專利名稱：包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素與孕激素組合的藥物組合物、試劑盒和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑與雌激素組合的藥物組合物、試劑盒和方法。本發(fā)明還涉及包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素與孕激素組合的藥物組合物、試劑盒和方法。
背景技術(shù)：
多種病癥和疾病都與激素水平的改變有關(guān)。這類病癥和疾病的實(shí)例包括骨質(zhì)疏松、心血管疾病和某些癌癥。其他病癥包括性欲降低、交媾困難、性喚起障礙、性欲減退癥和陰道痙攣。一種目前可用于治療這類疾病或病癥的方法包括對(duì)患者給藥雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑。另外，也用雌激素治療患者。這類治療通常被稱為激素替代療法(HRT)。激素替代療法已經(jīng)引起爭(zhēng)論，因?yàn)樗c某些類型癌癥的危險(xiǎn)增加有關(guān)。
本發(fā)明涉及雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑與雌激素及任選的孕激素的組合。本發(fā)明的組合可用于治療與激素水平改變有關(guān)的疾病和病癥，同時(shí)減少或最小化所不需要的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供藥物組合物，包含化合物(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
在優(yōu)選的藥物組合物實(shí)施方案中，(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚是酒石酸鹽的形式。
還提供了藥物組合物，包含化合物(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
在優(yōu)選的組合物實(shí)施方案中，(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚是酒石酸鹽的形式。
還提供了治療患者骨質(zhì)疏松的方法，該方法包含對(duì)需要這類治療的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
還提供了治療患者骨質(zhì)疏松的方法，該方法包含對(duì)需要這類治療的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
還提供了增強(qiáng)患者性欲的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
還提供了增強(qiáng)患者性欲的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
還提供了治療患者性欲減退癥的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
還提供了治療患者性欲減退癥的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
還提供了治療患者性喚起障礙的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
還提供了治療患者性喚起障礙的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
還提供了治療患者交媾困難的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
還提供了治療患者交媾困難的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
還提供了增加患者性高潮頻率和強(qiáng)度的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
還提供了增加患者性高潮頻率和強(qiáng)度的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
還提供了治療患者陰道痙攣的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
還提供了治療患者陰道痙攣的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
還提供了試劑盒，包含a)雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑；b)雌激素；和c)對(duì)患者給藥雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和雌激素的指導(dǎo)，以治療骨質(zhì)疏松，增強(qiáng)性欲，治療交媾困難，治療性喚起障礙，治療性欲減退癥，治療陰道痙攣，或者增加性高潮的頻率或強(qiáng)度。
還提供了試劑盒，包含a)雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑；b)雌激素；c)孕激素；和d)對(duì)患者給藥雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和雌激素的指導(dǎo)，以治療骨質(zhì)疏松，增強(qiáng)性欲，治療交媾困難，治療性喚起障礙，治療性欲減退癥，治療陰道痙攣，或者增加性高潮的頻率或強(qiáng)度。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和雌激素的藥物組合物和試劑盒。本發(fā)明還涉及利用雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑與雌激素的組合治療某些病癥或疾病的方法。在本發(fā)明的方法中，對(duì)需要治療的患者給藥治療有效量的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和雌激素。
本發(fā)明還涉及包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素的藥物組合物和試劑盒。本發(fā)明還涉及利用雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素與孕激素的組合治療某些病癥或疾病的方法。在本發(fā)明的方法中，對(duì)需要治療的患者給藥治療有效量的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素。
可以通過(guò)對(duì)需要的患者給藥本發(fā)明組合治療的病癥或疾病的實(shí)例包括骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松或有關(guān)的骨折；肥胖；乳腺癌；子宮內(nèi)膜異位；心血管疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化；良性前列腺增生；前列腺癌；高膽固醇血癥；痛經(jīng)；痤瘡；多毛癥；阿爾茨海默氏??；經(jīng)前綜合征；絕經(jīng)前后綜合征；子宮纖維變性；自體免疫疾病，例如橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥肌無(wú)力；缺血心肌的再灌注損傷；乳腺障礙，例如乳溢、男子女性型乳房、肥大、多乳頭、乳房痛、mastaltia和高催乳素血癥；子宮癌；佐劑性乳腺癌；偏頭痛；陰道萎縮；陰道瘙癢；陰道干燥；性快感喪失；膀胱感染；老年性男子女性型乳房；糖尿??；低血糖癥；傷口愈合；黑素瘤；陽(yáng)痿(勃起功能障礙)；炎性腸疾?。恍杂档?；肺性高血壓；特納氏綜合征；脫發(fā)；皮脂溢；強(qiáng)迫觀念與行為癥；戒煙；戒酒；食欲過(guò)盛；神經(jīng)性食欲缺乏；皮膚萎縮；皮膚皺紋；皮膚斑點(diǎn)；白內(nèi)障；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；結(jié)腸癌；女性性功能障礙，包括性欲降低、性欲減退癥、性喚起障礙、交媾困難、性快感缺乏和陰道痙攣；降低陰道pH；泌尿系感染；不需要的陰道痙攣；陰道酵母菌或細(xì)菌感染；外陰萎縮；脫垂；大小便失禁；尿頻或尿急；性高潮強(qiáng)度或頻率增加；心肌梗塞；中風(fēng)；提高血管反應(yīng)性；急性或慢性腎衰；外周動(dòng)脈閉塞疾??；冠狀動(dòng)脈疾?。焕字Z氏現(xiàn)象；肌與骨骼虛弱；骨切開(kāi)術(shù)；兒童自發(fā)性骨損失；與牙周病有關(guān)的骨損失；整容后的骨愈合；上頜再造；骨移植；假體向內(nèi)生長(zhǎng)的增強(qiáng)；骨折；抑制骨吸收與骨更新；防止骨損失；保持骨強(qiáng)度；骨質(zhì)減少；貧血；肌肉生長(zhǎng)；andopause；性腺機(jī)能減退；卵巢癌；肝細(xì)胞癌；硬纖維癌；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；胰腺癌；腎細(xì)胞癌；和骨關(guān)節(jié)炎。
用本發(fā)明組合物治療的優(yōu)選疾病或病癥包括骨質(zhì)疏松和女性性功能障礙。女性性功能障礙包括性欲降低、性欲減退癥、性喚起障礙、交媾困難、性快感缺乏和陰道痙攣。本發(fā)明組合也優(yōu)選地治療或預(yù)防陰道萎縮或皮膚萎縮，包括皮膚皺紋與斑點(diǎn)，增加性高潮的頻率或強(qiáng)度。
性欲減退癥是這樣一種障礙，其中性幻想和對(duì)性活動(dòng)的欲望持續(xù)或反復(fù)減少或消失，導(dǎo)致顯著的痛苦或人際關(guān)系困難。性欲減退癥可能是終生的或后天的，泛化的(普遍性的)或環(huán)境性的(伴侶特異性的)。性欲是一種基于大腦活動(dòng)的復(fù)雜身心過(guò)程(以流變循環(huán)方式運(yùn)轉(zhuǎn)的“發(fā)生器”或“原動(dòng)力”)、有限的激素環(huán)境和認(rèn)知腳本，包括性的渴望和動(dòng)機(jī)。這些成分的去同步導(dǎo)致性欲減退癥。
后天形式的性欲減退癥普遍是由對(duì)長(zhǎng)期關(guān)系的厭倦或不快、抑郁(與男性陽(yáng)痿或女性興奮抑制相比，更經(jīng)常地引起對(duì)性的興趣降低)、對(duì)酒精或神經(jīng)作用性藥物的依賴、處方藥物(例如抗高血壓藥、抗抑郁藥)的副作用和激素缺乏所導(dǎo)致的。該病癥能夠繼發(fā)于性反應(yīng)周期喚起期或高潮期中的性功能減低。
性欲減退癥的癥狀和跡象包括患者抱怨缺少對(duì)性的興趣，即使處于通常的性愛(ài)環(huán)境中也是如此。該病癥通常與性活動(dòng)貧乏有關(guān)，經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重的婚姻沖突。有些患者利用相當(dāng)頻繁的性遭遇取悅他們的伴侶，并且可能在表現(xiàn)上沒(méi)有困難，但是仍然患有性冷淡。當(dāng)厭倦是原因時(shí)，與平常伴侶的性活動(dòng)頻率降低，但是對(duì)其他人的性欲可能是正常的或者甚至更強(qiáng)(環(huán)境形式)。
性快感缺乏(性活動(dòng)中的快感減少或缺乏)并不是正式的診斷結(jié)果。它幾乎總被歸入性欲減退癥，因?yàn)榭旄械膯适缀蹩偸菍?dǎo)致欲望的喪失(盡管欲望的喪失可能發(fā)生在先)。如果快感缺乏是后天的和普遍的(在所有環(huán)境中對(duì)所有伴侶而言)，其原因可能是抑郁或藥物；如果快感缺乏限于一名伴侶或一種環(huán)境，其原因可能是人際關(guān)系因素；或者如果快感缺乏是終生的，其原因可能是由家庭不睦或兒童期創(chuàng)傷引起的壓抑性因素(例如內(nèi)疚、羞恥)。在終生性病例中性厭惡是最有可能的診斷結(jié)果。
性喚起障礙是直至性活動(dòng)完成，持續(xù)或反復(fù)不能達(dá)到或者維持性興奮的潤(rùn)滑-膨脹反應(yīng)。盡管性刺激具有適當(dāng)?shù)募行?、?qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，也仍然會(huì)發(fā)生這種障礙。該病癥可能是終生的，或者更普遍地是后天的，受伴侶所限?；颊叩谋г雇ǔＩ婕叭鄙傩愿叱保贿^(guò)也有些婦女稱缺少興奮。
性交痛癥(包括交媾困難和陰道痙攣)是以插入所致疼痛為特征的，可能是由藥物治療所導(dǎo)致的，這些藥物減少潤(rùn)滑性、子宮內(nèi)膜異位、骨盆炎性疾病、炎性腸疾病或尿道問(wèn)題。
交媾困難是性交疼痛或性交未遂。交媾困難通常是入口性的，但是也可以發(fā)生在性交之前、期間或之后。其原因包括絕經(jīng)性退化，伴有干燥和粘膜變薄。性交期間或之后的疼痛是主要的抱怨。
術(shù)語(yǔ)“患者”表示這樣一種哺乳動(dòng)物，患有一種或多種本文所公開(kāi)的病癥或疾病或者面臨患有一種或多種本文所公開(kāi)的病癥或疾病的危險(xiǎn)。優(yōu)選的患者是人類。尤其優(yōu)選的患者是絕經(jīng)后的婦女。
術(shù)語(yǔ)“治療”表示改善或防止疾病或病癥或其多種癥狀的起始。
利用雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑與雌激素的組合或者雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素與孕激素的組合能夠治療如上所定義的疾病和病癥。
雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑的組合可以包含一種或多種雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和一種或多種雌激素。例如，組合可以含有一種雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和兩種雌激素。作為替代選擇，組合可以含有一種以上雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和一種雌激素。
本發(fā)明的組合可以同時(shí)對(duì)患者給藥，例如在同一藥片中，或者在同時(shí)服用的多個(gè)藥片中。作為替代選擇，可以在一個(gè)時(shí)間服用雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑，在另一個(gè)時(shí)間服用雌激素。為方便起見(jiàn)，優(yōu)選的是同時(shí)服用雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和雌激素。將本發(fā)明的組合對(duì)患者給藥可以有很多方式。本發(fā)明涵蓋雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑與雌激素的各種給藥方式。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防上述病癥或疾病的組合，包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素。組合可以在同一劑型中同時(shí)給藥，在不同劑型中同時(shí)給藥，或者在不同劑型中、在不同時(shí)間給藥。給藥方法和給藥時(shí)間的所有變化都包括在內(nèi)。例如，可以在單獨(dú)的藥片或膠囊中給藥雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素。在另一種實(shí)施方式中，可以在一個(gè)藥片中給藥雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和雌激素，在第二個(gè)藥片中給藥孕激素。也有可能利用不同的劑型給藥組合的各組分。例如，有些組分可以借助片劑或膠囊劑給藥，其他組分是透皮釋放的，例如借助貼劑。本發(fā)明的組合也包括鼻飼給藥。還需注意，在組合中可以使用一種以上雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素或孕激素。
術(shù)語(yǔ)“絕經(jīng)后的婦女”被定義為不僅包括已經(jīng)經(jīng)過(guò)絕經(jīng)期的老年婦女，而且包括已被切除子宮的婦女或者出于其他原因雌激素產(chǎn)生受抑制的婦女，例如經(jīng)歷長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇給藥、患有庫(kù)興氏綜合征或者生殖腺發(fā)育不全的那些人。
“雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑”是這樣一種化合物，它與雌激素影響一些相同的受體，但不是全部，在有些場(chǎng)合中拮抗或者阻滯雌激素。也稱為“選擇性雌激素受體調(diào)制劑(SERM)”。雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑也可以被稱為抗雌激素，盡管它們對(duì)有些雌激素受體具有一定的雌激素活性。雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑因此不是普遍被稱為“純抗雌激素藥”。也能充當(dāng)激動(dòng)劑的抗雌激素藥被稱為I型抗雌激素藥。I型抗雌激素藥激活雌激素受體，在核中與之長(zhǎng)時(shí)間緊密結(jié)合，但是受體的重新補(bǔ)充不足(Clark等，Steroids 1973；22707，Capony等，Mol Cell Endocrinol，1975；3233)。
本發(fā)明優(yōu)選的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑包括US 5,552,412所述的化合物。這些化合物如下式(I)所示 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨(dú)立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)烯基，任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；
(e)五元雜環(huán)，含有至多兩個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；(f)六元雜環(huán)，含有至多兩個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；或(g)二環(huán)環(huán)系，由五或六元雜環(huán)與苯基環(huán)稠合而成，所述雜環(huán)含有至多兩個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8；(b) 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；任選在相鄰的碳原子上與一個(gè)或兩個(gè)苯基環(huán)稠合，任選獨(dú)立地在碳上被一至三個(gè)取代基取代，任選獨(dú)立地在氮上被選自R4的化學(xué)上適合的取代基取代；或(c)二環(huán)的胺，含有五至十二個(gè)橋連或稠合的碳原子，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；或者 Z1和G聯(lián)合可以是W是(a)-CH2-；
(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨(dú)立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺?；?；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)二C1-C4烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6獨(dú)立地是C1-C8烷基或者一起構(gòu)成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨(dú)立地是(a)苯基；(b)C3-C10碳環(huán)，飽和的或不飽和的；(c)C3-C10雜環(huán)，含有至多兩個(gè)選自-O-、-N-和-S-的雜原子；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)與R5或R6構(gòu)成3至8元含氮環(huán)；R7和R8以線性或環(huán)的形式可以任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8所構(gòu)成的環(huán)可以任選與苯基環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；及其旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體；及其無(wú)毒的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
鹵代表示氯代、溴代、碘代或氟代，或者鹵素表示氯、溴、碘或氟。
烷基表示直鏈或支鏈飽和烴。這類烷基的實(shí)例(假定所指定的長(zhǎng)度涵蓋特定的實(shí)例)有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。
烷氧基表示通過(guò)氧鍵合的直鏈或支鏈飽和烷基。這類烷氧基的實(shí)例(假定所指定的長(zhǎng)度涵蓋特定的實(shí)例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基和異己氧基。
也公開(kāi)在美國(guó)專利5,552,412中的本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物是式(IA)化合物 或 其中G是R4是H、OH、F或Cl；B和E獨(dú)立地選自CH和N。
本發(fā)明的組合物、方法和試劑盒尤其優(yōu)選的化合物是順式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚；順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚；順式-1-[6′-吡咯烷子基乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘；1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順式-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；和1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉，及其藥學(xué)上可接受的鹽。尤其優(yōu)選的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚的鹽是酒石酸鹽。
其他優(yōu)選的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑公開(kāi)在美國(guó)專利5,047,431中。這些化合物的結(jié)構(gòu)由下式(II)給出
其中R1A和R2A可以相同或不同，是H、甲基、乙基或芐基；及其旋光異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體；及其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
另外優(yōu)選的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑是他莫昔芬(2-[-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺，(Z)-2-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和如美國(guó)專利4,536,516所公開(kāi)的其他化合物；4-羥基他莫昔芬(也就是其中2-苯基部分在4-位具有羥基的他莫昔芬)和如美國(guó)專利4,623,660所公開(kāi)的其他化合物；雷洛昔芬([6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮，鹽酸鹽)和如美國(guó)專利4,418,068、5,393,763、5,457,117、5,478,847和5,641,790所公開(kāi)的其他化合物；托瑞米芬(2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺，(Z)-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1)和如美國(guó)專利4,696,949和4,996,225所公開(kāi)的其他化合物；星克羅曼(1-[2-[[4-(-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氫吡喃-4-基)-苯氧基]-乙基]-吡咯烷)和如美國(guó)專利3,822,287所公開(kāi)的其他化合物；艾多昔芬(1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]吡咯烷)和如美國(guó)專利4,839,155所公開(kāi)的其他化合物；6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-酚和如美國(guó)專利5,484,795所公開(kāi)的其他化合物；和{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)并[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮和如已公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 95/10513所公開(kāi)的其他化合物。其他優(yōu)選的化合物包括GW 5638和GW 7604，其合成描述在Willson等，J.Med.Chem.，1994；371550-1552中。
更優(yōu)選的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑包括EM-652(如式(III)所示和EM-800(如式(IV)所示))。EM-652和EM-800的合成和各種對(duì)映體的活性描述在Gauthier等，J.Med.Chem.，1997；402117-2122中。
更優(yōu)選的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑包括TSE-424和美國(guó)專利5,998,402、美國(guó)專利5,985,910、美國(guó)專利5,780,497、美國(guó)專利5,880,137和歐洲專利申請(qǐng)EP 0802183A1所公開(kāi)的其他化合物，包括下式V和VI化合物 其中R1B選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12(直鏈或支鏈或環(huán)狀)烷基醚，或鹵素；或C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；
R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環(huán)狀的)、鹵素、C1-C4鹵代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)或三氟甲基，其條件是當(dāng)R1B是H時(shí)，R2B不是OH；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；s是2或3；YA選自a)基團(tuán) 其中R7B和R8B獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、或苯基，其任選被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈的)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；b)五元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán)，含有至多兩個(gè)雜原子，選自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-組成的組，其中u是整數(shù)0-2，任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代的苯基組成的組；c)六元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán)，含有至多兩個(gè)雜原子，選自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-組成的組，其中u是整數(shù)0-2，任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代的苯基組成的組；d)七元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán)，含有至多兩個(gè)雜原子，選自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-組成的組，其中u是整數(shù)0-2，任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代的苯基組成的組；或e)二環(huán)的雜環(huán)，含有6-12個(gè)橋連或稠合的碳原子，并且含有至多兩個(gè)雜原子，選自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)u-組成的組，其中u是整數(shù)0-2，任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、-N＝、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可選被1-3個(gè)C1-C4烷基取代的苯基組成的組；及其旋光異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體；及其無(wú)毒的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是具有上述一般結(jié)構(gòu)V或VI的那些，其中R1B選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚，和鹵素；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵甲基(優(yōu)選三氟甲基)，其條件是當(dāng)R1B是H時(shí)，R2B不是OH；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；YA是基團(tuán) R7B和R8B獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、或者由-(CH2)w-連接構(gòu)成環(huán)，其中w是整數(shù)2至6，該環(huán)任選被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基選自由氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)、-NH3、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)、-HCO(C1-C4)和-NO3組成的組；及其旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體；及其無(wú)毒的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
由上述連接在一起的R7B和R8B所構(gòu)成的環(huán)可以包括但不限于氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺或七亞甲基胺環(huán)。
最優(yōu)選的上述結(jié)構(gòu)式V和VI化合物是這樣的，其中R1B是OH；R2B-R6B是如上所定義的；XA選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；YA是基團(tuán) R7B和R8B由-(CH2)t-連接在一起構(gòu)成環(huán)，其中t是整數(shù)4至6，該環(huán)任選被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基選自由氫、羥基、鹵代、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2組成的組；及其旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體；及其無(wú)毒的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物，包括下式化合物TSE-424 可用在本發(fā)明組合中的雌激素包括雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、雌二烯、馬萘雌酮、乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、17α-二氫馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮(美國(guó)專利2,834,712)、17α-二氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、menstranol和軛合雌激素，例如Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室的Premarins產(chǎn)品。在本發(fā)明的制劑和方法中也可以使用植物雌激素，例如雌馬酚或腸內(nèi)酯。在本發(fā)明的組合中也可以使用酯化雌激素，例如由SolvayPharmaceuticals，Inc.銷售的Estratab。也優(yōu)選用在本發(fā)明中的是可用的雌激素鹽，最優(yōu)選為鈉鹽。這些優(yōu)選的鹽的實(shí)例有雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇硫酸鈉、δ8，9-脫氫雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉、17β-雌二醇硫酸鈉、17β-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、雌酮3-硫酸鈉、馬烯雌酮3-硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮3-硫酸鈉、3β-羥基-雌-5(10)，7-二烯-17-酮3-硫酸鈉、5α-孕-3β-20R-二醇20-硫酸鈉、5α-孕-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸鈉、δ(8，9)-脫氫雌酮3-硫酸鈉、雌-3β，17α-二醇3-硫酸鈉、3β-羥基-雌-5(10)-烯-17-酮3-硫酸鈉或5α-孕-3β，16α，20R-三醇3-硫酸鈉。優(yōu)選的雌酮的鹽包括但不限于鈉鹽和胡椒酸鹽。其他的鹽如下所述。
可用于本發(fā)明的另一種類型化合物是合成的類固醇，例如替勃龍(Livial)。雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑組合，具體為(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚或其無(wú)毒的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽與替勃龍的組合是優(yōu)選的，用于治療骨質(zhì)疏松，增強(qiáng)性欲，治療交媾困難，治療性喚起障礙，治療性欲減退癥，治療陰道痙攣，或者增加性高潮的頻率或強(qiáng)度。替勃龍與雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑的使用還可以任選包括孕激素。
孕激素是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。能夠用在本發(fā)明中的具體孕激素的實(shí)例包括但不限于左炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾醇、去氧孕烯、炔諾孕酮、諾孕酯和甲羥孕酮。在藥物組合物中，普遍使用孕激素的鹽，這些鹽如下所述。
雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，如果可用的話，包括與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸所生成的鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磺酸(例如包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、鄰苯二甲酸、乳酸等，最優(yōu)選鹽酸、枸櫞酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、乙酸和丙酸。
使化合物與適合的酸反應(yīng)，可以生成這些鹽。所述鹽經(jīng)常是在適當(dāng)溫度下生成的，收率高，作為合成的最后一步，僅分離化合物與適合的酸性洗液即可制備。將成鹽的酸溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑，例如鏈烷醇、酮或酯。另一方面，如果需要本發(fā)明化合物的游離堿形式，那么按照慣例，從最后的堿性洗滌步驟分離之。用于制備鹽酸鹽的優(yōu)選技術(shù)是將游離堿溶于適合的溶劑，將溶液經(jīng)過(guò)分子篩充分干燥，然后向其中通入氯化氫氣體。優(yōu)選的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚的鹽是D-(-)-酒石酸鹽。也將被認(rèn)可的是，有可能將無(wú)定形的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素給藥。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到某些雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素或孕激素將含有一個(gè)或多個(gè)這樣的原子，它們可以是特定的立體化學(xué)、互變異構(gòu)或幾何構(gòu)型，形成立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這類異構(gòu)體和它們的混合物都包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物也包括在內(nèi)。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素或孕激素，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上等同于上面所公開(kāi)的那些，即，一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見(jiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？梢越Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽都屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，例如結(jié)合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜蜋z測(cè)。進(jìn)而，被更重的同位素，例如氘、即2H取代，由于代謝穩(wěn)定性更高可以提供治療上的益處，例如延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前體藥物一般可以這樣制備，實(shí)行已知或所參照的工藝，用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。
藥化學(xué)家將容易認(rèn)可，具有活性羥基的生理活性化合物經(jīng)常是以藥學(xué)上可接受的酯的形式給藥的。關(guān)于這類化合物、例如雌二醇的文獻(xiàn)提供了這類酯的大量例子。本發(fā)明的化合物在這一點(diǎn)上也不例外，能夠在羥基上生成酯，而被有效地給藥。有可能借助酯基的適當(dāng)選擇調(diào)節(jié)化合物的作用速率或持續(xù)時(shí)間。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”表示本發(fā)明組合物、試劑盒和方法中的化合物能夠治療所述病癥或疾病的量。按照本發(fā)明給藥的化合物的具體劑量當(dāng)然將由圍繞病例的特定環(huán)境來(lái)決定，例如包括所給藥的化合物、給藥的途徑、患者的狀態(tài)和所治療病癥的嚴(yán)重性。
本發(fā)明化合物對(duì)受治療者給藥的劑量是相當(dāng)不確定的，由主治醫(yī)師來(lái)判斷。應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)以鹽的形式給藥時(shí)，例如月桂酸鹽，調(diào)節(jié)化合物的劑量可能是必要的，它的成鹽部分具有可觀的分子量。
下列劑量和本說(shuō)明書與權(quán)利要求書另處所述其他劑量是針對(duì)體重約65kg至約70kg的普通人類受治療者而言的。技術(shù)人員將容易能夠基于受治療者的病史和受治療者所患疾病、例如糖尿病，確定體重超出65kg至70kg范圍的受治療者所需劑量。這里和權(quán)利要求書所述所有劑量都是每日劑量。
雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑的有效給藥比例的一般范圍為約0.001mg/天至約200mg/天。優(yōu)選的比例范圍為約0.010mg/天至100mg/天。當(dāng)然，經(jīng)常實(shí)用的是在當(dāng)天的不同時(shí)間分批將每日劑量的化合物給藥。不過(guò)在任何既定的情況下，所給藥的化合物的量將取決于具體雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑的效力、化合物的溶解度、所使用的制劑和給藥的途徑等因素。
可接受的雌激素劑量范圍包括但不限于約0.001mg/天至約100mg/天。優(yōu)選的雌激素劑量范圍包括但不限于約0.010mg/天至約2mg/天?？山邮艿脑屑に貏┝糠秶ǖ幌抻诩s0.001mg/天至約1000mg/天。優(yōu)選的孕激素劑量范圍為約0.1mg/天至約500mg/天。
制劑方法是本領(lǐng)域熟知的，例如公開(kāi)在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)中。用于本發(fā)明的藥物組合物可以是無(wú)菌、無(wú)熱原的液體溶液或懸液、包衣膠囊、栓劑、凍干粉末、透皮貼劑或本領(lǐng)域已知的其他形式。
膠囊劑是這樣制備的，將化合物與適合的稀釋劑混合，將適量混合物填充在膠囊內(nèi)。常用稀釋劑包括惰性粉末狀物質(zhì)，例如多種淀粉、粉末狀纖維素(尤其是結(jié)晶性與微晶纖維素)、糖(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷粉和相似的食用粉末。
片劑是借助直接壓片、濕法造?；蚋煞ㄔ炝６苽涞摹Ｋ鼈兊闹苿┩ǔ＝Y(jié)合有稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及所述化合物。典型的稀釋劑例如包括各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、鈣的磷酸鹽或硫酸鹽、無(wú)機(jī)鹽(例如氯化鈉)和粉末狀糖。粉末狀纖維素衍生物也是有用的。典型的片劑粘合劑是淀粉、明膠和糖(例如乳糖、果糖、葡萄糖等)等物質(zhì)。天然與合成的樹(shù)膠也是適宜的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也能充當(dāng)粘合劑。
潤(rùn)滑劑在片劑制劑中可能是必要的，以防止藥片和沖頭粘連在沖模內(nèi)。潤(rùn)滑劑選自滑石、鎂與鈣的硬脂酸鹽、硬脂酸和氫化植物油等光滑固體。
片劑崩解劑是在藥片變濕時(shí)促進(jìn)藥片崩解釋放化合物的物質(zhì)。它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻素和樹(shù)膠，更具體地可以使用玉米與馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、木纖維素、粉末狀天然海綿、陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘果漿和羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。
片劑經(jīng)常包以作為矯味劑和密封劑的糖衣，或者包以成膜性保護(hù)劑，以改變片劑的溶解性質(zhì)?；衔镆部梢员慌渲瞥删捉榔谥苿┲惺褂么罅靠煽诘奈镔|(zhì)，例如甘露糖醇，這是本領(lǐng)域中的成熟技術(shù)。
當(dāng)需要將化合物作為栓劑給藥時(shí)，可以使用典型的基質(zhì)?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，加入蠟可以略微升高它的熔點(diǎn)。水可混溶性栓劑基質(zhì)具體地包含各種分子量的聚乙二醇，具有廣泛的用途。
借助恰當(dāng)?shù)闹苿┛梢匝舆t或延長(zhǎng)化合物的效果。例如，可以制備化合物的慢溶性顆粒，混入在片劑或膠囊劑中。該技術(shù)可以涉及制備若干不同溶解速率的顆粒，和用顆粒的混合物填充膠囊。片劑或膠囊劑可以包以膜衣，對(duì)抗溶解達(dá)預(yù)定時(shí)間階段。典型的制劑可以被設(shè)計(jì)成實(shí)現(xiàn)化合物的延遲和/或延長(zhǎng)經(jīng)皮吸收。即使腸胃外制劑也可以被制成長(zhǎng)效型，將化合物溶解或懸浮在油性或乳化的載體中，僅允許在血清中緩慢分散。
術(shù)語(yǔ)“前體藥物”表示在體內(nèi)轉(zhuǎn)化生成本發(fā)明化合物的化合物。轉(zhuǎn)化作用可以借助各種機(jī)理發(fā)生，例如在血液中水解。T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987討論了前體藥物的使用。
例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羧酸官能團(tuán)時(shí)，前體藥物可以包含酸基的氫原子被一種基團(tuán)代替所生成的酯，該基團(tuán)例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如α-二甲氨基乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或嗎啉代-(C2-C3)烷基。
類似地，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含醇官能團(tuán)時(shí)，醇基的氫原子可以被一種基團(tuán)代替，生成前體藥物，該基團(tuán)例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基碳酰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基碳酰氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基?；挺?氨基酰基，或α-氨基?；?α-氨基酰基，其中每個(gè)α-氨基?；?dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或甘氨?；?從碳水化合物的半縮醛形式中除去羥基所得基團(tuán))。
當(dāng)本發(fā)明的化合物包含胺官能團(tuán)時(shí)，胺基的氫原子可以被一種基團(tuán)代替，生成前體藥物，該基團(tuán)例如RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX1-羰基，其中RX和RX1各自獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者RX-羰基是天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?天然α-氨基?；?、-C(OH)C(O)OYX(其中YX是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OYX0)YX1(其中YX0是(C1-C4)烷基，YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或N-單或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(YX2)YX3(其中YX2是H或甲基，YX3是N-單或N，N-二(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本發(fā)明還有利地提供由消費(fèi)者使用的試劑盒，用于治療本文提到的疾病和病癥，具體為骨質(zhì)疏松、性欲降低、性喚起障礙、性欲減退癥、性快感缺乏、交媾困難、陰道痙攣，或者增加性高潮的頻率和強(qiáng)度。
在一種實(shí)施方案中，所述試劑盒包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑；雌激素；和對(duì)患者給藥雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑和雌激素的指導(dǎo)，以治療骨質(zhì)疏松，增強(qiáng)性欲，治療交媾困難，治療性喚起障礙，治療性欲減退癥，治療陰道痙攣，或者增加性高潮的頻率或強(qiáng)度。雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑可以與雌激素包含在相同的容器或包裝內(nèi)或者不同的容器或包裝內(nèi)。
在另一種實(shí)施方案中，所述試劑盒包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑；雌激素；孕激素；和對(duì)患者給藥雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素的指導(dǎo)，以治療骨質(zhì)疏松，增強(qiáng)性欲，治療交媾困難，治療性喚起障礙，治療性欲減退癥，治療陰道痙攣，或者增加性高潮的頻率或強(qiáng)度。雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑可以與雌激素或孕激素包含在相同的容器或包裝內(nèi)，或者雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素可以包含在不同的容器或包裝內(nèi)。
值得注意的是，組合的每種組分可以在相同的容器或不同的容器內(nèi)。例如，兩種或兩種以上組分可以在相同的容器內(nèi)，而第三種在另一個(gè)容器內(nèi)。所有變化都想到了。而且，當(dāng)使用相同類型的一種以上化合物時(shí)(也就是兩種或兩種以上雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑)，化合物可以是相同的劑型，在相同的容器內(nèi)，或者是不同的劑型，在相同的容器或不同的容器內(nèi)。仍然是所有變化都想到了。
在本申請(qǐng)中使用的“試劑盒”包括一個(gè)或多個(gè)容器，用于容納包含雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素和孕激素的藥物組合物，還可以包括分開(kāi)的容器，例如分開(kāi)的瓶子或分開(kāi)的箔包。該容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)形狀或形式，由藥學(xué)上可接受的材料制成，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如容納“再填充”的藥片，置于不同的容器內(nèi))或泡眼包裝，按照治療方案從包裝中壓出單獨(dú)的劑量。所采用的容器可以取決于所涉及的具體劑型，例如常規(guī)的紙板盒一般將不用于容納液體懸液?？尚械氖窃趩我坏陌b內(nèi)可以一起使用一種以上容器，用于銷售單一的劑型。例如，藥片可以裝在瓶子里，瓶子又可以裝在盒子里。
這樣一種試劑盒的實(shí)例是所謂的泡眼包裝。泡眼包裝在包裝工業(yè)中是熟知的，廣泛用于藥物單位劑型(片劑、膠囊劑等)的包裝。泡眼包裝一般由相對(duì)堅(jiān)硬的材料薄片組成，其上覆蓋有一層箔，優(yōu)選為透明的塑料材料。在包裝過(guò)程中，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形狀與所要包裝的藥片或膠囊一致。下一步，將藥片或膠囊置于凹陷內(nèi)，在與形成凹陷相反的方向?qū)⑾鄬?duì)堅(jiān)硬的材料薄片用塑料箔密封。結(jié)果，將藥片或膠囊密封在塑料箔與薄片之間的凹陷內(nèi)。優(yōu)選地，薄片的強(qiáng)度是使藥片或膠囊可以這樣從泡眼包裝中取出，手工向凹陷施加壓力，位于凹陷處的薄片形成破口。然后可以經(jīng)由所述破口取出藥片或膠囊。
可能需要提供書面的輔助提示，其中該書面的輔助提示是含有關(guān)于醫(yī)師、藥師或受治療者的信息和/或指導(dǎo)的類型，例如藥片或膠囊旁邊的數(shù)字，由此數(shù)字相當(dāng)于所指定的藥片或膠囊應(yīng)當(dāng)被攝取的用藥的日期，或者卡片，含有相同類型的信息。這樣一種輔助提示的另一個(gè)實(shí)例是印在卡片上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二……”等……“第二周，星期一、星期二……”等。輔助提示的其他變化將是顯而易見(jiàn)的?！懊咳談┝俊笨梢允菃我坏乃幤蚰z囊，或者是若干藥片或膠囊，在給定的一天內(nèi)使用。當(dāng)試劑盒含有獨(dú)立的組合物時(shí)，試劑盒的一種或多種組合物的每日劑量可以由一粒藥片或膠囊組成，而試劑盒的另外一種或多種組合物的每日劑量可以由若干藥片或膠囊組成。
試劑盒的另一種具體實(shí)施方案是分配器，被設(shè)計(jì)用來(lái)按照它們的預(yù)期使用順序，每次分配一份每日劑量。優(yōu)選地，分配器帶有輔助提示，以便進(jìn)一步有利于順應(yīng)給藥方案。這樣一種輔助提示的一個(gè)實(shí)例是機(jī)械計(jì)數(shù)器，它指示已被分配的每日劑量數(shù)。這樣一種輔助提示的另一個(gè)實(shí)例是電池驅(qū)動(dòng)的微型芯片存儲(chǔ)器，與液晶讀數(shù)器連接，或者是聲音提醒信號(hào)，例如讀出已經(jīng)使用的最后一次每日劑量的日期和/或在即將服用下一次劑量時(shí)提醒用戶。
本發(fā)明的組合優(yōu)選地是每日給藥的，包括一天一次、兩次或三次。不過(guò)，該組合或該組合的組分也可能不是每日給藥的。例如，雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑可以每周給藥一次、每月一次或者每?jī)商煲淮?。組合的每種組分可以是非每日給藥的。也有可能組合的一些組分可以是每日給藥的，而其他是非每日給藥的。優(yōu)選的給藥途徑采用單一的每日劑型，例如片劑或膠囊劑，它們是在每日的基礎(chǔ)上給藥的。
本文提供的實(shí)施例用于闡述本發(fā)明的具體方面，決不用于限制說(shuō)明書或權(quán)利要求書。
本文引用的所有參考文獻(xiàn)和專利在此結(jié)合作為參考。
實(shí)施例雌激素已被證實(shí)對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨骼與心血管系統(tǒng)具有大量有益效果(1)。不過(guò)，雌激素也具有不需要的副作用，包括刺激子宮組織(1)。這些不需要的副作用引起絕經(jīng)后婦女的順應(yīng)性較差(1)。
組織選擇性雌激素受體調(diào)制劑(SERM)是目前所研究的雌激素替代品，用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(2-5)。SERM已被證實(shí)對(duì)骨是有益的，因?yàn)樗鼈兡軌蚍乐构菗p失，以及保持切除卵巢大鼠和絕經(jīng)后婦女的骨強(qiáng)度(2-5)。這些骨保護(hù)效果是通過(guò)抑制吸收和更新來(lái)實(shí)現(xiàn)的；作為OVX(1，2)或絕經(jīng)的后果，雌激素水平降低引起骨的吸收和更新。
Lasofoxifene是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚，酒石酸鹽(LAS)，關(guān)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療，目前正處于臨床研究階段。我們以前已經(jīng)報(bào)道，LAS選擇性與高親合性地與雌激素受體α和β結(jié)合，與雌二醇(EE)的結(jié)合相似。此外，LAS體內(nèi)拮抗乳腺癌的增殖，體外拮抗子宮癌細(xì)胞系的增殖。
本研究的目的是測(cè)試(a)LAS是否能夠拮抗雌激素的子宮刺激效果，和(b)LAS是否能夠協(xié)同或拮抗雌激素對(duì)OVX大鼠的骨保護(hù)效果。
材料和方法動(dòng)物和研究設(shè)計(jì)在本研究中使用5.5月齡的Sprague-Dawley雌性大鼠。對(duì)大鼠進(jìn)行假手術(shù)或兩側(cè)卵巢切除術(shù)。在術(shù)后第1天開(kāi)始，按照下列方案，將大鼠用載體、單獨(dú)的17α-乙基雌二醇(EE)、單獨(dú)的lasofoxifene(LAS)或EE與LAS的組合處理(每日管飼)28天。
第I組假手術(shù)+載體(0.5％甲基纖維素)第II組OVX+載體(0.5％甲基纖維素)第III組OVX+EE 0.03mg/kg第IV組OVX+LAS 0.1mg/kg第V組OVX+EE 0.03mg/kg+LAS 0.1mg/kg每組10只大鼠。在尸體剖檢前12天和2天，所有大鼠接受熒光標(biāo)記鈣黃綠素10mg/kg的皮下注射，目的是測(cè)定動(dòng)態(tài)骨改變。處理28天后，檢查大鼠的尸體，測(cè)定下列終點(diǎn)。
●體重
●總血清膽固醇(TSC)●子宮濕重●外周定量計(jì)算機(jī)化斷層顯像(pQCT)。利用pQCT X-射線機(jī)(StratecXCT Reasearch M，Norland Medical Systems，F(xiàn)ort Atkinson，WI)5.40版掃描來(lái)自本研究的股骨。在距遠(yuǎn)側(cè)大約5mm處，取股骨干骺端厚1mm的橫截面切片。體素大小為0.10mm，尺寸為100×100×100微米。確定密質(zhì)骨，利用輪廓模式2和密質(zhì)模式4分析。利用349mg/cm3的外部閾值設(shè)置區(qū)分密質(zhì)外殼與軟組織。此外，利用529mg/cm3的內(nèi)部閾值測(cè)定沿密質(zhì)內(nèi)表面的密質(zhì)骨。為了測(cè)定小梁狀骨的存在，使用外皮模式4。利用655mg/cm3的閾值設(shè)置區(qū)分(亞)密質(zhì)骨與網(wǎng)狀骨。另外的同軸外皮也用于從任何分析中消除(亞)密質(zhì)骨。關(guān)于小梁狀與密質(zhì)骨，測(cè)定含量、密度和面積。重新定位可以獲得0.99％至3.49％的精密度。
●近脛骨干骺端網(wǎng)狀骨組織形態(tài)測(cè)定。在尸檢后取出脛骨，除去組織。將脛骨的近側(cè)部分固定在70％乙醇中，在分級(jí)濃度的乙醇中脫水，在丙酮中脫脂，包埋在異丁烯酸甲酯中。取4μm和10μm切片，利用圖像分析系統(tǒng)(Osteomeasure，Inc.，Atlanta，GA)測(cè)定若干組織形態(tài)測(cè)定參數(shù)。10μm切片未被染色，而4μm切片被改性Masson氏三色染劑染色(5，6，7)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)利用StatView 4.0軟件(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算。利用Fisher氏PLSD測(cè)定每組之間的差異。p值＜0.05被視為顯著性差異。
結(jié)果體重增益與假手術(shù)對(duì)照相比，OVX導(dǎo)致顯著更高的增重(+146％)。EE、LAS和共同給藥導(dǎo)致體重增益顯著低于假手術(shù)和OVX對(duì)照。此外，用LAS或LAS與EE處理的大鼠增重顯著小于用單獨(dú)EE處理的大鼠。
總血清膽固醇(TSC)與假手術(shù)對(duì)照相比，OVX導(dǎo)致TSC顯著增加。用EE處理完全防止了這種增加。LAS不僅防止OVX誘發(fā)的TSC增加，而且顯著降低TSC至低于假手術(shù)對(duì)照和用EE處理的大鼠的水平。與假手術(shù)和OVX對(duì)照相比，用EE與LAS處理的大鼠顯著降低了TSC。
子宮濕重OVX對(duì)照的子宮濕重顯著低于假手術(shù)對(duì)照。用EE處理OVX大鼠維持了子宮濕重在假手術(shù)對(duì)照的水平。LAS和共同給藥組導(dǎo)致子宮重量顯著高于OVX對(duì)照，但是顯著低于假手術(shù)對(duì)照和用EE處理的OVX大鼠。這些結(jié)果提示，LAS阻滯EE對(duì)OVX大鼠子宮的激動(dòng)效果。
遠(yuǎn)側(cè)股骨的pQCTOVX導(dǎo)致總密度和皮質(zhì)含量顯著降低。單獨(dú)的EE或LAS或者EE與LAS的共同給藥完全防止OVX誘發(fā)的這些參數(shù)降低。
共同給藥組的骨質(zhì)量與用單獨(dú)EE或LAS處理的OVX大鼠的骨質(zhì)量沒(méi)有不同，表明在將EE與LAS按全效劑量聯(lián)合給藥時(shí)，對(duì)骨質(zhì)量沒(méi)有協(xié)同或拮抗效應(yīng)。
近側(cè)脛骨干骺端的動(dòng)態(tài)組織形態(tài)測(cè)定與假手術(shù)對(duì)照相比，OVX誘發(fā)破骨細(xì)胞數(shù)(Oc.N/BS)、破骨細(xì)胞表面(Oc.S/BS)、礦質(zhì)添附速率(MAR)、礦質(zhì)化表面(MS/BS)和骨生成速率(BFR/BS)的顯著增加。用單獨(dú)的EE、單獨(dú)的LAS、或EE與LAS的組合處理OVX大鼠完全防止了這些改變。在假手術(shù)對(duì)照、用單獨(dú)的EE、單獨(dú)的LAS、或EE與LAS的組合處理的OVX大鼠之間，上述參數(shù)沒(méi)有顯著性差異。這些結(jié)果表明，在將EE與LAS按全效劑量聯(lián)合給藥時(shí)，對(duì)骨質(zhì)量沒(méi)有協(xié)同或拮抗效應(yīng)。
總結(jié)和結(jié)論●單獨(dú)的LAS、單獨(dú)的EE、或EE與LAS的組合在按全效劑量給藥時(shí)，完全防止OVX誘發(fā)的骨損失。
●通過(guò)抑制與OVX有關(guān)的骨吸收(破骨細(xì)胞數(shù)與表面降低)和骨更新(骨生成速率/骨表面降低)，實(shí)現(xiàn)了lasofoxifene處理的OVX大鼠骨損失的防止。EE與LAS的骨保護(hù)效果的組織水平機(jī)理似乎是相似的。
●在將EE與LAS共同給藥時(shí)，沒(méi)有見(jiàn)到對(duì)骨質(zhì)量和動(dòng)態(tài)組織形態(tài)測(cè)定參數(shù)的協(xié)同或拮抗效應(yīng)。
●在對(duì)OVX大鼠共同給藥時(shí)，LAS拮抗由EE誘發(fā)的子宮肥大效應(yīng)。
●我們的數(shù)據(jù)支持了利用SERM拮抗雌激素的子宮效應(yīng)而保持雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的骨保護(hù)效果的策略。
參考文獻(xiàn)1.Lobo A 1995，雌激素替代療法的好處和風(fēng)險(xiǎn)，Am J Obstet Gynecol173:982-990。
2.Bryant HU，Glasebrook AL，Yang NN，Sato M 1996，雷洛昔芬的藥理綜述，J Bone Miner Metab 14:1-9。
3.Ke HZ，Chen HK，Simmons HA，Qi H，Crawford DT. Pirie CM，Chidsey-Frink KL，Ma YF，Jee WSS，Thompson DD 1997，著洛昔芬，他莫昔芬和雌激素對(duì)卵巢切除大鼠模型的骨、血清膽固醇和子宮組織的比較效果，Bone 20:31-39。
4.Cosman F，Lindsay R 1999，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑臨床系列，Endocrine Review 20:418-434。
5.Ke HZ，Paralkar VM，Grasser WA，Crawford DT.Qi H，Simmons HA，Pirie CM，Chidsey-Frink KL，Owen TA，Smock SL，Chen HK，Jee WSS，Cameron KO，Rosati RL，Brown TA，DaSilva-Jardine P，Thompson DD 1998，CP-336，156，新的非甾族雌激素興奮劑/拮抗劑對(duì)大鼠模型中骨、血清膽固醇、子宮，和身體組成的作用，Endocrinology 139:2068-2076。
6.Baron R，Vignery A，Neff L，Silverglate A，Maria AS 1983，未脫鈣的骨樣本的骨組織形態(tài)測(cè)定處理，InRecker RR(ed)BoneHistomorphometryTechniques and Interpretation.CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L，pp 13-36。
7.Parfitt AM，Drezner MK，Glorieux FH，Kanis JA，Malluche H，Meunier PJ，Ott SM，Recker RR 1987，骨組織形態(tài)測(cè)定法術(shù)語(yǔ)、符號(hào)和單位的標(biāo)準(zhǔn)化，J Bone Miner Res 2:595-610。
8.Jee WSS，Inoue J，Jee KW，Haba T 1983，長(zhǎng)骨生長(zhǎng)的組織形態(tài)測(cè)定，InTakahashi H(ed)Handbook of Bone Morphology.Nishimusa，Niigata City，Japan，pp 101-122。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含化合物(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚是酒石酸鹽的形式。
3.治療患者骨質(zhì)疏松的方法，該方法包含對(duì)需要這類治療的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
4.治療患者骨質(zhì)疏松的方法，該方法包含對(duì)需要這類治療的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
5.增強(qiáng)患者性欲的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
6.增強(qiáng)患者性欲的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
7.治療患者性欲減退癥的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
8.治療患者性欲減退癥的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
9.治療患者性喚起障礙的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
10.治療患者性喚起障礙的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
11.治療患者交媾困難的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
12.治療患者交媾困難的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
13.增加患者性高潮頻率和強(qiáng)度的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
14.增加患者性高潮頻率和強(qiáng)度的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素和孕激素。
15.治療患者陰道痙攣的方法，該方法包含對(duì)需要的患者給藥治療有效量的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-酚或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和雌激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物、試劑盒和方法，包含(－)－順式－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基]－5，6，7，8－四氫－萘－2－酚或其無(wú)毒的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽與雌激素的組合。本發(fā)明還涉及藥物組合物、試劑盒和方法，包含(－)－順式－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基]－5，6，7，8－四氫－萘－2－酚或其無(wú)毒的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、雌激素與孕激素的組合。
文檔編號(hào)A61K31/566GK1599606SQ02813867
公開(kāi)日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2002年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月31日
發(fā)明者柯華珠, 戴維·D·湯普森 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司