專利名稱：作為AMPA受體正性調(diào)節(jié)劑的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物，包含它的藥物組合物，并涉及這些(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物在神經(jīng)和精神疾病的治療中的應(yīng)用。
在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，神經(jīng)脈沖的傳導(dǎo)受神經(jīng)遞質(zhì)之間的相互作用控制，神經(jīng)遞質(zhì)是由發(fā)送神經(jīng)元和接收神經(jīng)元上的表面受體釋放的，它導(dǎo)致這種接收神經(jīng)元的興奮。L-谷氨酸鹽是CNS中最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)。它調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的主要興奮性路徑，并被稱為興奮性氨基酸(EAA)。興奮性氨基酸在生理學(xué)上是非常重要的，它在多種生理過(guò)程如學(xué)習(xí)和記憶、突觸可塑性的形成、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)和感官知覺中發(fā)揮作用。
對(duì)谷氨酸鹽作出反應(yīng)的受體稱為興奮性氨基酸受體(EAA受體)。這些受體分成兩大類(1)直接與神經(jīng)元細(xì)胞膜上的鈣通道開口結(jié)合的“離子移變”受體和(2)與多二次信使系統(tǒng)結(jié)合導(dǎo)致磷酸肌醇水解增強(qiáng)、磷脂酶D激活、c-AMP形成的增加或減少和離子通道功能改變的G-蛋白連接的“代謝型(metabotropic)”受體。
離子移變受體在藥理學(xué)上可以分成三亞類，它們是由選擇性激動(dòng)劑N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用定義的。
突觸AMPA受體的激活介導(dǎo)不依賴電壓的快速的(～1ms達(dá)到峰值反應(yīng)為)興奮性突觸后電流(快速EPSC)，而突觸NMDA受體的激活產(chǎn)生依賴于電壓的緩慢的(～20ms達(dá)到峰值反應(yīng))興奮性電流。腦中的AMPA受體的區(qū)域分布表明AMPA受體介導(dǎo)這些區(qū)域中的可能與認(rèn)知和記憶的突觸傳導(dǎo)有關(guān)。
認(rèn)為激動(dòng)劑激活A(yù)MPA受體導(dǎo)致造成離子通道快速開放和關(guān)閉的受體的構(gòu)象變化。通道激活的程度和持續(xù)時(shí)間可以通過(guò)藥物減少，由此這些藥物用作負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(如GYKI 52466)；或者可以通過(guò)藥物增加，因而這些藥物用作正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
來(lái)自茴拉西坦(如CX 516)的正性AMPA受體調(diào)節(jié)劑的一個(gè)結(jié)構(gòu)組稱為Ampakine。因此正性AMPA受體調(diào)節(jié)劑可以與谷氨酸鹽受體結(jié)合，并在其后與受體激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)使離子流過(guò)受體的持續(xù)時(shí)間增加。
谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的缺陷可能與許多人神經(jīng)和精神疾病有關(guān)。以下文獻(xiàn)評(píng)論了正性AMPA受體調(diào)節(jié)劑在神經(jīng)和精神疾病的治療中的療效Yamada，K.A.(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9，765-777)，Lees，G.J.(Drugs，2000，59，33-78)和Grove S.J.A.等人(Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10，1539-1548)。
已認(rèn)識(shí)多類增強(qiáng)AMPA受體功能的化合物，并由Grove S.J.A.等人(上文)作了評(píng)論。認(rèn)為N-茴香酰基-2-吡咯烷酮(茴拉西坦；Roche)一種AmpakineTM原型(Ito等人，J.Physio.1990，424，533-543)，不久以后發(fā)現(xiàn)某些磺酰胺(例如環(huán)噻嗪；Eli Lilly & Co)是AMPA調(diào)節(jié)劑(Yamada，K.A.和Rothman，S.M.，J.Physiol.，1992，458，385-407)。在茴拉西坦結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，Lynch，G.S.和Rogers，G.A.研制出療效和穩(wěn)定性得到改善的茴拉西坦衍生物，如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 94/02475(The Regents of the University ofCalifornia)中公開。其后在WO 96/38414(Rogers，G.A.和Nilsson，L.；CORTEX Pharmaceuticals)中公開了其它苯甲?；哙ず瓦量┩樾问降腶mpakine，接下來(lái)是如在WO 97/36907(Rogers G.A.和Lynch.G.，The Regents of the University of California；CORTEXPharmaceuticals)中公開的其中的酰氨官能團(tuán)在構(gòu)象上局限于苯并噁嗪環(huán)系統(tǒng)的化合物，或者如在WO 99/51240(Rogers G.A.andJohnstrm，P.，The Regents of the University of California)中公開的其中的酰氨官能團(tuán)在構(gòu)象上局限于?；讲f嗪環(huán)系統(tǒng)的化合物。已在WO 99/42456(NEUROSEARCH A/S)公開結(jié)構(gòu)上相關(guān)的苯并噁嗪衍生物，特別是1，2，4-苯并噻二嗪-1，2-二氧化物，環(huán)噻嗪(cyclothiazideTM)的結(jié)構(gòu)衍生物為正性AMPA受體調(diào)節(jié)劑。
正性AMPA受體調(diào)節(jié)劑有多種人體應(yīng)用的可能性。例如，增加興奮性突觸的濃度可以補(bǔ)償與衰老和腦病(如阿爾茨海默氏病)有關(guān)的突觸或受體損失。增強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的活性可以導(dǎo)致更為快速的在較高的腦區(qū)發(fā)現(xiàn)的多突觸回路過(guò)程，從而可以導(dǎo)致知覺運(yùn)動(dòng)和智能的增加。
還已提出Ampakine可能用作記憶增強(qiáng)劑，以改善有感覺-運(yùn)動(dòng)問(wèn)題的受試者和依賴腦網(wǎng)絡(luò)利用AMPA受體的認(rèn)知功能受損的受試者的表現(xiàn)，用于治療抑郁、酒精中毒和精神分裂癥，并用于改善患有外傷的受試者的復(fù)原。
另一方面已注意到持續(xù)地激活實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的AMPA受體(例如，用高劑量的某些AMPA調(diào)節(jié)劑，特別是作為有效的受體脫敏作用抑制劑的AMPA調(diào)節(jié)劑)可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作，并還可能導(dǎo)致其它驚厥前副作用(Yamada，K.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9，765-777)。根據(jù)考慮到AMPA受體激活的興奮毒性(特別是硫雜二疊氮化物(thiadiazide)類導(dǎo)致的興奮毒性)的可能性，仍需要研制具有充足的治療指數(shù)的調(diào)節(jié)劑。
為此目的，本發(fā)明提供一種具有通式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中R1、R2和R3獨(dú)立地為H或(C1-4)烷基；Ar代表稠合的噻吩或吡啶環(huán)，所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、鹵素、硝基、氰基、NR4R5、NR4COR6和CONR4R5；R4和R5獨(dú)立地為H或(C1-4)烷基；或者R4和R5與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選包含其它選自O(shè)、S或NR6的雜原子；R6為(C1-4)烷基；A代表4-7元飽和雜環(huán)的殘基，任選包含氧原子，所述的環(huán)任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基、鹵素和氧；附帶條件是排除這樣的式I的化合物其中Ar為[3，2-f]稠合的吡啶環(huán)，R1-R3中的每一個(gè)為H，而A代表(CH2)3。
本身未尋求保護(hù)的吡啶并-[3，2-f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物涉及Schutz，A.G.等人(J.Org.Chem.1986，51，838-841)和Sleevi，M.C等人(J.Med.Chem.1991，34，1314-1328)的公開，其中這種吡啶并-[3，2-f]氧雜吖庚因-5-酮衍生物被描述為不具有任何藥理學(xué)活性的合成中間產(chǎn)物。
式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮，已發(fā)現(xiàn)包括由Schultz等人(上文)描述的現(xiàn)有技術(shù)的吡啶并[3，2-f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物是正性AMPA受體調(diào)節(jié)劑，它可以用于治療需要增強(qiáng)由AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)的神經(jīng)疾病和精神疾病。
在式I的定義中，Ar代表在氧雜吖庚因環(huán)的[f]位的稠合的吡啶或噻吩環(huán)。吡啶環(huán)稠合可以跨越四種可能的鍵發(fā)生，分別提供吡啶并[3，2-f]-、吡啶并[4，3-f]-、吡啶并[3，4-f]-或吡啶并[2，3-f]稠合的環(huán)。噻吩環(huán)稠合可以跨越三種可能的鍵發(fā)生，分別提供噻吩并[2，3-f]-、噻吩并[3，4-f]-或噻吩并[3，2-f]-稠合的環(huán)。
在式I的定義所用的術(shù)語(yǔ)(C1-4)烷基意指具有1-4個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烷基，如丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
在術(shù)語(yǔ)(C1-4)烷氧基中，(C1-4)烷基具有以上定義的含義。
術(shù)語(yǔ)(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基意指被(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基，它們都具有以上定義的含義。
術(shù)語(yǔ)鹵素意指F、Cl、Br或I。
在式I的定義中，R4和R5可以與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選包含其它選自O(shè)、S或NR6的雜原子。這些雜環(huán)取代基的實(shí)例為哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代基、N-甲基-哌嗪子基、N-乙基-哌嗪子基等。
在式I的定義中，A代表4-7元飽和雜環(huán)的殘基，任選包含氧原子，它意指A為包含2-5個(gè)碳原子的二價(jià)基團(tuán)，如亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基，其中的一個(gè)碳原子可以被氧取代。由殘基A和與A結(jié)合的氮和碳原子一起形成的4-7元雜環(huán)的實(shí)例為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉和氮雜環(huán)庚烷。
在優(yōu)選的式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物中，R1、R2和R3為H。
在最優(yōu)選式I的化合物中，Ar代表[3，2-f]稠合吡啶或[2，3-f]稠合的噻吩環(huán)。
本發(fā)明的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物可以由常規(guī)的有機(jī)化學(xué)技術(shù)中的已知的方法制備。更優(yōu)選這些化合物可以使用A.G.Schultz等人所列的方法(J.Org.Chem 1986，51，838-841)或這些方法的改型來(lái)制備。
式II例如式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物可以通過(guò)以下方法制備將式II的化合物環(huán)化，其中Ar、A和R1-R3具有前面定義的含義，任何具有酸性氫的官能團(tuán)被適宜的保護(hù)基保護(hù)，且其中的Q代表羥基、鹵素或(C1-4)-烷氧基；然后除去任何保護(hù)基，如果這些保護(hù)基存在的話。其中的Q為鹵素或(C1-4)-烷氧基的化合物的環(huán)化反應(yīng)可以在堿如氫化鈉或碳酸銫存在下，在溶劑如二甲基甲酰中，在0-200℃、優(yōu)選25-150℃的溫度下完成。
對(duì)于其中的Q為羥基的式II的化合物，環(huán)化可以在Mitsunobu條件(Mitsunobu，O.，Synthesis 1981，1)下進(jìn)行，使用在溶劑如四氫呋喃中的三芳基膦如三苯基膦和二烷基偶氮二甲酸酯如二異丙基偶氮二甲酸酯。
合成期間暫時(shí)受到保護(hù)的官能團(tuán)的適宜保護(hù)基在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，例如從以下文獻(xiàn)獲知Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.Protective Groupsin Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999。
式III 式IV式II的化合物可以由式III的化合物，其中Ar和Q具有前面定義的含義，而M代表羧酸或其衍生物如羧酸酯或羧酸鹵化物、優(yōu)選氯化物或溴化物與式IV的化合物(其中R1-R3和A具有前面定義的含義)縮合而制備。
當(dāng)M代表羧酸時(shí)，可以借助偶聯(lián)劑如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺等，在溶劑如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中進(jìn)行縮合反應(yīng)，即?；磻?yīng)。
當(dāng)M代表羧酸鹵化物時(shí)，與胺衍生物IV的縮合可以在堿如三乙基胺存在下，在溶劑如二氯甲烷中完成。
當(dāng)M代表羧酸酯衍生物時(shí)，與式IV的胺衍生物的直接縮合可以在升高的溫度下，例如在大約50-200℃下完成?？s合反應(yīng)還可以使用路易斯酸，如D.R.Barn等人(Biorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1329-34)所述的三氯化鋁完成。
式I的化合物的制備可以使用上述的方法完成，使用一罐兩步法，這意指式III的化合物與式IV的化合物之間的縮合反應(yīng)之間的縮合反應(yīng)產(chǎn)生的式II的化合物不從反應(yīng)混合物中分離，而進(jìn)一步用堿處理得到式I的化合物。
式V式II的化合物還可以由式V的化合物(其中Ar、R3和A如以上定義，而T代表氫、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基)與C(1-4)烷基金屬試劑，如Grignard試劑，在溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)而制備。
式II的化合物(其中R1代表氫，而R2代表C(1-4)烷基)可以通過(guò)在溶劑如乙醇中的硼氫化鈉將式V的化合物(其中T代表C(1-4)烷基)還原而制備。
式V的化合物(其中T代表烷氧基)可以由式III的化合物(其中M代表羧酸氯化物)和由D.E.Thurston等人(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1990，874-876)所述的羥乙酸(glycolate)烷基酯衍生的鏈烷醇胺亞胺制備。
使用以上所述關(guān)于式III和IV的化合物偶聯(lián)的方法，將式III的化合物(其中Ar、M和Q具有前面定義的含義)與式VI的化合物(其中R3、A和T具有前定義的含義)偶聯(lián)，制備式V化合物。
式VI式III、IV和VI的化合物可以商購(gòu)得到，由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)中的方法或文獻(xiàn)中的方法的改型制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣認(rèn)識(shí)到多種式I的化合物可以通過(guò)對(duì)應(yīng)于芳環(huán)上的某些取代基的官能團(tuán)的適宜的轉(zhuǎn)化反應(yīng)而獲得。例如，C(1-4)烷基醇與式I的化合物(其中Ar、A和R1-R3如以上定義，且其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為離去基團(tuán)，例如但不限于氟或氯)在堿如氫化鈉存在下反應(yīng)得到式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為C(1-4)烷氧基)。
式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為CONR4R5)可以通過(guò)以下方法制備例如使用鈀(II)，例如二氯雙(三苯基膦)鈀催化的羰基化反應(yīng)將式I的化合物(其中芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為鹵素)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸酯，如A.Schoenberg等人(J.Org.Chem.1974，39，3318)所述。例如使用在甲氫呋喃-水中的氫氧化鈉將酯皂化成羧酸，并使諸如羰基二咪唑作為偶聯(lián)劑使該羧酸與式NHR4R5的胺偶聯(lián)，得到式I的化合物(其中芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為CONR4R5。式I的化合物的羧酸前體(其中芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為CONR4R5)可以通過(guò)使用氧化劑如三氧化鉻將式I的化合物(其中芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為甲基)氧化而制備。
式I的化合物(其中芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為CONR4R5)可以通過(guò)鈀(II)，如二氯雙(三苯基膦)鈀催化的式I的化合物(其中芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為鹵素)的羰基化反應(yīng)而制備，所述反應(yīng)在式NHR4R5的胺存在下，使用A.Schoenberg和R.F.Heck(J.Org.Chem.1974，39，3327)所述的方法進(jìn)行。
式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為CN)可以通過(guò)脫氫試劑，例如三氯氧化磷將式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為CONH2)脫氫而制備。式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為CN)可以由式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為溴或碘)，使用如M.Alterman和A.Hallberg(J.Org.Chem.2000，65，7984)所述的鈀(O)催化的氰化反應(yīng)而制備。
式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為NR4R5)由式NHR4R5的胺取代式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為氟或氯)上的鹵素而制備。式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為NR4R5)可以使用式NHR4R5所述的胺使式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為氯、溴或碘)進(jìn)行鈀催化的氨化反應(yīng)而制備，如J.P.Wolfe等人(J.Org.Chem.2000，65，1158)所述。式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為NR4R5，而R4或R5中的一個(gè)為氫)可以通過(guò)使用式C(1-4)烷基Y的烷基化試劑(其中Y為離去基團(tuán)如烷基或芳基磺酸酯、氯、溴或碘)將式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為NR4R5，而R4和R5均為H)上的氮原子烷基化而制備。式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為NR4R5，而R4和R5均為H)可以通過(guò)將式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為硝基)還原，例如使用氫進(jìn)行鈀催化的還原而制備。式I的化合物(其中Ar環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為NR4COR6)可以通過(guò)用在溶劑如吡啶中的?；噭┤鏑(1-5)酰氯或酐，例如乙酸酐處理式I的化合物(其中芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基為NHR4)而制備。
用在溶劑如四氫呋喃中的堿如氫化鈉，用式C(1-4)烷基Y的烷基化試劑(其中Y如以上定義)處理式I的化合物(其中A代表被1-3個(gè)羥基取代的4-7元飽和雜環(huán)的殘基)得到式I的化合物(其中A代表任選被1-3個(gè)烷氧基取代的4-7元飽和雜環(huán)的殘基)在式I的化合物(其中A代表被1-3個(gè)羥基取代的4-7元飽和雜環(huán)的殘基)中，可以用鹵化試劑如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)或用四鹵化碳-三苯基膦組合處理而使羥基被鹵素取代。
類似地，式I的化合物(其中A代表在同一碳原子上任選被2個(gè)鹵素基團(tuán)取代的4-7元飽和雜環(huán)的殘基)可以通過(guò)鹵化試劑如DAST處理相應(yīng)的氧代衍生物而制備。
用氧化劑，如R.E.Ireland和D.W.Norbeck(J.Org.Chem.1985，50，2198-2200)所述的Swern氧化中的氧化劑將式I的化合物(其中A代表任選被1-3個(gè)羥基取代的4-7元飽和雜環(huán)的殘基)氧化得到式I的化合物(其中A代表任選被1-3個(gè)氧代基團(tuán)取代的4-7元飽和雜環(huán)的殘基)。
式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物和它們的鹽包含至少一個(gè)手性中心，并因而作為立體異構(gòu)體存在，包括對(duì)映異構(gòu)體，如果合適的話包括非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述的立體異構(gòu)體，且式I的化合物和它們鹽的每一個(gè)單獨(dú)的R和S對(duì)映異構(gòu)體，基本上不含，即摻有少于5％、優(yōu)選少于2％、特別是少于1％的其它對(duì)映異構(gòu)體和任意比例的這些對(duì)映異構(gòu)體的混合物，包括含有基本上等量的兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
獲得純立體異構(gòu)體的不對(duì)稱合成方法在本領(lǐng)域中是已知的，例如手性引入合成或起始于手性中間產(chǎn)物，對(duì)映體選擇性酶轉(zhuǎn)化，用手性介質(zhì)色譜法分離立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。例如，在Chirality inIndustry(由A.N.Collins，G.N.Sheldrake和rosby，編輯1992；John Wiley)中描述了這些方法。適用于立體選擇性制備本發(fā)明的芳基氧雜吖庚因衍生物的特定方法如Schultz，AG.等人所述(J.Org.Chem.1986，51，838-841)。
藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，或有機(jī)酸如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等處理游離的式I的化合物的堿而獲得。
本發(fā)明的化合物可以非溶劑化或含有藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化物的形式存在。一般認(rèn)為溶劑化物形式與非溶劑化形式對(duì)于本發(fā)明的目的而言是等同的。
本發(fā)明還提供包含具有通式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的助劑和任選的其它治療劑的混合物的藥物組合物。術(shù)語(yǔ)“可接受的”意指與其它組合物成分相容，并對(duì)其接受者無(wú)毒。例如，組合物包括適于口、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部或直腸等給藥的組合物，它們都是單位給藥劑型。
對(duì)于口服，活性成分可以作為分散的單元出現(xiàn)，如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、溶液、懸浮液等。
對(duì)于腸胃外給藥，本發(fā)明的藥物組合物可以存在于單位劑量或多劑量容器中，例如處在密閉小瓶和安瓿中的預(yù)定量的注射液，并還可以在僅要求于使用前加入無(wú)菌液體載體如水的凍干(lyophilized)條件下儲(chǔ)存。
例如在標(biāo)準(zhǔn)參考資料，Gennaro，A.R.等人，RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy(20th Edition.，LippincottWilliams & Wilkins，2000，特別參見第5部分PharmaceuticalManufacturing)中所述，如果將活性試劑與這些藥學(xué)上可接受的助劑混合，則可以將活性試劑壓縮成固體劑量單位如丸劑、片劑，或加工成膠囊或栓劑。
通過(guò)藥學(xué)上可接受的液體可以將活性試劑作為液體組合物應(yīng)用，例如作為注射劑，作為溶液、懸浮液、乳液的形式，或者作為噴霧劑如鼻噴霧劑。
關(guān)于制備固體劑量單位，考慮使用常規(guī)的添加劑如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等。一般地，可以使用任何不妨礙活性化合物的功能的藥學(xué)上可接受的添加劑?？梢耘c本發(fā)明的活性試劑一起作為固體組合物給藥的適宜的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等或它們的混合物，并以適宜的數(shù)量使用。對(duì)于腸胃外給藥，可以使用含水懸浮液、等滲鹽水溶液和無(wú)菌注射溶液，它們包含藥學(xué)上可接受的分散劑和/或潤(rùn)濕劑如丙二醇或丁二醇。
本發(fā)明還包括以上述的藥物組合物和適用于該組合物的包裝材料的組合，該包裝材料包括關(guān)于將該組合物進(jìn)行上述應(yīng)用的說(shuō)明。
本發(fā)明的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物是AMPA受體正性調(diào)節(jié)劑，這可以通過(guò)穩(wěn)態(tài)電流的增加而確定，所述電流是在存在本發(fā)明的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮時(shí)通過(guò)將谷氨酸鹽應(yīng)用于常規(guī)的全血膜片鉗方法而誘導(dǎo)的(參見實(shí)施例10和表1)。這些化合物可以用于治療需要增強(qiáng)由AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)的神經(jīng)和精神疾病，例如神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知或記憶功能異常、可以由衰老導(dǎo)致的記憶和學(xué)習(xí)疾病、注意力障礙、外傷、中風(fēng)、癲癇、阿爾茨海默氏病、抑郁、精神分裂癥、精神失調(diào)癥、焦慮、性功能異常、孤癖或由神經(jīng)功能藥物或物質(zhì)濫用導(dǎo)致的疾病或病癥和酒精中毒。
本發(fā)明的化合物對(duì)人的給藥劑量可以是0.001-50mg/kg體重，優(yōu)選劑量為0.1-20mg/kg體重。
通過(guò)以下的實(shí)施例例示本發(fā)明實(shí)施例1.
(S)-2，3，10，10a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[2，3-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮 向在二甲基甲酰胺(5ml)中的3-氯代噻吩-2-甲酸(0.5g；6.325mmol)的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(1.07g；6.64mmol)，并將溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入(S)(+)-2-吡咯烷甲醇(0.655ml；6.64mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，此時(shí)小心加入在礦物油中的60％氫化鈉(0.507g；12.7mmol)，并將混合物緩慢加熱到150℃，同時(shí)通過(guò)薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。小心地用水稀釋反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過(guò)快速色譜法純化，用在二氯甲烷中的0-10％(v/v)甲醇洗脫，然后用乙酸乙酯-石油醚(40∶60)結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.15g).M.p.167-167.5℃；EIMSm/z＝222.2[M+H]+實(shí)施例2.
實(shí)施例1的方法還用于制備以下化合物2A(R)-2，3，10，10a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[2，3-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自3-氯代噻吩-2-甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇.M.p.168-168.5℃；EIMSm/z＝222.2[M+H]+2B(S)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自2-氯-6-三氟甲基煙酸和(S)(+)-2-吡咯烷甲醇。M.p.152-153℃；EIMSm/z＝273.2[M+H]+2C(R)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自2-氯-6-三氟甲基煙酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。M.p.152-153℃；EIMSm/z＝273.2[M+H]+實(shí)施例3(S)-8-甲基-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮鹽酸鹽向在二甲基甲酰胺(50ml)中的2-氯-6-甲基煙酸(4.3g；25mmol)的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(5g；30mmol)，并將溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(3.3ml)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到一種中間產(chǎn)物酰胺，為一種油。將此油吸收于二甲基甲酰胺(50ml)，并加入碳酸銫(7.8g)。將反應(yīng)物于60℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水進(jìn)行分配。用水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用在醚中的Hcl轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用甲醇-醚結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物。M.p.176-180℃；EIMSm/z＝219.2[M+H]+
實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例3的方法還用于制備以下化合物4A(S)-8-氯-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自2，6-氯代煙酸和(S)-(+)-2-吡咯烷-甲醇.M.p.164-166℃；EIMSm/z＝239[M+H]+4B(R)-8-氯-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自2，6-二氯煙酸和(R)-(-)-2-吡咯烷-甲醇。M.p.162-164℃；EIMSm/z＝239.2[M+H]+4C(S)-1，2，11，11a-四氫氮雜環(huán)丁基[2，1-c][1，4]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自2-氯代煙酸和(S)-(-)-2-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷(C.Pasquier等人，Organometallics2000，19，5723-5732)。
M.p.135-136℃；EIMSm/z＝191.4[M+H]+4D(±)-6，6a，7，8，9，10-六氫-12H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-12-酮得自2-氯代煙酸和2-哌啶甲醇。
M.p.86-87℃；EIMSm/z＝239[M+H]+4E(S)-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[4，3-f1[1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自3-氯代吡啶-4-甲酸(A.P.Krapcho等人，J.Het.Chem.1997，34，27-31)和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
M.p.153-155℃；EIMSm/z＝205.2[M+H]+4F(R)-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[4，3-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自3-氯代吡啶-4-甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷-甲醇.M.p.156-157℃；EIMSm/z＝205[M+H]+實(shí)施例5(S)-7-氯-2，3，10，10a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮
向2，5-二氯代噻吩-3-甲酸甲酯(1.47g；7mmol)中加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(1.75g；8.3mmol)。將反應(yīng)物于60℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫，并小心地加入二甲基甲酰胺(7.5ml)和在礦物油(0.5g；12.5mmol)中的60％氫化鈉，將混合物于50℃下加熱2小時(shí)。加入異丙醇終止反應(yīng)，蒸發(fā)并加入乙酸乙酯。用水和鹽水洗滌溶液并蒸發(fā)。用乙酸乙酯-石油醚結(jié)晶得到307mg標(biāo)題產(chǎn)物。M.p.162.5-163.5℃；EIMSm/z＝244.2[M+H]+實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例5所述的方法還用于制備以下化合物6A(R)-7-氯-2，3，10，10a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。
M.p.162.5-163.5℃；EIMSm/z＝244.2[M+H]+6B(2R，10aS)-7-氯-2-羥基-2，3，10，10a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]-噻吩并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮得自2，5-二氯代噻吩-3-甲酸甲酯和(3R，5S)-3-羥基-5-羥基甲基吡咯烷(M.W.Reed等人，J.Med.Chem.，1995，38，4587-4596)，使用實(shí)施例3所述的碳酸銫環(huán)化條件。M.p.193.5-194℃；EIMSm/z＝260[M+H]+實(shí)施例7.
(S)-8-甲氧基-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因5-酮向在甲醇(20ml)中的實(shí)施例4A制備的物質(zhì)(1.2g)的溶液加入甲醇鈉(0.27g)。將溶液回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)，回收于二氯甲烷，用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機(jī)層，并用二氯甲烷-醚-石油醚重結(jié)晶所得的固體得到標(biāo)題產(chǎn)物(200mg)。
M.p.136-138℃；EIMSm/z＝253.0[M+H]+實(shí)施例8.
(S)-8-哌啶基-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡咯并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮向在二甲基甲酰胺(20ml)中的實(shí)施例4A制備的物質(zhì)(600mg)的溶液加入哌啶(0.26ml)。將溶液加熱2小時(shí)，然后冷卻，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用水稀釋有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，用二氯甲烷-石油醚重結(jié)晶所得的固體得到標(biāo)題產(chǎn)物(650mg)。
M.p.148-152℃；EIMSm/z＝288.0[M+H]+實(shí)施例9.
(2R，11aS)-2-羥基-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡咯并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮向在水(20ml)中的(3R，5S)-3-羥基-5-羥基甲基吡咯烷HCl鹽(874mg；M.W.Reed等人，J.Med.Chem.，1995，38，4587-4596)的溶液加入碳酸氫鈉(960mg；5.7mmol)，然后加入2-氯代煙酰氯(1.0g；5.7mmol)。將混合物攪拌2天，然后用二氯甲烷萃取，蒸發(fā)并用閃式色譜法純化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫得到中間產(chǎn)物酰胺，用實(shí)施例3所述的條件將其結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物。
M.p.174℃；EIMSm/z＝221.4[M+H]+實(shí)施例10膜片鉗全細(xì)胞電生理學(xué)A細(xì)胞培養(yǎng)由胚胎或1-3天大的Sprague Dawley大鼠制備每馬神經(jīng)元，將所述大鼠斷頭，并將頭立即放置在冰冷的HBS(HEPES緩沖液130mMNaCl，5.4mM KCl，10mM HEPES，1.0mM MgCl2，1.8CaCl2，25mM葡萄糖，調(diào)節(jié)至pH7.4)。切下全腦并放置在預(yù)消毒的過(guò)濾紙上，浸泡在HBS中，并除去小腦。將腦剁碎，并加入酶溶液(0.5mg/ml蛋白酶X和0.5mg/ml蛋白酶，在HBS中)，然后在室溫下靜置40分鐘以進(jìn)行消化，然后研磨。將細(xì)胞再懸浮，然后計(jì)數(shù)得到最終的濃度為1.5×106/ml。將細(xì)胞等分加到聚-D-賴氨酸和Matrigel處理的蓋玻片上，并使其在37℃下培養(yǎng)1-2小時(shí)。當(dāng)培養(yǎng)完成時(shí)，將1ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基加到含有蓋玻片的每孔中，并將細(xì)胞送回孵育箱。在3-5天后，加入有絲分裂抑制劑阿糖胞苷(5μM)，并將細(xì)胞送回孵育箱直至需要。
B膜片鉗記錄使用膜片鉗全細(xì)胞構(gòu)造技術(shù)(Hamill等人，Pflugers Arch.1981，39，85-100)測(cè)定來(lái)自在培養(yǎng)物中保持4-7天的后天海馬神經(jīng)元的谷氨酸鹽引起的電流。將包含培養(yǎng)物的玻璃蓋玻片轉(zhuǎn)移到安裝在倒置顯微鏡(Nikon，Kingston，UK)的載物臺(tái)上的記錄室(WarnerInstrument Corp.，Hamden，CT)。記錄室包含1-2ml細(xì)胞外溶液(145mM NaCl，5.4mM KCl，10mM HEPES，0.8mM MgCl2，1.8CaCl2，10mM葡萄糖和30mM蔗糖，用1M NaOH調(diào)節(jié)至pH7.4)，并恒定以1ml/分的速率灌注。室溫(20-22℃)下使用Axopatch 200B放大器(AxonInstruments Ltd.，F(xiàn)oster City，CA)進(jìn)行記錄。
使用Signal software(Cambridge electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)進(jìn)行數(shù)據(jù)獲取和分析。使用模型P-87電極撥出器(electrode puller)(Sutter Instruments Co.，Novarto，CA)，由GC120F-10玻璃(Harvard Apparatus，Edenbridge UK)制備移液管。該膜片電極在填充細(xì)胞內(nèi)溶液(140mM葡萄糖酸鉀，20mM HEPES，1.1mM EGTA，5mM磷酸肌酸，3mM ATP，0.3mM GTP，0.1mM CaCl2，5mM MgCl2，用1M KOH調(diào)節(jié)到pH7.4)時(shí)的典型電阻為3-5MΩ。
以-60mV的保持電位將細(xì)胞電壓鉗夾，并使用12通道半快速藥物應(yīng)用裝置(DAD-12.Digitimer Ltd.，Welwyn Garden City，UK)應(yīng)用谷氨酸鹽(0.5mM)。激動(dòng)劑谷氨酸鹽每30秒應(yīng)用1秒。反應(yīng)在應(yīng)用全細(xì)胞構(gòu)造期間沒有“停止”。在應(yīng)用之間使流動(dòng)的鹽水清除任何系統(tǒng)中的死容積。對(duì)于每次應(yīng)用，根據(jù)基線和穩(wěn)態(tài)電流與300ms內(nèi)的平均值的差異繪制穩(wěn)態(tài)電流圖。
補(bǔ)充兩種在細(xì)胞外溶液中的化合物的溶液，一種含有谷氨酸鹽而一種不含有。方案為10秒應(yīng)用化合物，1秒應(yīng)用化合物+谷氨酸鹽，然后10秒用鹽水洗滌，然后10秒延時(shí)。當(dāng)化合物不溶解時(shí)，將0.5％DMSO用作助溶劑。結(jié)果表示在表1中，它們是在細(xì)胞外溶液中的10μM濃度的本發(fā)明化合物的穩(wěn)態(tài)電流增加的百分率。
表1
*如Schultz，A.G等人1(J.Org.Chem.1986，51，838-841)所述制備，其使用可選擇的命名1，2，3，10，11，11a(S)-六氫-5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮；Sleevi，M.C.等人(J.Med.Chem.1991，34，1314-1328)對(duì)于此化合物使用名稱6a，7，8，9-四氫-6H，11H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧雜吖庚因-11-酮。
實(shí)施例11.
低反應(yīng)率的差別增強(qiáng)，72秒(DRL72)根據(jù)Andrews等人(Andrews JS，Jansen JHM，Linders S，PrincenA，Drinkenburg WHIM，Coenders CJH和Vossen JHM(1994)，Effectsof imipramine and mirtazapine on operant performance in rats.Drug Development Research，3258-66)，在標(biāo)準(zhǔn)自發(fā)反應(yīng)室內(nèi)預(yù)訓(xùn)練大鼠完成DRL72過(guò)程。試驗(yàn)期間持續(xù)60分鐘，且試驗(yàn)的次數(shù)沒有限制。每次試驗(yàn)起始于在活動(dòng)杠桿上方的刺激光線。如果經(jīng)過(guò)72秒的話，杠桿上的反應(yīng)僅導(dǎo)致遞送小球。72秒過(guò)去前杠桿上的反應(yīng)使計(jì)時(shí)器復(fù)位且沒有給予獎(jiǎng)勵(lì)。記錄獲得的小球數(shù)和杠桿受壓次數(shù)(numberof lever presses)，并用于計(jì)算效率分?jǐn)?shù)。通過(guò)腹膜內(nèi)途徑施用試驗(yàn)化合物，30分鐘后開始進(jìn)入試驗(yàn)期?？挂钟羲幵黾荧@得的小球的數(shù)量并降低杠桿受壓次數(shù)。
(S)-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮表現(xiàn)出抗抑郁藥樣曲線。
實(shí)施例12.
抑制苯丙胺誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)過(guò)度給小鼠皮下注射藥物或賦形劑對(duì)照。30分鐘后給小鼠皮下注射1.5mg/kg d-硫酸苯丙胺或鹽水，并立即放置在紅外運(yùn)動(dòng)盒(locomotor boxes)中，其中在60秒時(shí)間內(nèi)測(cè)定運(yùn)動(dòng)器活動(dòng)(兩個(gè)相鄰束發(fā)生長(zhǎng)期光束分離)和定型行為(重復(fù)發(fā)生短期光束分離)。使用具有實(shí)驗(yàn)期間(session)的3-路ANOVA、紅外運(yùn)動(dòng)盒和處理作為因素分析實(shí)驗(yàn)，而在處理的情況下在使Tukey(HSD)試驗(yàn)之后產(chǎn)生顯著作用。(S)-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮和(S)-2，3，10，10a-四氫-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[2，3-f][1，4]氧雜吖庚因-5-酮(實(shí)施例1)抑制苯丙胺誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)過(guò)度。
權(quán)利要求
1.一種具有通式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中R1、R2和R3獨(dú)立地為H或(C1-4)烷基；Ar代表稠合的噻吩或吡啶環(huán)，所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、鹵素、硝基、氰基、NR4R5、NR4COR6和CONR4R5；R4和R5獨(dú)立地為H或(C1-4)烷基；或者R4和R5與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選包含其它選自O(shè)、S或NR6的雜原子；R6為(C1-4)烷基；A代表4-7元飽和雜環(huán)的殘基，任選包含氧原子，所述的環(huán)任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基、鹵素和氧；附帶條件是排除這樣的式I的化合物其中Ar為[3，2-f]稠合的吡啶環(huán)，R1-R3中的每一個(gè)為H，而A代表(CH2)3。
2.權(quán)利要求1的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物，其中R1、R2和R3為H。
3.權(quán)利要求1或2的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物，其中Ar代表[3，2-f]稠合的吡啶或[2，3-f]-稠合的噻吩環(huán)。
4.一種用于治療的具有通式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中R1、R2和R3獨(dú)立地為H或(C1-4)烷基；Ar代表稠合的噻吩或吡啶環(huán)，所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、鹵素、硝基、氰基、NR4R5、NR4COR6和CONR4R5；R4和R5獨(dú)立地為H或(C1-4)烷基；或者R4和R5與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選包含其它選自O(shè)、S或NR6的雜原子；R6為(C1-4)烷基；A代表4-7元飽和雜環(huán)的殘基，任選包含氧原子，所述的環(huán)任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羥基、鹵素和氧。
5.一種包含權(quán)利要求4定義的式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物和它的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
6.如權(quán)利要求4定義的式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物在制備治療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)的增強(qiáng)有應(yīng)答的神經(jīng)病和精神病的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述的疾病或病癥選自神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知或記憶功能異常、可以由衰老導(dǎo)致的記憶和學(xué)習(xí)疾病、注意力障礙、外傷、中風(fēng)、癲癇、阿爾茨海默氏病、抑郁、精神分裂癥、精神失調(diào)癥、焦慮、性功能異常、孤癖或由神經(jīng)功能藥物或物質(zhì)濫用導(dǎo)致的疾病或病癥和酒精中毒。
8.一種神經(jīng)病或精神病的治療方法，所述疾病或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的AMPA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)的增強(qiáng)有應(yīng)答，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I的(吡啶并/噻吩并)[f]-氧雜吖庚因-5-酮衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的(吡啶并/噻吩并)－[f]－氧雜吖庚因－5－酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/553GK1516701SQ02811815
公開日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2002年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月14日
發(fā)明者S·J·A·格羅夫, J·亞當(dāng)-沃勒爾, 張明強(qiáng), R·吉爾福蘭, ＠, S J A 格羅夫, 沃勒爾 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司