專利名稱：傷害感受肽類似物的制作方法
本申請要求提交于2001年4月18日的美國臨時申請第60/284,666；60/284,667；60/284,668；60/284,669號的優(yōu)先權(quán)，在此將這些公開并入以供參考。
背景技術(shù)：
慢性疼痛是造成殘疾的主要原因并會造成無法言語的痛苦。成功治療急性和慢性疼痛是醫(yī)生的主要目的，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥是優(yōu)選的藥物。
直到最近，才證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中有三大類阿片樣物質(zhì)受體，且每類都有亞型受體。這些受體類型被稱為μ，δ和κ。盡管在體內(nèi)不是內(nèi)源的，但鴉片劑對這些受體有非常高的親和力，隨后的研究是為了鑒定并分離這些受體的內(nèi)源配體。這些配體被稱為腦啡肽，內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽。
最近的實驗已經(jīng)鑒定了編碼與已知受體類型具有高度同源性的阿片樣物質(zhì)受體樣(ORL1)受體的cDNA。僅僅根據(jù)結(jié)構(gòu)將這種新發(fā)現(xiàn)的受體歸為阿片樣物質(zhì)受體，但這種受體沒有顯示藥理學(xué)同源性。最初證明，對μ，δ和κ受體有高親和性的非同源性受體對ORL1有低親和性。由這一特征，以及事實表明還未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源配體，導(dǎo)致提出了“孤獨受體”這一術(shù)語。
隨后的研究得以分離ORL1受體的內(nèi)源配體并確定其結(jié)構(gòu)。這種配體是一種與阿片樣物質(zhì)肽家族成員類結(jié)構(gòu)似的有17個氨基酸的肽。
ORL1受體的發(fā)現(xiàn)為新型化合物的發(fā)現(xiàn)提供了機(jī)會，這種化合物可用于控制疼痛或受這種受體調(diào)節(jié)的綜合病癥。
這里提到的所有文件，包括國外的，都全文并入以供參考。
本發(fā)明的目的和概述根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，其一個目的是提供對ORL1受體具有親和力的新型化合物。
本發(fā)明某些實施方案的目的是提供對ORL1受體和μ，δ或κ受體中的一種或多種具有親和力的新型化合物。
本發(fā)明某些實施方案的目的是提供通過施用對ORL1受體具有親和力的化合物來治療慢性或急性疼痛的化合物。
本發(fā)明某些實施方案的目的是提供新型化合物，它對μ，δ和κ受體的激動活性遠(yuǎn)大于現(xiàn)有的化合物，如嗎啡。
本發(fā)明某些實施方案的目的是提供通過施用對μ，δ和κ受體的激動活性大于現(xiàn)有的化合物的化合物來治療慢性和急性疼痛的方法。
本發(fā)明某些實施方案的目的是提供通過施用非-阿片樣物質(zhì)化合物來治療慢性和急性疼痛的方法，這種化合物對μ，δ和κ受體具有激動活性且產(chǎn)生的副作用小于現(xiàn)有現(xiàn)有化合物。
本發(fā)明某些實施方案的目的是提供化合物，所述化合物可有效用作鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、利尿藥、麻醉藥和神經(jīng)保護(hù)劑、抗高血壓藥、抗焦慮藥；食欲控制劑；聽力調(diào)節(jié)劑；止咳藥、抗哮喘藥、運動活力調(diào)節(jié)劑、學(xué)習(xí)和記憶力調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放控制劑、腎功能調(diào)節(jié)劑、抗抑郁藥、治療由于阿爾茨海默病或其它癡呆病癥造成的記憶力損失的藥劑、抗癲癇藥、抗驚厥藥、治療乙醇或成癮藥物斷癮的藥劑、控制水平衡(water balance)的藥劑、控制鈉排泄的藥劑和控制動脈血壓力紊亂的藥劑，以及施用所述化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可在中樞和/或外周有效調(diào)節(jié)一種或多種阿片樣物質(zhì)受體(ORL-1，μ，δ和κ)的藥效學(xué)響應(yīng)。這種響應(yīng)是化合物刺激(激動藥)或抑制(拮抗劑)一種或多種受體的結(jié)果。某些化合物可刺激一種受體(如，μ激動藥)并抑制不同的受體(如，ORL-1拮抗藥)。
通過以下詳細(xì)描述可顯見本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點。本發(fā)明在某些實施方案中包括具有通式(I)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺酰基G1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，五元雜芳環(huán)，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環(huán)；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；Q是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數(shù)；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個選自鹵素，羥基，G1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(III)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明在一些實施方案中包含具有通式(IA)的化合物 其中，各個n分別是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環(huán)芳基優(yōu)選為苯基；
其中所述雙環(huán)芳基優(yōu)選為萘基；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(II)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的基團(tuán)取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團(tuán)取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選被氧代基團(tuán)取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑合物。
本發(fā)明在一些實施方案中包含具有通式(II)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺?；鵆1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，五元雜芳環(huán)，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環(huán)；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；Q是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數(shù)；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，，NH2SO2-,NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(III)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明在一些實施方案中包含具有通式(IIA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環(huán)芳基優(yōu)選為苯基；其中所述雙環(huán)芳基優(yōu)選為萘基；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(II)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的基團(tuán)取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團(tuán)取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選被氧代基團(tuán)取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑合物。
在某些優(yōu)選的式(I)或式(II)的實施方案中，Q是苯基或含有1-3個氮原子的六元雜芳基。
在某些優(yōu)選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些優(yōu)選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1環(huán)烷基是環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基或降冰片基。
在其它優(yōu)選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是萘基。在其它優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是四氫萘基或十氫萘基，且R1三環(huán)系統(tǒng)是二苯并環(huán)庚基。在其它優(yōu)選的實施方案中，R1是苯基或芐基。
在其它優(yōu)選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是10元環(huán)，優(yōu)選喹啉或萘基。
在其它優(yōu)選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是9元環(huán)，優(yōu)選茚基。
在某些式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，Z是鍵，甲基或乙基。
在某些式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，Z基團(tuán)被最大限度地取代，即在Z基團(tuán)上沒有任何氫取代基。例如，如果Z基團(tuán)是-CH2-，用兩個甲基進(jìn)行取代便可從Z基團(tuán)上除去氫。
在其它優(yōu)選的式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，n是0。
在某些式(I)、(II)、(IA)或(IIA)的實施方案中，X1和X2都是氧。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，W是-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，至少ZR1或W其中之一是-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨基羰基甲基-，C1-4烷基氨基羰基甲基-或二C1-4烷基氨基羰基甲基-。
在某些式(I)或(II)的實施方案中，ZR1是3，3二苯基丙基，它任選在丙基的第3個碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-或二C1-4烷基氨基羰基-取代。
在式(I)，(II)，(IA)或(IIA)的其它實施方案中，ZR1是 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所連接的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu) 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，條件是w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1-5；和環(huán)E是稠合的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個取代基；R11是獨立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個取代基；R6是獨立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個取代基；R4是1-3個取代基，所述取代基獨立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環(huán)；R5是獨立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個取代基；R14獨立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-。
當(dāng)用在這里時，術(shù)語“烷基”表示具有單價根和1-10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基。烷基的例子包括甲基，丙基，異丙基，丁基，正-丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基和戊基。支鏈烷基是指一個或多個烷基，如甲基，乙基或丙基，取代線性烷基鏈中-CH2-基團(tuán)上的一個或兩個氫的烷基。術(shù)語“低級烷基”是指具有1-3個碳原子的烷基。
術(shù)語“烷氧基”是指與氧基團(tuán)結(jié)合的如上定義的“烷基”。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示具有單價根和3-12個碳原子的非芳香性單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基環(huán)的例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)的例子包括金剛烷基和降冰片基。
術(shù)語“鏈烯基”表示具有單價根和2-10個碳原子的含有碳碳雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基。“支鏈”鏈烯基是指一個或多個烷基，如甲基，乙基或丙基，取代線性鏈烯基鏈中-CH2-或-CH＝上的一個或兩個氫的鏈烯基。鏈烯基包括乙烯基，1-和2-丙烯基，1-，2-和3-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，2-丙烯基，庚烯基，辛烯基和癸烯基。
術(shù)語“環(huán)烯基”表示非芳香性具有單價根和3-12個碳原子的含有碳碳雙鍵的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烯基環(huán)的例子包括環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。多環(huán)環(huán)烯基環(huán)的例子有降冰片烯基。
術(shù)語“芳基”表示含有1、2或3個環(huán)并含有單價根的碳環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，這些可以側(cè)接或稠合的方式連接在一起。芳基的例子包括苯基，萘基和苊基。
術(shù)語“雜環(huán)”在環(huán)中有一個或多個雜原子(碳以外的原子)并含有單價根的環(huán)狀化合物。環(huán)可以是飽和、部分飽和或不飽和的，且所述雜原子可選自氮，硫和氧。飽和的雜環(huán)基的例子包括飽和的含有1-4個氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基；飽和的含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如嗎啉基；飽和的含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噻唑烷基。部分飽和的雜環(huán)基的例子包括二氫噻吩，二氫吡喃和二氫呋喃。其它雜環(huán)基團(tuán)可以是被雜原子取代的7-10元碳環(huán)，如氧雜環(huán)辛基和硫雜環(huán)辛基(thiocanyl)。當(dāng)雜原子是硫是，硫可以是二氧化硫，如二氧化硫雜環(huán)辛基(thiocanyldioxide)。
術(shù)語“雜芳基”是指不飽和的雜環(huán)基，其中“雜環(huán)”如上所述。雜芳基的例子包括不飽和的含有1-4個氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如吡咯基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基；不飽和的含有1-5個氮原子的稠合雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚基，喹啉基和異喹啉基；不飽和的含有一個氧原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如呋喃基；不飽和的含有一個硫原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噻吩基；不飽和的含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噁唑基；不飽和的含有1-2個氧原子和1-3的氮原子的稠合的雜環(huán)基團(tuán)，如苯并噁唑基；不飽和的含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噻唑基；以及不飽和的含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的稠合的雜環(huán)基團(tuán)，如苯并噻唑基。術(shù)語“雜芳基”還包括不飽和的雜環(huán)基，其中，“雜環(huán)”如上所述，其中，所述雜環(huán)基團(tuán)與芳基稠合，其中的芳基如上所述。稠合的基的例子包括苯并呋喃，苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzdioxole)和苯并噻吩。
當(dāng)用在這里時，術(shù)語“雜環(huán)C1-4烷基”，“雜芳C1-4烷基”等是指與C1-4烷基鍵合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
這里所述的所有環(huán)狀結(jié)構(gòu)都可連接在任何可能的結(jié)合點，這些結(jié)合點是精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。
當(dāng)用在這里時，術(shù)語“患者”包括人或動物，如寵物或家畜。
當(dāng)用在這里時，術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘或砹(alabamide)。
這里揭示的本發(fā)明包括所述化合物所有的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽，鎂鹽等；有機(jī)胺鹽如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N’-二芐基二乙胺鹽等；無機(jī)酸鹽如氯化物，溴化物，硫酸鹽，硫酸鹽等；有機(jī)酸鹽如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽等；磺酸鹽如甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，甘氨酸鹽等。
這里揭示的本發(fā)明還包括所述化合物的所有前藥。前藥是指可在體內(nèi)釋放活性親本的任何共價結(jié)合的載體。
這里揭示的本發(fā)明還包括所述化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。例如，這種產(chǎn)物可由所施用的化合物經(jīng)過氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等作用而來，主要是經(jīng)過酶過程。因此，本發(fā)明包括通過使本發(fā)明的化合物與哺乳動物接觸一段足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時間而制得的化合物。這種產(chǎn)物通常通過以下方法加以鑒定制備經(jīng)放射性標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，在腸胃外將可測劑量的這種化合物施用于動物，如大鼠，小鼠，豚鼠，猴或人，經(jīng)過充足的代謝時間后從尿液、血液或其它生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。
這里揭示的本發(fā)明還包括被同位素標(biāo)記的所示化合物，標(biāo)記是用有不同原子量或原子質(zhì)量數(shù)的原子替代一個或多個原子?？蓳饺胨净衔锏耐凰氐睦影?、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。這里所示的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此有對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明還包括其所有可能的形式以及它們的外消旋和拆分形式以及它們的混合物。當(dāng)這里所述的化合物含有烯族雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，是指E和Z幾何異構(gòu)體。所有的互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明內(nèi)。
當(dāng)用在這里時，術(shù)語″立體異構(gòu)″通常是指各種分子所有的異構(gòu)體，它們僅在原子的空間取向上不同。它包括對映異構(gòu)體和有一個以上手性中心的化合物的異構(gòu)體，它們相互不成鏡像(非對映異構(gòu)體)。
術(shù)語″手性中心″是指連有四個不同基團(tuán)的碳原子。
術(shù)語″對映異構(gòu)體″或″對映異構(gòu)體的″是指與其鏡像不重疊因而具有光學(xué)活性的分子，其中，所述對映異構(gòu)體在一個方向上旋轉(zhuǎn)偏振光平面，其鏡像在相反方向上旋轉(zhuǎn)偏振光平面。
術(shù)語″外消旋的″是指等量的對映異構(gòu)體的混合物，它沒有光學(xué)活性。
術(shù)語″拆分″是指將一個分子的兩種對映異構(gòu)形式之一分離或集中或除去。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”在這里用于ORL-1受體是指在受試者中通過(1)抑制或活化該受體，或(2)直接或間接影響受體活性的正常調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)藥效學(xué)響應(yīng)(如鎮(zhèn)痛)?？烧{(diào)節(jié)受體活性的化合物包括激動藥，拮抗藥，激動藥/拮抗藥的混合物以及直接或間接影響受體活性調(diào)節(jié)的化合物。
某些優(yōu)選的式(I)和(IA)的化合物包括1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；
1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。
其它優(yōu)選的式(I)的化合物包括3-丁基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-乙酰氨基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-甲烷磺酰氨基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-甲氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-氰甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-羥乙基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-丁氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽以及其溶劑合物。
一些優(yōu)選的本發(fā)明式(II)和(IIA)的化合物包括1，2，3，4-四氫-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；
1，2，3，4-四氫-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可以給需要調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)和OPL1受體的任何人服用。服用方式可以口服或局部用藥，通過栓劑、吸入或者腸道外用藥。
本發(fā)明還包括上述化合物的所有藥學(xué)上可接受的鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識，本發(fā)明所述化合物的酸加合鹽可以通過各種已知的方法使所述化合物和合適的酸反應(yīng)來制備。
可以使用各種口服劑型，包括固體形式如藥片、軟膠囊、膠囊、囊片、顆粒劑錠劑和散粉，以及液體形式如乳液、溶液和懸浮液。本發(fā)明的化合物可以單獨服用或者和本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員已知的各種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑一起使用，包括但不限于稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑和潤滑劑等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物摻入口服藥片中時，這種藥片可以被壓縮、藥片研磨、上腸溶衣、包糖衣、包薄膜、多次壓縮或多次分層。液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳液、懸浮液和溶液和/或由非泡騰顆粒重新形成的含有合適溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑和增香劑的懸浮液。當(dāng)本發(fā)明的化合物通過腸道外注射時，它們可以呈例如等滲壓的無菌溶液形式?；蛘撸?dāng)本發(fā)明的化合物被吸入時，它們可以配制成干燥的氣溶膠，或者配制成水溶液或部分為水溶液。
此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物摻入口服劑型中時，這種劑型可以立即將所述化合物釋放到胃腸道中，或者通過胃腸道進(jìn)行控釋和/或緩釋。本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員熟知各種控釋制劑和/或緩釋制劑，并可以和本發(fā)明所述的制劑一起使用。所述控釋和/或緩釋可以通過例如口服劑型上的涂層或通過將本發(fā)明的化合物摻入控釋基質(zhì)和/或緩釋基質(zhì)中。
在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國藥學(xué)學(xué)會(1986)中描述了可以用于配制口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體例子。在《藥物劑型片劑》(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(Lieberman，Lachman and Schwartz編著)第2版Marcel Dekker，Inc.出版中描述了制備固體口服劑型的技術(shù)和組合物。在《Remington藥物科學(xué)》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(Arthur Osol編，)，1553B1593(1980)中也描述了用于制備藥片(壓制和模制)、膠囊(硬和軟凝膠)和藥丸的技術(shù)和組合物。在《藥物劑型分散系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems)，(Lieberman，Rieger and Banker，編著)Marcel Dekker，Inc.出版中描述了制備液體口服劑型的技術(shù)和組合物。
當(dāng)本發(fā)明的化合物通過注射(例如，連續(xù)輸注或推注)進(jìn)行腸胃外給藥時，用于腸胃外給藥的制劑可是呈油狀或水性載體中的懸浮液、溶液、乳液形式，這種制劑還可以包含藥學(xué)上必需的添加劑，如穩(wěn)定劑、懸浮劑、分散劑等。本發(fā)明的化合物可以成粉末狀，用于重新形成可注射制劑。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和至少一種其它的治療劑聯(lián)合使用。治療劑包括但不限于μ-阿片樣物質(zhì)激動劑；非-阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥；非類固醇消炎藥；Cox-II抑制劑；止吐劑；β-腎上腺素能阻滯劑；抗驚厥藥；抗抑郁藥；Ca2+-通道阻斷劑；抗癌劑以及它們的混合物。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和μ-阿片樣物質(zhì)激動劑混合配制成藥物劑型。在本發(fā)明制劑中包含的μ-阿片樣物質(zhì)激動劑包括但不限于阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐基嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他秦，可待因，地素嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二乙酰嗎啡，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依地佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦芬太奴，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，麥托朋，嗎啡，麥羅啡，納布啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，納洛芬，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，戊唑辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，苯唑星，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，普羅庚嗪，普魯米多，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的混合物。
在某些優(yōu)選的實施方式中，所述μ-阿片樣物質(zhì)激動劑選自可待因，氫嗎啡酮，氫可酮，羥考酮，雙氫可待因，雙氫嗎啡，嗎啡，曲馬多，羥嗎啡酮，其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的混合物。
在本發(fā)明另一實施方式中，所述藥劑包含用于治療疼痛和/或炎癥的Cox-II抑制劑和5-脂氧化酶抑制劑的混合物。在美國專利No.6,136,839中描述了合適的Cox-II抑制劑和5-脂氧化酶抑制劑以及它們的混合物，這里全部引入作為參考。抑制劑包括但不限于羅非昔布(Vioxx)，塞來昔布(Celebrex)，DUP-697，氟舒胺，美洛昔康，6-MNA，L-745337，萘丁美酮，尼美舒利，NS-398，SC-5766，T-614，L-768277，GR-253035，JTE-522，RS-57067-000，SC-58125，SC-078，PD-138387，NS-398，氟舒胺，D-1367，SC-5766，PD-164387，依托里昔布，伐地昔布和帕瑞昔布或其藥學(xué)上可接受的鹽，其對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物也可以和非-阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥例如非類固醇消炎藥一起混合成劑型，它包括阿斯匹林，布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯惡洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，氟布芬，酮洛芬，吲哚洛芬，吡羅洛芬，卡洛芬，奧沙普秦，普拉昔洛芬，莫羅洛芬，三噁洛芬，舒洛芬，氨基洛芬，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，茚甲新，舒林酸，托美丁，氯苯酰二甲基吡咯乙酸，二氫氧二苯并硫雜，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環(huán)氯茚酸，oxpinac，甲滅酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或伊索昔康，其藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。本發(fā)明劑型中包括的其它合適的非-阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥包括但不限于以下鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和非類固醇消炎藥類的化學(xué)物質(zhì)水楊酸衍生物，包括阿斯匹林，水楊酸鈉，膽堿鎂三水楊酸鹽，雙水楊酸，二氟尼柳，水楊基水楊酸，柳氮胺吡啶和奧沙拉嗪；對-氨基苯酚衍生物包括醋氨酚；吲哚和茚乙酸，包括茚甲新，舒林酸和依托度酸；雜芳基乙酸，包括托美丁，雙氯芬酸和酮咯酸；鄰-胺基苯甲酸(芬那酸)，包括甲滅酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括oxicams(吡羅昔康，替諾昔康)和吡唑烷二酮(二苯丁唑酮，oxyphenthartazone)；和alkanones，包括萘丁美酮。本發(fā)明所用藥物內(nèi)包括的NSAID的詳細(xì)描述可見Paul A.Insel“用于治療痛風(fēng)的鎮(zhèn)痛藥和消炎劑及藥物”刊于Goodman & Gilman的《治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，617-57(Perry B.Molinhoffand Raymond W.Ruddon編，第9版，1996)，和Glen R.Hanson“鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和消炎藥”刊于Remington《藥學(xué)的科學(xué)和實踐》(The Science and Practiceof Pharmacy)第II卷，1196-1221(A.R.Gennaro編，第19版1995)，這里全部引入作為參考。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗偏頭痛藥一起混合，配制成藥物劑型?？蛊^痛藥包括但不限于阿吡必利，雙氫麥角胺，多拉司瓊，麥角可寧堿，麥角異可寧堿，麥角隱亭，麥角，麥角胺，醋酸氟美烯酮，二甲替嗪，利舒脲，洛美利嗪，美西麥角奧昔托隆，苯噻啶以及它們的混合物。
也可以使用其它治療劑如止吐藥作為助劑來降低任何潛在的副作用。合適的止吐藥包括但不限于用氧氯普胺，多潘立酮，普魯氯嗪，異丙嗪，氯丙嗪，曲美芐胺，昂丹司瓊，格拉司瓊，羥嗪，乙酰亮氨酸單乙醇胺(acethylleucinemonoethanolamine)，阿立必利，阿扎司瓊，苯喹胺，氨醇醋茶堿，溴必利，布克力嗪，氯波必利，賽克利嗪，乘暈寧，地芬尼多，多拉司瓊，美其敏，每沙拉妥，美托哌丙嗪，大麻隆，奧昔噴地，匹哌馬嗪，東莨菪堿，舒必利，四氫大麻醇，硫乙拉嗪，硫丙拉嗪，托烷司瓊以及它們的混合物。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和β-腎上腺素能阻滯劑混合，配制成藥物劑型。合適的β-腎上腺素能阻滯劑包括但不限于醋丁洛爾，阿普洛爾，amosulabol，阿羅洛爾，阿替洛爾，苯呋洛爾，倍他洛爾，倍凡洛爾，比索洛爾，波吲洛爾，布庫洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布拉洛爾，鹽酸布替君，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，賽利洛爾，塞他洛爾，氯拉洛爾，地來洛爾，依泮洛爾，艾司洛爾，茚諾洛爾，拉貝洛爾，左布諾洛爾，甲吲洛爾，美替洛爾，美托洛爾，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，奈必洛爾，硝苯洛爾，尼普地洛，氧烯洛爾，噴布洛爾，心得樂，醋氨心安，普羅納賽洛，心得安，心得怡，硫氧洛爾，他林洛爾，特他洛爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，托利洛爾和希苯洛爾。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗驚厥藥混合，配制成藥物劑型。合適的抗驚厥藥包括但不限于乙酰苯丁酰脲，阿布妥因，阿洛雙酮，氨魯米特，4-氨基3-羥丁酸，苯乳胺，芐氯丙酰胺，布拉氨酯，溴化鈣，氨甲酰氮草，桂溴胺，氯美噻唑，氯硝西泮，癸氧酰胺，地沙雙酮，二甲雙酮，去氧苯妥英，依特比妥，依沙雙酮，乙琥胺，乙苯妥英，非爾氨酯，氟苯乙砜，加巴噴丁，5-羥基色氨酸，拉莫三嗪，溴化鎂，硫酸鎂，美芬妥英，甲苯比妥，美沙比妥，美替妥英，甲琥胺，5-甲基-5-(3-菲基)-乙內(nèi)醯，3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲，那可比妥，尼美西泮，硝基安定，奧卡西平，甲乙雙酮，苯乙酰脲，苯二乙巴比妥，苯丁酰脲，苯巴比妥，苯琥胺，苯基甲基巴比妥酸，苯妥英，苯噻妥英鈉，溴化鉀，普瑞巴林，普里米酮，普魯加比，溴化鈉，茄屬(solanum)，溴化鍶，琥氯非尼，硫噻嗪，替群妥英，噻加賓，托吡酯，三甲雙酮，丙戊酸，丙戊酰胺，氨己烯酸和唑尼沙胺。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗抑郁藥混合，配制成藥物劑型。合適的抗抑郁藥包括但不限于苯奈達(dá)林，卡羅沙酮，西酞普蘭，二甲沙生，芬咖明，吲達(dá)品，鹽酸茚洛嗪，奈福泮，諾米芬辛，羥色氨酸，奧昔哌汀，帕羅西汀，舍曲林，硫西新，曲唑酮，苯莫辛，異丙氯肼，異煙酰異丙肼，異惡唑肼，煙肼酰胺，奧她莫辛，苯乙肼，可替寧，羅利普令，咯利普蘭，馬普替林，美曲吲哚，米安色林，米氮平，阿地唑侖，阿密曲替林，氧阿米替林，阿莫沙平，布替林，氯米帕明，地美替林，地昔帕明，二苯西平，二甲他林，度硫平，多慮平，氟西嗪，丙咪嗪，丙咪嗪正-氧化物，伊普吲哚，洛菲帕明，美利曲辛，美他帕明，去甲替林，諾昔替林，奧匹哌醇，苯噻啶，丙吡西平，普羅替林，奎紐帕明，噻奈普汀，曲米帕明，阿屈非尼，苯乃靜，安非他酮，布他西丁，地奧沙屈，度洛西汀，依托哌酮，非巴氨酯，非莫西汀，氯苯己基戊二醇，氟西汀，氟伏沙明，血卟啉，金絲桃素，苯基六氫吡啶甲醇乙酸酯，美地沙明，米那普侖，米那普令，嗎氯貝胺，奈法唑酮，奧沙氟生，吡貝拉林，普羅林坦，吡啶琥醇，利坦色林，羅克吲哚，氯化銣，舒必利，坦度螺酮，托扎啉酮，托芬那辛，托洛沙酮，強(qiáng)內(nèi)心百樂明，左旋色氨酸，文拉法辛，維洛沙秦和齊美定。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和Ca2+通道阻斷劑混合，配制成藥物劑型。合適的Ca2+通道阻斷劑包括但不限于芐普地爾，clentiazem，地爾硫，芬地林，戈洛帕米，米貝拉地爾，甲基乙烯胺，司莫地爾，特羅地林，戊脈安，氨氯地平，阿雷地平，巴尼地平，貝尼地平，西尼地平，依福地平，依高地平，非洛地平，伊拉地平，拉西地平，樂卡地平，馬尼地平，尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，桂利嗪，氟桂利嗪，利多氟嗪，洛美利嗪，芐環(huán)烷，依他苯酮，泛托法隆和哌克昔林。
在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗癌藥混合，配制成藥物劑型。合適的抗癌藥包括，但不限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸必桑郡(bisantrene hydrochloride)；雙奈法德二甲磺酸鹽甲磺酸鹽；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；亞硝脲氮芥；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉曲濱；克立那托甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；多西他賽；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；屈洛昔芬檸檬酸鹽；屈他雄酮丙酸鹽；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌莫司汀磷酸鹽鈉；依他硝唑；依托泊甙；依托泊甙磷酸鹽；艾托卜寧；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氮尿苷；氟達(dá)拉濱磷酸鹽；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素2(包括重組白介素2或rIL2)，干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Ia；干擾素γ-Ib；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司?。畸}酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素I；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米特卡辛；絲裂紅素；米托潔林；絲裂馬菌素；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；霉酚酸；諾考達(dá)唑；諾加霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫衫醇；培門冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；波尼莫司?。畸}酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司?。恍燎?；斯帕磷酸鈉；稀疏霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉑；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊甙；替羅昔隆；睪內(nèi)酪；硫唑鳥嘌呤；巰鳥嘌呤；噻替派；磺唑呋啉；替拉扎明；托瑞米芬檸檬酸鹽；醋酸曲托龍；曲西立濱磷酸鹽；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司??；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅新；長春瑞賓酒石酸鹽；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他??；鹽酸佐柔比星。其他的抗癌藥包括，但不限于20-表-1，25二羥維生素D3(20-epi-1，25 dihydroxyvitamin D3)；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司??；amidox；氨磷?。换焖?；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管發(fā)生抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗-背根化形態(tài)發(fā)生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；蚜腸菌素甘氨酸鹽；細(xì)胞凋亡基因調(diào)劑；細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酸；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin3；阿扎司瓊；重氮毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯甲酰星形孢菌素；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；必桑郡；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；buthionine sulfoximine；卡泊三醇；抑激酶素C；喜樹堿衍生物；canarypox IL-2；卡培他濱；羧酰胺-氨基三唑；羧酰氨基三唑CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉曲濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；環(huán)戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(ocfosfate)；細(xì)胞溶解因子；細(xì)胞抑制素達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫海鞘環(huán)肽B；地洛瑞林；地塞美松；dexifosfamide；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；海鞘環(huán)肽B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮胺苷；二氫紫杉醇，9-；二噁霉素；苯基苯螺莫司?。欢辔魉?；docosanol；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司?。灰赖馗Ｐ?；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依托泊甙磷酸鹽；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟噻司汀；氟甾酮；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟桑紅霉素(fluorodaunorubicin hydrochloride)；福酚美克；氟美坦；福司曲星；福莫司?。会徧嫔沉?gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；白明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘抑制劑；hepsulfam；調(diào)蛋白(heregulin)；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫增強(qiáng)藥肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素類；白介素類；碘芐胍；磺阿霉素；呋喃戊酮醇，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸鹽；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白血球a干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性的聚胺類似物；親脂的二糖肽；親脂的鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他?。宦逅髁①e；勒托替康；texaphyrin镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新；甘露糖抑制素A；馬力馬司他；馬索羅酚；脈絲平；竹桃溶素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；mifepristone；米替福新；米立司亭，錯配的雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；絲裂毒素成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅?。荒就?；單克隆抗體，人絨促性素；單磷酰基脂A+分枝桿菌細(xì)胞壁骨骼；莫哌達(dá)醇；多抗藥性基因抑制劑；基于多腫瘤抑制基因-1的治療；芥末抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特；尼沙霉素；一氧化氮調(diào)節(jié)子；硝基氧抗氧劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧馬鉑；奧沙特?。粖W沙利鉑；oxaunomycin；紫衫醇；紫衫醇類似物；紫衫醇衍生物；派勞胺；棕櫚酰根霉素；帕米磷酸；人參三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普??；培門冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他??；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇子醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸抑制劑；picibanil；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetinB；纖溶酶原激活藥抑制劑；鉑復(fù)合物；鉑混合；鉑-三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；強(qiáng)體松；丙基-二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于A蛋白的免疫調(diào)節(jié)物；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白質(zhì)的酪胺酸磷酸抑制劑；嘌呤核苷磷酸化抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡哆基化的血紅素聚氧乙烯結(jié)合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；錸關(guān)于186依替膦酸鈉；根霉素；核酶；RII視黃酰胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1個擬態(tài)的；司莫司汀老年化得自抑制劑1；感覺寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子；單一鏈抗原結(jié)合蛋白質(zhì)；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白質(zhì)；索鈉明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺莫司??；斯耐潘定；海綿抑制素1；鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素；抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；豌豆素；合成物質(zhì)糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；?；悄就?；他扎羅?。惶婵杉犹m鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫代珊瑚精；凝血細(xì)胞生成素；凝血細(xì)胞生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；甲狀腺刺激激素；錫乙基初紅紫素；替拉扎明；環(huán)戊二烯鈦二氯化物；topsentin；托瑞米芬；多能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維A酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；竇衍生的生長因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)，紅血球基因療法；維拉雷鎖；veramine；verdins；維替泊芬；長春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉑；亞芐維C；和凈司他丁stimalamer。
本發(fā)明的化合物和其它治療劑可以起疊加作用，或者更優(yōu)選是起協(xié)同作用。在優(yōu)選的實施方式中，服用包含本發(fā)明化合物的組合物的同時可以服用另一種治療劑，它可以是和所述包含本發(fā)明化合物的組合物相同的組合物部分或者不同的組合物。在另一實施方式中，包含本發(fā)明化合物的組合物在服用另一種治療劑之前或之后服用。
當(dāng)通過口腔、胃腸外或者局部途徑給哺乳動物給藥時，患者每天單獨服用本發(fā)明化合物的劑量或者作為分劑量約為0.01-3000mg/kg/體重，優(yōu)選約為0.01-1000mg/kg體重。但是，根據(jù)治療對象的體重和身體條件(例如，肝臟和腎臟功能)、治療的疼痛程度、癥狀的嚴(yán)重程度、給藥的途徑、劑量間隔的頻率、存在的任何有害副作用和使用的具體化合物等必定然出現(xiàn)變化。
本發(fā)明的化合物對人類ORL-1受體的結(jié)合親和性Ki優(yōu)選約為500nM或以下、100nM或以下、50nM或以下、20nM或以下，或者5nM或以下。如下所述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過使用來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細(xì)胞的膜進(jìn)行試驗來測量結(jié)合親和性Ki。
以下實施例說明本發(fā)明的各種情況，并不是以任何方式限制所述權(quán)利要求書。
實施例1“5-元SO2”首基的合成 步驟在攪拌條件下，將1，2-苯二胺1(160g，1.50mol)和4-氧代-哌啶-叔-丁酯2(100g，0.50mol)溶解在1，2-二氯乙烷(2.0L)中。加入(31.6mL)乙酸，之后加入三乙酸基硼氫化鈉(148g，0.70mol)，并在室溫下攪拌所得混合物18小時蒸發(fā)所述溶劑，并且所述殘留物在乙醚和1M乙酸之間分配。將所述有機(jī)層分離，并用1M乙酸(3x)洗滌，之后再用碳酸氫鈉洗滌(1X)。用乙醚(1x)反萃取所述水相，并使用MgSO4干燥所述混合的有機(jī)萃取物，過濾并蒸發(fā)溶劑制得有機(jī)凝膠。加入600mL乙醚/己烷(1∶1)之后進(jìn)行晶種誘導(dǎo)結(jié)晶。15分鐘之后，過濾所述混合物，并用300ML乙醚/己烷(1∶1)洗滌，制得呈白色固體的純產(chǎn)物3(79.2g，53％)。
熔點＝107.1-107.6℃。
1H-NMR(CDCl)d 1.30(bd，2H)，1.40(s，9H)，1.95(bd，2H)，3.90(bt，2H)，3.25(b，2H)，3.30(m，1H)，3.95(b，2H)，6.60-6.80(m，4H)。
將二胺3(5.4g，18.6mmol)溶解在無水吡啶(30mL)中。加入硫酰胺(3.58g，37.2mmol)，并加熱回流所述混合物2小時。將所述混合物冷卻至室溫，并蒸干溶劑。所述殘留物在二氯甲烷∶甲醇(10∶1，500mL)和0.1M鹽酸(500mL)之間分配，分離所述有機(jī)相，并用鹽水(500mL)洗滌，經(jīng)過MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)所述溶劑。將所述殘留物用乙酸乙酯研磨，制得呈粉紅色固體的純產(chǎn)物4(5.15g，79％)。
熔點＝204.7°-205.4℃。
1H-NMR(DMSO)d 1.30(s，9H)，1.80-1.95(m，4H)，2.80(b，2H)，3.95(m，2H)，4.10(m，1H)，6.70-7.00(m，4H)，11.25(bs，1H)。
將化合物4(5.15g，14.57mmol)懸浮在100ML乙酸乙酯中，并加入20mL濃鹽酸/乙酸乙酯的1∶1混合物中，并在室溫下攪拌所述懸浮液2小時。過濾所述混合物，并用乙酸乙酯洗滌所述過濾物，制得呈粉紅色固體的純產(chǎn)物5(鹽酸鹽)(3.82g，91％)。
1H-NMR(DMSO)(鹽酸鹽)[D 2.10(m，2H)，2.50(m，2H)，3.12(m，2H)，3.52(m，2H)，4.40(m，1H)，5.80(b，1H)，6.90-7.20(NEZ]3H)，7.35(m，1H)，9.20(b，1H)，9.40(b，1H)，11.70(b，1H)。
元素分析C11H15N302S.HCI.0.75H2O需要值C，43.56；H，5.81；N，13.85。
實測值C，43.90；H，5.78；N，13.51。
實施例2“6-元SO2”首基的合成 步驟在氮氣氣氛下，在15分鐘內(nèi)將氨茴酸6(15.0g，110.1mmol)和N-芐基-4-哌啶酮(20.96g，110.1mmol)在攪拌過程中溶解在冰醋酸(150mL)中。一次性加入三乙酸基硼氫化鈉(35.14g，165.8mmol)，并在室溫下攪拌所得的混合物60小時。將所述混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(1x)萃取。用水(3x)反萃取所述乙酸乙酯萃取物。使用氫氧化納小粒將所述混合的水性萃取物小心堿化至pH12，并過濾所述混合物，制得白色固體，使用丙酮將其研磨，制得白色結(jié)晶固體7(19.8g，58％)。
熔點＝249.8-250.7℃(dec.)。
將7(10.0g，32.3mmol)在100mL無水二噁烷中的懸浮液滴加到氫化鋁鋰(3.58g，96.7mmol)在50mL無水二噁烷中的懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合物1小時，然后加熱回流過夜。將所述混合物冷卻至室溫，并在1小時內(nèi)用水終止反應(yīng)。加入硫酸鎂(約20g)，通過硅藻土過濾所述混合物，并使用二氯甲烷洗滌所述濾餅。經(jīng)過MgSO4干燥所述過濾液，并進(jìn)行過濾和蒸發(fā).使用乙醚將所述殘留物研磨，制得呈白色固體的純產(chǎn)物8(6.70g，71％)。
熔點＝116-118℃。
1H-NMR(CDCl3)d 1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.25(bt，2H)，2.85(b，2H)，3.40(m，1H)，3.60(s，2H)，3.91(s，2H)，6.63(m，2H)，7.05(d，1H)，7.20(m，1H)，7.25-7.4(m，5H)。
往8(7.00g，23.7mmol)在50mL吡啶中的溶液中加入硫酰胺(4.55g，47.4mmol)，并加熱回流所得溶液18小時。冷卻至室溫之后，蒸發(fā)所述混合物，制得褐色膠狀物。它在氯仿和1M碳酸鉀溶液之間分配，并分離所述有機(jī)相。使用氯仿(2x)萃取所述水相，并經(jīng)過MgSO4干燥所述混合有機(jī)萃取物，進(jìn)行過濾和蒸發(fā)。進(jìn)行色譜層析所述殘留物，制得淡黃色泡沫體(6.00g)。將它溶解在60mL乙酸乙酯中，并加入4mL濃鹽酸∶乙酸乙酯的1∶1混合物中。靜置所述混合物30分鐘，直到完成結(jié)晶。過濾所述混合物，并用乙酸乙酯洗滌所述固體，制得呈白色結(jié)晶固體的純產(chǎn)物9(6.28g，67％)。
mp＝248-249.9℃。
1H-NMR(DMSO)(鹽酸鹽)d 2.05(m，2H)，2.32(m，2H)，3.12(m，2H)，3.40(b，2H)，4.30(b，3H)，4.45(b，2H)，7.10-7.30(m，4H)，7.40-7.60(m，5H)，7.85(m，1H)。
在100mL甲醇/水(3∶1)中用Pd/C氫化所述化合物9(4.0g，11mmol)24小時。進(jìn)行過濾和蒸發(fā)形成殘留物，使用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)將所述殘留物研磨，制得呈白色結(jié)晶固體的純產(chǎn)物10(2.72g，89％)。
MSM/Z 268.1(M+1)1H-NMR(CDCl)(HCl]salt)d 2.00(m，4H)，2.70(m，2H)，3.2(m，2H)，4.15(m，1H)，4.52(s，2H)，7.15-7.35(m，5H)。
元素分析C12H17N302S.HCl.0.4H2O需要值C，46.34；H，6.09；N，13.51。
實測值C，46.36；H，5.88；N，13.37。
實施例3將尾基連接到5-元SO2和6-元SO2首基上按以下步驟將尾基連接到所述首基上 烷化的一般步驟往胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液中一次加入1當(dāng)量溴代烷或氯代烷。攪拌所述混合物并在80℃下加熱過夜。TLC指示所述反應(yīng)已完全。通過加入水并且之后使用1N的NaOH將pH調(diào)至10來終止所述反應(yīng)。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀干燥所述混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法制得純產(chǎn)物。
還原性胺化的一般步驟往甲醇中的酮或醛(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和乙酸(1當(dāng)量)混合物中一次加入氰基氫硼化鈉(1.4當(dāng)量)。在室溫下將所述混合物攪拌過夜。TLC指示所述反應(yīng)已完全。通過加入水并且之后使用1N的NaOH將pH調(diào)至10來終止所述反應(yīng)。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀干燥所述混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法制得純產(chǎn)物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來制備以下化合物[1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC93.2％MSm/z 394.2(M+1)1H-NMR(DMSO)d 1.95(b，2H)，2.22(m，2H)，2.40(b，2H)，3.10(m，2H)，3.80-4.00(b，3H)，6.60-6.80(m，4H)，7.50(m，3H)，7.90(m，4H)，10.8(b，1H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC96.4％MSm/z 420.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 2.07(m，2H)，2.30(m，2H)，2.48(m，2H)，3.15(m，2H)，3.65(s，2H)，3.90(m，1H)，6.78-6.95(m，4H)，7.30-7.60(m，9H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 448.2(M+1)1H-NMR(DMSO)d 2.00(b，2H)，2.20-2.40(m，4H)，2.60-2.85(m，4H)，3.20-3.50(m，2H)，3.90(bt，1H)，4.00(t，1H)，6.40-6.60(m，4H)，7.18(m，2H)，7.25-7.40(m，8H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC98％MSm/z 450.7(M+1)1H-NMR(CDCl)d 2.23(m，2H)，2.75(m，2H)，2.90(m，2H)，3.62(s，2H)，3.85(m，2H)，4.12(m，1H)，5.10(s，2H)，6.90-7.48(m，13H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 384.6(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 1.20-2.60(m，10H)，2.75-3.10(m，5H)，3.90(m，1H)，6.40(b，2H)，[6.55(b，2H)，7.10(b，4H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC92.7％MSm/z 378.3(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 0.85(t，3H)，1.15(m，1H)，1.30(m，4H)，1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.65(m，4H)，1.70(b，1H)，1.85(b，1H)，1.90-2.10(m，2H)，2.35-2.50(b，2H)，3.00(b，3H)，3.55(b，2H)，3.92(m，1H)，6.30(m，2H)，6.50(m，2H)，10.1(b，1H)。
1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 352.3(M+1)1H-NMR(DMSO)d 0.85(m，6H)，1.10-1.30(m，6H)，1.40(m，1H)，1.50(m，1H)，1.70(b，1H)，2.05(bd，2H)，2.45(m，2H)，2.90-3.20(m，3H)，3.90-4.10(m，2H)，6.30(m，2H)，6.50(m，2H)。
1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC95％MSm/z 390.7(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 0.8-2.10(m，20H)，2.90-3.60(m，5H)，3.95(m，1H)，6.30(b，2H)，6.50(b，2H)。-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 364.3(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 1.30-2.10(m，18H)，2.35-2.55(m，2H)，2.90-3.40(m，3H)，4.00(m，1H)，6.30(m，2H)，6.50(m，2H)。-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC95.1％MSm/z 378.3(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)d 0.80-0.95(m，6H)，1.03(b，1H)，1.15(m，1H)，1.30-1.50(m，2H)，1.55-1.90(m，6H)，2.05(b，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.80-3.20(b，3H)，3.40-3.60(b，2H)，3.95(m，1H)，6.38(m，2H)，6.45(m，2H)，7.00(b，1H)。
1-[[1-(1，3，-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC96.5％MSm/z 370.6(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)d 2.00(b，2H)，2.30(m，2H)，2.70(m，2H)，3.10(m，2H)，3.20-3.60(m，5H)，3.90(m，1H)，6.40-6.65(m，4H)，7.10-7.30(m，4H)。
1-[[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-噻二唑-2，2-二酮LC100％MSm/z 392.7(M+15)1H-NMR(MeOH)d 1.30-1.80(m，14H)，2.05(m，1H)，2.22(m，2H)，2.50(m，2H)，2.85(m，2H)，3.00(m，2H)，3.60(m，2H)，4.30(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.40(m，4H)。
1-[1-(芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮1H-NMR(DMSO-D6)]OF HCl Salt formd 2.05(m，2H)，2.32(m，2H)，3.12(m，2H)，3.40(b，2H)，4.30(b，3H)，4.45(b，2H)，7.10-7.30(m，4H)，7.40-7.60(m，5H)，7.85(m，1H)。-2，I，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 408.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.95(b，2H)，2.20(m，4H)，3.05(m，2H)，3.70(s，2H)，4.10(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10(m，2H)，7.20(m，1H)，7.30(m，1H)，7.45(m，3H)，7.75(s，1H)，7.85(m，3H)。
1-[1-(對-苯基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC92.3％MSm/z 434.1(M+1)1H-NMR(CDCl)d 1.95-2.30(m，6H)，3.10(b，2H)，3.65(s，2H)，4.10(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.70(m，13H)。-環(huán)庚烯-5-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 482.2
1H-NMR(DMSO)d 1.75(b，4H)，1.92(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，3.82(m，3H)，4.00(s，1H)，4.30(s，2H)，7.00-7.40(m，12H)。-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS[M/Z 461.71H-NMR(DMSO)d 1.75-2.00(m，6H)，2.17(b，4H)，2.82(m，2H)，3.85(m，1H)，3.95(m，1H)，4.35(s，2H)，7.05-7.20(m，5H)，7.22-7.35(m，9H)。-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS[M/Z 464(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.90(m，2H)，2.10(m，4H)，2.98(m，2H)，3.45(s，2H)，4.10(m，1H)，4.45(s，2H)，5.10(s，2H)，6.90(d，2H)，7.10-7.50(m，11H)。-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 398.5(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.75-3.45(m，14H)，3.60(m，LH)，4.30(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.40(m，8H)。-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC95.1％MSm/z 391.91H-NMR(CDCl)d 0.90(m，4H)，1.20(m，1H)，1.30(m，5H)，1.60-1.95(m，6H)，2.00(m，2H)，2.17(m，2H)，2.30-2.50(m，3H)，3.20(m，2H)，4.10(m，1H)，4.50(s，2H)，7.15(m，2H)，7.23(d，1H)，7.35(t，1H)。
1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC77.0％MSm/z 366.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.85(d，6H)，0.95(d，3H)，1.15-2.15(m，9H)，2.22-2.60(m，3H)，2.90(m，2H)，4.01(m，1H)，4.50(s，2H)，7.08-7.40(m，4H)。-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 362.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.10(m，1H)，1.40-1.75(m，6H)，2.05(m，1H)，2.15(m，2H)，2.30-2.55(m，3H)，2.60(b，1H)，2.80(m，2H)，3.10(m，1H)，3.51(m，2H)，4.25(m，1H)，4.50(s，2H)，7.20-7.40(m，4H)。-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 404.2(M+1)1H-NMR(DMSO)d 1.15-1.78(m，16H)，1.85(m，1H)，1.90-2.10(m，3H)，2.32(m，2H)，2.51(m，1H)，2.98(m，2H)，4.05(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.35(m，4H)。
1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC96.0％MSm/z 378.5(M+1)1H-NMR(MeOH)d 1.5-2.05(m，14H)，2.30(m，2H)，2.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.52(m，3H)，4.35(m，1H)，4.50(s，2H)，7.10-7.40(m，4H)。
1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 392.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.90(m，5H)，1.12(m，1H)，1.25(m，2H)，1.47(b，2H)，1.65(m，2H)，1.80-2.00(m，3H)，2.18(m，3H)，2.54(m，2H)，3.08(m，3H)，3.50(m，2H)，4.29(m，1H)，4.53(s，2H)，7.10-7.30(m，3H)，7.40(t，1H)。-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MSm/z 384.3(M+1)1H-NMR(DMSO)d 1.78-2.10(m，6H)，2.70(m，2H)，2.90-3.10(m，5H)，3.89(m，1H)，4.35(s，2H)，7.00-7.25(m，8H)。
3-丁基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS448.4H-NMR(DMSO)7.35t(1H)；7.11-7.23m(3H)；6.60s(2H)；4.48s(2H)；3.88-3.97m(1H)；][3.25d(2H)；2.95t(2H)；2.41bs(1H)；2.25bs(2H)；1.87m(4H)；1.65m(7H)；1.51m(2H)；1.33m(4H)；0.88t(3H)；0.81d(6H)3-乙酰氨基-1-[[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS449.2H-NMR(CDCl3)7.48s(1H)；7.35t(1H)；7.25-7.33m(3H)；6.55s(2H)；4.51s(2H)；3.90m(1H)；3.56s(2H)；3.18d(2H)；2.45bs(1H)；2.33bs(2H)；1.75-1.95m(4H)；1.50-1.68m(6H)；1.44m(1H)；1.33m(1H)；1.12m(1H)；0.78d(6H)3-(2-甲烷亞磺酰氨基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS513.2H-NMR(DMSO)7.09-7.30m(4H)；6.58s(2H)；]4.54s(2H)；4.46d(2H)；3.99m(4H)；3.12m(5H)；2.88s(3H)；2.33bs(3H)；1.98s(3H)；1.89m(5H)；1.34m(6H)；1.18m(4H)；1.16t(2H)；0.82d(6H)3-甲氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS464.2H-NMR(DMSO)7.41m(1H)；7.33m(3H)；6.67s(4H)；4.65s(2H)；3.95s(3H)；3.65s(3H)；2.49m(1H)；2.38m(2H)；2.05m(2H)；1.77m(2H)；1.56m(6H)；1.35m(2H)；1.25m(1H)；0.80d(6H)3-氰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；。
LC100％MS431.3H-NMR(DMSO)7.10-7.48m(4H)；4.60s(2H)；4.45s(2H)；3.77m(1H)；2.91d(2H)；2.25m(1H)；1.90t(2H)；1.85d(2H)；1.50-1.66m(7H)；1.21-1.44m(5H)；1.07m(1H)；0.82d(6H)3-(2-羥乙基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2二酮LC100％MS436.2H-NMR(CDCl3)7.38t(1H)；7.22m(3H)；6.67s(2H)；4.55s(2H)；3.95m(1H)；3.62m(2H)；3.11m(4H)；2.44bs(1H)；2.35bs(2H)；1.85bs(4H)；1.55-1.65m(5H)；1.48m(2H)；1.33m(2H)；1.12m(1H)；0.82d(6H)3-丁氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮LC100％MS506.2H-NMR(DMSO)7.31m(1H)；7.22m(3H)；4.50s(2H)；3.71s(3H)；2.90d(2H)；2.22m(1H)；1.98t(2H)；1.80d(2H)；1.50-1.70m(4H)；1.44-1.58m(12H)；1.28m(5H)；1.01m(1H)0.81d(6H)通過類似技術(shù)可以合成本發(fā)明通式(I)或(IA)范圍內(nèi)的其它化合物。
實施例4使用以下檢測方法獲得在優(yōu)選化合物ORL1受體處的傷害感受肽(Nociceptin)親合力通過將細(xì)胞溶解在冰水冷卻的低滲透性緩沖液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm皿)，之后用組織磨碎器/聚四氟乙烯研棒進(jìn)行均化，來制備來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣受體(ORL-1)的重組細(xì)胞HEK-293的薄膜(受體生物學(xué))。通過在4℃下以30,000x速度進(jìn)行離心分離15分鐘來收集薄膜，并將小丸再次懸浮在低滲緩沖液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質(zhì)檢測試劑，并以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)對照樣來確定蛋白質(zhì)濃度。將所述ORL-1受體薄膜的等分量存儲在-80℃下。
如下所述進(jìn)行功能SGTPgS粘合檢測。通過繼續(xù)往冰上的粘合緩沖液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1薄膜蛋白質(zhì)、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來制備ORL-1薄膜溶液。將所得薄膜溶液(190ml/井孔)轉(zhuǎn)移到96淺井聚丙烯皿中，其中包含在DMSO中制得的10ml濃縮20x的促效藥原液。在室溫下振動孵化所述皿30分鐘。通過使用96-井組織采集器(Brandel)在96井Unifilter GF/B過濾皿(Packard)進(jìn)行快速過濾來終止所述反應(yīng)，并且之后用200ml冰水冷卻粘合緩沖液(10mMNa2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾洗滌三次。之后在50℃下干燥所述過濾皿2-3小時。加入50ml/井閃爍混合試劑(scintillation cocktail)(BetaScinit，Wallac)，并在Packard Top-Count中以每井1分鐘來計算皿的數(shù)量。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用曲線擬合函數(shù)來分析數(shù)據(jù)，并將結(jié)果列于下表1中表1傷害感受肽親合性
實施例5合成喹啉首基
步驟在室溫下將NaBH4(1.9g，50.2mmol)分批加入1(5g，25.1mmol)在125 mLMeOH的溶液中，并攪拌所述反應(yīng)混合物2小時。將所述混合物蒸干，并加入飽和NH4Cl溶液。使用EtOAc(5x)萃取所述混合物。經(jīng)過K2CO3干燥所述混合有機(jī)萃取物，在減壓條件下進(jìn)行過濾和蒸發(fā)，制得白色固體粗產(chǎn)物2。這種原料可以直接用于下一步，而無需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(CDCl3)d 1.40-1.55(m，11H)，1.85(m，2H)，3.00(m，2H)，3.85(m，3H)。
將Et3N(5.25mL，37.6mmol)和CH3SO2Cl(2.14mL，27.6mmol)加入2(5.05g，25.1mmol)在50mL 0℃的THF中的溶液中。在室溫下攪拌所述反應(yīng)物2小時。使用乙醚稀釋所得混合物，用飽和NH4Cl溶液(3x)洗滌，并經(jīng)過MgSO4干燥，并進(jìn)行蒸發(fā)，制得固體粗產(chǎn)物。用己烷進(jìn)行研磨，制得乳白色固體3(6.30g，兩步產(chǎn)率90％)。
1H-NMR(CDCl)d 1.45(s，9H)，1.80(m，2H)，1.95(m，2H)，3.02(s，3H)，3.30(m，2H)，3.72(m，2H)，4.90(m，1H)。
在室溫下將NaH(1.63g，40.8mmol)加入化合物4(5.00g，34.0mmol)在500mL二甲苯中的溶液中。之后，將所述混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫之后，一次性加入3(11.39g，40.8mmol)。加熱所述反應(yīng)混合物，緩和回流并保持20小時。所述冷卻的溶液在溴和EtOAc之間分配。分離各層，并用EtOAc(1x)萃取所述水層。經(jīng)過MgSO4干燥所述混合的有機(jī)萃取劑，制得呈油狀的粗產(chǎn)物5，它可以直接用于下一步，而無需干燥。
在室溫下，將濃鹽酸和EtOAc的混合物(150ml，1∶10)加入化合物5(11.2g，34.0mmol)中。通過TLC監(jiān)控所述反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時，加入水和EtOAc，分離各層并使用EtOAc(1x)。排干所述有機(jī)洗滌物，用K2CO3堿化所述水層，并用EtOAc(3x)萃取。經(jīng)過MgSO4干燥所述有機(jī)萃取物，進(jìn)行干燥和蒸發(fā)，制得粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物使用色譜柱進(jìn)行純化，制得透明玻璃狀產(chǎn)物6(4.30g，兩步產(chǎn)率為55％)。
1H-NMR(CDCl3)d 1.75(m，2H)，2.47-2.88(m，8H)，3.20(m，2H)，4.35(m，1H)，7.02(m，1H)，7.12-7.25(m，3H)。
實施例6連接尾基按以下步驟將尾基連接到喹啉首基上 烷化的一般步驟往胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液中一次加入1當(dāng)量溴代烷或者氯代烷。攪拌所述混合物并在80℃下加熱過夜。TLC指示所述反應(yīng)已完全。通過加入水并且之后使用1N的NaOH將pH調(diào)至10來終止所述反應(yīng)。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀干燥所述混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法制得純產(chǎn)物。
還原性胺化的一般步驟往甲醇中的酮或醛(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和乙酸(1當(dāng)量)混合物中加入部分氰基氫硼化鈉(1.4當(dāng)量)。在室溫下將所述混合物攪拌過夜。TLC指示所述反應(yīng)已完全。通過加入水并且之后使用1N的NaOH將pH調(diào)至10來終止所述反應(yīng)。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸鉀干燥所述混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法制得純產(chǎn)物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來制備以下化合物1，2，3，4-四氫-1-[[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC97.4％MSm/z 371.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.70(m，2H)，2.20(m，2H)，2.55(m，2H)，2.68(m，2H)，2.82(m，2H)，3.05(b，2H)，3.70(s，2H)，4.32(m，1H)，7.02(m，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.42(m，2H)，7.51(d，1H)，7.75(s，1H)，7.85(m，3H)。
1，2，3，4-四氫-1-[[1-(對-苯基芐基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 397.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.75(b，2H)，2.20(m，2H)，2.60(m，2H)，2.72(m，2H)，2.85(m，2H)，3.08(b，2H)，3.62(s，2H)，4.35(m，1H)，7.00-7.70(m，13H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC93.6％MSm/z 475.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，2.05(m，4H)，2.4(m，2H)，2.65(m，4H)，2.80(m，2H)，3.01(m，2H)，3.90(t，1H)，4.35(m，1H)，6.90-7.35(m，12H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(對-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 427.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.75(m，2H)，2.10(m，2H)，2.78-2.90(m，4H)，2.85(m，2H)，3.05(m，2H)，3.50(s，2H)，4.40(m，1H)，5.05(s，2H)，7.00-7.60(m，13H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC98.8％MSm/z 361.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.88-2.12(m，3H)，2.45(m，1H)，2.65(m，2H)，2.80-2.35(m，8H)，3.50-3.75(m，3H)，3.90(m，2H)，4.80(m，1H)，7.05-7.55(m，8H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 355.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.80-2.25(m，18H)，3.55-3.70(m，2H)，2.85-3.30(m，6H)，3.45-3.80(m，4H)，7.00-7.50(m，4H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 329.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.95(m，6H)，1.25-1.35(m，3H)，1.42(d，3H)，1.53-1.70(m，2H)，2.10(m，2H)，3.60(m，2H)，2.85-3.55(m，12H)，7.05-7.40(m，4H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 325.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.22(m，1H)，1.40-1.65(m，5H)，1.80-2.10(m，5H)，2.30(b，1H)，2.50(m，2H)，2.61(b，1H)，2.85(m，2H)，2.90-3.20(m，4H)，3.50(m，2H)，4.45(m，1H)，7.02(t，1H)，7.22(d，1H)，7.28-7.40(m，2H)。
1，2，3，4-四氫-1-[[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 367.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.20-2.15(m，12H)，3.63(m，2H)，2.85-3.75(m，14H)，4.25-4.45(m，2H)，7.05-7.45(m，4H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(10，11-二氫-5H-苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％1H-NMR(CDCl3)d 1.62(b，2H)，2.00(m，2H)，2.51-2.70(m，4H)，3.85(m，6H)，4.00(s，1H)，4.05-4.25(m，3H)，7.00-7.30(m，12H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(2，2-二苯基丙基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC99.3％MSm/z 425.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.70(b，2H)，2.05(m，2H)，2.30(m，4H)，2.55-2.70(m，4H)，2.80(m，2H)，3.02(b，2H)，4.02(m，1H)，4.30(m，1H)，7.00(m，1H)，7.12-7.35(m，13H)。
1，2，3，4-四氫-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 341.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.36-1.76(m，11H)，1.78-1.89(m，2H)，1.92-1.95(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.79-2.82(m，2H)，3.00-3.08(m，3H)，3.28-3.42(m，3H)，4.90-4.98(m，1H)，7.05(t，1H)，7.14(d，1H)，7.40(d，1H)，7.51(t，1H)。
1，2，3，4-四氫-1-[[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 355.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.90-1.05(m，6H)，1.05-2.30(m，13H)，2.60(m，2H)，2.80-3.80(m，6H)，4.35(m，2H)，4.55(m，1H)，7.05-7.45(m，4H)。-喹啉-2-酮LC90.4％MSm/z 347.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.90(b，2H)，2.60(m，2H)，2.70-3.00(m，6H)，3.25(m，4H)，3.40(b，2H)，3.80(m，1H)，4.70(m，1H)，7.00-7.40(m，8H)。-喹啉-2-酮LC100％MSm/z 355.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.15-1.28(m，2H)，1.39-1.78(m，15H)，1.98-2.10(m，4H)，2.51-2.68(m，4H)，2.79(t，2H)，2.98(d，2H)，4.21-4.31(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)。
通過類似技術(shù)可以合成本發(fā)明通式(II)或(IIA)范圍內(nèi)的其它化合物。
實施例7使用以下檢測方法獲得在優(yōu)選化合物ORL1受體處的傷害感受肽親合力通過將細(xì)胞溶解在冰水冷卻的低滲透性緩沖液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm皿)，之后用組織磨碎器/聚四氟乙烯研棒進(jìn)行均化，來制備來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣的受體(ORL-1)的重組細(xì)胞HEK-293的薄膜(受體生物學(xué))。通過在4℃下以30,000x速度進(jìn)行離心分離15分鐘來收集薄膜，并將小丸再次懸浮在低滲緩沖液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質(zhì)檢測試劑，并以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)對照樣來確定蛋白質(zhì)濃度。將所述0RL-1受體薄膜的等分量存儲在-80℃下。
如下所述進(jìn)行功能SGTPgS粘合檢測。通過繼續(xù)往冰上的粘合緩沖液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1薄膜蛋白質(zhì)、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來制備ORL-1薄膜溶液。將所得薄膜溶液(190ml/井孔)轉(zhuǎn)移到96淺井聚丙烯皿中，其中包含在DMSO中制得的10ml濃縮20x的促效藥原液。在室溫下振動孵化所述皿30分鐘。通過使用96-井組織采集器(Brandel)在96井Unifilter GF/B過濾皿(Packard)進(jìn)行快速過濾來終止所述反應(yīng)，并且之后用200ml冰水冷卻粘合緩沖液(10mM Na2H2PO4、10mMNa2HPO4，pH7.4)過濾洗滌三次。之后在50℃下干燥所述過濾皿2-3小時。加入50ml/井閃爍混合試劑(scintillation cocktail)(BetaScinit，Wallac)，并在PackardTop-Count中以每井1分鐘來計算皿的數(shù)量。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用曲線擬合函數(shù)來分析數(shù)據(jù)，并將結(jié)果列于下表2中表2傷害感受肽親和力
實施例8按以下檢測方法獲得化合物在μ受體處的親合力通過繼續(xù)往冰上的粘合緩沖液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.075μg/μl所需薄膜蛋白質(zhì)、10μg/ml皂角苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS來制備Mu阿片樣物質(zhì)受體。將所得薄膜溶液(190ml/井孔)轉(zhuǎn)移到96淺井聚丙烯皿中，其中包含在DMSO中制得的10μl濃縮20x的促效藥原液。在室溫下振動孵化所述皿30分鐘。通過使用96-井組織采集器(Brandel)在96井Unifilter GF/B過濾皿(Packard)進(jìn)行快速過濾來終止所述反應(yīng)，并且之后用200ml冰水冷卻粘合緩沖液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)過濾洗滌三次。之后在50℃下干燥所述過濾皿2-3小時。加入50μl/井閃爍混合試劑(scintillationcocktail)(BetaScinit，Wallac)，并在Packard Top-Count中以每井1分鐘來計算皿的數(shù)量。
在GraphPad PRISMTM，v3.0中使用曲線擬合函數(shù)來分析數(shù)據(jù)，并將結(jié)果列于下表3中表3Mu受體親合力
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺?；鵆1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，五元雜芳環(huán)，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環(huán)；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；Q是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數(shù)；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(III)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Q是苯基或含有1-3個氮原子的六元雜芳基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W是-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，至少ZR1或W其中之一是-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨基羰基甲基-，C1-4烷基氨基羰基甲基-或二C1-4烷基氨基羰基甲基-。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基，它任選在丙基的第3個碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-或二C1-4烷基氨基羰基-取代。
7.式(IA)的化合物 其中，各個n分別是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的基團(tuán)取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團(tuán)取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選被氧代基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R1是選自環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基和降冰片基的環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯并環(huán)庚基。
11.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R1是苯基或芐基。
12.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R1是二環(huán)芳環(huán)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述二環(huán)芳環(huán)是茚基，喹啉或萘基。
14.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
15.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，各個n是0。
16.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，砜環(huán)中的“n”是0或1。
17.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，X1和X2都是氧。
18.選自以下物質(zhì)的化合物1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二酮；1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-(2-丙基)-環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(芐基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.選自以下物質(zhì)的化合物3-丁基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-乙酰氨基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-甲烷磺酰氨基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-甲氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-氰甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-(2-羥乙基)-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；3-丁氧羰基甲基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2，1，3-苯并噻二嗪-2，2-二酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽以及其溶劑合物。
20.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
21.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的鎮(zhèn)痛化合物。
22.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
23.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求7所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
24.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求7所述的鎮(zhèn)痛化合物。
25.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求7所述的化合物。
26.式(IA)的化合物 其中，R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選被氧代基團(tuán)取代；各個n分別是0-3的整數(shù)；且ZR1是 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所連接的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu) 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，條件是w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1-5；和環(huán)E是稠合的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個取代基；R11是獨立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個取代基；R6是獨立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個取代基；R4是1-3個取代基，所述取代基獨立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環(huán)；R5是獨立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個取代基；R14獨立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求26所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
28.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求26所述的鎮(zhèn)痛化合物。
29.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求26所述的化合物。
30.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
31.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求7所述的化合物。
32.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求26所述的化合物。
33.式(II)的化合物 其中，W是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺?；鵆1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳香C1-4烷基-，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，五元雜芳環(huán)，任選被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-任選被1-3個低級烷基取代的五元雜芳環(huán)；其中，每個V1獨立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；Q是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或6元芳基或雜芳基；各個n分別是0-3的整數(shù)；A，B和C分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-C可以一起形成C3-7橋或A-C可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵、直鏈或支鏈C1-6烯烴基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一個或多個低級烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-，二C1-4烷基氨基羰基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(III)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，Q是苯基或含有1-3個氮原子的六元雜芳基。
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，W選自-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-和二唑甲基-。
36.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，ZR1選自環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
37.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，至少ZR1或W之-選自-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨基羰基甲基-，C1-4烷基氨基羰基甲基-或二C1-4烷基氨基羰基甲基-。
38.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基，它任選在丙基的第3個碳上被-COOH，-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨基羰基-，C1-4烷基氨基羰基-或二C1-4烷基氨基羰基-取代。
39.式(IIA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低級烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，芐基，C3-12環(huán)烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(III)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(II)的螺環(huán)系任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的基團(tuán)取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選被1-3個選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的基團(tuán)取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選被氧代基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
41.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，R1是選自環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基和降冰片基的環(huán)烷基。
42.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯并環(huán)庚基。
43.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，R1是苯基或芐基。
44.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，R1是二環(huán)芳環(huán)。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中所述二環(huán)芳環(huán)是茚基，喹啉或萘基。
46.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
47.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，n是0。
48.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，X1和X2都是氧。
49.選自以下物質(zhì)的化合物1，2，3，4-四氫-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(降冰片-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；1，2，3，4-四氫-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-喹啉-2-酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
50.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求33所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
51.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求33所述的鎮(zhèn)痛化合物。
52.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求33所述的化合物。
53.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求39所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
54.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求39所述的鎮(zhèn)痛化合物。
55.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求39所述的化合物。
56.式(IIA)的化合物 其中R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選被氧代基團(tuán)取代；n是0-3的整數(shù)；且ZR1是 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所連接的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu) 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，條件是w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1-5；和環(huán)E是稠合的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個取代基；R11是獨立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個取代基；R6是獨立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個取代基；R4是1-3個取代基，所述取代基獨立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲基二氧基或次乙基二氧基環(huán)；R5是獨立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個取代基；R14獨立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求56所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
58.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求56所述的鎮(zhèn)痛化合物。
59.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求56所述的化合物。
60.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求33所述的化合物。
61.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求39所述的化合物。
62.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對有此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求56所述的化合物。
全文摘要
通式(I)或(II)的化合物，其中，Z，A，B，C，R
文檔編號A61P29/00GK1568188SQ02812168
公開日2005年1月19日 申請日期2002年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月18日
發(fā)明者R·R·格希林, 陳正明, D·開爾, S·維克多里, P·哈拉格茲羅, J·懷特海德 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司