專利名稱：作為ccr3受體配體的氨基-烷基-酰胺衍生物的制作方法
作為CCR3受體配體的氨基-垸基-酰胺衍生物
本發(fā)明涉及通式(I)的CCR3受體配體(其有利地是拮抗劑)以及其鹽、 溶劑化物和異構(gòu)體、包含其的藥物組合物、通式(I)的化合物以及其鹽、溶 劑化物和異構(gòu)體的應(yīng)用和通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的 制備。
趨化因子是分泌的低分子量(8-12 kDa)多肽，由于它的白細(xì)胞吸引(趨 化)作用，其在免疫過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。其通過屬于G蛋白偶聯(lián) 受體族的趨化因子受體來發(fā)揮其作用。
許多炎癥細(xì)胞，如嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、 樹突細(xì)胞都表達(dá)CC趨化因子受體3 (CCR3受體)，但是發(fā)現(xiàn)其在嗜酸性細(xì) 胞的表面上的存在量最大。
CCR3受體配體屬于C-C趨化因子族。其具有許多選擇性和非選擇性 配體。選擇性配體有嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子 -2和最近發(fā)現(xiàn)的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子-3。非選擇性配體有RANTES、單核 細(xì)胞趨化蛋白(MCP-2、 MCP-3、 MCP-4)和巨噬細(xì)胞抑制劑蛋白(MIP-1)。 在長時(shí)間來已知的描述最充分的CCR3配體是嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。
該嗜酸粒細(xì)胞趨化因子通過CCR3受體的活化選擇性吸引嗜酸性細(xì) 胞。在變應(yīng)原激發(fā)前，測得哞喘患者支氣管-肺泡灌洗液中的嗜酸粒細(xì)胞趨 化因子水平提高了67%。在激發(fā)作用下，發(fā)現(xiàn)呼吸道的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞有 2.4倍的增力口。
在肺中，在許多細(xì)胞中都產(chǎn)生嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。在變應(yīng)原響應(yīng)后， 最重要的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子源是上皮細(xì)胞，但是肺的成纖維細(xì)胞、呼吸 道的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、以及嗜酸性細(xì)胞 本身也產(chǎn)生大量的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。
最初，數(shù)據(jù)表明僅在嗜酸性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 CCR3受體(Bertrand CP， Ponath PD" Expert Opin Investig Drugs. 2000年1月；9(1): 43-52.)，但是， 在表達(dá)i普的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其它炎性細(xì)胞也包含CCR3受體，盡管含量較少 (Eisner J， Escher SE， Forssmann U.， Allergy. 2004年12月；59(12): 1243-58.)。因此，CCR3拮抗劑具有更廣泛的作用，其活性并不僅限于嗜 酸性細(xì)胞并且因此認(rèn)為其在哞喘、變應(yīng)性和炎性疾病的治療中是更有價(jià)值 和更有效的耙點(diǎn)。
根據(jù)上面的觀察結(jié)果，CCR3拮抗劑可能在一些病癥的治療中具有重 要的預(yù)防和治療作用，其中在所述病癥中，CCR3受體在該疾病的發(fā)展中 起一定的作用。這些疾病的特征在于白細(xì)胞功能(活化、趨化性)紊亂，其 中有許多慢性炎性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、濕疹、炎性 腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、 HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病。
迄今為止，在文獻(xiàn)中所公開的CCR3拮抗劑都是脲-、疏脲衍生物(WO 01/0卯88、 WO 02/059081)和/或包含飽和環(huán)狀氨基的化合物(WO 00/35451、 US 6,605,623、 WO 01/98270、 WO 03/004487、 WO 03/018556、 WO 2004/028530、 WO 00/53600、 WO 00/35876、 WO 01/64216、 WO 02/50064、 WO 02/102775、 GB 2373186、 WO 03/082291、 WO 2004/004731、 WO 2004/058702、 WO 2004/085423)。本發(fā)明涉及一種新型結(jié)構(gòu)的化合物，開 鏈的氨基-烷基-酰胺衍生物，這些化合物的代表是有效的CCR3受體拮抗 劑。
從治療應(yīng)用的角度來看，重要的是該分子不與其它CCR受體亞型結(jié) 合或僅在十分高的濃度下才與其它CCR受體亞型結(jié)合。
我們的目標(biāo)是制備具有高拮抗活性并同時(shí)對CCR3受體具有選擇性 (即與其它CCR受體相比，其在低得多的濃度下抑制CCR3受體)的化合物。 另一個(gè)目標(biāo)是該新化合物具有確保其可作為藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、 治療指數(shù)和毒性值。另 一個(gè)目標(biāo)是該化合物由于其良好的腸吸收而可以被 口服應(yīng)用。
我們發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶 劑化物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，
Ar1 表示任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的苯基；
X和Y獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈烷基 取代的直鏈或支鏈Cw亞烷基；
Z 表示價(jià)鍵或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈Q(jìng)-4烷基 取代的直鏈亞烷基或直鏈C2-4亞鏈烯基；
B 表示價(jià)鍵、-O-、 -S-、 -SO-、 S02-，或者與Z—起表示任選地被一 個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d-4烷基取代的直鏈C2_4亞烷基 或(:2-4亞鏈烯基；
Q 表示直鏈或支鏈d-4烷基、氨基或氧原子；
R1和W獨(dú)立地表示氬原子或直鏈或支鏈Cw烷基；
Ar2 表示任選地被卣素原子取代的苯基；
包含一、二或三個(gè)氮原子、或兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮 原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)-克原子的5-或6-元雜環(huán)， 其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈Cw烷基、囟 素原子、任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈Cw烷基、囟素原子或芐 氧基取代的苯基、氧代基團(tuán)的取代基所取代；
這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物(benzologues)，其中其苯環(huán)可任選 地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自卣素原子、直鏈或支鏈 d-4烷基、直鏈或支鏈烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、Cw 亞烷二氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C"烷 基或千基取代的氨基、或磺?；娜〈〈?；或者
與包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)稠合的包含一、二或三個(gè)氮 原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的 5-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈
Cw烷基、直鏈或支鏈d-4烷氧基、羥基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相 同或不同的直鏈或支鏈d.4烷基或節(jié)基取代的氨基的取代基所取
代；
A- 表示一種陰離子； r表示0或1。
上面取代基的詳細(xì)含義如下
C^烷基指的是1-4個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈脂族基團(tuán)，如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
d-4亞烷基指的是-(CH2)n-基團(tuán)，其中n的值是l、 2、 3或4，如亞甲 基、亞乙基、亞丙基、亞丁基。
C2_4亞鏈烯基指的是包含1個(gè)雙鍵的亞鏈烯基，例如-CH-CH-或 CH2-CH-CH-基團(tuán)。
Cw烷氧基指的是其中烷基的含義如上面所定義的-o-烷基，如甲氧
基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基。
Cw亞烷二氧基指的是其中亞烷基的含義如上面所定義的-o-亞烷基
-o-基團(tuán)，如亞曱二氧基、亞乙二氧基。
鹵素原子指的是氯、氟、碘或溴原子。
包含一、二或三個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)指的是不飽和、飽和或部分 飽和的雜環(huán)，例如p比咯、咪唑、吡唑、1,2，3-三唑、1,2，4-三唑、吡咬、嘧 咬、鈦嚷、吡噪、1,2，4-三噢、1，3，5-三嚷、1，2，3-三溱、p比p各烷、咪唑烷1，2，4]三唑烷、哌啶、哌噪、2-咪唑啉環(huán)。
包含一個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子的5-或6-元雜環(huán)指的是不飽和、飽 和或部分飽和的雜環(huán)，例如嘈、唑、異嗜唑、噻唑、異噻唑、1，2^惡喚、1，3-噶 漆、1，4-喝療、1，2-噢漆、1，3-噢漆、1，4-遂噢、"惡哇烷、噻唑烷、嗎啉、硫 代嗎啉、2-^唑啉、2-哺唑啉環(huán)。
包含兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子的雜環(huán)例如可以是"惡二唑環(huán)。
苯并類似物指的是與苯環(huán)稠合的衍生物，例如吲咪、苯并嚅唑、苯并 遙峻、苯并咪哇、會(huì)啉、壹唾啉、壹5t淋o
與包含一或兩個(gè)氮原子的6-元雜環(huán)稠合的包含一、二或三個(gè)氮原子、 或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6-元雜環(huán) 的衍生物例如可以是塞喳并他淀、三哇并吡咬、塞哇并嘧咬、喁唑并吡咬、 9H-噤呤、3H-咪唑并吡啶。
陰離子指的是可藥用的陰離子，例如卣離子、曱苯磺酸根、硫酸根、 磷酸根陰離子。
通式(I)化合物的鹽指的是用無機(jī)和有機(jī)酸和堿形成的鹽。有利的是與 可藥用的酸例如鹽酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸和堿例如 氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇胺形成的鹽。在純化和分離過程中形成的鹽， 有利地是與四氟硼酸和高氯酸形成的鹽也是本發(fā)明的主題。
溶劑化物指的是與各種溶劑，例如與水或乙醇形成的溶劑化物。 異構(gòu)體指的是結(jié)構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可以是平衡中的互變異
構(gòu)形式或分離的穩(wěn)變異構(gòu)體，其也是本發(fā)明的主題。通式(I)的化合物可以 包含一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，因此其可以是光學(xué)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或 非對映異構(gòu)體。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其包括外消旋物在內(nèi) 的混合物也是本發(fā)明的主題。
一組優(yōu)選的通式(I)的化合物由如下化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu) 體以及其鹽和溶劑化物所組成，其中 Ar1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的苯基； X和Y獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d_4烷基
取代的直鏈Cw亞烷基； Z 表示價(jià)鍵或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基
取代的直鏈Cw亞烷基；
B 表示價(jià)鍵、-O-、 -S-、 -SO-、 S02-，或者與Z —起表示任選地被一 個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d_4烷基取代的直鏈C2_4亞烷基； Q 表示直鏈或支鏈d—4烷基、氨基或氧原子； R1和R2獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈d-4烷基； Ar2 表示苯基；
任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈Cw烷基取代的包含一、二或三個(gè) 氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)》充原子 的5-或6-元雜環(huán)；
這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物，其中其苯環(huán)可任選地進(jìn)一步被一 個(gè)或多個(gè)卣素原子、直鏈或支鏈d-4烷基所取代；或者 任選地被一個(gè)或多個(gè)氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈 d-4烷基取代的氨基取代的與包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán) 稠合的包含兩個(gè)或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一 個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-元雜環(huán)；
A— 表示一種陰離子；
r 表示0或1。
尤其優(yōu)選的是下面的化合物
N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氮酰(nitroryl)l丙基}-2-(6-曱基苯并"惡唑-2-基硫基)乙酰胺，
1-(3，4-二氯千基)-1-曱基-1-[3-{[(6-甲基苯并嗜唑-2-基硫基)乙?；?/b>-氨 基}丙基]二氮錚(diazanium)曱苯磺酸鹽，
碘化N-(3，4-二氯千基)-N，N-二甲基-3-[(苯基乙?；?氨基]丙銨， 以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物。 本發(fā)明還涉及包含通式(I)的化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的藥物 制劑，其優(yōu)選地是口服制劑，但是也可以是可吸入、胃腸外和經(jīng)皮制劑， 并且也形成了本發(fā)明的一個(gè)主題。上面的藥物制劑可以是固體或液體制劑， 例如片劑、小丸、膠嚢、貼劑、溶液、混懸液或乳劑。在固體制劑中，首 選片劑和膠嚢。 上面的藥物制劑可以通過應(yīng)用常規(guī)賦形劑和技術(shù)操作來進(jìn)行制備。
本發(fā)明通式(I)的化合物可用于治療其中CCR3受體在疾病的發(fā)展中起 一定作用的病癥。
本發(fā)明的化合物可有利地用于治療諸如譯喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮 炎、濕滲、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、多發(fā)性硬化、克羅 恩病、HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病之類的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是通式(I)的化合物用于治療上述病癥的應(yīng)用。根 據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及患者的性別和體重，建議的日劑量是 l-100mg活性組分。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 Q、 R1、 R2、 Ar2、
A—和r具有上面所定義含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)
體的制備。


圖1示范了通式(I)化合物的制備方法。
<formula>formula see original document page 13</formula>圖1.
在本發(fā)明的方法中，
a.)對于其中Q表示直鏈或支鏈Cw烷基，Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2、 A一和A-的含義如上面所定義并且r是1的通式(I)化合物的制備而言， 將其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2、 Ar2的含義如上面所定義的通式(II) 的化合物
<formula>formula see original document page 13</formula> (II)
與適于引入基團(tuán)Q的烷化劑進(jìn)行反應(yīng)，或者
b. )對于其中Q表示氨基，Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2、 Ar2和A'的 含義如上面所定義并且r是l的通式(I)化合物的制備而言，將其中Ar、X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2、 Ar2的含義如上面所定義的通式(II)的化合物與O-甲 苯磺?；u基胺進(jìn)行反應(yīng)，或者
c. )對于其中Q表示氧，Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2、 A—的含義如上 面所定義并且r是0的化合物的制備而言，將其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 W和A一的含義如上面所定義的通式(II)的化合物氧化，并且
如果需要的話，用已知的方法將由此獲得的通式(I)化合物的取代基和 陰離子轉(zhuǎn)化成式(I)中定義的另 一種取代基和陰離子和/或?qū)⑺玫耐ㄊ?1) 的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物，或者將其從其鹽或溶劑化物形式中釋放 出來和/或?qū)⑵洳鸱殖善涔鈱W(xué)活性異構(gòu)體，或者將其光學(xué)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成 外消旋化合物并且如果需要的話，將其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體彼此分離。
在本發(fā)明方法a.)的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷化優(yōu)選地是用烷基石克酸 酯、烷基磷酸酯或烷基囟化物，最優(yōu)選地用烷基石典化物在惰性溶劑中來進(jìn) 行的。就惰性溶劑而言，使用卣化烴如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃，乙腈， 優(yōu)選使用乙腈。該反應(yīng)是在0。C-5(TC下進(jìn)行的。
在方法b.)中，反應(yīng)優(yōu)選地是在惰性溶劑中在0。C-50。C的溫度下進(jìn)行 的。就惰性溶劑而言，使用卣化烴如二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈， 優(yōu)選使用乙腈。
在方法c.)中，用已知的氧化劑如過氧化氬、高錳酸鉀，優(yōu)選間氯過苯 曱酸作為氧化劑。該反應(yīng)優(yōu)選地是在0。C-30。C的溫度下進(jìn)行的。
在匈牙利專利申請P0500877、 P0500878和P0500879以及其相應(yīng)的 PCT申請PCT/HU2006/00077; PCT/HU2006/00078; PCT/HU2006/00079 中描述了通式(II)的新起始材料以及其制備方法。
圖2示范了一種制備通式(II)化合物的可能方法
<formula>formula see original document page 15</formula>圖2
在圖2所示的方法中，將其中Ar1、 X、 Y、 定義的通式(V)的二胺
W和W的含義如上面所
Ari/XYY、NH
"1 一 (v)
與其中Ar2、 Z和B的含義如上面所定義且W表示鹵素原子、羥基、
國OR"-基團(tuán)(其中R"表示d-4-烷基)或-0-CO-Z-B-Ar2-基團(tuán)(其中Z、 B和
Ar2的含義如上面所定義)的通式(XVII)的羧酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 15</formula>
并且如果需要的話，用已知的方法將由此獲得的通式(II)化合物的取代
基轉(zhuǎn)化成另一種取代基和/或?qū)⑺玫耐ㄊ?n)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑 化物，或者將其從其鹽或溶劑化物形式中釋放出來和/或?qū)⑵洳鸱殖善涔鈱W(xué) 活性異構(gòu)體，或者將其光學(xué)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成外消旋化合物并且如果需要 的話，將其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體彼此分離。
在該方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過使用成酰氯試劑(優(yōu)選亞硫酰 氣)將其中w表示羥基的通式(xvn)的酸轉(zhuǎn)化成酰氯，并在室溫下或在回 流條件下，將所得的酰氯在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中與通 式(v)的胺在存在堿如三乙胺的情況下進(jìn)行反應(yīng)或者在吡咬、或在堿性水溶 液中進(jìn)行反應(yīng)。
在另一種優(yōu)選的方法中，將其中w表示羥基的通式(xvn)的酸與通式 (v)的胺在存在活化劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)。羧酸的活化可以通過在惰性溶劑 例如二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈中在存在結(jié)合酸的叔胺例如三乙胺、
N-甲基嗎啉的情況下在-10。C至25'C的溫度下使用例如新戊酰氯(M.T. Leplawy: Tetrahedron 1960， 11， 39)、氯甲酸乙酯(T. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951， 572， 190)、氯曱酸異丁酯(J. R. Vaughan: JACS. 1951， 73， 3547 )或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) (R. Arshady: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1， 1981， 529或D. Hudson: J. Org. Chem. 1988, 53， 617),經(jīng)混合酸 酐中間體來進(jìn)行。
該活化還可以通過J吏用羰基二咪唑(H.A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957， 609， 75)在惰性溶劑中(優(yōu)選地在二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈或 其混合物中)來進(jìn)行或者可以在惰性溶劑中用苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯 烷-l-基銹六氟磷酸鹽(PyBOP)來進(jìn)行(J. Corte: Tetrahedron Lett. 31， 1990, 205)。
如果通式(XVII)的化合物是一種羧酸酯(在這種情況中，在所述結(jié)構(gòu)式 中，W表示OR"-基團(tuán))，則該反應(yīng)可以用文獻(xiàn)中已知的方法之一來進(jìn)行， 優(yōu)選地在100。C-150。C下，在不使用溶劑的情況下，在熔化的情況下進(jìn)行。
如果通式(II)的化合物是一種外消旋化合物，則可以用手性制備柱色鐠 或另 一種適于堿性化合物的拆分的已知方法來完成對映異構(gòu)體的分離。
根據(jù)取代基R1、 R2、 X和Y的性質(zhì)，可以用不同的方法來制備通式(V) 的二胺。
圖3表示了屬于通式(V)的這些化合物的制備，其中在所述結(jié)構(gòu)式中， W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基、l-甲基-l，3-亞丙基、2-甲基-l，3-亞丙基 或1，4-亞丁基(116和R 彼此獨(dú)立地表示氫原子或曱基，p是0或1),并且 Ar1和X的含義如上面所定義。
圖3
(醛或酮)通過用通式(IX)的胺在醇性介質(zhì)中在存在氰基硼氫化鈉的情況下 進(jìn)行還原胺化(Holzgrabe U.: Arch. Pharm. 1987， 320， 7， 647-654)、或通過 催化氫化(Elslager E. F.: J. Med. Chem. 1981， 24， 2，140-145)或用硼氫化鈉 在含水的醇介質(zhì)中(Simig Gy.: J. Chem. Soc Perkin Trans. 1. 1992， 13， 1613-16)進(jìn)行還原胺化來制備。通式(IX)的化合物是通過商業(yè)途徑獲得的。 通式(X)的醛是通過商業(yè)途徑獲得的或者可以用文獻(xiàn)中已知的方法來進(jìn)行 制備。通式(VI)的化合物可以由通式(VIII)的化合物用通式(VII)的烯烴-氰 化物用文獻(xiàn)中的類似方法(King M.等人JACS. 1946， 68， 1468，或Surrey等 人JACS. 1956， 78， 2573)來進(jìn)行制備。通式(VII)的氰化物是通過商業(yè)途徑 獲得的。通式(V)的二胺可以用文獻(xiàn)中的類似方法通過通式(VI)的氰化物在 醇或己烷溶液中在存在氨和阮內(nèi)鎳或銠催化劑的情況下進(jìn)行催化氫化來制 備的，在給定情況中其是在加壓下進(jìn)行的(Shapiro等人JACS. 1959， 81， 3083-84，和Roufos L: J. Med. Chem. 1996， 39， 7， 1514)。
其中Y表示亞乙基、W表示氫原子并且A一和X的含義如上面所定義 的通式(V)的二胺可以如圖4中所示的那樣，
<formula>formula see original document page 17</formula>(V)
圖5
通式(XI)的化合物是通過Mannich縮合由通式(VIII)的胺和低聚曱醛 以及丙酮來獲得的。與文獻(xiàn)中的方法相似，該反應(yīng)可以在異丙醇中在回流 條件下進(jìn)行(JACS. 1959, 81， 2214-18)。通式(XII)的^t是用文獻(xiàn)中的類似方 法，由通式(XI)的化合物和羥基胺在異丙醇水溶液中來進(jìn)行制備的(JACS. 1959， 81， 2214-18)。通式(V)的胺是用文獻(xiàn)中的類似方法由通式(XII)的將通 過在存在阮內(nèi)鎳催化劑的情況下在乙醇氨溶液中進(jìn)行催化氫化來制備的。
圖6示范了其中J^和R"表示甲基并且Ar1、 X和Y的含義如上面所 定義的通式(V)化合物的制備。
18
用文獻(xiàn)中的類似方法，由通式(VIII)的胺與2-溴乙基胺在熱水溶液中來進(jìn) 行制備(Arz. Forsch. 1975， 25， 1853-58)。
其中W表示氫原子、Y表示3-曱基亞丙基并且A—和X的含義如上 面所定義的通式(V)的二胺可以如圖5所示的那樣來進(jìn)行制備。
<formula>formula see original document page 18</formula>
(XIV)的N，N'-二甲基氨基烷基化合物在惰性溶劑中，優(yōu)選地在乙腈中在存 在結(jié)合酸的有機(jī)胺的情況下進(jìn)行反應(yīng)來獲得。
其中X表示1，3-亞丙基且A一的含義如上面所定義的通式(X)的化合物 可以如圖7中所示的那樣，用與文獻(xiàn)中方法(J. Org. Chem. 2002， 67, 25， 8758-8763)相似的方法，
<formula>formula see original document page 19</formula>(XV) (X)
圖7
由適宜的通式(XV)的醇通過用氯鉻酸吡啶鐨在惰性溶劑(優(yōu)選二氯曱烷)中 進(jìn)行氧化來獲得。
其中X表示3-甲基亞丙基的通式(X)的酮可以用圖8中所示的方法，
<formula>formula see original document page 19</formula>
(XIII)
(X)
圖8
用與文獻(xiàn)中的方法(Powel等人JACS. 2004， 126， 25， 7788-89)相似的方法， 通過將商業(yè)獲得的通式(xin)的卡基氯與戊烷-2 ，4-二酮 一起在醇溶液中在 回流條件下在存在碳酸鉀的情況下進(jìn)行加熱來制備。
通式(xvn)的化合物是通過商業(yè)途徑獲得的或者可以用文獻(xiàn)中已知的 方法來進(jìn)行制備。
用一些實(shí)施例來對本發(fā)明更進(jìn)一步的細(xì)節(jié)進(jìn)行說明，但是本發(fā)明并不 僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例i
硤化N-(3，4-二氯千基)-N，N-二甲基-3-(苯基乙?；?氨基]丙銨
在通式(I)中，AP表示3,4-二氯苯基，X和Z表示亞曱基，Q表示甲 基，W表示甲基，Y表示1，3-亞丙基，W表示氫原子，B表示價(jià)鍵，Ar2 表示苯基，A-表示碘陰離子，r表示l。
a. ) N-(3，4-二氯千基)-N-甲基-3-[(苯基乙?；?氨基丙烷
向0.24 g (1 mmol) N-(3,4-二氯千基)-N-(甲基)丙烷-l，3-二胺在2 ml氯 仿中的溶液中加入0.06 g (1.5 mmol)位于1 ml水中的氫氧化鈉，在冷卻的 情況下向其中滴加0.15 g (1 mmol)位于1 ml氯仿中的苯乙酰氯。將該反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將含水殘余物用3x20 ml乙酸 乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)相用疏酸鈉進(jìn)行干燥，過濾并對其進(jìn)行蒸發(fā)，得到 0.36 g標(biāo)題化合物。LC/MSMH+=365(C19H22C12N20 365.30)
b. )碘化N-(3，4-二氯卡基)-N,N-二曱基-3-[(苯基乙?；?氨基l丙銨
將0.11 g (0.3 mmol) N-(3，4-二氯千基)-N-曱基-3-[(苯基乙?；?氨基丙 烷溶解于2 ml乙腈中，在室溫下向該溶液中滴加0.42 g (0.3 mmol)位于1 ml 乙腈中的碘甲烷并將該混合物攪拌14小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物用乙醚 進(jìn)行處理，將固體物質(zhì)濾出并用乙醚對其進(jìn)行洗滌，得到0.15g標(biāo)題化合 物。Mp: 128-130。C。
實(shí)施例2
碘化3-(苯曱?；被?-N-(3,4-二氯千基)-N,N-(二曱基)丙烷-l-銨
在通式(I)中，A—表示3，4-二氯苯基，X表示亞曱基，W表示甲基，Q
表示曱基，Y表示l，3-亞丙基，W表示氫原子，Z和B表示價(jià)鍵，A一表
示苯基，A—表示碘陰離子，r表示l。
按照實(shí)施例l.b.)中所述的操作并由N-(3，4-二氯節(jié)基)-N-甲基-3-(苯曱
酰基氨基)丙烷開始，得到0.13g標(biāo)題化合物。Mp: 59-62°C。 實(shí)施例3
N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(甲基)氮酰丙基}-2-(6-曱基苯并-惡唑-2-基硫基)乙酰胺 在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亞甲基，W表示甲 基，Q表示O-， Y表示l,3-亞丙基，R2表示氫原子，B表示價(jià)鍵，A一表 示6-甲基苯并嚅唑-2-基，r表示0。
在水水冷卻的情況下，向0.27 g (0.6 mmol) N-(3-[(3，4-二氯千基)(甲基) 氨基1丙基}-2-(6-甲基苯并嗜唑-2-基)硫基乙酰胺在6 ml 二氯甲烷中的溶液 中加入0.11 g (0.66 mmol)間-氯過苯甲酸并將該混合物攪拌1小時(shí)。用固體 碳酸鉀對酸進(jìn)行中和，將沉淀出來的鹽濾出，對該二氯甲烷溶液進(jìn)行蒸發(fā)。 將殘余物用柱色謙進(jìn)行純化，用氯仿-甲醇9:1混合物作為洗脫劑。由此得 到100 mg晶體形式的標(biāo)題化合物。Mp: 89-90°C。
實(shí)施例4
N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氮酰丙基卜2-(l-曱基-lH-苯并咪唑-:2-基硫基)乙 酰胺
在通式(I)中，A—表示3，4-二氯苯基，X和Y表示亞曱基，W表示曱 基，Q表示(T， Y表示l，3-亞丙基，R2表示氫原子，B表示硫原子，Ar2 表示l-甲基苯并咪唑-2-基，r表示0。
a.) N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基l丙基)-2-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基) 乙酰胺
a/1.) (l-曱基-lH-笨并咪唑-!2-基硫基)乙酸甲酯
向1.16 g (11 mmol)巰基乙酸曱酯在14 ml氯仿中的溶液中加入1.2 g (12 mmol)三乙胺和1.33 g (8 mmol) 2-氯-l-甲基-lH-苯并咪唑在10 ml氯仿 中的溶液，將該反應(yīng)混合物在60。C下加熱20小時(shí)。將該氯仿溶液用水、 稀硫酸氫鉀溶液和水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并對其進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物 用柱色譜進(jìn)行純化，用己烷-乙酸乙酯2:l混合物作為洗脫劑。將沉淀出來 的晶體濾出。由此得到0.52 g標(biāo)題化合物。LC/MS [MH+-237(CuHuSN202 236.29)
a/2.) N-(3-(3,4-二氯千基)(甲基)氨基]丙基卜2-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-J^克 基)乙酰胺
將0.52 g (2.2 mmol) (l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)乙酸曱酯和0.61 g (2.5 mmol) N-(3，4-二氯千基)-N-(曱基)丙烷-l，3-二胺的混合物在100。C下加 熱攪拌1小時(shí)。將該熔化物用柱色鐠進(jìn)行純化，用氯仿作為洗脫劑。由此 得到350 mg油狀的標(biāo)題化合物。LC/MS [MH+1-451 (C21H24Cl2N4OS 451.42)。
b.) N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氮酰丙基)-2-(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基) 乙酰胺
在冰水冷卻的情況下，向0,68 g (0.15 mmol) N-(3-(3,4-二氯節(jié)基)(甲基) 氨基丙基L2-(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)乙酰胺在1.5 ml 二氯甲烷中 的溶液中加入0.03 g (0.17 mmol)間-氯過苯曱酸并將該混合物攪拌1小時(shí)。 用固體碳酸鉀對酸進(jìn)行中和，將沉淀出來的鹽濾出，對該二氯甲烷溶液進(jìn) 行蒸發(fā)。將殘余物用柱色譜進(jìn)行純化，用氯仿-曱醇4:1混合物作為洗脫劑。 由此得到53 mg晶體形式的標(biāo)題化合物。Mp.: 106-110°。。
實(shí)施例5
1-(3，4-二氯節(jié)基)-1-曱基-1-[3-{[(6-甲基苯并"惡唑-2-基硫基)乙?；?/b>氨基)丙 基l二氮錯(cuò)甲^t酸鹽
在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X和Y表示亞曱基，W表示甲 基，Q表示氨基，Y表示l，3-亞丙基，W表示氫原子，B表示好u原子，Ar2 表示6-曱基苯并-惡唑-2-基，A-表示甲M酸根陰離子，r表示l。
在冰-水冷卻的情況下，向0.08 g (0.44 mmol) O-曱苯磺酰基羥基胺在 9ml 二氯甲烷中的溶液中滴加0.18 g (0.4 mmol) N-(3-[(3,4-二氯芐基)(甲基) 氨基]丙基卜2-(6-甲基苯并嚅唑-2-基硫基)乙酰胺在5 ml 二氯甲烷中的溶 液。將該反應(yīng)混合物在冷卻的情況下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌2小時(shí)。
將沉淀濾出，用二氯曱烷進(jìn)行洗滌。由此得到0.15 g標(biāo)題化合物。Mp: 112畫114。C。
實(shí)施例6
用已知的方法制備如下組成的片劑 活性組分 40 mg 乳糖 35 mg
Avicel: 21 mg
交聯(lián)聚維酮3mg 硬脂酸鎂 1 mg
實(shí)施例7
A.)人重組CCR3受體(hr-CCR3)結(jié)合試驗(yàn)
用在表達(dá)hCCR3受體的重組K562和RBL2H3細(xì)胞上進(jìn)行的嗜酸粒 細(xì)胞趨化因子結(jié)合試驗(yàn)測定了通式(I)化合物的CCR3受體拮抗作用。為了 進(jìn)行試驗(yàn)，使用用放射性碘1251 (2200 Ci/mmol)標(biāo)記的嗜酸粒細(xì)胞趨化因 子。
在該試驗(yàn)中，將200000個(gè)細(xì)胞在存在0.11 nM 1251-嗜酸粒細(xì)胞趨化因 子的情況下進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)37。C下60分鐘。試驗(yàn)緩沖液的組成 RPMI-1640培養(yǎng)基，pH=7，6 (GIBCO)，[包含80 mg CHAPS, 500 BSA (無蛋 白酶)，100 mg明膠，3 ml 25 mM位于100 ml RPMI中的HEPES。將試驗(yàn) 化合物溶解于DMSO中，將儲備溶液用試驗(yàn)緩沖液稀釋。最終的DMSO 濃度不高于1%。該試驗(yàn)是在深孔板中進(jìn)行的。將這些細(xì)胞用試驗(yàn)化合物 培養(yǎng)15分鐘，然后加入進(jìn)行了標(biāo)記的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子，在存在200 nM 未標(biāo)記的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的情況下測定非特異性結(jié)合。在培養(yǎng)l小時(shí) 后，加入500 pi包含0.5 M NaCl溶液的水冷的試驗(yàn)緩沖液。通過在板式離 心機(jī)(JUAN)中在3600 g下離心6分鐘來終止該反應(yīng)。通過將該板在倒置位 置旋轉(zhuǎn)來傾倒出上清液。用薄紙吸去剩余的小滴。為了溶解，向該小丸中
加入200^1 0.5 M NaOH溶液。使其在室溫下溶解1小時(shí)后，在y計(jì)數(shù)器 (1470 Wizard, Wallac)上對150fU溶解的溶液中的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
該溶液的放射性與細(xì)胞的受體數(shù)、結(jié)合的1251-嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的 量和所試驗(yàn)拮抗劑的活性直接成比例。
以總結(jié)合和非特異性結(jié)合之間的差的形式來計(jì)算特異性結(jié)合。由特異 性結(jié)合和存在拮抗劑分子時(shí)測得的結(jié)合來計(jì)算化合物的活性。
用ICs。值來表征化合物的活性。
B.) hCCR3-RBL和hCCR3 K562細(xì)胞中Ca"動(dòng)員的研究
將HCCR3-K562和hCCR3-RBL2H3細(xì)胞以40000個(gè)細(xì)胞/孔(微量培 養(yǎng)板的一個(gè)孔中的細(xì)胞數(shù)目)的密度培養(yǎng)24小時(shí)。用鈣指示劑染料(Calcium Plus試驗(yàn)試劑盒，分子裝置)對這些細(xì)胞進(jìn)行洗滌和負(fù)載。在進(jìn)行負(fù)栽的同 時(shí)，將這些細(xì)胞在存在染料的情況下培養(yǎng)60分鐘。所述染料是熒光鈣指示 劑，其靈敏地指示細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度與樣品的熒光信號直接成 比例。該實(shí)驗(yàn)是在BMG NOVOSTAR裝置中在激發(fā)波長和發(fā)射波下進(jìn)行 的。
在該實(shí)驗(yàn)中所用的選擇性激動(dòng)劑是
嗜酸粒細(xì)胞趨化因子
嗜酸粒細(xì)胞趨化因子-2
嗜酸粒細(xì)胞趨化因子-3
RANTES
在加入所述選擇性激動(dòng)劑后，這些細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鉀濃度顯著增加， 可以在熒光信號的幫助下對其進(jìn)行監(jiān)測。'在該實(shí)驗(yàn)中，所用激動(dòng)劑的濃度 是與可達(dá)到的最大信號相比，引起75 %鉤信號的濃度。
在激動(dòng)劑處理前15分鐘加入拮抗劑
在該過程進(jìn)行期間，對熒光信號的變化監(jiān)測30秒。
將加入激動(dòng)劑后最大信號的強(qiáng)度與加入相同激動(dòng)劑但是不存在抑制劑 情況下獲得的鈣信號進(jìn)行比較。
用ICso值來表征化合物的活性。
根據(jù)試驗(yàn)A和B，發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物有生物學(xué)活性。最有效的化合 物是如權(quán)利要求2所述的通式(I)的化合物，其形成了如權(quán)利要求1所述通 式(I)化合物的一個(gè)范圍較窄的組。其ICso值范圍為0.5nM至500nM。在 這些化合物中，尤其有利的分子具有0.5 nM至15 nM的ICso值。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物，其中Ar1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的苯基；X和Y獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基取代的直鏈或支鏈C1-4亞烷基；Z表示價(jià)鍵或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基取代的直鏈C1-4亞烷基或直鏈C2-4亞鏈烯基；B表示價(jià)鍵、-O-、-S-、-SO-、SO2-，或者與Z一起表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基取代的直鏈C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基；Q表示直鏈或支鏈C1-4烷基、氨基或氧原子；R1和R2獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；Ar2表示任選地被鹵素原子取代的苯基；包含一、二或三個(gè)氮原子、或兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈C1-4烷基、鹵素原子、任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、鹵素原子或芐氧基取代的苯基、氧代基團(tuán)的取代基所取代；這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物，其中其苯環(huán)可任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、C1-2亞烷二氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基或芐基取代的氨基、或磺?；娜〈〈换蛘吲c包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)稠合的包含一、二或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基或芐基取代的氨基的取代基所取代；A-表示一種陰離子；r表示0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及 其鹽和溶劑化物，其中Ar1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)面素原子取代的苯基；X和Y獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d—4烷基取代的直鏈d4亞烷基； Z 表示價(jià)鍵或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基取代的直鏈Cw亞烷基； B 表示價(jià)鍵、-O-、 -S-、 -SO-、 S02-，或者與Z —起表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基取代的直鏈C2.4亞烷基； Q 表示直鏈或支鏈Cw烷基、氨基或氧原子； W和W獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈Cw烷基； Ar2 表示苯基；任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈d—4烷基取代的包含一、二或三個(gè) 氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)^^原子 的5-或6-元雜環(huán)；這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物，其中其苯環(huán)可任選地進(jìn)一步,皮一 個(gè)或多個(gè)離素原子、直鏈或支鏈cl4坑基所取代；或者 任選地被一個(gè)或多個(gè)氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈 Cl4烷基取代的氨基取代的與包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)稠合的包含兩個(gè)或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-元雜環(huán)； A— 表示一種陰離子； r 表示0或1。
3. 如權(quán)利要求1-2所述的化合物，選自N-P-[(3，4-二氯爺基)(甲基)氮酰I丙基)-2-(6-甲基苯并嚅唑-2-基硫基)乙 酰胺，1-(3,4-二氯卡基)-1-曱基-1-[3-{[(6-曱基苯并"惡唑-2-基硫基)乙?；?-氨基}丙基1二氮錯(cuò)甲苯磺酸鹽，碘化N-(3，4-二氯千基)-N，N-二甲基-3-[(苯基乙?；?氨基l丙銨， 以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物。
4. 制備其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 Q、 R1、 R2、 Ar2、 A-和r具有權(quán)利要求 1所定義的含義的通式(I)化合物以及其鹽、溶劑化物或異構(gòu)體的方法，其 特征在于，a.)對于其中Q表示直鏈或支鏈Cw烷基，Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2、 A一和A-具有上面所定義的含義并且r是1的通式(I)化合物的制備而 言，將其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2和Ar2具有上面所定義的含義的 通式(II)的化合物 與適于引入基團(tuán)Q的烷化劑進(jìn)行反應(yīng)，或者b. )對于其中Q表示氨基，Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 R2、 Ar2和A'具 有上面所定義的含義并且r是l的通式(I)化合物的制備而言，將其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 W和A一具有上面所定義的含義的通式(n)的化合物與 O-甲苯磺?；u基胺進(jìn)行反應(yīng)，或者c. )對于其中Q表示氧原子，Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 R1、 112和A一具有 上面所定義的含義并且r是O的通式(I)化合物的制備而言，將其中Ar1 、X、 Y、 Z、 B、 R1、 W和Ai^具有上面所定義的含義的通式(II)的化合物氧化， 并且如果需要的話，用已知的方法將由此獲得的通式(I)化合物的取代基轉(zhuǎn) 化成式(I)中定義的另一種取代基和/或?qū)⑺玫耐ㄊ?I)的化合物轉(zhuǎn)化成其 鹽或溶劑化物，或者將其從其鹽或溶劑化物形式中釋放出來和/或?qū)⑵洳鸱?成其光學(xué)活性異構(gòu)體，或者將其光學(xué)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成外消旋化合物并且如果需要的話，將其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體彼此分離。
5. 如權(quán)利要求4a.)所述的方法，其特征在于就適于引入基團(tuán)Q的烷化劑而 言，使用烷基硫酸酯、烷基磷酸酯、烷基卣化物，優(yōu)選使用烷基碘化物。
6. 如權(quán)利要求4b.)所述的方法，其特征在于就氧化劑而言，使用過氧化氫、 高錳酸鉀，優(yōu)選使用間-氯過苯甲酸。
7. 如權(quán)利要求4a.)、 b.)或c.)所述的方法，其特征在于該反應(yīng)是在惰性溶劑 中進(jìn)行的。
8. 藥物制劑，其特征在于其包含一種或多種其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 Q、 R1、 R2、 Ar2、 A-和r具有權(quán)利要求1所定義的含義的通式(I)的化合物和/ 或其鹽、溶劑化物或異構(gòu)體以及其鹽或溶劑化物和一種或多種制藥工業(yè)中 所用的賦形劑。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于其包含一種或多種如權(quán)利要 求3所述的化合物作為活性組分。
10. 其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 Q、 R1、 R2、 Ar2、 A'和r具有權(quán)利要求1 所定義的含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和 溶劑化物用于制備治療其中CCR3受體在該疾病的發(fā)展中起一定作用的病 癥的藥物的應(yīng)用。
11. 如權(quán)利要求10所述的其中Ar1、 X、 Y、 Z、 B、 Q、 R1、 R2、 Ar2、 A-和r具有權(quán)利要求1所定義的含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物 和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物的應(yīng)用，用于制備治療諸如哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、濕滲、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、多發(fā) 性硬化、克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病之類的病癥的藥物。
12. —種治療或預(yù)防受體CCR3在其中起作用的疾病在患者中發(fā)展的方 法，其包括給所述患者施用藥物有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病是孝喘、過敏性鼻炎、特應(yīng) 性皮炎、濕滲、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、多發(fā)性硬化、 克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的CCR3受體配體(其有利地是拮抗劑)以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體、包含其的藥物組合物、通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的應(yīng)用以及通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的制備。
文檔編號C07D263/58GK101360705SQ200680034896
公開日2009年2月4日 申請日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者A·帕普內(nèi)貝爾, E·米庫什, E·舒尚, J·瓦爾格內(nèi)塞賴迪, K·烏爾班-紹寶, L·T·納吉, M·瓦爾高, M·科瓦奇, P·奧勞尼, S·巴托里, T·紹博, V·鮑爾塔內(nèi)博多爾, Z·卡布依 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司