專利名稱：5－h(huán)t受體配體及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-HT受體配體特別是5-HT2c受體配體的嘧啶化合物，以及它們在預(yù)防或治療動物中與5-HT2c受體的活化作用有關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
血清緊張素(5-羥色胺，5-HT)受體是一種重要的G蛋白-偶聯(lián)受體。一般認(rèn)為血清緊張素在與學(xué)習(xí)和記憶、睡眠、溫度調(diào)節(jié)、情緒、自發(fā)活動、疼痛、性和攻擊性行為、食欲、神經(jīng)變性的調(diào)節(jié)和生物節(jié)律有關(guān)的過程中發(fā)揮作用。正如所料，血清緊張素與疾病生理狀況比如焦慮、抑郁癥、強(qiáng)迫-強(qiáng)制癥、精神分裂癥、自殺、孤獨癥、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒和神經(jīng)變性病癥是相聯(lián)系的。
目前血清緊張素受體被歸類為七個亞族(5-HT1至5-HT7)。參見，Hoyer，D.等人，“VII International Union of Pharmacology classification of receptorsfor 5-hydroxytrypt胺)，Pharmacol.Rev.，56，157-203(1994)。亞族已經(jīng)被進(jìn)一步分成亞型。例如，5-HT2受體目前被分成三個亞型5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。5-HT2受體的三個亞型是與產(chǎn)生兩個第二信使甘油二酯(其活化蛋白激酶C)和肌醇三磷酸酯(其釋放胞內(nèi)存儲的Ca2+)的磷脂酶C相連接的。5-HT2c受體在脈絡(luò)叢(一種為腦脊髓液主要產(chǎn)生位點的上皮組織)中具有非常高的密度。見，Sanders-Bush，E.和S.E.Mayer，“5-Hydroxytrypt胺(Serotonin)Receptor agonists and Antagonists，Goodman & Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第11章，第9版，McGraw-Hill，New York，NY(1996)。
Julius等人，分離并表征了5-HT2c受體，隨后報道了缺乏5-HT2c受體的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出癲癇發(fā)作和進(jìn)食失調(diào)，導(dǎo)致食物消耗增加(分別見專利US4,985,352和5,698,766)。因此，選擇性作用于5-HT2c受體的化合物可以對于治療癲癇發(fā)作和進(jìn)食失調(diào)提供有用的治療，而沒有與配體的非選擇性有關(guān)的典型副作用。
人們已經(jīng)提出了一些作為5-HT2c受體激動劑或拮抗劑的化合物，用于治療哺乳動物的肥胖及其它與降低的血清緊張素的神經(jīng)傳遞有關(guān)的相關(guān)疾病。見，例如，EP863136(氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物)；EP657426(三環(huán)的吡咯衍生物)；EP655440(取代的1-氨乙基吲哚)；EP572863(吡嗪并吲哚衍生物)；W098/030548(氨基烷基吲唑化合物)；WO98/56768(三環(huán)的吡咯和吡唑衍生物)；WO99/43647(氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物)；WO99/58490(芳基氫萘烷胺衍生物)；WO00/12475(二氫吲哚衍生物)；WO00/12482(吲唑衍生物)；WO00/12502(吡咯并喹啉衍生物)；WO00/12510(吡咯并吲哚，吡啶并吲哚和氮雜卓并吲哚衍生物)；WO00/28993(萘基乙?；哙貉苌?；WO00/44737(氨基烷基苯并呋喃衍生物)；和WO00/76984(2，3-二取代吡嗪)。
對于各種5-HT受體的非選擇性的配體仍然存在挑戰(zhàn)。人們懷疑某些配體的非選擇性導(dǎo)致了各種不良副作用比如幻覺和心血管并發(fā)癥。因此，仍然需要選擇性的5-HT2c受體配體。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用作5-HT2受體配體(特別是5-HT2a和5-HT2c受體配體)的式(IA)化合物。
其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、Rld和R1e中至少一個獨立地選自鹵素、硝基、氨基、氰基、-C(O)NH2、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷氧基，或R1a和R1b合起來形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2n或R2b合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；
R1c是氫；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n是0、1或2；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C4)鏈烯基或氨基保護(hù)基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IA)化合物是下列化合物X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，，其中R是氫、氯、氟或甲基；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且Rlb、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1a和R1b各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1d和R1e各自是氫，(iv)R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫，(v)R1a和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫，(vi)R1a和R1e各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和Rld各自是氫，或(vii)R1a、R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1e是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨立地是甲基或氫；R3a和R3b各自獨立地是氫或(C1-C2)烷基(優(yōu)選(2R)-甲基或(2R)-乙基)；并且R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
當(dāng)Z為N時，則X優(yōu)選為CH；Y為CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫或甲基；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各自是氫；(ii)R1b是鹵素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氫；(iii)R1a和R1b各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1d和R1e各自是氫；(iv)R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫；(v)R1a和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫；(vi)R1a和R1e各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1d各自是氫；或(vii)R1a、R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1e是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨立地是甲基或氫；且R3a是氫、(2R)-甲基或(2R)-乙基；R3b是氫；且R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
當(dāng)X是N，則Y優(yōu)選是CR，其中R是氫或甲基，Z是CH；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各自是氫；(ii)R1b是鹵素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氫；(iii)R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫；或(iv)R1a和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫；W是氨基；n是1；R2a和R2b各自獨立地是甲基或氫；R3a是氫、(2R)-甲基或(2R)-乙基；且R3b是氫；且R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IA)化合物的非限制性實例包括2-(2-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3-甲氧基-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5--二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶，其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的鹽包括2-(2-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基嘧啶鹽酸鹽；2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽；(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽；(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽；(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺富馬酸鹽；2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；以及2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽。
更優(yōu)選的式(IA)化合物的非限制性實例包括2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，
(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
本發(fā)明還有另一個實施方案，提供了式(IC)的化合物。
其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；Q是選自下面的雜芳基吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、異喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃基-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-3-基和1，2，4-噁噻唑-3-基(1，2，4-oxathiazol-3-y1)，其中雜芳基基團(tuán)任選被一到三個獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基或部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基；
R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IC)化合物的非限制性實例包括4-哌嗪-1-基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶，2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及2-(6-氯-吡啶-2基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的式(IC)化合物的非限制性實例包括2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶以及2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
在此記載的某些化合物含有至少一個手性中心；因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到在此舉例說明和討論的化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，對映體和非對映異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，化合物的互變異構(gòu)形式也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種藥物組合物，包含(1)式(IA)或(IC)的化合物，其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物，和(2)藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
在本發(fā)明另一個實施方案中，提供了一種治療動物中5-HT2(優(yōu)選5-HT2c)受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或失調(diào)的方法，包括對動物給予治療有效量的式(IB)的化合物的步驟
其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
優(yōu)選的式(IB)化合物的非限制性實例包括2-芐氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-芐氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，4-芐氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶，芐基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，芐基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3-甲氧基-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
更優(yōu)選的化合物的非限制性實例包括2-芐氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，芐基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，芐基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，4-芐氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶，2-芐氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，
2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶，其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
本發(fā)明的化合物可以與其它藥物聯(lián)合給藥，比如載脂蛋白-B/MTP抑制劑(apo-B/MTP inhibitor)、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥(sympathomimetic agonist)、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗藥、瘦激素(leptins)、瘦激素類似物、瘦激素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽(bombesin)激動劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥(thyromimetlc agent)、脫氫異雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新(orexin)受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、AGRPs(人野灰相關(guān)蛋白質(zhì))、生長素釋放肽(ghrelin)受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑(reverse agonists)、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑等。
聯(lián)合治療可以以下方式給藥(a)單一的藥物組合物，包含本發(fā)明的化合物，至少一種如上所述的其它藥劑以及藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；或(b)兩種分開的藥物組合物，包含(i)第一種組合物，包含式(IA)、(IC)或(IB)的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，以及(ii)第二種藥物組合物，包含至少一種如上所述的其它藥劑和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。藥物組合物可同時或依次和以任何順序給藥。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種消費者使用的藥物試劑盒，用于治療動物中5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙(優(yōu)選地，5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙)。該試劑盒包含a)包含本發(fā)明化合物的適宜劑型；和b)描述使用該劑型治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法的說明書。
本發(fā)明的另一實施方案是一種藥物試劑盒，包含a)第一種劑型，包含(i)本發(fā)明的化合物和(ii)藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b)第二種劑型，包含(i)一種如上所述的其它藥劑，和(ii)藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；和c)一種容器。
本發(fā)明的另一個方面是一種治療雌性動物性功能障礙(FSD)的方法，包含給予需要該治療的雌性動物治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。該方法可更進(jìn)一步包括給予一或多種另外的用于治療FSD的活性藥物。另外的活性劑可以選自(1)雌激素受體蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑或其組合；(2)睪酮替代劑、睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮、脫氫異雄甾酮(DHEA)、睪酮植入物或其組合；(3)雌激素、雌激素和甲羥孕酮(medroxyprogesterone)或醋酸甲羥孕酮(MPA)的組合，或雌激素和甲基睪酮激素代替治療劑；(4)一或多種多巴胺能藥；(5)一或多種NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑；(6)一或多種黑皮質(zhì)素受體激動劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑；(7)一或多種NEP抑制劑；(8)一或多種PDE抑制劑；和(9)一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。FSD治療包括雌性動物性喚起障礙(FSAD)、雌性動物性高潮障礙(FOD)、機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)或性交疼痛障礙。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種治療雄性勃起功能障礙(MED)的方法，該方法包括給予需要這樣治療的雄性動物治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面是一種提高可食用動物中瘦肉含量的方法，包含對可食用的動物給予瘦肉增加量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物的步驟。還可以將本發(fā)明化合物與如上所述的任何一種另外的藥物相組合對可食用的動物給藥。
定義在此使用的術(shù)語“烷基”是指通式為CnH2n+1的烴基。烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。例如，術(shù)語“(C1-C4)烷基”是指含有1到4個碳原子的一價的直鏈或支鏈脂族基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，及其它含有1到4個碳原子結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(包括立體異構(gòu)體)。烷烴基團(tuán)可以是未取代的或被一或多個取代基取代的。例如，“鹵代的烷基”是指被一或多個鹵素原子取代的烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、氯甲基、溴甲基等等)。類似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基基團(tuán)的烷基部分具有與如上所定義的烷基相同的含義，而鹵代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基基團(tuán)的鹵代的烷基部分具有與如上所定義的鹵素取代的烷基相同的含義。
術(shù)語“部分地或完全飽和的環(huán)烷基”是指部分或完全氫化的非芳香性的環(huán)。例如，部分或完全飽和的(C3-C6)環(huán)烷基包括如下基團(tuán)，比如環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)已二烯基等。除非另有說明，術(shù)語“稠環(huán)”是指部分飽和的芳香碳環(huán)和雜環(huán)體系。優(yōu)選地，雜環(huán)含有1或2個獨立地選自氮、氧、和硫(任選氧化為相應(yīng)的砜或亞砜)的雜原子。稠環(huán)體系的非限制實例包括萘、二氫化茚、茚、異茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、吲哚、3H-吲哚、1H-異吲哚、吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯鄰甲內(nèi)酰胺(anthranil)、四氫萘(tetralin)、2H-1-苯并吡喃、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、2H-1，3-苯并噁嗪、2H-1，4-苯并噁嗪、1H-2，3-苯并噁嗪、4H-2，1-苯并噁嗪、2H-1，2-苯并噁嗪、4H-1，4-苯并噁嗪等。
術(shù)語“雜芳基”是指含有1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫雜原子的芳香單環(huán)或雙環(huán)體系。雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或被1到3個取代基取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素(Br、Cl、I、或F)、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。適宜的雜芳基基團(tuán)包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、異喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-噁噻唑-3-基等。
術(shù)語“取代的”是指分子上的一個氫原子已經(jīng)被不同的原子或分子所代替。代替氫原子的原子或分子被表示為“取代基”。術(shù)語取代的是本領(lǐng)域普通的可預(yù)見的和允許的取代。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？衫斫鈶?yīng)當(dāng)對取代基加以選擇，以致不會對化合物的藥理學(xué)特性或藥物的用途產(chǎn)生不利的影響和干擾。
術(shù)語“氮氧化物”或“N-氧化物”是指式(IA)、(1B)或(IC)化合物的嘧啶或吡嗪環(huán)中的至少一個氮原子的氧化(例如單-或二-氧化物)。氮的單-氧化物可以以單一的位置異構(gòu)體或位置異構(gòu)體的混合物(例如，嘧啶的1-N-氧化物和3-N-氧化物的混合物或吡嗪的1-N-氧化物和4-N-氧化物的混合物)的形式存在。
術(shù)語“保護(hù)基”或“Pg”是指即通常在化合物的其它官能團(tuán)反應(yīng)時用于封閉或保護(hù)特定的官能團(tuán)的一種取代基。例如，“氨基-保護(hù)基”是一種與氨基連接以封閉或保護(hù)化合物中的氨基官能團(tuán)的取代基。適宜的氨基-保護(hù)基包括乙?；?、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBz)和9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。類似地，“羥基-保護(hù)基”是指一種封閉或保護(hù)羥基官能性的羥基的取代基。適宜的保護(hù)基包括乙?；图坠柰榛！棒然Ｗo(hù)基”是指一種封閉或保護(hù)羧基官能性的羧基的取代基。常見的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(對-甲苯磺?；?乙基、2-(對硝基苯基亞磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等等。對于保護(hù)基的一般說明和它們的使用，參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
術(shù)語“配體”是指一種與受體結(jié)合的化合物。在本文中使用的配體可以具有部分或完全的激動劑或拮抗劑活性。
短語“治療有效量”是指本發(fā)明化合物的量可以(i)治療或預(yù)防特定的疾病、狀況或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定的疾病、狀況、或障礙的一或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或遲延本文中所描述的特定的疾病、狀況、或障礙的一或多種癥狀的發(fā)病。
術(shù)語“動物”是指人、陪伴動物(例如，狗、貓和馬)、食物-來源動物、動物園動物、海洋動物、鳥及其它類似的動物物種。“可食用的動物”是指食物-來源動物比如牛、豬、羊和家禽。
短語“藥學(xué)可接受的”表示物質(zhì)或組合物必須是與包含在制劑中的其它成分，和/或與要治療的哺乳動物在化學(xué)和/或毒理學(xué)上相容。
術(shù)語“治療”既包含預(yù)防法，即，預(yù)防藥，也包含姑息療法(palliativetreatment)。
術(shù)語“本發(fā)明的化合物”(除非另外具體地指定)是指式(IA)，(IC)和(IB)的化合物，其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物，該化合物、氮氧化物和/或前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，和該化合物、氮氧化物、鹽和/或前體藥物的水合物或溶劑化物，以及，所有的立體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)，互變異構(gòu)體和同位素標(biāo)記的化合物。
詳細(xì)說明本發(fā)明提供了一種通過施用作為5-HT2受體配體(優(yōu)選5-HT2c和/或5-HT2a受體配體)的式(IB)化合物來治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法。
其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2(優(yōu)選1或2)；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；
R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
本發(fā)明的化合物可以通過類似于化學(xué)領(lǐng)域已知的過程，特別是按照本說明書所包含的合成路線合成。起始原料通常可以從商業(yè)來源獲得，比如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或是使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法容易地制備的(例如，由Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis)，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999 ed.，或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括其補(bǔ)編(同樣由Beilstein在線數(shù)據(jù)庫提供)所描述的通用方法制備)。
為說明性目的，以下所述的反應(yīng)路線圖提供了合成本發(fā)明的化合物以及關(guān)鍵中間體的可能路線。對于單個反應(yīng)步驟的更詳細(xì)的說明，見實施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可使用其它合成路線來合成本發(fā)明的化合物。盡管在以下的反應(yīng)路線和論述中描述了具體的起始原料和試劑，但也可簡單地用其它的起始原料和試劑替換以提供各種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外，由如下所述的方法制備的許多化合物，可以按照本公開使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)的化學(xué)過程進(jìn)一步地改進(jìn)。例如，可以使用常用的氧化過程(例如，用間氯過苯甲酸氧化)，將硫醚連接基(即，W＝S)容易地氧化為相應(yīng)的亞磺?；蚧酋；鶊F(tuán)(即，W＝SO或SO2)。
在制備本發(fā)明的化合物的過程中，可能有必要對中間體的遠(yuǎn)端官能性(remote functionality)(例如，伯或仲胺)進(jìn)行保護(hù)。是否需要這樣的保護(hù)取決于遠(yuǎn)端官能性的性質(zhì)和制備方法的條件。適宜的氨基-保護(hù)基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙?；?、叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBz)和9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定是否需要這樣的保護(hù)。對于保護(hù)基的一般說明和它們的使用，參見T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
反應(yīng)路線I舉例說明了本發(fā)明化合物的制備，其中W是O、S、氨基或(C1-C4)烷基氨基。
W＝-O、-S、-NH或(C1-C4)烷基胺Ph＝取代的或未取代的苯基反應(yīng)路線I將式II的二-鹵素取代的雜芳基化合物與式III化合物(R4可任選地是氨基-保護(hù)基)，在適宜的溶劑(例如，乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、二氧六環(huán)(dioxane)、THF、DMF或乙腈)中、在適宜的堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉(NaCH)、氫氧化鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺(TEA)或吡啶)存在下、在大約25℃到約200℃下，反應(yīng)約1到約168小時，得到中間體IV。在溶劑(例如，乙醇、正丁醇、二氧六環(huán)、THF或DMF)中、在適宜的堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、DBU、TEA或吡啶)的存在下、在大約25℃到約200℃下、用過量的適當(dāng)?shù)陌诽幚碇虚g體IV，進(jìn)行約1到約7天，制備中間體V，其中W是氨基聯(lián)結(jié)基或(C1-C4)烷基取代的氨基聯(lián)結(jié)基。適宜的胺包括芐胺、3-氯芐基胺，3-氟芐基胺等。
或者，可將中間體IV與適當(dāng)?shù)拇蓟蛄虼嫉年庪x子在溶劑(例如，THF、甲苯、二氧六環(huán)、DMF、苯或苯和水的混合物)中、在催化劑比如18-冠-6的存在下或在無催化劑下，在大約25℃到約200℃下，反應(yīng)約1到約48小時，得到式V化合物，其中W是O或S。該陰離子可能通過將相應(yīng)的醇或硫醇用堿(例如，碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀或金屬鈉)在惰性溶劑(例如，甲苯、二氧六環(huán)、DMF、THF或苯)中，在大約25℃到約200℃下處理約1到約24小時來獲得。
適宜的醇包括苯甲醇、α-苯乙醇、β-苯乙醇、3-氟-苯甲醇、3-氯-苯甲醇、3-甲氧苯甲醇、2-氯芐基醇、3-氟-α-苯乙醇、2-氯-α-苯乙醇、3-氯-α-苯乙醇、2，5-二氟芐基醇、2，5-二氯芐基醇、3，5二氟芐基醇、3，5-二氯芐基醇、2-羥基甲基吡啶、2-羥甲基-6-氯-吡啶、2-羥甲基6-甲基-吡啶等。
適宜的硫醇包括，α-硫甲酚(toluenethiol)、(2-甲基苯基)甲硫醇、3-(三氟甲基)-α-硫甲酚、2-氯-α-硫甲酚、(3-甲基苯基)-甲硫醇、2-氯-6-氟芐基硫醇、鄰-氟芐基硫醇、間氯芐基硫醇、2，4，6-三甲基芐基硫醇等。
硫醚連接基可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)氧化過程氧化為相應(yīng)的亞磺?；蚧酋；?。
當(dāng)R4是氨基-保護(hù)基時，可將中間體V去保護(hù)得到胺VI。例如，可通過用三氟乙酸(TFA)在CH2Cl2中處理使BOC保護(hù)的胺去保護(hù)?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，將仲胺VI烷基化為胺VII。一種優(yōu)選的方法是還原性烷基化作用。通常，還原性烷基化反應(yīng)將中間體VI通過與所需要的醛或酮在極性溶劑中、在約10℃到約140℃的溫度下，在3A分子篩存在下反應(yīng)約2到約24小時，轉(zhuǎn)化為席夫堿(schiff base)。典型地，向胺中加入等當(dāng)量的或略過量的醛或酮。適宜的極性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、醇(例如，甲醇或乙醇)或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑為甲醇。然后在相同的反應(yīng)容器中，在還原劑存在下，在從約0℃到約10℃的溫度下，爾后溫?zé)岬郊s20℃到約40℃的溫度保持約30分鐘到約2小時將亞胺還原成三級胺。適宜的還原劑包括吡啶-甲硼烷配合物(pyridine boranecomplex)和金屬硼氫化物，比如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。適宜的醛或酮包括多聚甲醛、乙醛、丙酮等等。
或者，可按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方法，將胺VI?；蜣D(zhuǎn)化成氨基甲酸酯。
其中W是氨基聯(lián)結(jié)基(NH)或烷基氨基聯(lián)結(jié)基的本發(fā)明化合物，還可以通過與嘧啶或吡嗪環(huán)連接的氨基的還原性烷基化反應(yīng)來制備，如以下的反應(yīng)路線II所示。合成過程類似于如上所述反應(yīng)路線I中的中間體VI的還原性烷基化。
反應(yīng)路線II式VIII的化合物可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠S胺XI。優(yōu)選的方法是如早些時候在反應(yīng)路線I中所述的還原性烷基化，其中先與中間體IX形成席夫堿，爾后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原。適宜的醛和酮(即，式IX化合物)包括3-氯苯甲醛、3-氟苯甲醛、間氯代苯乙酮、間氯苯基乙基甲酮、鄰氯代苯乙酮、2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛、2，5-二氯苯乙酮、2-氯-5-甲基苯乙酮、2，5-二氟苯乙酮、2，5-二氟苯基乙基甲酮、2，3-二氯苯甲醛、2，3-二氟苯甲醛、2，5-二氟苯甲醛、2-氯-5-氟苯乙酮、5-氯-2-甲氧基苯甲醛、2-氟-5-甲氧基苯甲醛、2，5-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯乙酮、3，5-二氟苯甲醛、2，3，5-三氟苯甲醛、2，3，5-三氟苯乙酮、2，3，5-三氟苯基乙基甲酮、2，3，5-三氯苯甲醛、2，3，6-三氟苯甲醛等。在適宜的溶劑(例如，乙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、二氧六環(huán)、THF、DMF或乙腈)中、在適宜的堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、TEA、DBU或吡啶)存在下、在大約25℃到約200℃下，用哌嗪III處理得到的式X化合物約1天到約七天，得到式XI的化合物。
可使用為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的常規(guī)的分離和純化的方法和/或工藝來分離本發(fā)明的化合物，以及其中的相關(guān)的各種中間體。這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，且可以包括，例如，各種色譜分離法(高壓液相色譜法(HPLC)，使用普通的吸附劑比如硅膠的柱色譜，和薄層色譜法)，重結(jié)晶，和差分萃取(即，液體-液體)技術(shù)。
可將本發(fā)明的化合物分離和以本身使用，或以其藥物可接受的鹽、溶劑合物和/或水合物的形式使用。術(shù)語“鹽”是本發(fā)明化合物的無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。這些鹽可在最終分離和純化化合物期間原位制備，或通過分別地將使化合物、N-氧化物或前體藥物與適宜的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)制備，并分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乙二酸鹽、besylate、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、naphthylate、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽(glucoheptonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)和月桂磺酸鹽等。這些鹽可以包括堿和堿土金屬比如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等，以及無毒的銨、季銨的陽離子，且胺陽離子包括但不限于，銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。見例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
術(shù)語“氮氧化物”或“N-氧化物”是指嘧啶或吡嗪環(huán)中的至少一個氮原子的氧化。芳香氮的氧化是本領(lǐng)域所熟知的。典型的氧化劑包括試劑比如過氧化氫、三氟過乙酸、間氯過苯甲酸等。通常，氧化是在惰性溶劑(例如，二氯甲烷或氯仿)中完成的。N-氧化的位置隨相鄰碳原子上的取代基的立體位阻而改變?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法比如液相色譜和/或選擇結(jié)晶來析出或分離N-氧化物或N-氧化物的混合物。
術(shù)語“前體藥物”是指可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而得到式(IA、IB或IC)化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑化物的化合物。轉(zhuǎn)化可以通過各種機(jī)理發(fā)生，比如通過在血液中水解。下面的文獻(xiàn)提供了前體藥物的使用的論述T.Higuchi和W.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。
例如，如果本發(fā)明化合物含有羧酸官能團(tuán)，則前體藥物可以包括用以下的基團(tuán)替代酸基的氫原子形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4到9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5到10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3到6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4到7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5到8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3到9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基、具有4到10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidyl)、4-丁烯內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨甲?；?C1-C2)烷基、N，N-雙(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
類似地，如果本發(fā)明化合物含有醇官能團(tuán)，則前體藥物可以用以下的基團(tuán)替代醇基的氫原子來形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?succlnoyl)、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷?；?、芳?；挺?氨?；?、或α-氨?；?α-氨酰基，其中每個α-氨?；鶊F(tuán)獨立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(由半縮醛式的碳水化合物除去羥基得到的基團(tuán))。
如果本發(fā)明化合物中引入了胺官能團(tuán)，則前體藥物可以用以下的基團(tuán)替代胺基的氫原子來形成R-羰基、RO-羰基、NR R′-羰基(其中R和R′各自獨立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基)，或R-羰基是天然的α-氨酰基或天然的α-氨?；?天然的α-氨?；?、-C(OH)C(O)OY′(其中Y′是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY0)Y1(其中Y0是(C1-C4)烷基且Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基)、-C(Y2)Y3(其中Y2是H或甲基和Y3是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本發(fā)明的化合物可能包含不對稱的或手性中心，因此，以不同的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式以及它們的混合物，包括外消旋混合物，均構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包含所有的幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果本發(fā)明化合物中引入了雙鍵或稠環(huán)，則其順式和反式形式，以及其混合物，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由嘧啶和吡嗪環(huán)的N-氧化而產(chǎn)生的單一的位置異構(gòu)體和位置異構(gòu)體的混合物也都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可以根據(jù)它們的物理化學(xué)差異，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法，比如通過色譜分離法和/或分級結(jié)晶，將非對映體的混合物分離成它們的單一的非對映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^以下方法分離對映體通過與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如，手性助劑比如手性醇或Mosher′s酸氯化物)反應(yīng)，將對映體的混合物轉(zhuǎn)化為非對映體的混合物，分離該非對映異構(gòu)體，并轉(zhuǎn)化(例如，水解)單一的非對映異構(gòu)體為相應(yīng)的純對映體。本發(fā)明的一些化合物還可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomers)(例如，取代的聯(lián)芳基)，這些化合物被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。還可以使用手性HPLC柱分離對映體。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化的形式和與藥物可接受的溶劑比如水、乙醇等的溶劑化的形式存在，本發(fā)明將包含溶劑化和未溶劑化的兩種形式。
本發(fā)明的化合物還可能以不同的互變異構(gòu)形式存在，所有這樣的形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，所有咪唑部分的互變異構(gòu)形式都?xì)w入本發(fā)明。本發(fā)明還包括，例如，化合物的所有的酮-烯醇和亞胺-烯胺形式。
本發(fā)明還包含同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與在本文中所描述的化合物是相同的，只是其中的一或多個原子被具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界中所得到的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代?？梢該饺氡景l(fā)明化合物的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如，那些用3H和14C標(biāo)記的)可有效用于化合物和/或底物組織分布狀態(tài)的測定。特別優(yōu)選氚(即3H)和碳14(即14C)的同位素，因為它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。更進(jìn)一步，用重同位素比如氘(即，2H)取代可以得到某些由更大的代謝性穩(wěn)定性(例如，增加體內(nèi)半衰期或降低需要的劑量)而產(chǎn)生的治療學(xué)優(yōu)點，因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物，通?？梢酝ㄟ^類似于反應(yīng)路線中所公開的和/或在以下的實施例中公開的方法，通過用同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑進(jìn)行制備。
本發(fā)明化合物可有效用作5-HT2部分激動劑或拮抗劑(優(yōu)選地5-HT2a或5-HT2c部分激動劑或拮抗劑)；因此，本發(fā)明的另一個實施方案是一種藥物組合物，包括治療有效量的本發(fā)明化合物和藥物可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
典型的制劑是通過本發(fā)明化合物與載體、稀釋劑或賦形劑進(jìn)行混合制備的。適宜的載體、稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括物質(zhì)比如碳水化合物、石蠟、水溶性的和/或可膨脹的聚合物、親水的或疏水性的物質(zhì)、明膠、油劑、溶劑、水等。所使用的具體載體、稀釋劑或賦形劑將取決于應(yīng)用本發(fā)明化合物的方式和目的。溶劑通常選自以本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為對所給藥的哺乳動物安全的的溶劑(GRAS)。通常，安全的溶劑是無毒的含水溶劑比如水及其它在水中可溶的或可混溶的無毒溶劑。適宜的含水溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制劑還可以包括一或多種緩沖液、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑(opaquing agent)、助流劑、加工助劑(processing aids)、著色劑、甜味劑、香料、調(diào)味劑及其它已知的添加劑，以提供藥物(即，本發(fā)明化合物或它們的藥物組合物)精美的外觀，或有助于藥劑(即，藥物)的制造。
可以使用常規(guī)的溶解和混合過程制備制劑。例如，可在如上所述的一或多種賦形劑的存在下，將批量藥物物質(zhì)(即，本發(fā)明化合物或該化合物的穩(wěn)定化形式(例如，與環(huán)糊精衍生物或其它已知的復(fù)合試劑的復(fù)合物))溶于適宜的溶劑中?？蓪⒈景l(fā)明化合物典型地配制成藥物劑型，以提供容易控制的藥物劑量并為患者提供精致的和容易使用的產(chǎn)物。
用于給藥的藥物組合物(或制劑)可以被以各種方法包裝，取決于所使用的給藥方法。通常，分配的物品包括可將藥物制劑以適當(dāng)?shù)男问椒胖糜谄渲械娜萜?。適宜的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括材料比如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋、安瓿、塑料袋、金屬圓筒等。容器還可以包括防干擾的裝配件以防止輕率地使用包裝的內(nèi)容物。此外，在容器上加標(biāo)簽以記載容器中的內(nèi)容物。標(biāo)簽還可以包括適當(dāng)?shù)木妗?br> 本發(fā)明更進(jìn)一步為需要這樣的治療的動物中提供了治療5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，包括給予動物治療有效量的本發(fā)明化合物或包含有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。該方法可特別有用于治療5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物作為5-HT2c受體地部分激動劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物作為5-HT2c受體地部分激動劑并且作用5-HT2a受體地拮抗劑。
優(yōu)選地，5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙選自體重減輕(例如、熱量攝入下降)、肥胖、貪食癥、經(jīng)前期綜合征或遲黃體期綜合癥、抑郁癥、非典型性抑郁癥、躁狂抑郁性精神病、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、酒精中毒、煙草濫用、恐慌癥、焦慮、創(chuàng)傷后綜合征、記憶喪失、老年癡呆、社會恐怖癥、注意缺陷障礙伴多動癥、破壞性行為障礙、沖動控制障礙、臨界人格障礙、強(qiáng)迫性強(qiáng)制障礙、慢性疲乏綜合征、雄性性功能障礙(例如，早泄和勃起困難)、雌性性功能障礙、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙(例如，睡眠呼吸暫停)、孤獨癥、癲癇發(fā)作、癲癇、緘默癥、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如，外傷、中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病或有毒或傳染性CNS疾病(例如，腦炎或腦膜炎))、心血管疾病(例如，血栓形成)、胃腸道病癥(例如，胃腸運動性功能障礙)、尿崩癥和II型糖尿病。相應(yīng)地，這里描述的本發(fā)明化合物可有效用于治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。因此，本發(fā)明化合物(包括組合物和其中所使用的方法)可用于制造用于這里所描述的治療應(yīng)用的藥物。
本發(fā)明化合物可以以每天約0.7毫克到約7,000毫克的劑量水平對患者給藥。對于正常體重約70千克的成年人，典型地每公斤體重約0.01毫克到約100毫克的劑量是足夠的。然而，通常的劑量范圍可根據(jù)所要治療患者的年齡和重量、給藥的途徑、給予的特定的化合物等等進(jìn)行一些改變。對于特定患者的劑量范圍和最佳劑量的確定，是在得益于本公開的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)的。還應(yīng)注意本發(fā)明的化合物可以緩釋釋放、控制釋放和遲延釋放制劑的形式使用，其形式是普通技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明的化合物還可以與其它用于治療本文中所描述的疾病/狀況的藥物結(jié)合使用。因此，還提供了包括給予與其它藥物組合的本發(fā)明化合物的治療方法?？膳c本發(fā)明的化合物聯(lián)用的適宜的藥物包括抗肥胖劑比如載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑，MCR-4激動劑、縮膽囊肽-A(CKK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(比如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥劑、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑(比如溴麥角環(huán)肽)、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗藥、瘦激素(OB蛋白)、瘦激素類似物、瘦激素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(比如tetrahydrolipstatin，即奧利司他)、減食欲劑(比如A鈴蟾肽激動劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或它們的類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(比如AxokineTM，Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter &Gamble Company，Cincinnati，OH)、人野灰相關(guān)蛋白質(zhì)(AGRP)、生長素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽鈾受體激動劑。其它抗肥胖藥劑，包括在下文所列出的優(yōu)選藥劑是為大家所熟知的，或按照本公開的教導(dǎo)對普通技術(shù)人員是很明顯的。
尤其優(yōu)選的抗肥胖藥劑選自奧利司他、西布曲明、溴麥角環(huán)肽、麻黃素、瘦激素和假麻黃堿。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物以及聯(lián)合治療應(yīng)結(jié)合鍛煉和合理的飲食。
在聯(lián)合用藥、藥物組合物和本發(fā)明的方法中所使用的代表性的抗肥胖藥劑可以使用普通技術(shù)人員所熟知的方法制備，例如，西布曲明可以按照美國專利US 4,929,629中所述制備；溴麥角環(huán)肽可以按照美國專利U.S.3,752,814和3,752,888中所述方法制備；而奧利司他可按照美國專利U.S.5,274,143；5,420,305；5,540,917；和5,643,874中所述方法制備。上述所有引用的美國專利在此引入作為參考。
其它藥物(例如，抗肥胖藥劑)的劑量通常還將還取決于許多因素，包括要被治療的患者的健康狀況，所需要治療的程度，并存治療的性質(zhì)和種類(如果有的話)，以及治療的次數(shù)和目標(biāo)效果的性質(zhì)。通常，抗肥胖藥劑的劑量范圍為每人每公斤體重每天約0.001毫克到約100毫克，優(yōu)選每人每公斤體重每天約0.1毫克到約10毫克。然而，通常的劑量范圍還可根據(jù)要進(jìn)行治療的患者的年齡和重量、給藥的途徑、給予的特定的抗肥胖藥劑等等進(jìn)行一些改變。對于特定患者的劑量范圍和最佳劑量的確定，也是在得益于本公開的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)的。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療性功能障礙。性功能障礙(SD)是一種值得注意的臨床問題，雄性和雌性動物都可能被波及。導(dǎo)致SD的原因既可能是器質(zhì)性的也可能是心理上的。器質(zhì)方面的SD典型地由潛在的血管疾病比如與高血壓或糖尿病有關(guān)的血管疾病，由處方藥物和/或由精神性疾病比如抑郁癥所引起。生理的因素包括恐懼、行為焦慮和人際沖突。SD損害性行為、消弱自尊和破壞人際關(guān)系，由此引起個人的痛苦。在臨床中，SD障礙被分成雌性性機(jī)能(FSD)障礙和雄性性功能障礙(MSD)(Melman等人1999)。FSD可明確定義為婦女對性表現(xiàn)感到滿意的困難或無能。雄性性功能障礙(MSD)通常與勃起機(jī)能障礙有關(guān)，亦稱雄性勃起機(jī)能障礙(MED)(Benet等人1994-Male Erectile dysfunction assessment andtreatment options.Comp.Ther.，20669-673)。
本發(fā)明的化合物可特別有益于預(yù)防和/或治療雄性動物中的性功能障礙(例如雄性勃起功能障礙-MED)和雌性動物中的-雌性性功能障礙(FSD)，例如雌性動物性喚起障礙(FSAD)。
眾所周知某些個體患有雄性勃起機(jī)能障礙(MED)。MED定義為“不能實現(xiàn)和/或維持滿意性行為的陰莖勃起”(NIH Consensus Development Panel onImpotence，1993)”。
據(jù)估計在各種程度的勃起機(jī)能障礙(ED)(輕微、中度和徹底陽萎)，40到70歲的人中發(fā)病率為52％，而大于70歲的人發(fā)病率更高(Melman，A.&Gingell，J.C.(1999)，The epidemiology and pathophysiology of erectiledysfunction.J.Urology 1615-11)。該病癥對患者及其配偶的生活質(zhì)量具有顯著的負(fù)面影響，常常導(dǎo)致焦慮和緊張的增加，由此導(dǎo)致抑郁癥和降低自尊。然而二十年前，MED主要被認(rèn)為是心理上障礙(Benet，A.E.等人(1994)，Maleerectile dysfunction assessment and treatment options.Comp.Ther.20669-673)，現(xiàn)在知道對于大多數(shù)病人存在潛在的器質(zhì)性原因。因此，在確定正常陰莖勃起的機(jī)理和MED的病理生理學(xué)中已經(jīng)取得了許多進(jìn)展。
陰莖勃起是一種血液動力學(xué)作用，取決于陰莖海綿體平滑肌和陰莖脈管系統(tǒng)的收縮和松弛的平衡(Lemer，S.E.等人(1993).A review of erectiledysfunctionnew insights and more questions.J.Urology 1491246-1255)。海綿體平滑肌也相當(dāng)于本文中的平滑肌體或復(fù)數(shù)形式的海綿體。海綿體平滑肌的松弛導(dǎo)致流入海綿體的小梁空隙的血液增加，導(dǎo)致它們使周圍被膜膨脹并壓縮靜脈引流。這使血壓大大升高而導(dǎo)致勃起(Naylor，A.M.(1998).Endogenous neurotransmitters mediating penile erection.Br.J.Urology81424-431)。
勃起過程期間發(fā)生的變化是復(fù)雜的，需要涉及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的高度協(xié)同控制(Naylor，1998)。陰莖體平滑肌收縮是由交感神經(jīng)去甲腎上腺素能的神經(jīng)分配通過突觸后的α1腎上腺素能受體的活化作用調(diào)節(jié)的。MED可能與海綿體的內(nèi)生平滑肌緊張性增加有關(guān)。然而，陰莖體平滑肌松弛的過程由是非腎上腺素能、非膽堿能(NANC)神經(jīng)傳遞部分介導(dǎo)的。在陰莖上存在許多不是NO的其它NANC神經(jīng)遞質(zhì)，比如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和血管活性腸肽(VIP)。對調(diào)節(jié)松弛起主要作用的松弛因子是一氧化氮(NO)，一氧化氮是由L-精氨酸通過氧化氮合酶(NOS)合成的(Taub，H.C.等人(1993).Relationship between contraction and relaxation in human andrabbit corpus cavernosum.Urology 42698-704)。人們認(rèn)為陰莖體平滑肌緊張性降低有助于NO引起海綿體的松弛。在雄性性喚起期間，NO由神經(jīng)元和內(nèi)皮釋放出，結(jié)合到并活化位于平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，導(dǎo)致胞內(nèi)環(huán)3′，5′-單磷酸鳥嘌呤核苷(cGMP)水平升高。cGMP的升高導(dǎo)致由于減少胞內(nèi)鈣濃度([Ca2+])而產(chǎn)生的海綿體的松弛，該過程通過未知的機(jī)理產(chǎn)生，據(jù)認(rèn)為該機(jī)理涉及蛋白激酶G活化作用(可能歸因于Ca2+泵和Ca2±活化的K+通道的活化作用)。
雌性動物性功能障礙(FSD)的種類最好按照與正常的雌性動物性反應(yīng)(需要、喚起和性欲高潮)相反階段進(jìn)行定義(參見S R Leiblum，(1998)，Definition and Classification of Female Sexual Disorders(雌性動物性功能障礙的定義和分類)，Int.J.Impotence Res.，10，S104--S106)。需要或性欲是性表達(dá)的動力。其表現(xiàn)形式常常包括當(dāng)與感興趣的配偶相處時或當(dāng)處于其它性欲刺激下的性意念。喚起包括血管對性刺激的應(yīng)答，其重要組成部分是生殖器充血和陰道潤滑增加、陰道的伸長和生殖器感覺/敏感性提高以及自覺的興奮應(yīng)答。性欲高潮是在喚起期間達(dá)到頂點的性緊張的解除。因此，當(dāng)婦女在這些階段(通常為需要、喚起或性欲高潮)的一或多個階段的應(yīng)答不存在、不充分或令人不滿意時，就發(fā)生FSD。
美國精神病學(xué)協(xié)會將雌性性功能障礙(FSD)分為四類FSAD、機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)、雌性性高潮障礙(FOD)和性交疼痛障礙(例如性交疼痛和陰道痙攣)[見the American Psychiatric Association′s Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，4th Edition(DSM-IV)](美國精神病學(xué)的協(xié)會精神錯亂診斷和統(tǒng)計手冊，第4m版(DSM-IV))DSM-IV按如下表述定義了四類FSDHSDD-持續(xù)或復(fù)發(fā)性地性幻想和性活動需求不足(或不存在)。不足或沒有是由臨床醫(yī)師作出判斷的，考慮影響功能的因素，比如年齡和人生活的環(huán)境。
FSAD-持續(xù)或復(fù)發(fā)性的不能獲得適當(dāng)?shù)男詻_動的潤滑作用-腫脹應(yīng)答，或不能保持到性活動的完成。
FOD-在正常性沖動階段后持續(xù)的或復(fù)發(fā)性的性欲高潮遲延或沒有性欲高潮。婦女顯示出對引發(fā)性欲高潮的刺激類型或強(qiáng)度的較寬的多樣性。FOD診斷應(yīng)該以臨床醫(yī)師的判斷為準(zhǔn)，婦女達(dá)到性欲高潮能力應(yīng)小于對于她的年齡、性經(jīng)驗和她所接受的足夠性刺激的合理能力。
性交疼痛障礙比如性交疼痛和陰道痙攣。性交疼痛-與性交有關(guān)的復(fù)發(fā)性或持續(xù)生殖器疼痛。陰道痙攣-防礙性交的復(fù)發(fā)性或持續(xù)的不自主的陰道外第三層肌肉系統(tǒng)痙攣。
如果婦女沒有或幾乎沒有性需求，且沒有或幾乎沒有性意念或幻想，則存在HSDD。這類FSD可以由低睪酮水平引起，歸因于正常的絕經(jīng)或手術(shù)造成的絕經(jīng)期。絕經(jīng)前婦女(即處于絕經(jīng)前的婦女或沒有接受子宮切除術(shù)的婦女)以及絕經(jīng)后婦女中的其它原因包括疾病、藥物、疲勞、抑郁癥和/或焦慮。具有潛在的(有意識的或次有意識的)心理上的影響因素比如關(guān)系不好或宗教因素等都可能與雌性動物的HSDD的出現(xiàn)/發(fā)展有關(guān)。美國精神病學(xué)協(xié)會的“診斷和統(tǒng)計手冊(DSM)IV”將雌性動物性喚起障礙(FSAD)定義為“...持續(xù)或復(fù)發(fā)性的不能獲得適當(dāng)?shù)男詻_動的潤滑作用-腫脹應(yīng)答，或不能保持到性活動的完成。該紊亂必須導(dǎo)致明顯的痛苦或人與人之間交流的困難...”。
喚醒反應(yīng)由以下過程組成骨盆中血管充血、陰道潤滑和外生殖器的擴(kuò)張和腫脹。紊亂導(dǎo)致明顯的痛苦和/或人與人之間交流的困難。
FSAD是一種對絕經(jīng)前、絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后(±激素代替治療(HRT))婦女具有高度普遍性的性功能障礙。它與伴隨的障礙比如抑郁癥、心血管疾病、糖尿病和泌尿生殖器(UG)障礙有關(guān)。FSAD的原發(fā)性后果是缺乏生殖器的充血/腫脹、缺乏潤滑和缺乏生殖器的愉悅感覺。FSAD的繼發(fā)性后果是性欲降低、性交疼痛和難以達(dá)到性欲高潮。最近有人假設(shè)至少一部分病人患有FSAD癥狀的存在血管基礎(chǔ)(Goldstein等人，Int.J.Impot.，10，S84-S90，1998)，并有動物數(shù)據(jù)支持這一見解(Park等人，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。
正在進(jìn)行功效研究的治療FSAD的候選藥物，主要為可促進(jìn)雄性外生殖器的循環(huán)的勃起機(jī)能障礙的治療。它們由兩種制劑組成，口服或舌下給藥藥物(阿樸嗎啡、酚妥拉明、磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑，例如西地那非)，和前列腺素(PGE1)，以注射給藥或在男性中經(jīng)尿道給藥和在女性中對生殖器局部給藥。
本發(fā)明化合物具有以下優(yōu)點，即提供了一種恢復(fù)正常的性喚醒反應(yīng)-即提高生殖器血流導(dǎo)致陰道、陰蒂和陰唇充血的反應(yīng)的方法。其結(jié)果是通過肌漿滲出物而增加陰道的潤滑、增加陰道的柔軟性和提高生殖器敏感性。因此，本發(fā)明提供了一種恢復(fù)，或加強(qiáng)，正常的性喚醒反應(yīng)的方法。
本文中的雌性生殖器是指“生殖器官由內(nèi)部和外部組織組成。內(nèi)部器官位于骨盆內(nèi)并由卵巢、輸卵管、子宮和陰道組成。外部器官是尿生殖隔膜表面和骨盆弓的下面。它們包括該陰阜、大陰唇(labia majora)和小陰唇(minorapudendi)、陰蒂、前庭、前庭球和前庭大腺”(Gray′s Anatomy，C.D.Clemente，13th American Edition)。R.J.Levin指出“...由于雄性和雌性生殖器是由通用的組織原基胚胎學(xué)發(fā)育的，因此人們認(rèn)為雄性和雌性生殖結(jié)構(gòu)彼此是同種組織。由此，陰蒂是陰莖的同種組織，而陰唇是陰囊的同種組織。...”(Levin，R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.，98，61-69)。
總之，F(xiàn)SAD以對性刺激的不充分的生殖器應(yīng)答為特征。生殖器不經(jīng)歷正常性喚起的充血特征。陰道壁沒有良好潤滑，以至性交痛苦。性欲高潮可能受到阻礙。喚起障礙可以由絕經(jīng)期或產(chǎn)后和哺乳期間雌激素降低引起，以及由帶有血管成分的疾病比如糖尿病和動脈粥樣硬化引起。其它原因是用利尿劑、抗組胺劑、抗抑郁藥例如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)或抗高血壓藥治療而產(chǎn)生的。
FOD是指在足夠的性刺激和喚起之后持續(xù)的或復(fù)發(fā)性的、難以獲得性欲高潮，性欲高潮遲延或沒有性欲高潮的狀況，可導(dǎo)致個人痛苦的。
性交疼痛障礙(包括性交疼痛和陰道痙攣)的特征在于由陰莖插入和性活動產(chǎn)生的疼痛，且可能由降低潤滑的藥物、子宮內(nèi)膜異位、盆腔炎、炎性腸病或尿路問題所引起。
根據(jù)另外的方面，本發(fā)明另外提供了一種治療和/或預(yù)防雄性性功能障礙(MSD)，特別是雄性勃起機(jī)能障礙(MED)的方法，通過用以上所述的本發(fā)明化合物進(jìn)行治療。
根據(jù)更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明另外提供了一種治療和/或預(yù)防雄性性功能障礙的方法，通過用以上定義的本發(fā)明化合物和一或多種抑制PDE活性的化合物，特別地可抑制cGMP PDE5活性的化合物，和/或一或多種化合物抑制NEP活性的化合物的聯(lián)合藥物進(jìn)行治療。
對于用ViagraTM治療顯示出反應(yīng)不充分或缺乏反應(yīng)的人來說，可以得益于基于本發(fā)明化合物的單獨治療或基于本發(fā)明的化合物與cGMP PDE5i例如西地那非的聯(lián)合治療?；加休p微至中度MED的病人將受益于基于本發(fā)明化合物的單獨治療或與NEPi結(jié)合的聯(lián)合治療，且患有嚴(yán)重的MED的病人也可以產(chǎn)生反應(yīng)。輕微的、中度的和嚴(yán)重的MED是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的術(shù)語，但可以在The Journal of Urology，第151卷，54-61(Jan 1994)中得到教導(dǎo)。
MED患者，在下文中Clinical Andrology.vol 23，no.4，p773-782，和I.Eardley和K.Sethia的“Erectile Dysfunction-Current Investigation andManagement”一書的第3章，由Mosby-Wolfe出版，詳細(xì)描述如下精神性的、內(nèi)分泌性的、神經(jīng)性的、動脈性的(arteriogenic)、藥物-引起的性功能障礙(催乳性的)以及與海綿體因素特別是靜脈性的的原因有關(guān)的性功能障礙。
根據(jù)本發(fā)明，與本發(fā)明化合物組合使用來治療MED的適宜cGMP PDE5抑制劑包括EP-A-0463756中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類；國際申請公開WO01/27112中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類；國際申請公開WO01/27113中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮類；WO95/19978中公開的吲哚-1，4-二酮和國際申請公開WO99/24433中公開的三嗪-4-酮類。
更優(yōu)選的化合物是，比如5-[2-乙氧基5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)亦稱1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪(見EP-A-0463756)；5-[2-乙氧基5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦稱1-{6-乙氧基5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(見WO 01/27113，實施例8)；
5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(見WO 01/27112，實施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351，tadalafil)，即，國際申請WO95/19978實施例78和95中公開的化合物，以及實施例1、3、7和8的化合物；和2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)，亦稱1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧苯基]磺?；鵠-4-乙基哌嗪(即國際申請WO99/24433實施例20，19，337和336中公開的化合物)；和其藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了用于治療MED的組合物，包含本發(fā)明的化合物和西地那非。
可使用文獻(xiàn)方法，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物慣例通過評價其毒性、吸收、代謝、藥物動力學(xué)等等來評價其效力和選擇性，容易地確定與本發(fā)明化合物結(jié)合使用的任何特定cGMP PDE5抑制劑的適用性。
本文中所使用的優(yōu)選的cGMP PDE5抑制劑具有小于100納摩爾的IC50，更優(yōu)選小于50納摩爾，特別優(yōu)選小于10納摩爾。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中使用的優(yōu)選cGMP PDE5抑制劑是對PDE5酶選擇性的。優(yōu)選地它們對PDE5的選擇性比PDE3大100倍，更優(yōu)選地大300倍。更優(yōu)選地它們對PDE5的選擇性比PDE3和PDE4都大100倍，更優(yōu)選地大300倍。
選擇性比例可以由技術(shù)人員容易地測定。對PDE3和PDE4酶的IC50值，可使用已建立的文獻(xiàn)方法確定，見S A Ballard等人，Journal of Urology，1998，第159卷，2164-2171頁。
在此優(yōu)選其中所述NEP是EC 3.4.24.11的NEP抑制劑，更優(yōu)選其中所述NEP抑制劑是EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑，更優(yōu)選的選擇性NEP抑制劑是EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑，其IC50小于100nM(例如ompatrilat、坎沙曲、坎沙曲拉、山帕曲拉)。適宜的NEP抑制劑化合物記載于EP-A-1097719中。
特別優(yōu)選的用作根據(jù)本發(fā)明的MED治療中所使用的助劑的NEPi化合物，記載于2002年3月18日提交的在審國際專利申請PCT/IB02/00807中。
尤其優(yōu)選的是(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]-氨基甲酰基}環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸或其藥學(xué)可接受的鹽比如鈉鹽，具體記載在PCT/IB02/00807的實施例22中。合成此化合物和鈉鹽的具體方法由以下的實驗部分提供。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了一種用于治療MED的組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物和(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酰基}環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸。
根據(jù)本發(fā)明的更進(jìn)一步的方面，提供了本發(fā)明的化合物在治療雌性性功能障礙(FSD)中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了本發(fā)明的化合物以及一或多種其它活性劑在治療雌性性功能障礙(FSD)中的用途。
優(yōu)選地，一或多種另外的活性劑選自1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑和/或雌激素激動劑和/或雌激素拮抗劑；2)睪酮替代劑和/或睪酮(Tostrelle)和/或二氫睪酮和/或脫氫異雄甾酮(DHEA)和/或睪酮植入物；3)雌激素、雌激素和甲羥孕酮或醋酸甲羥孕酮(MPA)(以聯(lián)合用藥的形式)，或雌激素和甲基睪酮激素替代治療劑；4)一或多種多巴胺能試劑；5)一或多種NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑；6)一或多種黑皮質(zhì)素受體激動劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑；7)一或多種NEP(中性內(nèi)肽酶)抑制劑；8)一或多種PDE(磷酸二酯酶)抑制劑；以及9)一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。
優(yōu)選地，所述FSD是雌性性喚起障礙(FSAD)。或者，所述FSD是雌性性高潮障礙(FOD)。再或者，所述FSD是機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)。再或者，所述FSD是性交疼痛障礙，優(yōu)選性交疼痛或陰道痙攣。
雌激素受體蛋白調(diào)節(jié)劑和/或雌激素激動劑和/或雌激素拮抗劑的例子，包括雷洛昔芬或拉索昔芬，(-)-順式苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚和其藥學(xué)可接受的(以下的化合物(a))，其制備具體見WO 96/21656。
化合物(a)睪酮代替劑的例子是脫氫雄烯二酮。
激素替代治療劑的例子包括普雷馬林、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、諾坤復(fù)、Elleste Solo、雌激素陰道環(huán)、Eastraderm TTS、EastradermMatrix、得美素、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、愛斯替、EstratestHS和替勃龍。
多巴胺能藥劑的例子包括阿樸嗎啡或選擇性D2、D3或D2/D3激動劑，比如，普拉克索和ropirinol(在WO-0023056中要求保護(hù))、左旋多巴或甲基多巴肼、PNU95666(公開在WO-0040226中)。
NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑的例子包括NPY1或NPY5抑制劑，優(yōu)選NPY1抑制劑。優(yōu)選地，所述NPY抑制劑(包括NPYY1和NPY Y5)具有小于100nM，更優(yōu)選小于50nM的IC50值。適宜的NPY，特別是NPY1抑制劑化合物記載于EP-A-1097718中。
黑皮質(zhì)素受體激動劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑的例子包括melanotanII、PT-14、PT-141或在WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112或WO-09954358中公開的化合物。
適宜的NEP抑制劑為在上文所述的那些。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了一種用于治療FSD的組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物和(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲?；鶀環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基丁酸。
優(yōu)選的PDE抑制劑包括PDE 2、3、4、5、7或8抑制劑，優(yōu)選PDE2或PDE5抑制劑，且更優(yōu)選PDE5抑制劑(如上文所述)，最優(yōu)選西地那非。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步地方面提供了用于治療FSD的組合物，包含本發(fā)明化合物和西地那非。
一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑的優(yōu)選例子為BB1拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，包括記載在PCT/GB01/05018(2001年11月14日提交)和PCT/GB00/04380(2000年11月17日提交)中的那些。還優(yōu)選鈴蟾肽BB2、BB3或BB4受體拮抗劑。優(yōu)選的鈴蟾肽受體拮抗劑也在PCT/IB01/02399(2001年12月10日提交)中以“助劑”被提到。
應(yīng)注意到在PCT/IB01/02399(2001年12月10日提交)中充分列舉了可能的“另外的活性劑”一且其中以“助劑”加以描述。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，除了本發(fā)明化合物外，還可使用其它5-HT2c受體激動劑。這樣的5-HT2c受體激動劑包括，但不局限于，公開在Chaki和Nakazato-Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11(11)1677-1692(特別參見第1687頁的第3.9部分-5HT2c和第1686頁的圖7)，或Isaac-Drugs of theFuture(2001)，26(4)383-393(特別見第385頁圖2)中的那些化合物。為避免引起懷疑，上述的出版物在此以整體被引入作為參考。
優(yōu)選地，所述5-HT2c受體激動劑是選擇性的5-HT2c受體激動劑。
受體結(jié)合數(shù)據(jù)或結(jié)合選擇性數(shù)據(jù)可能不總是與功能數(shù)據(jù)或功能選擇性數(shù)據(jù)有關(guān)、或反映功能數(shù)據(jù)或功能選擇性數(shù)據(jù)。例如，一種化合物在進(jìn)行結(jié)合測定分析時可能是5-HT2c受體激動劑，但在功能上該化合物可能在其它5-HT受體上具有相同的效力。由此，本文中所使用的與本發(fā)明有關(guān)的術(shù)語“選擇性的”在相對于性功能障礙的治療方法上是指“功能上選擇性的”。
由此，根據(jù)另一個方面，本發(fā)明另外提供了5-HT2c受體激動劑，優(yōu)選地選擇性的5-HT2c受體激動劑，在治療FSD，優(yōu)選FSAD、FOD、HSDD或性交疼痛障礙(比如性交疼痛或陰道痙攣)中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的方法，對需要這樣治療的患者給予本發(fā)明的化合物，或本發(fā)明的化合物和至少一種另外的藥劑的組合，優(yōu)選以藥物組合物的形式進(jìn)行給藥。在本發(fā)明的聯(lián)合用藥方面，本發(fā)明的化合物和至少一種其它藥劑(例如，如上所述的抗肥胖劑)可被分別地給藥或以包含兩者的藥物組合物的形式給藥。通常優(yōu)選這樣的給藥是口服給藥。然而，如果被治療的患者不能吞服，或換句話說口服是有害或不希望的，那么腸胃外給藥或透皮給藥可是合適的。
根據(jù)本發(fā)明的方法，當(dāng)本發(fā)明的化合物和至少一種其它藥劑的聯(lián)合藥物形式是一起給藥時，這樣的給藥在時間上可以是依次或同時發(fā)生的，而后者通常是優(yōu)選的。對于連續(xù)給藥，本發(fā)明化合物和其它藥物可以以任何順序給藥。通常優(yōu)選這樣的給藥是口服給藥。尤其優(yōu)選這樣的給藥是口服和同時給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物和另外的藥物被依次給藥時，每種藥物是通過相同或不同的方法給藥的。
根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明的化合物，或本發(fā)明的化合物和至少一種另外的藥劑的聯(lián)合形式(相當(dāng)于本文中的“聯(lián)合用藥”)，優(yōu)選是以藥物組合物的形式給藥。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物或聯(lián)合用藥可以對患者分別或一起以任何常規(guī)的經(jīng)口服、直腸、透皮、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或皮下)、腦池內(nèi)(intracisternal)、葉鞘內(nèi)(intravaginal)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(例如，粉末、軟膏劑或滴劑)、或經(jīng)頰(buccal)，或經(jīng)鼻的劑型給藥。
適合于腸胃外注射的組合物通常包括藥學(xué)可接受的無菌含水或非水溶液、分散體、混懸劑或乳劑，和用于重構(gòu)無菌注射溶液或混懸劑的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或載體的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，它們的適宜的混合物，植物油(比如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯比如油酸乙酯。可以例如，通過借助于一種包衣比如卵磷脂；在分散體的情況下保持所需粒度；以及通過借助于表面活性劑而保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物也可以含有助劑比如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？梢杂酶鞣N抗菌劑和抗真菌藥，例如，對羥苯甲酸(parabens)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等實現(xiàn)組合物對微生物沾污的預(yù)防。包含等張劑，例如，糖、氯化鈉等也是可取的。注射的藥物組合物可以通過使用能夠遲延吸收作用的試劑，例如，單硬脂酸鋁和凝膠來延長吸收作用。
用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、粉末和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，使本發(fā)明的化合物或組合藥與至少一種通常的惰性藥物賦形劑(或載體)比如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或增充劑(例如，淀粉、淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等等)；(b)粘合劑(例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯膠等等)；(c)濕潤劑(例如，甘油等等)；(d)崩解劑(例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽復(fù)合物、碳酸鈉等等)；(e)溶液緩凝劑(例如，石蠟等等)；(f)吸收促進(jìn)劑(例如，季銨化合物等等)；(g)潤濕劑(例如，鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯等等)；(h)吸附劑(例如，高嶺土、膨潤土等等)；和/或(i)潤滑劑(例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等等)混合。在膠囊和片劑的情況下，該劑型可以也包括緩沖劑。
類似類型的固體組合物也可以用作軟或硬填充膠囊中的填料，使用賦形劑如乳糖或乳糖，以及高分子量聚乙二醇等等。
固體劑型比如片劑、糖衣丸、膠囊和顆粒劑可以使用包衣和殼層制備，比如腸溶衣及其它本領(lǐng)域眾所周知的包衣。它們也可以含有遮光劑，且還可以是這樣的組合物，它們以遲延的方式釋放本發(fā)明的化合物和/或另外的藥物?？墒褂玫陌窠M合物的例子是聚合物和蠟。如果合適，該藥物還可以是以與一或多種上述賦形劑的微囊密封的形式。
用于口服的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了本發(fā)明的化合物或聯(lián)用藥外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，比如水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油劑(例如，棉子油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻籽油等等)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這樣的惰性的稀釋劑，組合物還可以包括助劑，比如潤濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
在混懸劑中，除了包含本發(fā)明化合物或聯(lián)用藥外，可以進(jìn)一步地包括助懸劑，例如，乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選包括栓劑，可以通過使本發(fā)明化合物或聯(lián)用藥與適宜的無刺激性的賦形劑或載體，比如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合制備。栓劑蠟在正常的室溫是固體，而在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道腔中熔化由此釋放出活性組分。
用于局部給藥的本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物與抗肥胖試劑的聯(lián)合藥物形式的劑型可以包括軟膏劑、粉末、噴霧劑和吸入劑。將藥物在無菌條件下與藥物可接受的載體，和可能需要的任何防腐劑、緩沖液或拋射劑混合。眼科制劑、眼膏、粉末和溶液也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下面的段落描述了可用于非人動物的典型的處方，劑量等。本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物與抗肥胖試劑的聯(lián)合藥物形式可以口服或非口服(例如，通過注射)給藥。
給予本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物與抗肥胖試劑的聯(lián)合藥物形式的量是接受到的有效劑量。通常，對動物口服給藥的日劑量在約0.01和約1,000毫克/千克體重之間，優(yōu)選在約0.01和約300毫克/千克體重之間。
方便地，本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)可以用飲用水運送以使在提供每日用水的同時攝取治療劑量的化合物?；衔锟梢灾苯釉陲嬘盟杏嬃?，優(yōu)選以液體、水溶性濃縮液(比如水溶性鹽的水溶液)的形式。
方便地，還可以直接將本發(fā)明的化合物(或聯(lián)用藥)加到飼料中，或以動物飼料添加物的形式，也稱為預(yù)攪抖(premix)或精料(concentrate)。在載體中的化合物預(yù)攪抖或精料更通常的是以在飼料中包含劑而使用。適宜的載體是液體或固體，依照需要，比如水，各種的粗粉比如苜蓿草粉、大豆粕、棉子油粉、亞麻籽油餅粉、玉米軸粉和玉米粉、廢糖漿、尿素、骨粉和無機(jī)物配料比如通常用于家禽喂養(yǎng)的配料。特別有用的載體是相應(yīng)的動物飼料本身；即一小部分這樣的飼料。載體可促進(jìn)化合物在與預(yù)攪抖摻合而得到的最終飼料中的均勻分布。優(yōu)選地，將化合物徹底地?fù)胶系筋A(yù)攪抖中，爾后，摻合到飼料中。在這點上，化合物可能被分散于或溶于適宜的油性載體比如豆油、玉米油、棉子油等中，或分散或溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，爾后與載體混合。應(yīng)理解精料中化合物的比例能夠在寬范圍變化，因為在最終飼料中化合物的量可通過將預(yù)攪抖與飼料以合適的比例摻合而獲得所需要的化合物水平來加以調(diào)整。
可由飼料廠商將高效力精料與蛋白質(zhì)載體比如大豆餅粉及其它粉摻合，如上所述，以制備適合于直接喂養(yǎng)動物的濃縮添加物。在這樣的情況下，允許動物消耗通常的飲食。或者，可將這樣的濃縮添加物直接加入到飼料中以制備營養(yǎng)平衡的，含有治療有效水平的本發(fā)明化合物的最終飼料?？蓪⒒旌衔锿ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法，比如在雙筒混合機(jī)中徹底地?fù)胶弦源_保均一性。
如果添加物是作為飼料的敷面料(top dressing)使用時，它同樣地有助于確?；衔镌诜竺骘暳享敳烤鶆虻姆峙?。
有效用于增加瘦肉沉積和用于改善瘦肉與肥肉比例的飲用水和飼料，通常通過將本發(fā)明化合物與足夠量的動物飼料混合進(jìn)行制備，飼料或水中化合物的量為約10-3到約500ppm。
優(yōu)選的藥物處理地豬、牛、羊和山羊飼料通常每噸飼料含有約1到約400克的本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)，對于這些動物的最佳量通常為每噸飼料大約50到約300克。
優(yōu)選的家禽和家庭寵物飼料通常每噸飼料含有約1到約400克且優(yōu)選約10到約400克的本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)。
對于動物腸胃外給藥，本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)可被制備成糊劑或小粒的形式，且通常在要增加瘦肉沉積和改進(jìn)瘦肉與肥肉比例的動物的頭或耳的皮膚下以植入物的形式給藥。
通常，腸胃外給藥涉及注射足夠量的本發(fā)明化合物(或聯(lián)用藥)，以便給予動物約0.01到約20毫克/千克體重/天的藥物。用于家禽、豬、牛、羊、山羊和家庭寵物的優(yōu)選藥物劑量在從約0.05到約10毫克/千克體重/天的范圍之內(nèi)。
糊劑可以通過將藥物分散在藥物可接受的油比如花生油、芝麻油、玉米油等等中來制備。
含有有效量的本發(fā)明化合物、藥物組合物或聯(lián)用藥的小?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明化合物或聯(lián)用藥與稀釋劑比如聚乙二醇(carbowax)、巴西棕櫚蠟(camubawax)等等混合來制備，且可以加入潤滑劑，比如硬脂酸鎂或鈣，來改善制粒過程。
當(dāng)然，應(yīng)認(rèn)識到可對動物給予一個以上的小藥丸以實現(xiàn)所需要的增加瘦肉沉積和改進(jìn)所需要的瘦肉與肥肉比例的劑量水平。而且，也可以在動物治療期間周期性地植入以保持動物身體內(nèi)適當(dāng)?shù)乃幬锼健?br> 本發(fā)明具有一些有利的獸醫(yī)學(xué)特征。本發(fā)明為寵物主或獸醫(yī)提供了實現(xiàn)玩賞動物增加瘦肉和/或平衡調(diào)整不需要的肥肉的方法。對于家禽和豬飼養(yǎng)者，使用本發(fā)明的方法可得到肉類加工業(yè)中所需的更高售價的較瘦動物。
本發(fā)明的實施方案將通過下面的實施例舉例說明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實施方案不局限于這些實施例的具體細(xì)節(jié)，因為對于普通技術(shù)人員來說根據(jù)本發(fā)明的公開的其它任何改變都將是已知的或顯而易見的。
實施例除非特別說明，起始原料通常是從商業(yè)來源獲得的，比如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)，以及AstraZenaca Pharmaceuticals(London，England)。
一般的試驗方法NMR譜是在Varian UnityTM400上(Varian公司，Palo Alto，CA)在室溫下利用400MHz記錄氫核?；瘜W(xué)位移以相對于作為內(nèi)標(biāo)的剩余溶劑的百萬分之一(δ)表示的。峰形是如下表示的s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，寬的單峰；2s，兩個單峰。大氣壓化學(xué)電離質(zhì)譜(APCI)是在FisonsTMPlatform II光譜計(載氣∶乙腈，Micromass Ltd，Manchester，英國)上獲得?；瘜W(xué)電離質(zhì)譜(CI)在Hewlett-PackardwTM5989儀器上(氨離子化，PBMS惠普公司，Palo Alto，CA)獲得。電噴霧離子化質(zhì)譜(ES)在WatersTMZMD儀器上(載氣乙腈Waters公司，Milord，MA)獲得。在描述含有氯或溴離子強(qiáng)度的地方，觀察到預(yù)期的強(qiáng)度比(含有35Cl/37Cl的離子大約為3∶1，對于含有79Br/81Br-的離子為1∶1)，且給出的僅是低質(zhì)量離子的強(qiáng)度。在某些情況下僅給出代表性的1H核磁共振峰。在所有的實施例中報告了MS峰。旋光性是在PerkinEtmerTM241旋光計上(PerkinElmer公司，Wellesley，MA)使用鈉D系(λ＝589納米)在指示溫度下測定的，且以和如下的[α]D溫度，濃度(c＝g/100ml)和溶劑的形式報告的。
柱色譜是用BakerTM硅膠(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅膠50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱或在Flash 40 BiotageTM柱(ISC公司，Shelton，CT)上在低氮氣壓力下進(jìn)行。
實施例1中間體4-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1羧酸叔丁酯{1-1a)的制備向2，4-二氯嘧啶(3.00g，20.1mmol)的100mL乙醇溶液中，加入碳酸鈉粉末(2.1g，20.1mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.75g，20.1mmol)。將反應(yīng)加熱回流5小時，然后冷卻到室溫并真空濃縮。將殘留物溶解在400mL乙酸乙酯中，并用水(100mL)和鹽水(100mL)萃取。然后將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮得到透亮的油狀物?？焖僦鶎游?硅膠，10％乙酸乙酯-己烷～50％乙酸乙酯-己烷進(jìn)行梯度洗脫)，得到4.63g的標(biāo)題化合物(I-1a)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H)，6.39(d，1H)，3.65-3.50(m，8H)，1.46(s，9H).
MS(ES+)計算值298，實測值299.1(M+1).
中間體4-[2-(3，5-二氟-芐氧基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1b)的制備將3，5-二氟芐基醇(227.5μL，2.01mmol)溶解在15mL無水四氫呋喃中，并用氫化鈉(80.3mg，60％礦物油中的分散物，2.01mmol)處理。將混合物在氮氣氛下環(huán)境溫度攪拌15分鐘，然后將反應(yīng)用4-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1a)(500mg，1.67mmol)一份地進(jìn)行處理。得到的混合物在氮氣氛下回流4小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)物傾入到水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取物，并用鹽水(20mL)洗滌，然后硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。將殘留物用柱層析純化(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到605.2mg標(biāo)題產(chǎn)物(I-1b)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，1H)；6.96(d，2H)；6.72(t，1H)；6.20(d，1H)；5.33(s，2H)；3.63(bs，4H)；3.50(m，4H)；1.47(s，9H).
MS(ES+)計算值406.4，實測值407.3(M+1).
2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶(1-A)的制備向4-[2-(3，5-二氟-芐氧基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1b)(605.2mg，1.49mmol)的5mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(1.72mL，22.33mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時。將反應(yīng)真空濃縮，并將殘留物溶解在1M鹽酸(70mL)中。然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，分離，將水相用5M氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)pH值到12。將含水混合物用二氯甲烷萃取(2×100mL)，合并有機(jī)萃取物并用硫酸鈉干燥，濃縮得到414.3mg的無色透亮油，檢測為標(biāo)題化合物(1-A)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，1H)；7.02(dd，2H)；6.84(dt，1H)；6.37(d，1H)；5.34(s，2H)；3.62(bs，4H)；2.81(m，4H).
MS(APCI+)計算值306.3，實測值307.3(M+1).
2-(3，5)-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽(1-B)的制備將2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶(1-A)(27.5mg，0.09mmol)溶解在1mL二氯甲烷中，并用1M氯化氫的醚溶液(89.8μL，0.09mmol)處理，并振蕩1分鐘。然后將反應(yīng)在氮氣流下濃縮得到30.8mg的為黃色固體的標(biāo)題化合物(1-B)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ8.09(d，1H)；7.05(dd，2H)；6.88(dt，1H)；6.54(d，1H)；5.39(s，2H)；3.93(m，4H)；3.28(m，4H).
MS(APCI+)計算值306.3，實測值307.1(M+1).
(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶富馬酸鹽(1-C)的制備將2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶(1-A)(414.3mg，1.35mmol)溶解在10mL的10∶1甲醇∶異丙醚中，并用0.5M富馬酸的甲醇(2.70mL，135mmol)溶液處理，攪拌1小時。得到的漿狀物用35mL異丙醚稀釋并攪拌10分鐘。過濾，然后空氣干燥，得到549.4mg的標(biāo)題化合物(1-C)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ8.06(d，1H)；7.03(dd，2H)；6.86(dt，1H)；6.67(s，2H)；6.49(d，1H)；5.37(s，2H)；3.87(m，4H)；3.19(m，4H).
MS(APCI+)計算值306.3，實測值307.1(M+1).
用合適的起始原料，按照上述制備化合物(1-A)以及相應(yīng)的鹽酸鹽和富馬酸鹽(1-B)和(1-C)反應(yīng)順序的類似的方式，分別制備表1中所列的化合物。
表1


實施例2中間體4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1羧酸叔丁酯(I-2a)的制備向2，4-二氯嘧啶(1.00g，6.71mmol)的13.4mL甲苯的懸浮液中，加入4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.34g，6.71mmol)。將反應(yīng)加熱回流過夜，然后冷卻到室溫，并真空濃縮，將殘留物溶解在20mL水中，并用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。合并有機(jī)層，用鹽水(25mL)洗滌，然后硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮得到灰白色的固體。快速柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯-己烷～20％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫)，得到1.14g的標(biāo)題化合物(I-2a)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.15(d，1H)；6.52(d，1H)；3.80(m，4H)；3.48(m，4H)；1.47(s，9H).
MS(APCI+)計算值298，實測值299.1(M+1).
中間體4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2b)的制備將1-(2-氯-苯基)-乙醇(31.4mg，0.20mmol)溶解在1.7mL無水四氫呋喃中，并用氫化鈉(8.0mg，60％在礦物油中的分散體，0.20mmol)處理。在氮氣氛下環(huán)境溫度攪拌1小時，然后將反應(yīng)用4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2a)(50mg，0.17mmol)以一份地處理。將得到的混合物在氮氣氛下回流4小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)傾入到水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并有機(jī)萃取物，用鹽水(20mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。將殘留物用制備性TLC純化(7∶13乙酸乙酯∶己烷)，得到64.3mg的標(biāo)題產(chǎn)物(I-2b)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(d，1H)；7.38-7.13(m，4H)；6.35(q，1H)；6.02(d，1H)；3.62(m，4H)；3.30(m，4H)；1.57(d，3H)；1.45(s，9H).
MS(APCI+)計算值418，實測值419.1(M+1).
4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基1-2-哌嗪-1-基-嘧啶(2-A)的制備向4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-2b)(64.3mg，0.15mmol)的2.0mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(177.4μl，2.30mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。將反應(yīng)濃縮，并將殘留物溶解在1M HCl(aq)(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL)萃取，分離，并將水層用5M KOH(aq)調(diào)節(jié)到pH為12。將含水混合物用乙酸乙酯萃取(2×15mL)，并合并有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，并濃縮得到58.2mg地標(biāo)題產(chǎn)物(2-A)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.01(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.28(d，1H)；7.18-7.11(m，2H)；6.36(q，1H)；6.00(d，1H)；3.68(bs，4H)；2.82(bs，4H)；1.56(d，3H).
MS(APCI+)計算值318，實測值319.1(M+1).
4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-2-哌嗪-1-基-嘧啶三氟乙酸鹽(2-B)的制備向4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2b)(64.3mg，0.15mmol)的2.0mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(177.4μl，2.30mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時。將反應(yīng)濃縮，并將殘留溶劑用6×4mL己烷交換。將殘留物為62.1mg標(biāo)題化合物(2-B)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.01(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.28(d，1H)；7.18-7.11(m，2H)；6.36(q，1H)；6.00(d，1H)；3.68(bs，4H)；2.82(bs，4H)；1.56(d，3H).
MS(APCI+)計算值318，實測值319.1(M+1).
利用合適地起始原料，按照類似于上述制備化合物(2-A)以及相應(yīng)的三氟乙酸鹽(2-B)反應(yīng)的順序，制備表2中所列的化合物。鹽酸鹽的形成方法類似于上述實施例1中(1-B)的制備方法。
表2

實施例3中間體4-[2-(3-氯-芐基氨基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-3a)的制備將4-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯I-1a(100mg，0.33mmol)、3-氯芐基胺(0.65mL，5.3mmol)以及碳酸鉀(71mg，0.67mmol)在乙醇(5mL)中的混合物加熱回流7天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入到水(15mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并有機(jī)層，用水(3×15mL)、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空干燥。將殘留物用制備性TLC純化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黃色固體。黃色固體用甲醇(1mL)研磨，并過濾收集固體，得到為白色固體的中間體(I-3a)(48.5mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(bs，1H)；7.35-7.17(m，4H)；6.01(bs，1H)；4.45(s，2H)；3.54(bs，4H)；3.37(bs，4H)；1.44(s，9H).
MS(ES+)計算值403.2，實測值404.1(M+1).
(3-氯芐基)-4-(哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(3-A)的制備
向4-[2-(3-氯-芐基氨基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-3a)(48.5mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三氟乙酸(139μL，1.8mmol)。室溫攪拌3小時后，將混合物傾入到1N NaOH(10mL)溶液中，并用二氯甲烷萃取(1×35mL)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到為游離胺的標(biāo)題化合物。將游離胺的二氯甲烷溶液(1mL)加到1M HCl的醚溶液中(0.1mL，0.10mol)。室溫攪拌10分鐘后，將溶液真空濃縮，得到鹽酸鹽(3-A)(32.4mg)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(d，1H)；7.38(s，1H)；7.35-7.26(m，3H)；6.51(d，1H)；4.60(s，2H)；4.04(bs，4H)；3.29(bs，4H).
MS(ES+)計算值303.2，實測值3O4.1(M+1).
(3-氯芐基)-4-(哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺富馬酸鹽(3-B)的制備向中間體(I-3a)(274.2mg，0.90mmol)的10mL的10∶1甲醇∶異丙醚的溶液中，加入0.5M富馬酸的甲醇(1.80mL，0.9mmol)溶液，并攪拌1小時。將得到的漿狀物用35mL異丙醚稀釋，并攪拌10分鐘。過濾后空氣干燥，得到356.8mg的標(biāo)題化合物(3-B)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，1H)；7.32-7.18(m，4H)；6.67(s，2H)；6.16(d，1H)；4.50(s，2H)；3.80(bs，4H)；3.11(bs，4H).
MS(APCI+)計算值303.2，實測值304.1(M+1).
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希率龌衔锇凑丈鲜龌衔?3-A)的反應(yīng)順序進(jìn)行制備。
(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，鹽酸鹽(3-C)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(d，1H)；7.30-7.26(m，1H)；7.12(d，1H)；7.05-7.02(dd，1H)；6.92-6.91(td，1H)；6.16(d，1H)；4.52(s，2H)；3.81-3.78(m，4H)；3.12-3.11(m，4H).
MS(APCI+)計算值287.2，實測值288.1(M+1).
芐基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，鹽酸鹽(3-D)MS(APCI+)計算值305.3，實測值306.2(M+1).
實施例4
中間體4-[4-(3-氯-芐基氨基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-4a)的制備將4-(4-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯I-2a(100mg，0.33mmol)、3-氯芐基胺(0.65mL，5.3mmol)以及碳酸鉀(71mg，0.67mmol)的混合物在乙醇(5mL)中加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入到水(15mL)中，并用乙酸乙酯萃取(2×18mL)。合并有機(jī)層，用水(2×10mL)、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。將殘留物用層析純化(40％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(I-4a)(93mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，1H)；7.32(s，1H)；7.28-7.19(m，3H)；5.88(d，1H)；4.49(s，2H)；3.64-3.61(m，4H)；3.37-3 29(m，4H)；1.45(s，9H).
MS(ES+)計算值403.2，實測值404.0(M+1).
(3-氯芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，鹽酸鹽(4-A)的制備標(biāo)題化合物(4-A)按照類似于實施例3中描述的方法，由4-[4-(3-氯-芐基氨基)-嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1-4a)和TFA制備得到。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(d，1H)；7.35-7.25(m，4H)；6.15(d，1H)；4.60(s，2H)；3.97-3.94(m，4H)；3.27-3.23(m，4H).
MS(ES+)計算值303.2，實測值304.1(M+1).
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希蒙鲜鲋苽浠衔?4-A)的反應(yīng)順序的類似方式制備化合物(4-B)，用制備實施例3中富馬酸鹽(化合物(3-B))反應(yīng)順序的類似方式相應(yīng)的富馬酸鹽(4-C)。
(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，鹽酸鹽(4-B)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，1H)；7.32-7.28(m，1H)；7.11(d，1H)；7.05-7.01(dd，1H)；6.93(td，1H)；5.94(d，1H)；4.53(s，2H)；3.90-3.87(m，4H)；3.13-3.11(m，4H).
MS(APCI+)計算值287.2，實測值288.1(M+1).
(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，富馬酸鹽(4-C)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，1H)；7.30(dd，1H)；7.11(d，1H)；7.02(d，1H)；6.93(td，1H)；6.69(s，3H)；5.94(d，1H)；4.53(s，2H)；3.87(m，4H)；3.13-3.11(m，4H).
MS(APCI+)計算值287.2，實測值288.1(M+1).
芐基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，鹽酸鹽(4-D)MS(APCI+)計算值305.3，實測值306.2(M+1).
實施例5中間體(6-氯-吡啶-2-基]-甲醇(I-5a)的制備在干燥的燒瓶中，裝入25mL無水四氫呋喃以及6-氯-吡啶-2-羧酸(2.00g，12.69mmol)，然后冷卻到10℃。在氮氣氛下，用10分鐘滴加四氫呋喃-硼烷(1.0M的四氫呋喃溶液，38.1mL)進(jìn)行處理。在冷卻下攪拌15分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌4小時。然后將反應(yīng)物冷卻到0℃，緩慢加入10mL水。將得到的混合物傾入到50mL的1M氫氧化鈉水溶液中，并用2×75mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，然后硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮得到589.1mg的為白色固體的標(biāo)題化合物(I-5a)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(t，1H)；7.25(m，2H)；4.74(s，2H).
MS(ES+)計算值143，實測值144.3(M+1).
中間體4-[2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5b)的制備根據(jù)實施例1中描述的類似方法，標(biāo)題化合物(I-5b)由(6-氯-吡啶-2-基]-甲醇(I-5a)和4-(2-氯-嘧啶)-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1a)制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，1H)；7.63(t，1H)；7.43(d，1H)；7.21(d，1H)；6.16(d，1H)；5.42(s，2H)；3.59(m，4H)；3.45(m，4H)；1.46(s，9H).
MS(ES+)計算值405，實測值406.1(M+1).
2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽(5-A)的制備根據(jù)實施例3中描述的類似方法，標(biāo)題化合物(5-A)由4-[2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5b)和TFA制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(d，1H)；7.80(t，1H)；7.46(d，1H)；7.36(d，1H)；6.53(d，1H)；5.41(s，2H)；3.91(m，4H)；3.27(m，4H).
MS(ES+)計算值305，實測值306.1(M+1).
用合適的起始原料，表4中所列的化合物按照制備化合物(5-A)的反應(yīng)順序的類似方式進(jìn)行制備。

實施例6實施例6舉例說明了以下與本發(fā)明的化合物聯(lián)合用藥用于治療雌性性功能障礙的NEPi化合物-(S)-2-[(1-{[3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲?；鶀環(huán)戊基)甲基]-4-甲氧基-丁酸的合成。
中間體1-[2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基丁基]-環(huán)戊烷羧酸(I-6a)的制備在-78℃下在氮氣保護(hù)下，將叔丁基3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸酯(12g，49.5mmol)(見EP274234B1，實施例35)的無水四氫呋喃(100ml)溶液加入到攪拌的二異丙基酰胺基鋰(130ml)的己烷(52ml)和四氫呋喃(200ml)混合溶液中。1小時后，加入2-溴甲基甲醚的四氫呋喃(100ml)溶液，將溫度維持在-78℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將混合物用水(100ml)終止，用2M鹽酸酸化到pH值1，并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。將合并的有機(jī)提取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到粗品酸，將其在硅膠上色譜分離。用增加比例的甲醇/二氯甲烷(純二氯甲烷到1∶50)洗脫，得到油狀物(7.7g，25.6mmol，52％)；Rf0.3甲醇，二氯甲烷1∶20；1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.95(m，2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.3-2.4(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；LRMSm/z299(M-H+)。
中間體1-[(2S(-2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧丁基]-環(huán)戊烷羧酸(I-6b)的制備
將中間體I-6a和(+)-假麻黃堿(pseudophedrine)用己烷重結(jié)晶九次得到白色結(jié)晶固體。將該鹽溶于乙酸乙酯，用0.5M鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，獲得產(chǎn)率31％淺黃色油的(S)-酸，通過(+)-假麻黃堿鹽的NMR分析δ3.3峰測定＞90％ee(對映體過量)；1H NMR(CDCl3400MHz)δ1.4(s，9H)，1.4-1.7(m，7H)，1.75-1.9(m，2H)，2.0-2.15(m，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.3(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)；[α]D-5.2(EtOH，c1.2)。
中間體(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基-丙基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸叔丁酯(I-6c)的制備在60℃在N2氛圍下，向1，1′-羰基二咪唑(73.9克，0.45摩爾)溶于共沸干燥的乙酸異丙酯(339毫升)的溶液中用1.5小時攪拌下加入中間體I-6b的乙酸異丙酯溶液。然后將轉(zhuǎn)運通路用干燥的乙酸異丙酯(50ml)洗滌。然后將得到的溶液在60℃下進(jìn)一步攪拌4.5小時，爾后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，攪拌15小時。然后向得到的溶液中加入三乙胺(46.1克，0.46摩爾)，爾后加入3-(4-氯苯基)-丙胺鹽酸鹽(J.Med.Chem.，1996，39，4942-51)(94.3g，0.46mol)。然后將得到的混合物加熱到60℃維持7小時，然后冷卻到室溫。然后向反應(yīng)混合物中攪拌下加入去離子水(100ml)，爾后加入鹽酸水溶液(190毫升的5M溶液)，直到將水層的pH值調(diào)至pH值2和3之間。然后分離水層，將有機(jī)層用碳酸鉀水溶液洗滌(50毫升，0.5M溶液)。分離水相，將有機(jī)相用飽和鹽水溶液洗滌(100ml)。然后分離水層，將有機(jī)相通過真空蒸餾濃縮，得到黃色油的標(biāo)題化合物(200.3克，443mmol，產(chǎn)率98％)；1H NMR(CDCl3300MHz)δ1.45(s，9H)，1.45-1.56(m，1H)，1.56-1.74(m，6H)，1.74-2.11(m，7H)，2.32-2.43(m，1H)，2.64(t，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，5.75-5.85(m，br，1H)，7.13(d，2H)，7.26(d，2H)；LRMS(ES陽離子型)m/z452[M+H]+(35Cl)。
(2S)-2-{[1-({[3-(4-氯苯基)丙基]氨基}羰基)-環(huán)戊基]甲基}-4-甲氧基丁酸及其鈉鹽(6-A)的制備向中間體I-6c(9.6克，21.2mmol)的二氯甲烷(52毫升)溶液中，加入三氟乙酸(16.3ml，212mmol)，將得到的溶液在室溫下在N2氛圍下攪拌3.75小時。然后向反應(yīng)中攪拌下加入碳酸鈉水溶液(95毫升的10％w/v溶液)，直到水層的pH值在pH值2和3之間。然后分離各層，將有機(jī)層用碳酸鈉水溶液提取(2×20毫升，10％w/v溶液)。合并水層，然后加入飽和鹽水(80毫升)，爾后加入2-丁酮(40ml)。分離各層，并用2-丁酮(2×50毫升)再次提取水層。然后通過在大氣壓下共沸蒸餾將合并的有機(jī)層干燥至70毫升的體積，于是結(jié)晶出現(xiàn)，將混合物用2-丁酮(70ml)稀釋。然后過濾收集產(chǎn)物，在50℃真空干燥65小時，得到標(biāo)題化合物的粗品鈉鹽，為白色固體(5.76克)，然后將其如下重結(jié)晶純化。向粗產(chǎn)品中加入乙酸乙酯(87毫升)和乙醇(13毫升)，通過過濾除去殘余的不溶性物質(zhì)。然后通過在大氣壓下共沸蒸餾除去乙醇(除去110毫升的溶劑)，用乙酸乙酯(145毫升)替換，于是出現(xiàn)結(jié)晶。然后真空過濾收集得到的結(jié)晶產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物的純品鈉鹽，為白色結(jié)晶固體(4.51克，10.8mmol，51％)；熔點(乙酸乙酯)214-216℃；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ1.26-1.58(m，8H)，1.62-1.74(m，3H)，1.74-1.86(m，1H)，1.91-2.07(m，3H)，2.57(t，2H)，3.03(q，2H)，3.10(s，3H)，3.13-3.27(m，2H)，7.22(d，2H)，7.29(d，2H)，9.16(t，br，1H)；LRMS(ES陰離子型)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl).
用于分析目的標(biāo)題產(chǎn)物(即游離酸)是通過將鈉鹽溶解在水中，用5M鹽酸酸化并用二氯甲烷提取獲得的。通過在樣品上吹氮氣流去除溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ1.22-1.80(m，11H)，1.81-1.96(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.93-2.27(m，1H)，2.53(t，2H)，3.03(q，2H)，3.11(s，3H)，3.16-3.25(m，2H)，7.20(d，2H)，7.30(d，2H)，7.51(t，1H)；LRMS(ES陰離子型)；789[2M-H]-(35Cl)，394[M-H]-(35Cl)；HPLC(柱ChiralPakAS(25×0.46cm)；流動相己烷/IPA/乙酸(95/5/0.5v/v/v)；流速1.0毫升/分鐘；溫度周圍溫度；注射體積20μl；檢測UV@220nm；試樣濃度1.0mg/ml(在流動相中制取)；保留時間次要的對映體11.4分鐘(5.7％)，主要的對映體14.3分鐘(94.3％)。
6-A的鈉鹽的單-水合物的制備向6-A的鈉鹽(200毫克)中，加入1毫升3.9％水的異丙醇溶液。將得到的淤漿攪拌12天，爾后過濾分離。產(chǎn)物產(chǎn)生以下表5中的下列PXRD圖譜。
表5

差示掃描量熱法(DSC)是使用裝有樣品自動更換器的Perkin ElmerDSC-7儀器進(jìn)行的。在50微升鋁鍋中準(zhǔn)確地稱重大約3mg樣品，并用穿孔的蓋壓緊封口。在氮氣吹掃下以20℃/分鐘的速率在40℃到300℃的范圍加熱樣品。脫水過程出現(xiàn)在50到150℃之間，且主要在212到225℃之間熔化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識到，樣品不純?nèi)埸c可超出此范圍。
無水鹽化合物6-A的鈉鹽產(chǎn)生以下表6中的下列PXRD圖譜。
表6

生物學(xué)測定本發(fā)明化合物在實踐本發(fā)明中的應(yīng)用，是通過在下文中描述的至少一種方案中的活性來證明的。
5HT2c結(jié)合方法化合物對血清緊張素5HT2c結(jié)合部位的親合性，通過測定化合物與3H-5HT在人5HT2c受體轉(zhuǎn)染的Swiss 3T3小鼠細(xì)胞(由American Type CultureCollection(ATCC)提供，Manassas，VA)中的競爭結(jié)合而進(jìn)行的。該方法由以下方法改進(jìn)Roth等人，J.of Pharm.And Exp.Therap.，260(3)，1362-1365(1992)。將細(xì)胞在DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基中生長、收集、勻漿、離心，并再懸浮于50mM Tris用Cl中。在37℃下孵育15分鐘，離心，爾后按照每克100體積再懸浮于分析緩沖液(50mM Tris-HCl，4mM CaCl2，0.1％抗壞血酸，以及100μM優(yōu)降寧，pH值7.7)中。分析管含有25μl的10nM3H-5HT(1nM終濃度)，以及25μl溶媒(分析緩沖液)，空白(10μM米安色林)，或受試化合物(10×最終體積)。向每個管中加入200μl組織勻漿液，渦旋，并在37℃孵育30分鐘。然后將樣品迅速地用SkatronTM細(xì)胞收集器(Molecular Devices公司，Sunnyvale，CA獲得)真空過濾，使用預(yù)浸在0.5％聚乙烯亞胺(PEI)中的GF/B過濾器，并用2×5毫升冷50mM Tris-HCl洗滌。除去過濾器墊子，并在Wallac Betaplate計數(shù)器(Perkin Elmer Life Sciences，Gaithersburg，MD)上計數(shù)。試驗化合物的特異性結(jié)合的百分抑制率用來計算Ki值，或?qū)γ總€化合物而言，用來推測(extrapolate)抑制總特性異結(jié)合一半所需要的受試化合物的濃度。
證明以上的實施例中的下述化合物與5HT2c結(jié)合的Ki值的范圍為約0.2nM～238nM。
實施例編號1-B、1-D、1-E、1-F、1-G、1-H、1-I、1-J、1-K、1-L、1-M、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、1-T、1-U、1-V、1-W、1-X、1-Y、1-Z、1-AA、1-BB、1-DD、1-EE、1-FF、1-GG、、1-HH、1-II、1-JJ、1-KK、1-LL、1-MM、1-CC、1-OO、1-PP、1-QQ、1-RR、1-SS、1-TT、1-UU、1-VV、1-WW、1-XX、1-YY、1-ZZ、1-AB、1-AC、1-AD、1-AE、1-AJ、1-AK、1-AL、2-A、2-C、2-D、2-E、2-F、2-G、2-H、2-I、2-L、3-A、3-C、3-D、4-A、4-B、4-D以及5-A。證實實施例1-NN、5-B和5-C化合物的Ki值大于500Nm，沒有檢測其他的化合物的活性。
5HT2A結(jié)合方法化合物對血清緊張素5HT2A結(jié)合部位的親合性，通過測定化合物在用大鼠5HT2A受體轉(zhuǎn)染的NIH 3T3小鼠細(xì)胞中與使用的125I-DOI競爭結(jié)合而進(jìn)行。該方法是由以下方法修改Leonhardt等人，Molecular Pharmacology，42，328-335(1992)。將冷凍的細(xì)胞漿用Poltron在含有2mM Mgcl2的pH值為7.4的50mM Tris-HCl緩沖液中勻漿，并在45000×g離心10分鐘。將得到的沉淀使用PoltronTM再懸浮于新鮮冰冷的含有2mM MgCl2的pH值7.4的50mM Tris-HCl緩沖液中，并在45000×g下再離心10分鐘。將最終沉淀以5毫克/毫升的濃度再懸浮于含有2mM MgCl2的pH值7.4的50mM Tris-HCl緩沖液中。在96孔板的每孔中加入25μl 0.7nM 125I-DOI(70μM終濃度)，以及25μl溶媒(分析緩沖液)，空白(10μM辛那色林)，或受試化合物(10×終體積)。向每個孔中加入200μl的組織勻漿，并在搖床上37℃孵育15分鐘。然后將樣品用細(xì)胞收集器(SkatronTM)迅速地真空過濾，使用預(yù)浸在0.5％聚乙烯亞胺(PEI)中的GF/B過濾器，并用5毫升冷的50mM Tris-HCl洗滌二次。除去過濾器墊子，干燥并在Wallac Betaplate計數(shù)器上計數(shù)。用特異性結(jié)合的％抑制與化合物log濃度的濃度-反應(yīng)曲線，來確定每個化合物的IC50值，并根據(jù)Cheng-Prusof方程(Ki＝IC50/(1+(L/kd))計算Ki值，其中L是用于結(jié)合測定中的放射性配體的濃度，而Kd根據(jù)以放射性配體進(jìn)行的在前飽和研究得到。
證明以上的實施例中的下述化合物與5HT2a結(jié)合的Ki值的范圍為約0.5nM～625nM。
實施例編號1-B、1-D、1-E、1-F、1-G、1-H、1-I、1-J、1-K、1-L、1-M、1-O、1-P、1-Q、1-R、1-S、1-T、1-U、1-Z、1-AA、1-BB、1-CC、1-EE、1-FF、1-GG、、1-HH、1-II、1-JJ、1-KK、1-LL、1-MM、1-OO、1-PP、1-QQ、1-RR、1-SS、1-TT、1-AJ、1-AK、1-AL、2-A、2-C、2-D、2-E、2-F、2-G、2-H、2-I、2-L、3-A、3-D以及4-D。證實實施例1-NN和1-UU的化合物沒有結(jié)合活性，沒有檢測其他的化合物的活性。
功能測定將表達(dá)r-5HT2c、r-5HT2A、h-5HT2c或h-5HT2A受體的Swiss3T3細(xì)胞以12,500細(xì)胞/孔的密度種在黑色/透明膠原包被384孔平板中。48小時后，在二氧化碳孵育箱中在無血清的DMEM中，在probenicid(2.5mM)的存在下，細(xì)胞用鈣敏感染料Fluo 4-AM(4μM，溶于含有普盧蘭尼克酸(pluronic acid)的DMSO中)37℃負(fù)載75分鐘。使用SkatronTM細(xì)胞洗滌器(終容積30μl)，用含probenicid(2.5mM)的HEPES緩沖鹽水洗滌3次，除去未結(jié)合的染料。
將板分別加入到熒光圖像板讀出器(FLIPR 384，Molecular Devices)中，并每2秒鐘進(jìn)行測定一次熒光，測定85秒鐘。在基線記錄20秒鐘后，向所有384個孔中同時加入受試化合物。使用Graphpad PrismTM(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)繪制出濃度-響應(yīng)曲線，激動劑效果表述為相對10μM 5-HT(當(dāng)作100％)的％響應(yīng)值。通過測定受試化合物對5-HT(對于5-HT2c為10nM，對于5-HT2A為50nM)響應(yīng)的抑制作用并應(yīng)用Cheng-Prusoff方程來評價拮抗劑的效果(功能性Kis)。
利用5-HT2c表達(dá)的NIH 3T3細(xì)胞測定的上述實施例中所列化合物的功能性的數(shù)據(jù)概括如下。
實施例1-A到1-AL、2-A到2-L、3-A到3-D、4-A到4-D、5-A到5-C的化合物作為表達(dá)5-HT2C的細(xì)胞的部分激動劑，EC50值的范圍為0.016μM～7.0μM，但下列化合物除外(i)作為完全拮抗劑實施例1-PP和2-F的化合物，(ii)證明實施例2-D、2-H、1-NN和1-QQ的化合物在10μM沒有5-HT2C功能性活性，(iii)沒有測定實施例1-ZZ的化合物。
利用5-HT2a表達(dá)的NIH 3T3細(xì)胞測定的上述實施例中所列化合物的功能性的數(shù)據(jù)概括如下。
實施例1-A到1-AL、2-A到2-L、3-A到3-D、4-A到4-D、5-A到5-C的化合物作為部分激動劑，EC50值的范圍為0.16μM～7.0μM，但下列化合物除外(i)作為完全拮抗劑實施例1-S、1-U、1-Y、1-FF、1-GG、1-HH、1-II、1-KK、1-LL、1-MM、1-PP、1-SS、1-UU、1-VV、1-WW、1-XX、1-YY、1-AC、1-AI、2-E、2-F、2-G、2-H、2-I、3-D、4-A、4-B、4-C、4-D、5-A、5-B以及5-C的化合物，(ii)證明實施例1-D、1-F、1-AG、1-AK、1-AL、1-NN和1-QQ的化合物在10μM沒有功能性活性，(iii)沒有測定實施例1-ZZ的化合物。
實施例1-NN在5-HT2C以及5-HT2C表達(dá)的細(xì)胞中證明沒有功能性活性。盡管順式異構(gòu)體(化合物1-NN)沒有活性，并不能必然地認(rèn)為就證明其反式異構(gòu)體沒有活性。
自發(fā)性食物攝入在黑暗周期開始之前30分鐘，對Wistar大鼠口服或皮下給予加到30％β-環(huán)糊精賦形劑中的受試化合物。使用可監(jiān)測個體動物攝入的計算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)測食物攝入。在給予受試化合物后監(jiān)測食物攝入至少16小時。
性功能障礙實施例A-MED的治療根據(jù)下面描述地方法，可在清醒的雄性大鼠中篩選對陰莖海綿體內(nèi)壓力(intracavernosal pressure，ICP)有作用的本發(fā)明化合物。
ICP方案可以借助于遙測記錄測定有意識的大鼠的海綿體內(nèi)壓力(ICP)。將導(dǎo)管經(jīng)外科植入到海綿體中。將導(dǎo)管的末端連接到一個裝置上，其從動物內(nèi)部感應(yīng)、處理和傳輸數(shù)字信息。接收器將來自植入物的射頻信號轉(zhuǎn)化為可通過數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)讀取的數(shù)字脈沖流?；赑C的體系收集來自動物的遙測數(shù)據(jù)。
手術(shù)使用5％異氟烷誘導(dǎo)和維持全身麻醉，在0.5L/分鐘氧氣和1L/分鐘氧化亞氮的載氣中誘導(dǎo)麻醉，減少到2％異氟烷用于維持麻醉。在誘導(dǎo)麻醉時、在手術(shù)結(jié)束日和在手術(shù)后第一天在早上皮下(s.c.)給予5mg/千克Carprofen(Rimadyl，大動物注射，50毫克/毫升，Pfizer Animal Health)，以減輕疼痛和不適。
海綿體探針的植入剃削腹部皮膚毛，并擴(kuò)展至包括圍繞陰莖和腹部的陰囊的區(qū)域。將剃削區(qū)域清潔并消毒。使大鼠背側(cè)躺下。從陰莖的外底部沿中線切開，沿尾部切開大約2厘米。固定并露出陰莖的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，鑒別海綿體。進(jìn)行中線剖腹術(shù)，剖開大約4厘米以接觸到腹腔。通過尾部切口用適宜的套管針和套管刺穿腹壁，小心不要損傷內(nèi)臟。將植入體放置在腹腔內(nèi)，導(dǎo)管指向尾部，并使導(dǎo)管尖端通過預(yù)置的套管穿過體壁。所使用的植入物是TA11 PA-C40型，8mm導(dǎo)管，末端改進(jìn)為3毫米(Data Sciences International公司)。使用非吸收性縫線將植入物主體固定到腹壁，并部分縫合腹部切口。將陰莖頭反折向頭部，并收縮尾部切口以優(yōu)化手術(shù)區(qū)域。小心地從周圍組織分離出大約10mm的陰莖內(nèi)部結(jié)構(gòu)。小心地將海綿體折回到一邊以更好地接近海綿體腔。使用改進(jìn)的帶針(over-the-needle)導(dǎo)管刺穿包膜，接觸海綿體。通過預(yù)置的導(dǎo)管引進(jìn)導(dǎo)管頭，推進(jìn)直到全部插入。小心地除去入口導(dǎo)管，并在插入位點使用適當(dāng)?shù)慕M織粘附劑。觀察漏出物。將尾部切口中的皮下脂肪層閉合，爾后用合適的吸收性縫線縫合。向腹部切口逐漸滴注大約5毫升溫鹽水，然后完全閉合中線切口。用適當(dāng)?shù)奈湛p線縫合皮膚切口。
術(shù)后護(hù)理在手術(shù)后至少7天每天測定食物和進(jìn)水量并監(jiān)測體重，然后每周測定2-3次。術(shù)后3天在飲用水中加入Lectade(Pfizer Animal Health)。讓鼠單獨居住，并在手術(shù)5天后轉(zhuǎn)入光/暗逆轉(zhuǎn)的條件。指定獸醫(yī)(或代理人)出具手術(shù)后連續(xù)2天的健康證明書。術(shù)后7天用大鼠開始進(jìn)行試驗。
試驗方法在具有相反的明/暗條件的房間內(nèi)進(jìn)行實驗。在實驗當(dāng)日，將大鼠放在所住的籠中于接收器墊上(PhysioTel Model RPC-1，Data SciencesInternational，Inc)，用大約1小時使其適應(yīng)新環(huán)境。確保大鼠自由取食和飲水。測定海綿體內(nèi)壓力(ICP)的基線讀數(shù)約5分鐘。將數(shù)據(jù)通過軟盤轉(zhuǎn)移到Excel電子數(shù)據(jù)表中。通過皮下或頸靜脈導(dǎo)管(JVC)給大鼠注射化合物。如果使用JVC，給藥后用無菌鹽水徹底沖洗導(dǎo)管，并用鹽水/葡萄糖溶液密封?；衔锝o藥和ICP測定之間的間隔隨受試化合物而變。最好在s.c.注射后間隔30-60分鐘。將受試化合物溶于50％β-環(huán)糊精的鹽水溶液中。以5-10mg/kg劑量皮下(s.c.)給藥。使用鹽酸阿樸嗎啡半水化合物(Sigma A-4393)以60μg/kg的劑量皮下給藥，作為陽性對照，因為它具備勃起前期(proerectile)的性質(zhì)。從注射后30分鐘開始，即從30到35分鐘，記錄15分鐘周期的ICP，并在注射后60分鐘和注射后120分鐘分別開始重復(fù)進(jìn)行另外兩個15分鐘周期的記錄。記錄ICP約15分鐘。信號由接收器墊反饋到Data Exchange Matrix(數(shù)據(jù)交換基質(zhì))，然后傳輸?shù)莱绦?Dataquest ART acquisition system，DataSciences International公司)。將數(shù)據(jù)通過軟盤轉(zhuǎn)移到Excel電子數(shù)據(jù)表，進(jìn)行分析。
實施例B-式(I)化合物與PDE5i組合用于治療MED根據(jù)下面的方案，可以測定本發(fā)明化合物與PDE5抑制劑組合進(jìn)行伴隨給藥對麻醉兔勃起模型中陰莖海綿體內(nèi)壓力(ICP)上的作用。
實驗方案雄性新西蘭兔(～2.5kg)用美托咪定(Domitor)0.5ml/千克肌肉內(nèi)給藥(i.m)，以及氯胺酮(Vetalar)0.25ml/千克i.m.的聯(lián)合進(jìn)行預(yù)先藥物處理，同時通過面罩保持氧氣吸入。使用PortexTM未鏈箍的(uncuffed)氣管內(nèi)導(dǎo)管3ID(內(nèi)徑)對兔實施氣管切開術(shù)，連接到通風(fēng)機(jī)并保持每分鐘30-40次呼吸的換氣率，以及近似18-20毫升的波動體積(tidal volume)，且最大氣道壓力為10cm水壓。然后轉(zhuǎn)換用異氟烷(Isofiurane)麻醉，繼續(xù)用O2以2升/分鐘通氣。使用23G或24G導(dǎo)管將插入右耳邊緣靜脈，并以0.5ml/分鐘的速度灌注乳酸鹽化的Ringer溶液。在侵入性手術(shù)期間對兔用3％異氟烷保持麻醉，然后下降到2％用于維持麻醉。露出左側(cè)頸靜脈，分離出，爾后插入PVC導(dǎo)管(17口徑/17G)用于藥物和受試化合物的輸注。
將兔的左腹股溝剃毛，并沿大腿切出大約5cm長的垂直切口。露出股靜脈和動脈，分離爾后用PVC導(dǎo)管(17口徑/17G)插入，用于藥物和受試化合物的輸注。對股動脈重復(fù)套管插入術(shù)，將導(dǎo)管插入到10cm深以保證導(dǎo)管達(dá)到腹主動脈。將動脈插管連接到Gould體系以記錄血壓。通過動脈插管還獲得用于血氣分析的樣品。測定心臟收縮和舒張壓，并使用公式(心臟舒張壓×2+心臟收縮壓)/3來計算平均動脈壓。通過脈搏量氧計和Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件系統(tǒng)(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)測定心率。
在腹腔中進(jìn)行腹部中線切開。切開大約5cm長，剛好位于恥骨上。直接切開脂肪和肌肉，以露出位于體腔之下的腹下神經(jīng)。注意接近恥骨壁的側(cè)面曲線是很重要的，以免損傷位于恥骨上面的股靜脈和動脈。坐骨神經(jīng)和骨盆神經(jīng)神經(jīng)位置較深，可對兔的脊部進(jìn)行進(jìn)一步的解剖后找出。一旦確定了坐骨神經(jīng)，則骨盆神經(jīng)可容易地定位。骨盆神經(jīng)術(shù)語是泛泛使用的；解剖學(xué)書在這個問題上沒有給出該神經(jīng)鑒定的足夠細(xì)節(jié)。然而，刺激該神經(jīng)導(dǎo)致海綿體內(nèi)壓力和海綿體血流的增加，以及骨盆區(qū)域的神經(jīng)支配。從圍繞組織分離出骨盆神經(jīng)，并在該神經(jīng)圍繞裝上Harvard雙向刺激電極。將神經(jīng)略微提高以給與部分張力，然后將電極固定在適當(dāng)位置。在神經(jīng)和電極周圍放置大約1毫升的輕質(zhì)石蠟油。這用作神經(jīng)的防護(hù)性潤滑劑，并防止血液沾污電極。使電極與Grass S88刺激器連通。使用下面的參數(shù)對骨盆神經(jīng)進(jìn)行刺激-5V，脈沖寬度0.5ms，刺激持續(xù)時間20秒，頻率16Hz。當(dāng)對神經(jīng)每隔15-20分鐘進(jìn)行刺激時獲得具有重現(xiàn)性的響應(yīng)。使用以上參數(shù)進(jìn)行若干次刺激作用以建立平均對照響應(yīng)。使用Harvard 22輸液泵通過頸靜脈注入受試化合物，使其進(jìn)行連續(xù)15分鐘的刺激循環(huán)。除去圍繞陰莖的皮膚和結(jié)締組織，以暴露陰莖。通過包膜(tunica albica)向左側(cè)海綿體腔插入導(dǎo)管套(Insyte-W，Becton-Dickinson 20口徑1.1×48mm)，除去針，留下軟導(dǎo)管。將此導(dǎo)管通過壓力傳感器(Ohmeda 529904)連結(jié)到Gould體系，以記錄海綿體內(nèi)壓力(ICP)。一旦確定了海綿體內(nèi)壓力，則使用Vetbond(組織粘結(jié)劑，3M)將導(dǎo)管密封在適當(dāng)?shù)奈恢谩Ｍㄟ^脈搏量氧計和Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件系統(tǒng)(PonemahPhysiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)測定心率。
可使用Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取程序(Ponemah Physiology Platform，GouldInstrument Systems Inc)由流量計直接記錄海綿體內(nèi)血流量數(shù)據(jù)，或由Gould圖表記錄儀掃描線間接記錄海綿體內(nèi)血流量。在實驗開始時設(shè)定校準(zhǔn)(0-125ml/分鐘/100g組織)。
所有的數(shù)據(jù)都以平均值±s.e.m.報告(標(biāo)準(zhǔn)平均誤差)。用Student′s t檢驗判斷顯著變化。將受試化合物溶于50％β-環(huán)糊精的鹽水溶液中。以5-10mg/kg劑量皮下(s.c.)給藥。
使用以上描述的方案，證明用本發(fā)明化合物(5-10毫克/千克s.c)和PDE5選擇性抑制劑(3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪基(piperzino))磺?；?2-丙氧基苯基}-2-(2-吡啶基甲基(-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(如WO98/491066中描述)(1mg/kg i.v.(靜脈內(nèi)))伴隨給藥可對ICP產(chǎn)生有利的影響。這些研究表明PDE5抑制劑和式(I)化合物伴隨給藥將產(chǎn)生許多臨床益處。這樣的益處包括對那些對其它MED單獨治療不響應(yīng)的MED亞群的治療功效和機(jī)會增加。
實施例C-FSAD的治療在麻醉兔性喚起模型中，血清緊張素5HT2c受體激動劑有加強(qiáng)骨盆神經(jīng)刺激，增加雌性動物生殖器血流量的作用。
正常的性喚醒反應(yīng)由許多在性沖動期間觀測的生理響應(yīng)組成。這些變化比如生殖器血流量提高導(dǎo)致的陰道、陰唇和陰蒂充血。充血導(dǎo)致通過肌漿滲出物而陰道潤滑的增加、陰道柔軟性的增加(陰道平滑肌的松弛)和陰道和陰蒂敏感性的提高。
雌性動物性喚起障礙(FSAD)是一種高度普遍性的性功能障礙，影響高達(dá)40％的絕經(jīng)前、絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后(±HRT)的婦女。FSAD的原發(fā)性后果是生殖器的充血/腫脹降低，其本身顯示陰道潤滑缺乏和生殖器的愉悅感缺少。FSAD的繼發(fā)性的后果包括性欲降低、性交疼痛和難以達(dá)到性欲高潮。FSAD最常見的原因是生殖器血流量降低，導(dǎo)致陰道，陰唇和陰蒂充血的減少(Berman，J.，Goldstein，I.，Werbin，T.等人(1999a)?！半p盲安慰劑對照研究與西地那非在雌性性反應(yīng)上的作用交叉評價”(Double blind placebo controlledstudy with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters ofthe female sexual response)，J.Urol.，161，805；Goldstein，I.& Berman，J.R.(1998).“血管性雌性性功能障礙陰道充血和陰蒂勃起不足綜合癥”(Vasculogenic female sexual dysfunctionvaginal engorgement and clitoralerectile insufficiency syndromes)。Int J.Impot.Res.，10，S84-S90；Park，K.，Goldstein，I.，Andry，C.，等人(1997).“血管性雌性性功能障礙陰道充血不足和陰蒂勃起不足的血液動力學(xué)基礎(chǔ)”(Vasculogenic female sexualdysfunctionThe hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency andclitoral erectile insufficiency)。Int J.Impotence Res.，9，27-37；Werbin，T.，Salimpour，P.，Berman，L，等人(1999).“性刺激和年齡對用性刺激的女性中的生殖器血流量上的影響”(Effect of sexual stimulation and age on genitalblood flow in women with sexual stimulation)J.Urol.，161，688)。
如本文中所說明，本發(fā)明提供了一種通過提高生殖器血流量而恢復(fù)或增強(qiáng)患有FSAD的女性的正常性喚醒反應(yīng)的方法。
方法雌性新西蘭兔(～2.5kg)用美托咪定(Domitor)0.5ml/千克肌肉內(nèi)給藥(i.m)，以及氯胺酮(Vetalar)0.25ml/千克i.m.的聯(lián)合進(jìn)行預(yù)先藥物處理，同時通過面罩保持氧氣吸入。使用PortexTM未鏈箍的(uncufied)氣管內(nèi)導(dǎo)管3ID(內(nèi)徑)對兔實施氣管切開術(shù)，連接到通風(fēng)機(jī)并保持每分鐘30-40次呼吸的換氣率，以及近似18-20毫升的波動體積(tidal volume)，且最大氣道壓力為10cm水壓。然后轉(zhuǎn)換用異氟烷(Isofiurane)麻醉，繼續(xù)用O2以2升/分鐘通氣。使用23G或24G導(dǎo)管將插入右耳邊緣靜脈，并以0.5ml/分鐘的速度灌注乳酸鹽化的Ringer溶液。在侵入性手術(shù)期間對兔用3％異氟烷保持麻醉，然后下降到2％用于維持麻醉。
將兔的左腹股溝剃毛，并沿大腿切出大約5cm長的垂直切口。露出股靜脈和動脈，分離爾后用PVC導(dǎo)管(17口徑/17G)插入，用于藥物和受試化合物的輸注。對股動脈重復(fù)套管插入術(shù)，將導(dǎo)管插入到10cm深以保證導(dǎo)管達(dá)到腹主動脈。將動脈插管連接到Gould體系以記錄血壓。通過動脈插管還獲得用于血氣分析的樣品。測定心臟收縮和舒張壓，并使用公式(心臟舒張壓×2+心臟收縮壓)/3來計算平均動脈壓。通過脈搏量氧計和Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取軟件系統(tǒng)(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)測定心率。
在腹腔中進(jìn)行腹部中線切開。切開大約5cm長，剛好位于恥骨上。直接切開脂肪和肌肉，以露出位于體腔之下的腹下神經(jīng)。注意接近恥骨壁的側(cè)面曲線是很重要的，以免損傷位于恥骨上面的股靜脈和動脈。坐骨神經(jīng)和骨盆神經(jīng)神經(jīng)位置較深，可對兔的脊部進(jìn)行進(jìn)一步的解剖后找出。一旦確定了坐骨神經(jīng)，則骨盆神經(jīng)可容易地定位。骨盆神經(jīng)術(shù)語是泛泛使用的；解剖學(xué)書在這個問題上沒有給出該神經(jīng)鑒定的足夠細(xì)節(jié)。然而，刺激該神經(jīng)導(dǎo)致海綿體內(nèi)壓力和海綿體血流的增加，以及骨盆區(qū)域的神經(jīng)支配。從圍繞組織分離出骨盆神經(jīng)，并在該神經(jīng)圍繞裝上Harvard雙向刺激電極。將神經(jīng)略微提高以給與部分張力，然后將電極固定在適當(dāng)位置。在神經(jīng)和電極周圍放置大約1毫升的輕質(zhì)石蠟油。這用作神經(jīng)的防護(hù)性潤滑劑，并防止血液沾污電極。使電極與Grass S88刺激器連通。使用下面的參數(shù)對骨盆神經(jīng)進(jìn)行刺激-5V，脈沖寬度0.5ms，刺激持續(xù)時間10秒，頻率范圍2-16Hz。當(dāng)每15-20分鐘刺激神經(jīng)，得到重復(fù)性響應(yīng)。在每個實驗開始時測定頻率響應(yīng)曲線，以確定用作次最大響應(yīng)的最佳頻率，通常為4Hz。在恥骨的尾端進(jìn)行腹部的中線切開，以露出陰阜區(qū)。除去結(jié)締組織以露出陰蒂膜，注意確保陰道壁沒有小血管。通過除去結(jié)締組織也將外陰道壁暴露出來。將一個激光多普勒流速探頭插入陰道3cm，以使一半探頭柄仍然可見。安置第二個探頭以使它剛剛位于外陰蒂壁的上面。然后調(diào)整這些探頭的位置，直到獲得信號。第二個探頭剛好裝在外陰道壁的血管表面上。兩個探頭都被夾在適當(dāng)位置。
受試化合物8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮，相當(dāng)于Chaki和Nakazato-Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11(11)1677-1692中的化合物75(見第1687頁上的3.9部分-5HT2c和第1686頁上的圖7)，或Isaac-Drugs ofthe Future(2001)，26(4)383-393中的化合物(6)(參見第385頁圖2)。
將8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮溶于50％β-環(huán)糊精的鹽水溶液中。以劑量5mg/千克皮下(s.c.)給藥。
數(shù)據(jù)記錄可使用Po-ne-mah數(shù)據(jù)獲取程序(Ponemah Physiology Platform，GouldInstrument Systems Inc)由流量計直接記錄陰道和陰蒂血流量數(shù)字，或由Gould圖表記錄儀掃描線間接記錄陰道和陰蒂血流量。在實驗開始時設(shè)定校準(zhǔn)(0-125ml/分鐘/100g組織)。所有的數(shù)據(jù)是以平均值±標(biāo)準(zhǔn)平均誤差(s.e.m)報告的。用Student′s t檢驗判斷顯著變化。
結(jié)果血清緊張素5HT2c受體激動劑(8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮；5mg/kg s.c)用作提高麻醉兔的陰道和陰蒂血流量的有效骨盆-神經(jīng)刺激(PNS)增強(qiáng)劑(見下表8)。該增強(qiáng)作用在s.c.給藥30分鐘后顯著，且可保持升高大約1小時。5HT2c激動劑在無PNS時對基部生殖器血流量沒有影響(見下表8)。這使加強(qiáng)了我們的下述觀點，即5HT2c受體激動劑將通過加強(qiáng)控制性喚起/生殖器血流量的機(jī)理來提高喚醒反應(yīng)，由此治療FSAD，而不會在無性刺激時引起喚起。因為這些藥物也提高陰蒂的血流量，因此它們在治療性高潮障礙中也可能是有效的。
下表8舉例說明了8，9-二氯-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(5mg/kg s.c)在性喚起麻醉兔模型中，在皮下給藥后增強(qiáng)骨盆神經(jīng)受刺激下生殖器血流量增加大約35％。
表8

權(quán)利要求
1.式(IA)的化合物 其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1d和R1e中至少一個獨立地選自鹵素、硝基、氨基、氰基、-C(O)NH2、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷氧基，或R1a和R1b合起來形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R1c是氫；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n是0、1或2；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C4)鏈烯基或氨基保護(hù)基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、或(C1-C4)烷基；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1a和R1b各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1d和R1e各自是氫，(iv)R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫，(v)R1a和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫，(vi)R1a和R1e各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1d各自是氫，或(vii)R1a、R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1e是氫；W是氧基或氨基；n是1或2；R2a和R2b各自獨立地是甲基或氫；R3a和R3b各自獨立地是氫或(C1-C2)烷基；且R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是N；X是CH；Y是CR，其中R是氫或甲基；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素、甲基或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1a和R1b各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1d和R1e各自是氫，(iv)R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫，(v)R1a和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫，(vi)R1a和R1e各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1d各自是氫，或(vii)R1a、R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1e是氫；W是氧基或氨基；n是1；R2a和R2b各自獨立地是甲基或氫；R3a是氫，(2R)-甲基或(2R)-乙基；且R3b是氫；和R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是N；Y是CR，其中R是氫或甲基；Z是CH；(i)R1a是鹵素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，并且R1b、R1d和R1e各自是氫，(ii)R1b是鹵素或甲氧基，并且R1a、R1d和R1e各自是氫，(iii)R1b和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1a和R1e各自是氫，(iv)R1a和R1d各自獨立地是鹵素或甲基，并且R1b和R1e各自是氫，W是氨基；n是1；R2a和R2b各自獨立地是甲基或氫；R3a是氫，(2R)-甲基或(2R)-乙基；且R3b是氫；和R4是氫或(C1-C4)烷基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
5.權(quán)利要求1的化合物，選自2-(2-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-(2R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3-甲氧基-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
6.權(quán)利要求1的化合物，選自2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-(2R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
7.權(quán)利要求1的化合物，選自2-(2-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶鹽酸鹽；(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽；(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽；(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺富馬酸鹽；2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽；以及2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶鹽酸鹽。
8.一種藥物組合物，包含(1)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物；和(2)藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求10的藥物組合物，進(jìn)一步包含至少一種其它的藥物。
10.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的至少一種其它的藥物是抗肥胖劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述抗肥胖劑選自載脂蛋白-B/MTP抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗藥、瘦激素、瘦激素類似物、瘦激素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動劑，神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、人野灰相關(guān)蛋白質(zhì)、生長素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑。
12.一種藥物組合物，包含(1)式(IB)的化合物 其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、或(C1-C4)烷基氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基，R1a和R1b合起來形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0或1；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物；(2)一種抗肥胖劑；以及(3)藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述抗肥胖劑選自載脂蛋白-B/MTP抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦激素、瘦激素類似物、瘦激素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或它們的類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、人野灰相關(guān)蛋白質(zhì)、生長素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑。
14.權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其中所述式(IB)化合物選自2-芐氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-芐氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，4-芐氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶，芐基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，芐基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-(2-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3-甲氧基-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
15.一種治療動物中5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，該方法包括給予所述動物治療有效量的式(IB)的化合物的步驟 其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元、全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述式(IB)化合物選自2-芐氧基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-芐氧基-4-哌嗪-1-基-嘧啶，4-芐氧基-2-哌嗪-1-基-嘧啶，芐基-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，芐基-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-(2-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3-氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3-甲氧基-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，(3-氯-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，(3-氯-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-胺，(3-氟-芐基)-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-胺，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-[1-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，3-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氟-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(2，5-二氯-芐氧基)-4-(2(R)-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，2-(3，5-二氯-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，2-(3，5-二氟-芐氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及4-哌嗪-1-基-2-(2，3，5-三氟-芐氧基)-嘧啶，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙是5-HT2c受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中所述5-HT2受體介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙選自體重減輕、肥胖、貪食癥、經(jīng)前期綜合征或遲黃體期綜合癥、抑郁癥、非典型性抑郁癥、躁狂抑郁性精神病、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、酒精中毒、煙草濫用、恐慌癥、焦慮、創(chuàng)傷后綜合征、記憶喪失、老年癡呆、社會恐怖癥、注意缺陷障礙伴多動癥、破壞性行為障礙、沖動控制障礙、臨界人格障礙、強(qiáng)迫性強(qiáng)制障礙、慢性疲乏綜合征、雄性性功能障礙、雌性性功能障礙、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、孤獨癥、癲癇發(fā)作、癲癇、緘默癥、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管障礙、胃腸道病癥、尿崩癥，和II型糖尿病。
19.一種治療或預(yù)防5-HT2受體-介導(dǎo)的疾病、狀況或障礙的方法，包括給予需要這樣的治療的動物a)治療有效量的式(IB)的化合物 其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來形成五-或六-元、芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物；以及b)治療有效量的至少一種另外的藥物，選自載脂蛋白-B/MTP抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦激素、瘦激素類似物、瘦激素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、鈴蟾肽激動劑、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素藥、脫氫異雄甾酮或它們的類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、AGRP、生長素釋放肽受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑。
20.一種提高可食用動物的瘦肉含量的方法，包含對所述可食用的動物施用瘦肉增加量的式(IB)的化合物的步驟 其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來形成五-或六-元芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
21.式(IC)的化合物 其中X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；Q是選自下面的雜芳基吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、異喹啉-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃基-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、噁唑-2-基、異噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-3-基和1，2，4-噁噻唑-3-基，其中雜芳基基團(tuán)任選被一到三個獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基或部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，該化合物或氮氧化物的前體藥物；該化合物、氮氧化物或前體藥物的藥物可接受的鹽，或該化合物、氮氧化物、前體藥物或鹽的溶劑合物或水合物。
22.權(quán)利要求21的化合物，選自4-哌嗪-1-基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-嘧啶，2-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶，以及2-(6-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-哌嗪-1-基-嘧啶；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
23.一種治療雌性動物性功能障礙(FSD)的方法，包含給予需要該治療的雌性動物治療有效量的式(IB)化合物 X和Y是CR且Z是N，或X是N且Y和Z是CR，其中R在每次出現(xiàn)時是氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氨基或(C1-C4)烷基氨基；W是氧基、硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或乙酰氨基；R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-C(O)NH2，R1a和R1b合起來形成五-或六-元芳香的或部分或全部飽和的稠環(huán)，或R1a與R2a或R2b合起來形成五-或六-元全部飽和的稠環(huán)；R2a和R2b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基、部分或全部飽和的(C3-C6)環(huán)烷基，或其中一個與R1a合起來形成五-或六-元全部飽和的稠環(huán)；n為0、1或2；R3a和R3b各自獨立地是氫、(C1-C4)烷基，或被羥基、氟或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R4是氫、羥基、(C1-C4)烷基、被羥基或氰基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-羰基或(C3-C4)鏈烯基；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物。
24.一種治療雌性性功能障礙(FSD)的方法，包括對需要這種治療的雌性施用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、21或22的化合物；其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包括給予一或多種另外的用于治療FSD的活性藥物的步驟。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述一或多種另外的活性劑選自(1)雌激素受體蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑或其組合；(2)睪酮替代劑、睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮、脫氫異雄甾酮(DHEA)、睪酮植入物、或其組合；(3)雌激素、雌激素和甲羥孕酮或醋酸甲羥孕酮(MPA)的組合，或雌激素和甲基睪酮激素代替治療劑；(4)一或多種多巴胺能藥；(5)一或多種NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑；(6)一或多種黑皮質(zhì)素受體激動劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑；(7)一或多種NEP抑制劑；(8)一或多種PDE抑制劑；和(9)一或多種鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求24、25或26的方法，其中所述FSD是雌性動物性喚起障礙(FSAD)、雌性動物性高潮障礙(FOD)、機(jī)能減退的性欲障礙(HSDD)或性交疼痛障礙。
28.一種治療雄性勃起機(jī)能障礙(MED)的方法，包含給予需要其治療的雄性動物治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、21或22的化合物，其氮氧化物，所述化合物或所述氮氧化物的前體藥物；所述化合物、所述氮氧化物、或所述前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽，或所述化合物、所述氮氧化物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑合物或水合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明描述了作為5－HT受體配體的式(IA)化合物和它們在治療動物中與5－HT
文檔編號A61P1/14GK1630645SQ02813734
公開日2005年6月22日 申請日期2002年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月21日
發(fā)明者江苑青, 威廉·A·諾沃米斯?fàn)? 威拉德·M·韋爾奇 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司