專(zhuān)利名稱(chēng)：包含四氫葉酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含四氫葉酸例如5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的固體藥物組 合物，尤其是口服避孕藥。由本發(fā)明提供的組合物允許所述四氫葉酸在貯 存時(shí)的良好穩(wěn)定性，同時(shí)仍確保所述組合物中存在的雌激素和孕激素的快 速而可靠的釋放。
背景技術(shù)：
在懷孕婦女體內(nèi)，低葉酸鹽血清水平的糾正需要至少兩個(gè)月，而儲(chǔ)量 只能持續(xù)短至幾周。根據(jù)公共衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)推薦，可能懷孕的所有婦女因 此都應(yīng)該消耗400 ng/天的葉酸以減少出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)(MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1992;41(RR-14):l-7)。在停止使用口服避孕藥之前立即補(bǔ) 充葉酸或者在已經(jīng)獲得陽(yáng)性妊娠試驗(yàn)后立即補(bǔ)充葉酸可能不足以最佳地保 護(hù)發(fā)育中的胎兒。此外，對(duì)服用口服避孕藥的婦女的多項(xiàng)研究顯示相對(duì)于 陰性對(duì)照的降低的葉酸鹽血清水平。對(duì)該現(xiàn)象所報(bào)告的假定機(jī)理包括聚谷 氨酸鹽的吸收減少、葉酸的排泄增加、葉酸鹽結(jié)合蛋白的產(chǎn)生增加和葉酸 鹽依賴(lài)性肝微粒體酶的誘導(dǎo)。因此，口服避孕藥使用者體內(nèi)的葉酸鹽血清 水平下降為在中斷使用后三至六個(gè)月內(nèi)懷孕的這些使用者造成額外的風(fēng) 險(xiǎn)。
因此，葉酸應(yīng)該理想地被添加到口服避孕藥中，因?yàn)樵趪焉锲谶^(guò)程 中的充分葉酸攝取有助于保護(hù)對(duì)抗許多先天性畸形，包括神經(jīng)管缺陷如脊 柱裂(脊髓和脊柱的不完全閉合)、無(wú)腦畸形(腦嚴(yán)重發(fā)育不全)和腦膨出(腦組 織從顱骨的異常開(kāi)口向皮膚突出)。所有這些缺陷都發(fā)生在妊娠最初的28 天，通常甚至在婦女知道她懷孕之前。
然而，在口服避孕藥中摻加葉酸可能造成嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼘?抑制維生素B12缺乏的癥狀如貧血。例如，葉酸可以糾正與維生素B12缺 乏相關(guān)的貧血，但不幸的是，葉酸不會(huì)糾正由維生素B12缺乏所致的神經(jīng)
9系統(tǒng)變化。如果維生素B12缺乏沒(méi)有得到治療，就可能因此發(fā)生永久的神 經(jīng)損傷。因此，本發(fā)明人已提議口服避孕藥中摻加四氫葉酸如天然葉酸衍
生物5-甲基-(6S)-四氫葉酸，它是在前藥葉酸的相當(dāng)復(fù)雜的分解代謝途徑中 形成的?？诜茉兴幹袚郊铀臍淙~酸如5-甲基-(6S)-四氫葉酸可能提供與葉 酸相關(guān)的所有有益效果，而沒(méi)有掩蓋維生素B12缺乏的貧血的潛在缺陷。
然而，四氫葉酸極不穩(wěn)定并對(duì)氧化和水分高度敏感。因此，從制劑的 角度看，將四氫葉酸摻加到固體口服藥物如口服避孕藥中表現(xiàn)了巨大的挑 戰(zhàn)。所得固體藥物組合物不僅應(yīng)該在貯存時(shí)顯示令人滿(mǎn)意的穩(wěn)定性(就四氫 葉酸而言)，而且就是所述組合物本身的制備也被認(rèn)為是有問(wèn)題的，因?yàn)轭A(yù) 計(jì)在制備過(guò)程中暴露于氧化性賦形劑、濕度和/或開(kāi)放空氣將引起四氫葉酸 降解，因此應(yīng)該避免。此外，如將從由本文提供的實(shí)施例而變得明顯的， 穩(wěn)定四氫葉酸的問(wèn)題不可能單獨(dú)地得到解決，因?yàn)榧航?jīng)證實(shí)穩(wěn)定四氫葉酸 在許多情況下令人驚訝地引起組合物的其它活性劑的不充分釋放。
此外，在口服避孕藥中，四氫葉酸被認(rèn)為是活性成分。因此，通常用 于維生素補(bǔ)充產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性測(cè)量如藥物過(guò)量或更寬的規(guī)定限度不適用 于口服避孕藥。維生素補(bǔ)充產(chǎn)品的典型藥物過(guò)量高至25%， Metafolii^在有 些維生素補(bǔ)充產(chǎn)品中的劑量為0.6-5.6 mg，高于推薦的每日劑量(0.45 mg)。 由于在以低濃度摻加到藥物組合物中時(shí)，穩(wěn)定性問(wèn)題更為突出，包含低劑 量四氫葉酸的穩(wěn)定的藥物組合物的制備本身就是個(gè)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。
盡管如此，通過(guò)仔細(xì)選擇關(guān)鍵賦形劑和/或制備工藝，本發(fā)明人令人驚 訝地成功制備了口服避孕藥，所述口服避孕藥一方面具有令人滿(mǎn)意的四氫 葉酸穩(wěn)定性，另一方面仍然滿(mǎn)足對(duì)組合物中存在的雌激素和孕激素的釋放 和因此對(duì)生物利用度的必要要求。
WO 03/070255描述了用于避孕和激素替代療法的藥盒，其包含一種或 多種甾體如雌激素和孕激素； 一種或多種四氫葉酸鹽組分；和維生素B12。
US 6190693涉及適合作為口服避孕藥或用于激素替代療法的包含葉酸 的藥物組合物。
US 6011040涉及四氫葉酸鹽用于影響高半胱氨酸水平、特別是用于輔 助高半胱氨酸再甲基化的用途。
US 6,441,168描述了 5-甲基四氫葉酸的穩(wěn)定晶體鹽。
10發(fā)明概述
在第一方面，本發(fā)明涉及包含孕激素、雌激素、四氫葉酸或其鹽和至 少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的固體藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明組合物的固體口服劑型。 本發(fā)明的其它方面將由下面的公開(kāi)和所附權(quán)利要求書(shū)而變得明顯。
附圖簡(jiǎn)述


圖1顯示了 5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在按實(shí)施例1所述制備的片劑中的 穩(wěn)定性。Y-軸指示在貯存后剩余的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的百分比以及分 解產(chǎn)物的總和。X-軸指示按月計(jì)的貯存時(shí)間。參25。C/60Q/。RH(密閉容器)； 40°C/75% RH (密閉容器)；■ 25。C/60% RH (密閉容器)；▲ 40°C〃5% RH (密閉容器)。
圖2顯示了屈螺酮、炔雌醇和5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣從實(shí)施例1制備 的片劑中的溶出度。Y-軸指示溶解量，X-軸指示按分鐘計(jì)的溶出度測(cè)定時(shí) 間?！萃弧鋈泊拼?； 5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣。
圖3顯示了屈螺酮從實(shí)施例制備的片劑中的溶出度。Y-軸指示溶解量，
X-軸指示按分鐘計(jì)的溶出度測(cè)定時(shí)間。 實(shí)施例l; ■實(shí)施例4; ▲實(shí)施
例5; X實(shí)施例6; AYasmin ; 口Yaz⑧。 發(fā)明詳述
術(shù)語(yǔ)"雌激素"意在包括具有雌激素活性的所有化合物(天然的或合成 的、甾體或非甾體化合物)。這些化合物尤其包括結(jié)合型雌激素、雌激素受 體特異性激動(dòng)劑和具有雌激素活性的非甾體化合物。所述術(shù)語(yǔ)還意在包括 所述雌激素的所有異構(gòu)和物理形式，包括水合物、溶劑合物、鹽和復(fù)合物，
例如與環(huán)糊精的復(fù)合物。更具體地，所述雌激素可以選自炔雌醇、雌二 醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三 醇、琥珀酸雌三醇和結(jié)合型雌激素，包括馬結(jié)合雌激素如硫酸雌酮、硫酸
17(3-雌二醇、硫酸17ot-雌二醇、硫酸馬烯雌酮、硫酸17(3-二氫馬烯雌酮、 硫酸17oc-二氫馬烯雌酮、硫酸馬萘雌酮、硫酸17p-二氫馬萘雌酮和硫酸17a-二氫馬萘雌酮。特別令人感興趣的雌激素選自炔雌醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮。更優(yōu)選 地，所述雌激素選自炔雌醇、雌二醇和美雌醇。最優(yōu)選的雌激素是炔雌醇。
在本文的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)"孕激素"(有時(shí)也稱(chēng)為"促孕激素")覆蓋發(fā)揮 抗雌激素(對(duì)抗雌激素在體內(nèi)的作用)和抗促性腺激素(抑制性甾體和性腺的 產(chǎn)生)性質(zhì)的合成激素化合物。孕激素的具體例子包括但不限于選自左炔諾 孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、地諾孕素、醋酸炔諾酮、雙醋炔諾醇、地屈孕 酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、 諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去 氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮和 屈螺酮的孕激素。特別優(yōu)選的孕激素是屈螺酮。
術(shù)語(yǔ)"治療等效量的炔雌醇"指其他雌激素以產(chǎn)生與特定量的炔雌醇 相同療效的量給藥。同樣，術(shù)語(yǔ)"治療等效量的屈螺酮"指其他孕激素以 產(chǎn)生與特定量的屈螺酮相同療效的量給藥。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，當(dāng)已知 炔雌醇和/或屈螺酮的有效劑量時(shí)，確定這些其它雌激素和/或孕激素的治療
等效量或劑量是常規(guī)的。例如，Timmer和Genrts的論文提供了如何確定等 效齊U量的指導(dǎo)(參見(jiàn)"Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomised, single-dose, 3-way cross-over", 在 European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1):47-53,1999)。而且，可參考EP 1253607，它一方面 提供了對(duì)炔雌醇和雌二醇的治療等效量的詳細(xì)描述，另一方面提供了對(duì)各 種孕激素的治療等效量的詳細(xì)描述。關(guān)于確定各種雌激素和孕激素的等效 齊U量的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，可參考"Probleme der Dosisfindimg: Sexualhormone" [Problems of Dose-Finding: Sex Hormones]; F. Neumann 等， 在 "Arzneimittelforschung" (Pharmaceutical Agent Research) 27, 2a, 296-318 (1977)， 以及"Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption" [Current Developments in Hormonal Contraception]; H. Kuhl,在Gynakologe" [Gynecologist] 25: 231-240 (1992)。
當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"微?；?意指粒度分布使得至少90%的粒子具 有小于30 |_im的粒徑(由在球形粒子假設(shè)下的體積分布曲線(xiàn)算得)，即最大 為30 ,時(shí)的(19()值。因此，重要的是注意無(wú)論何時(shí)在本文中使用"粒度分
12布"、"粒徑"、"d9Q"等，都應(yīng)該理解為隨其使用的特定值或范圍總是指由 在球形粒子假設(shè)下的體積分布曲線(xiàn)確定。
由本公開(kāi)、包括本文提供的實(shí)施例將理解，最重要的是所述雌激素以 及所述孕激素在中性或酸性條件下以快速而可靠的方式被釋放。因此，在 本文的語(yǔ)境中，當(dāng)結(jié)合術(shù)語(yǔ)雌激素使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"快速釋放"或"立即釋
放"指按照USP XXIXPaddle Method II，使用37°C的水或0.1N HC1作為 溶出介質(zhì)和50 rpm作為攪拌速度測(cè)定，至少70%雌激素如炔雌醇在30分 鐘內(nèi)從組合物中溶解出來(lái)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)如上所述測(cè)定 時(shí)，至少75%、更優(yōu)選至少80%、甚至更優(yōu)選至少85%的雌激素如炔雌醇 在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來(lái)。
按照類(lèi)似的方式，無(wú)論何時(shí)當(dāng)術(shù)語(yǔ)"快速釋放"或"立即釋放"結(jié)合 術(shù)語(yǔ)孕激素使用時(shí)，都是指按照USP XXIXPaddle Method II，在使用37°C 的水或0.1N HC1作為溶出介質(zhì)和50 rpm作為攪拌速度測(cè)定，至少70%孕 激素如屈螺酮在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來(lái)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案 中，當(dāng)如上所述測(cè)定時(shí)，至少75%、更優(yōu)選至少80%、甚至更優(yōu)選至少85% 的孕激素如屈螺酮在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來(lái)。
同樣，無(wú)論何時(shí)當(dāng)術(shù)語(yǔ)"快速釋放"或"立即釋放"結(jié)合術(shù)語(yǔ)四氫葉 酸使用時(shí)，都是指按照USP XXIXPaddle Method II，使用37°C的0.03%抗 壞血酸水溶液(用0.05 M磷酸鹽緩沖液調(diào)整到pH 3.5)作為溶出介質(zhì)和50 rpm作為攪拌速度測(cè)定，至少70%四氫葉酸如5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在30 分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來(lái)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)如上所述測(cè) 定時(shí)，至少75%、更優(yōu)選至少80%、甚至更優(yōu)選至少85%或至少90%的四 氫葉酸如5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在30分鐘內(nèi)從組合物中溶解出來(lái)。
術(shù)語(yǔ)"顆粒組合物"指粉末的組合物，其中所述粉末的粒度在用液體 或壓縮加工時(shí)增加。所述液體可以是任何種類(lèi)的合適的含水或有機(jī)溶劑或 它們的混合物，任選還包含粘合劑。因此，術(shù)語(yǔ)"顆粒組合物"覆蓋顆粒、 丸劑和壓縮粉末或通過(guò)將粉末造粒、制丸(pelletation)或壓縮從而形成至少 約100 iam的平均粒度(dso)而形成的任何粒子。
術(shù)語(yǔ)"造粒(granulating)"和"造粒(granulation)"被理解為機(jī)械加工， 借此將包含活性成分和賦形劑的粉末部分地附聚成粒度大于未加工粉末的
13粒子和/或顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述粉狀混合物與可能包含粘合劑的 造粒液體接觸，膨脹，部分溶于或完全溶于所述造粒液體。所述造粒液體 可以是任何合適的溶劑，但一般地水溶液或僅僅是水都是適用的。在一個(gè) 實(shí)施方案中，使用用于濕法造粒的合適設(shè)備如流化床設(shè)備，使所述粉狀混 合物與所述造粒液體接觸。此外，可以用高剪切造粒代替流化床造粒。
術(shù)語(yǔ)"雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物"或"與環(huán)糊精復(fù)合的雌激素"意指雌激 素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物，其中雌激素分子至少部分地插入環(huán)糊精分子的 空腔內(nèi)。雌激素與環(huán)糊精之間的比率可以調(diào)整到任何所需值。在本發(fā)明令
人感興趣的實(shí)施方案中，雌激素與環(huán)糊精之間的摩爾比為約2:1-1:10，優(yōu)選 約1:1-1:5，最優(yōu)選約1:1-1:3，如1:1或1:2。此外，雌激素分子可以至少部 分地插入兩個(gè)或多個(gè)環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)，例如單個(gè)雌激素分子可以插入 兩個(gè)環(huán)糊精分子內(nèi)，以使環(huán)糊精與雌激素之間的比率為2:1。同樣，所述復(fù) 合物可以包含多于一個(gè)的至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子內(nèi)的雌激素分 子，例如兩個(gè)雌激素分子可以至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子內(nèi)，以使環(huán) 糊精與雌激素之間的比率為1:2。通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如按照US 5798338和EP 1353700所述，可以獲得雌激素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物。
術(shù)語(yǔ)"炔雌醇-(3-環(huán)糊精復(fù)合物"意指炔雌醇與P-環(huán)糊精之間的任何摩 爾比的復(fù)合物。然而，本文所述的炔雌醇-P-環(huán)糊精復(fù)合物通常是一個(gè)炔雌 醇分子與兩個(gè)p-環(huán)糊精分子之間的復(fù)合物，即l:2炔雌醇-p-環(huán)糊精復(fù)合物。
術(shù)語(yǔ)"孕激素-環(huán)糊精復(fù)合物"或"與環(huán)糊精復(fù)合的孕激素"意指孕激 素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物，其中孕激素分子至少部分地插入環(huán)糊精分子的 空腔內(nèi)。孕激素與環(huán)糊精之間的比率可以調(diào)整到任何所需值。在本發(fā)明令 人感興趣的實(shí)施方案中，孕激素與環(huán)糊精之間的摩爾比為約2:1-1:10，優(yōu)選 約1:1-1:5，最優(yōu)選約1:1-1:3。此外，孕激素分子可以至少部分地插入兩個(gè) 或多個(gè)環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)，例如單個(gè)孕激素分子可以插入兩個(gè)環(huán)糊精分 子內(nèi)，以使環(huán)糊精與孕激素之間的比率為2:1。同樣，所述復(fù)合物可以包含 多于一個(gè)的至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子內(nèi)的孕激素分子，例如兩個(gè)孕 激素分子可以至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子內(nèi)，以使環(huán)糊精與孕激素之 間的比率為1:2。通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如按照US 6610670及其中的 參考文獻(xiàn)所述，可以獲得孕激素與環(huán)糊精之間的復(fù)合物。術(shù)語(yǔ)"屈螺酮-P-環(huán)糊精復(fù)合物"意指屈螺酮與(3-環(huán)糊精之間的任何摩 爾比的復(fù)合物，如US 6610670所述。然而，所述屈螺酮-(3-環(huán)糊精復(fù)合物通 常是一個(gè)屈螺酮分子與三個(gè)P-環(huán)糊精分子之間的復(fù)合物，即1:3屈螺酮-(3-環(huán)糊精復(fù)合物。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)糊精"意指環(huán)糊精或其衍生物以及各種環(huán)糊精的混合物、各 種環(huán)糊精衍生物的混合物和各種環(huán)糊精與它們的衍生物的混合物。所述環(huán) 糊精可以選自a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精以及它們的衍生物。所述環(huán)糊 精可以被改性使得大環(huán)的一些或所有伯羥基基團(tuán)或仲羥基基團(tuán)被烷基化或 酰化。將這些羥基基團(tuán)改性的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，而且許多這 些改性環(huán)糊精可商購(gòu)得到。因此，所述環(huán)糊精的一些或所有羥基基團(tuán)可以 用O-R基團(tuán)或O-C(O)-R基團(tuán)取代，其中R是任選取代的CL6烷基、任選 取代的C2—6烯基、任選取代的C^炔基、任選取代的芳基或雜芳基基團(tuán)。 因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，即O-C(O)-R可以 是乙酸酯。此外，所述羥基基團(tuán)可以只在大環(huán)的一面上被全芐化 (per-benzylated)、全苯甲?；?per-benzoylated)、節(jié)化或苯甲?；?，即只有1、 2、 3、 4、 5或6個(gè)羥基被節(jié)化或苯甲?；Ｗ匀?，所述羥基也可以只在大 環(huán)的 一面上被全烷基化(per-alkylated)或全酰化(per-acylated)(例如全甲基化 (per-methylated)或全乙?；?per-acetylated))、烷基化或?；?例如甲基化或乙 酰化)，即只有l(wèi)、 2、 3、 4、 5或6個(gè)羥基被垸基化或?；缂谆?乙?；?br> 會(huì)理解本發(fā)明的固體組合物包含至少一種(例如一種)上面定義的雌激 素。所述雌激素可以選自炔雌醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二 醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮，包括它們的微粉化形式。 在本發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雌激素是炔雌醇，尤其是微粉化的 炔雌醇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述雌激素、尤其是炔雌醇是與環(huán) 糊精復(fù)合的，例如在EP 1 353 700中所述的。所述環(huán)糊精通常選自oc-環(huán)糊 精、|3-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精及它們的衍生物。在本發(fā)明特別令人感興趣的實(shí)施 方案中，所述環(huán)糊精是P-環(huán)糊精或其衍生物。所述雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物可 以有益地為微粉化形式。
此外，本發(fā)明的固體組合物包含至少一種(例如一種)上面定義的孕激
15素。所述孕激素可以選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、 地諾孕素、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、 利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地 孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酯、孕二 烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所 述孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、地諾孕素、 雙醋炔諾醇、去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮。在 本發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述孕激素是屈螺酮，尤其是微粉化的屈 螺酮。
因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物包含左炔諾孕酮和炔 雌醇、炔諾孕酮和炔雌醇、炔諾酮和炔雌醇、醋酸炔諾酮和炔雌醇、地諾 孕素和炔雌醇、雙醋炔諾醇和炔雌醇、去氧孕烯和炔雌醇、諾孕酯和炔雌 醇、孕二烯酮和炔雌醇、醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇和屈螺酮和炔雌醇。在本 發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含屈螺酮和炔雌醇，更優(yōu)選微 粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇，例如微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇-環(huán)糊精復(fù)合物，例如微粉化的屈螺酮和微粉化的炔雌醇-p-環(huán)糊精復(fù)合物。
除了所述雌激素和孕激素之外，本發(fā)明的組合物還包含四氫葉酸或其
鹽。這些四氫葉酸的具體例子包括5-甲基-(6S)-四氫葉酸、(6S)-四氫葉酸、 5-甲?；?(6S)-四氫葉酸、10-甲酰基-(6R)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫 葉酸、5,10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸，包括這些 四氫葉酸的藥學(xué)上可接受的鹽和這些四氫葉酸的谷氨?；苌?。在本發(fā) 明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述四氫葉酸是5-甲基-(6S)-四氫葉酸或其藥學(xué)上可 接受的鹽。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鹽是堿 土金屬鹽，尤其是鈣鹽。所述5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鹽，例如鈣鹽應(yīng)該優(yōu) 選為晶體形式，例如US 6441168所述的I型晶體形式。5-甲基-(6S)-四氫葉 酸鈣的I型晶體形式可以以商品名Metafolir^商購(gòu)自MerckKGaA。優(yōu)選本 發(fā)明的組合物不含其它維生素，尤其是本發(fā)明的組合物不含維生素B，例 如維生素B6和/或維生素B12。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述 組合物包含四氫葉酸作為唯一的維生素組分。
本發(fā)明的固體藥物組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是例如
-惰性稀釋劑或填充劑，
例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、氯化鈉、磷 酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乳糖如乳糖一水合物、或它們的組合。 所述惰性稀釋劑或填充劑通常以占所述組合物重量的10-99%的量存在。優(yōu)
選地，所述惰性稀釋劑或填充劑以占所述組合物重量的50-99%的量存在， 更優(yōu)選以占所述組合物重量的75-99%的量，甚至更優(yōu)選以占所述組合物重 量的80-97%的量，最優(yōu)選以占所述組合物重量的85-97%的量存在。由本 文提供的實(shí)施例會(huì)理解，高度優(yōu)選的惰性填充劑是乳糖、尤其是乳糖一水 合物和微晶纖維素。
因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含以上所示量的乳糖 一水合物、微晶纖維素或乳糖一水合物與微晶纖維素的組合。因此，在本 發(fā)明的一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案中，所述組合物包含微晶纖維素。所述 微晶纖維素通常以占所述組合物重量的10-99%的量存在，優(yōu)選以占所述組 合物重量的50-99%的量，更優(yōu)選以占所述組合物重量的75-99%的量，甚 至更優(yōu)選以占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu)選以占所述組合物重量 的85-97%的量存在。所述微晶纖維素可以是存在于所述組合物中的僅有的 或唯一的填充劑，即本發(fā)明的組合物可以不含除微晶纖維素以外的其它填 充劑。在本發(fā)明另一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案中，所述組合物包含乳糖一 水合物。所述乳糖一水合物通常以占所述組合物重量的10-99%的量存在， 優(yōu)選以占所述組合物重量的50-99%的量，更優(yōu)選以占所述組合物重量的 75-99%的量，甚至更優(yōu)選以占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu)選以占 所述組合物重量的85-97%的量存在。所述乳糖一水合物可以是存在于所述 組合物中的僅有的或唯一的填充劑，即本發(fā)明的組合物可以不含除乳糖一 水合物以外的其它填充劑。在本發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物 包含微晶纖維素和乳糖一水合物。所述微晶纖維素通常以占組所述合物重 量的20-80%的量存在，所述乳糖一水合物通常以占所述組合物重量的 20-80%的量存在。在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素構(gòu)成所 述微晶纖維素-乳糖一水合物填充劑體系的主要部分，即所述組合物包含占 所述組合物重量20-60%的乳糖一水合物和占所述組合物重量40-80%的微
17晶纖維素，例如占所述組合物重量20-45%的乳糖一水合物和占所述組合物
重量40-70%的微晶纖維素，例如占所述組合物重量25-36%的乳糖一水合 物和占所述組合物重量52-63%的微晶纖維素。所述微晶纖維素和所述乳糖 一水合物可以是組合物中存在的僅有的填充劑，即本發(fā)明的組合物可以不 含除微晶纖維素和乳糖一水合物以外的其它填充劑。在本發(fā)明該方面的另 一個(gè)且目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳糖一水合物構(gòu)成所述微晶纖維素-乳糖一 水合物填充劑體系的主要部分，即所述組合物包含占所述組合物重量 20-60%的微晶纖維素和占所述組合物重量40-80%的乳糖一水合物。更優(yōu)選 地，所述組合物包含占所述組合物重量20-45%的微晶纖維素和占所述組合 物重量40-70%的乳糖一水合物。最優(yōu)選地，所述組合物包含占所述組合物 重量25-36%的微晶纖維素和占所述組合物重量52-63%的乳糖一水合物。 所述微晶纖維素和所述乳糖一水合物可以是所述組合物中存在的僅有的填 充劑，即本發(fā)明的組合物可以不含除微晶纖維素和乳糖一水合物以外的其 它填充劑。
微晶纖維素可以按不同的粒度和含水量級(jí)別商購(gòu)得到?？缮藤?gòu)的微晶 纖維素制劑的例子包括來(lái)自FMC Biopolymer的Avicd PH-系列、來(lái)自 Penwest Pharmaceuticals Co.的Emcocel M-系歹(J禾口來(lái)自Rettenmaier & Sdhne GmbH的Vivapu,-系列。用于本文所述目的的特別優(yōu)選的商業(yè)產(chǎn)品是 AVicel PH-101。同樣，具有不同物理性質(zhì)例如粒度分布和流動(dòng)特性的各種 乳糖一水合物級(jí)別可以商購(gòu)得到。乳糖一水合物的級(jí)別可以根據(jù)要制備的 具體劑型而變化。例如，直接壓片級(jí)別的乳糖一水合物如Tablettos浐(附聚 的)或用于粉末共混物的級(jí)別如Pharmatos DCL ll(噴霧干燥的)具有比粉 末化或晶體乳糖一水合物更好的流動(dòng)性質(zhì)并且更可壓縮。這些乳糖一水合 物制劑不是特別優(yōu)選用于本文所述的目的。相反，更精制級(jí)別的乳糖一水 合物制劑是優(yōu)選的，例如粉末化或晶體乳糖一水合物，尤其是其中90%的 粒子的直徑小于0.1 mm的晶體乳糖一水合物。
-粘合劑，
例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、藻酸、藻酸鈉、明膠、淀 粉、預(yù)膠化淀粉、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)、甲基纖維素、乙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙酸乙烯酯或聚乙二醇。粘合劑通常以占所述組合物重量的0.1-10%的量存在。優(yōu)選 地，所述粘合劑以占所述組合物重量的0.2-5%的量存在，例如以占所述組
合物重量的0.5-5%的量，更優(yōu)選以占所述組合物重量的1-3%的量存在。在 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述粘合劑是HPC。應(yīng)該注意，盡管聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)在許多情況下是"供選粘合劑"，尤其是結(jié)合濕法造粒工藝時(shí)， 但由于該賦形劑的氧化潛能，將PVP摻加到本發(fā)明的組合物是不合意的。 事實(shí)上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)PVP加速了 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的分解(數(shù)據(jù)未顯 示)。
因此，由于氧化敏感性的四氫葉酸的降解，PVP在本發(fā)明組合物中的 量應(yīng)該保持在絕對(duì)最小，并應(yīng)該優(yōu)選避免使用。因此，本發(fā)明的組合物通 常包含占所述組合物重量小于2。/。的PVP，優(yōu)選占所述組合物重量小于1% 的PVP，更優(yōu)選占所述組合物重量小于0.5c/。的PVP。最優(yōu)選地，本發(fā)明的 組合物基本上不含PVP。
-潤(rùn)滑劑，包括助流劑和抗結(jié)合劑，
例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化硅、氫化植物油或滑石。 所述潤(rùn)滑劑通常以占所述組合物重量的0.1-10%的量存在。優(yōu)選地，所述潤(rùn) 滑劑以占所述組合物重量的0.2-5%的量存在，例如以占所述組合物重量的 0.5-5%的量，更優(yōu)選以占所述組合物重量的1-3%的量存在。在本發(fā)明的優(yōu) 選實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
-崩解劑，
例如淀粉羥乙酸鈉、玉米淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、交聯(lián)的聚維酮 或羧甲基纖維素系崩解劑。所述羧甲基纖維素系崩解劑可以作為游離酸存 在，但優(yōu)選為鹽的形式，例如為堿金屬鹽的形式，例如鉀鹽或鈉鹽，尤其 是鈉鹽，或者以二價(jià)金屬離子的鹽的形式，例如鎂鹽、鈣鹽或鋅鹽，尤其 是鈣鹽。所述羧甲基纖維素系崩解劑可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。優(yōu)選的非 交聯(lián)羧甲基纖維素系崩解劑的具體例子包括羧甲基纖維素鈣(羧甲纖維素 鈣)和羧甲基纖維素鈉(羧甲纖維素鈉)，尤其是羧甲基纖維素鈣。在本發(fā)明 高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述羧甲基纖維素系崩解劑是交聯(lián)的。優(yōu)選的交 聯(lián)羧甲基纖維素系崩解劑的具體例子是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖 維素鈉)。交聯(lián)羧甲纖維素鈉可以以商品名Ac-Di-Sof、Explocef和Solutab
19商購(gòu)得到。所述崩解劑通常以占所述組合物重量的0.1-10%的量存在。優(yōu)選地，所述崩解劑以占所述組合物重量的0.2-5%的量存在，例如以占所述組
合物重量的0.5-5%的量，更優(yōu)選以占所述組合物重量的1-4%的量存在。-表面活性劑和潤(rùn)濕劑，
例如天然存在的磷脂，如卵磷脂或大豆卵磷脂；環(huán)氧乙烷與例如脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、或源自脂肪酸與己糖醇或己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯等；或長(zhǎng)鏈脂肪族磷酸酯的鹽，如十二垸基硫酸鈉。
可以摻加到本發(fā)明固體藥物組合物中的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的例子包括著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、保濕劑、緩沖劑等。
在所述藥物制劑是固體口服劑型、尤其是固體單位劑型(例如片劑、藥囊(sachet)或膠囊，尤其是片劑)的形式的情況下，所述劑型適合口服給藥并且可以具有包衣，例如薄膜衣、糖衣等。因此，合適本發(fā)明的劑型的包衣可以例如是糖衣或基于一種或多種下列成分的薄膜衣羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸酯聚合物(例如EUdragit )、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
在本發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型是片劑形式，優(yōu)選包衣片，更優(yōu)選薄膜包衣片。
未包衣片通常具有50-150 mg的重量，例如60-125 mg，例如60-100 mg，優(yōu)選70-90 mg，例如約80 mg。
所述劑型通常包含相當(dāng)于0.25-4 mg治療等效量屈螺酮的量的孕激素，例如其量相當(dāng)于1-4 mg治療等效量屈螺酮，例如其量相當(dāng)于2-4 mg治療等效量屈螺酮，優(yōu)選其量相當(dāng)于2.5-3.5 mg治療等效量屈螺酮，最優(yōu)選其量相當(dāng)于約3mg治療等效量屈螺酮。如上面所討論的，所述孕激素可以與環(huán)糊精復(fù)合。
而且，所述固體口服劑型通常包含相當(dāng)于0.005-0.05 mg治療等效量炔雌醇的量的雌激素，例如其量相當(dāng)于0.01-0.05 mg治療等效量炔雌醇，優(yōu)選其量相當(dāng)于0.015-0.035 mg治療等效量炔雌醇，最優(yōu)選其量相當(dāng)于約0.02mg或約0.03mg治療等效量炔雌醇。如上面所討論的，所述雌激素可以與環(huán)糊精復(fù)合。
因此，在本發(fā)明特別令人感興趣的實(shí)施方案中，所述劑型包含0.25-4 mg屈螺酮和0.005-0.05 mg炔雌醇，例如1-4 mg屈螺酮和0.005-0.05 mg炔雌醇，例如2-4 mg屈螺酮和0.01-0.05 mg炔雌醇，優(yōu)選2.5-3.5 mg屈螺酮和0.015-0.035 mg炔雌醇，更優(yōu)選約3 mg屈螺酮和約0.03 mg炔雌醇，或約3mg屈螺酮和約0.02 mg炔雌醇。
盡管優(yōu)選的孕激素是屈螺酮，但摻加其它孕激素事實(shí)上也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。更具體地，所述劑型可以包含0.05-0.5 mg的量的去氧孕烯，優(yōu)選0.075-0.25 mg，例如0.1 mg、 0.125 mg或0.15 mg; 0.25-2 mg的量的雙醋炔諾醇，優(yōu)選0.75-1.5 mg，例如1 mg; 0.025-0.3 mg的量的左炔諾孕酮，優(yōu)選0.075-0.25 mg，例如0.1 mg或0.15 mg; 0.2-1.5 mg的量的炔諾酮，優(yōu)選0.3-1.25 mg，例如0.4mg、 0.5 mg或1 mg; 0.5-2 mg的量的醋酸炔諾酮，優(yōu)選1-1.5 mg，例如lmg或1.5mg; 0.1-1 mg的量的炔諾孕酮，優(yōu)選0.25-0,75 mg，例如0.3 mg或0.5 mg; 0.1-0.5 mg的量的諾孕酯，優(yōu)選0.15-0.3mg，例如0.18mg、 0.215 mg或0.25 mg; 1-2 mg的量的醋酸環(huán)丙孕酮，優(yōu)選2mg; 2-3 mg的量的地諾孕素，優(yōu)選2 mg; 0.05-0.1 mg的量的孕二烯酮，優(yōu)選0.06-0.075 mg，例如0.075 mg;和2-3 mg的量的替勃龍，例如2.5mg。同樣，盡管優(yōu)選的雌激素是炔雌醇，但摻加其它雌激素事實(shí)上也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。更具體地，所述劑型可以包含l-4mg的量的雌二醇或0.01-0.1 mg、優(yōu)選0.025-0.075 mg、例如0.05mg美雌醇。下表給出孕激素-
雌激素組合的具體例子，包括優(yōu)選劑量
孕激素 雌激素_產(chǎn)品名稱(chēng)_
艦,
0.005-0.05 mg0.005-0.05 mg0.01-0.05 mg0.015-0.035 mg
0.03 mg Yasmin , 單相
0.02 mg Yaz ，單相，24天方案
21
屋續(xù)
0.25-4 mg
1- 4 mg
2- 4 mg2.5-3.5 mg3 mg
3 mg微柳鄉(xiāng)
1-2 mg2mg
0.01-0.05 mg0.035 mg
Diane-35 ，單相
邀諾賴(lài)2-3 mg2 mg
蘇,0.01-0.05 mg0.03 mg
Valette ,單相
孕二微0.05-0.1 mg0.06-0.075 mg0.075 mg
0.01-0.05 mg0.015-0.035 mg0.03 mg
Femovan , 單相
0.05-0.5 mg0.075-0.25 mg0.15 mg
歡辦0.01-0.05 mg0,015-0.035 mg0.03 mg
Desogen , 單相
0.15mg(21天)0.02mg(21天)Mircette ,雙相0.01 mg (5天)
0.1 mg0.125 mg0.15 mg
0.025 mg0.025 mg0.025 mg
Cyclessa , 三相
0.25-2 mg0.75-1.5 mg1 mg
炎麟0.01-0.05 mg0.015-0.035 mg0.035 mg
Demulen 1/35 ，單相
221 mg0.05 mgDemulen 1/50 ，單相
左炎諾鄉(xiāng)層
0.025-0.3 mg0,01-0.05 mg
0.075-0.25 mg0.015-0.035 mg
0.1 mg0.02 mgLevlite , Miranova ,單相
0,125 mg0.03 mgMonostep ,單相
0.15 mg0,03 mgLevlen , Microgynon ， 單相
0.05 mg0,03 mgTriphasil , Novastep , Triquilar ,
0.075 mg0,04 mg三相
0.125 mg0.03 mg
炎諾源炎辦
0.2-1.5 mg0.01-0.05 mg
0.3-1.25 mg0.015-0.035 mg
0.4 mg0,035 mgOvcon-35 ，單相
0.5 mg0.035 mgModicon ,單相
1 mg0.035 mgOrtho-Novum 1-35 ，單相
1 mg0.05 mgOvcon 50 ，單相
0.5 mg0.035 mgOrtho Novum 10-11 ,雙相
1 mg0.035 mg
0.5 mg0.035 mgOrtho Novum 7-7-7 ，三相
0.75 mg0.035 mg
1 mg0,035 mg
0.5 mg0.035 mgTri-Norinyl ， 三相
1 mg0.035 mg0.5 mg 0.035 mg
如認(rèn) 夷麟
0.2-1.5 mg 0,01-0.1 mg
0.3-1.25 mg 0.025-0.075 mg
lmg 0.050 mg Ortho-Novum 1-50 ，單相
微藩源 蘇,
0.5-2 mg 0.01-0.05 mg
1-1.5 mg 0.015-0.035 mg
lmg 0.02 mg Loestrin 1-20 ，單相
lmg 0.02 mg Loestrin 24 FE ， 24天方案
1.5 mg 0.03 mg Loestrin 1.5-30 ,單相
lmg 0.02 mg Estrostep , 三相
1 mg 0.03 mg
1 mg 0,035 mg
歡諾孕源 歡麒,
0.1-1 mg 0.01-0.05 mg
0.25-0.75 mg 0.015-0.035 mg
0.3 mg 0.03 mg Lo-Ovral ，單相
0.5 mg 0.05 mg Ovral ,單相
諾孕激 棘,
0.1-0.5 mg 0.01-0.05 mg
0.15-0.3 mg 0.015-0.035 mg
0.25 mg 0.025 mg Ortho Tri-Cyclen Lo
0.25 mg 0.035 mg Ortho-Cyclen ,單相
240.18 mg0.035 mgOrtho-Tri-Cyden ，三相
0,215 mg0.035 mg
0.25 mg0.035 mg
0.18 mg0.025 mgOrtho-Tri-CyclenLo ，三相
0.215 mg0.025 mg
0.25 mg0.025 mg
所述固體口服劑型通常包含0.1-5 mg的量，例如0.1-2.5 mg的量，例 如0.2-0.8 mg的量，優(yōu)選0.3-0.7 mg的量，更優(yōu)選0.4-0.6 mg的量，最優(yōu)選 0.42-0.49 mg的量的四氫葉酸。如上面所解釋的，所述四氫葉酸優(yōu)選為5-甲基-(6S)-四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如堿土金屬鹽，尤其是鈣鹽。 所述5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鹽如f丐鹽應(yīng)該優(yōu)選是晶體形式，例如US 6441168所述的I型晶體形式。
所述各種賦形劑可以以前面所示的量摻加到本發(fā)明的劑型中。然而， 在本發(fā)明令人感興趣的實(shí)施方案中，所述劑型包含微晶纖維素、乳糖一水 合物或微晶纖維素與乳糖一水合物的組合。因此，在本發(fā)明的一個(gè)令人感 興趣的實(shí)施方案中，所述劑型包含5-80mg的量、例如10-80 mg的微晶纖 維素。優(yōu)選地，所述劑型包含40-80 mg的量的微晶纖維素。更優(yōu)選地，所 述劑型包含60-80 mg的量的微晶纖維素。甚至更優(yōu)選地，所述劑型包含 65-80 mg的量的微晶纖維素。最優(yōu)選地，所述劑型包含65-77 mg的量的微 晶纖維素。所述微晶纖維素可以是所述劑型中存在的僅有的或唯一的填充 劑，即本發(fā)明的劑型可以不含除微晶纖維素以外的其它填充劑。在本發(fā)明 另一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案中，所述劑型包含5-80 mg的量的、例如10-80 mg的乳糖一水合物。優(yōu)選地，所述劑型包含40-80 mg的量的乳糖一水合 物。更優(yōu)選地，所述劑型包含60-80 mg的量的乳糖一水合物。甚至更優(yōu)選 地，所述劑型包含65-80 mg的量的乳糖一水合物。最優(yōu)選地，所述劑型包 含65-77 mg的量的乳糖一水合物。所述乳糖一水合物可以是所述劑型中存 在的僅有的或唯一的填充劑，即本發(fā)明的劑型可以不含除乳糖一水合物以 外的其它填充劑。在本發(fā)明高度令人感興趣的實(shí)施方案中，所述劑型包含
2515-65 mg的量的微晶纖維素和15-65 mg的量的乳糖一水合物。在本發(fā)明該 方面的一個(gè)實(shí)施方案中，微晶纖維素構(gòu)成所述微晶纖維素-乳糖一水合物填 充劑體系的主要部分，即所述劑型包含15-50 mg的量的乳糖一水合物和 25-65 mg的量的微晶纖維素。甚至更優(yōu)選地，所述劑型包含15-35 mg的量 的乳糖一水合物和30-55 mg的量的微晶纖維素。最優(yōu)選地，所述劑型包含 20-30 mg的量的乳糖一水合物和40-50 mg的量的微晶纖維素。在本發(fā)明該 方面的另一個(gè)且目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳糖一水合物構(gòu)成所述微晶纖維 素-乳糖一水合物填充劑體系的主要部分，即所述劑型包含15-50 mg的量的 微晶纖維素和25-65 mg的量的乳糖一水合物。甚至更優(yōu)選地，所述劑型包 含15-35 mg的量的微晶纖維素和30-55 mg的量的乳糖一水合物。最優(yōu)選地， 所述劑型包含20-30 mg的量的微晶纖維素和40-50 mg的量的乳糖一水合 物。
本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，關(guān)于四氫葉酸穩(wěn)定性的問(wèn)題以及與獲得孕 激素從通過(guò)直接壓片制備的片劑中的快速釋放相關(guān)的問(wèn)題事實(shí)上可以至少 部分地通過(guò)造粒制備所述組合物而得到解決，即在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā) 明組合物是顆粒組合物。由于在造粒工藝過(guò)程中暴露于機(jī)械應(yīng)力和濕度， 技術(shù)人員不會(huì)試圖通過(guò)造粒來(lái)制備包含四氫葉酸的組合物，因?yàn)樗麜?huì)預(yù)期 對(duì)空氣和水分敏感的四氫葉酸會(huì)在這些制備條件下明顯降解。然而，本發(fā) 明人反對(duì)這種偏見(jiàn)，并且通過(guò)適當(dāng)選擇賦形劑與造粒結(jié)合，發(fā)現(xiàn)可以獲得 穩(wěn)定(對(duì)于四氫葉酸)的顆粒組合物，所述組合物同時(shí)滿(mǎn)足對(duì)于雌激素和孕激 素的快速釋放的必要要求。
因此，由上面的討論以及本文提供的實(shí)施例會(huì)理解本發(fā)明的組合物優(yōu) 選通過(guò)造粒工藝來(lái)制備，即對(duì)藥物物質(zhì)包括四氫葉酸連同適當(dāng)?shù)馁x形劑一 起進(jìn)行造粒工藝，優(yōu)選濕法造粒工藝，例如流化床造粒工藝。因此，在優(yōu) 選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是顆粒組合物。在所述造粒工藝后，可以 將所述顆粒進(jìn)一步加工成最終的劑型。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以 將所述顆粒填充到藥囊或膠囊例如硬明膠膠囊中。然而，在本發(fā)明的優(yōu)選 實(shí)施方案中，通過(guò)壓片將所述顆粒加工成片劑，然后薄膜包衣。會(huì)理解， 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述四氫葉酸可以在所述造粒工藝之前或過(guò) 程中添加。在這種情況下，所述四氫葉酸可以被認(rèn)為是"內(nèi)相"組分，因
26為它如此形成了所述顆粒的部分。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述 造粒工藝結(jié)束時(shí)或者在所述造粒工藝已經(jīng)完成后將所述四氫葉酸添加到所 述顆粒中，即所述四氫葉酸可以被認(rèn)為是"外部組分"。因此，所述四氫葉 酸可以被摻加到所述顆粒中作為"內(nèi)相"組分、作為"外相"組分或者作 為它們的組合。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述四氫葉酸作為"外相" 組分存在。
因此，本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明組合物的方法，所述方法包括如 下步驟
(i) 對(duì)孕激素、雌激素和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行造粒工
藝，
(ii) 將四氫葉酸或其鹽與步驟(i)中形成的顆?；旌希?br> (iii) 任選繼續(xù)所述造粒工藝，和/或
(iv) 任選收集所述顆粒。
在步驟W中，將所述孕激素、所述雌激素和至少一種藥學(xué)上可接受的 賦形劑如乳糖一水合物、微晶纖維素或它們的組合裝載到顆粒機(jī)中，優(yōu)選 流化床顆粒機(jī)。然后施加通常包含粘合劑如HPC的造粒液體，并且在流化 床造粒的情況下，將所述造粒液體連續(xù)噴灑到流化床上，同時(shí)加熱流化床 的氣流。為了避免所述四氫葉酸在所述造粒工藝過(guò)程中降解，優(yōu)選在所述 造粒工藝結(jié)束時(shí)、接近結(jié)束時(shí)或結(jié)束后將所述四氫葉酸或其鹽與步驟(i)形 成的顆?；旌?。然而，如果需要，所述造粒工藝可以在添加所述四氫葉酸 之后繼續(xù)。通常，還將崩解劑和潤(rùn)滑劑與步驟(i)形成的顆粒連同所述四氫 葉酸一起混合。
可由上述方法獲得的顆?？蛇M(jìn)一步被加工成所需的劑型，例如通過(guò)壓 片制成片劑。因此，在本發(fā)明的另外方面還涉及用于制備本發(fā)明固體口服 劑型的方法，所述方法包括下列步驟
①根據(jù)本發(fā)明的方法制備顆粒，和
(ii)將所述顆粒配制成固體口服劑型。
盡管本發(fā)明的組合物優(yōu)選是隨后可以加工成所需劑型的顆粒組合物， 但考慮在制備低劑量孕激素劑型的情況下，與該活性組分相關(guān)的快速釋放 問(wèn)題不會(huì)像當(dāng)在所述劑型中需要較高劑量的孕激素、尤其是屈螺酮時(shí)那樣顯著。因此，本發(fā)明還涉及片劑、尤其是通過(guò)直接壓片制備的片劑，其包 含孕激素、雌激素、四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可
接受的賦形劑或載體，其中所述孕激素的量為0.025-1.5 mg，例如0.025-1 mg、 0.05-1 mg、 0.075-0.75 mg或0.1-0.5 mg。應(yīng)理解，上面所做的所有說(shuō) 明，尤其是關(guān)于優(yōu)選的賦形劑、優(yōu)選的孕激素、優(yōu)選的雌激素、優(yōu)選的四 氫葉酸以及這些組分的相關(guān)量的說(shuō)明經(jīng)必要的修正后適用于本發(fā)明的這一 方面。
此外，盡管本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含孕激素以及雌激素，但應(yīng)該理解， 根據(jù)本發(fā)明可以制備組合物和劑型，但這些組合物和劑型不含雌激素。這 種劑型的一個(gè)例子是Microlut⑧(也稱(chēng)為"微型藥丸")，它包含0.03 mg左 炔諾孕酮而不含雌激素。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及包含孕激素、四 氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的 固體藥物組合物。會(huì)理解，上面所做的所有說(shuō)明，尤其是關(guān)于優(yōu)選的賦形 劑、優(yōu)選的孕激素、優(yōu)選的四氫葉酸以及這些組分的相關(guān)量的說(shuō)明經(jīng)必要 的修正后適用于本發(fā)明的這一方面。
關(guān)于四氫葉酸的穩(wěn)定性，必須適用活性成分的正常規(guī)格限度。合適的 參考文獻(xiàn)是USPXXIX專(zhuān)論"葉酸片"，其規(guī)定標(biāo)示的葉酸量的90-115%含 量必須隨后可在產(chǎn)品中檢出。由本發(fā)明提供的組合物和劑型滿(mǎn)足上述法規(guī) 要求。換句話(huà)說(shuō)，本發(fā)明的組合物或劑型具有穩(wěn)定性，使得在于25°C和 60%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存24個(gè)月后，所述組合物或劑型中存在至少 80%初始量的四氫葉酸。此外，或者作為替代，本發(fā)明的組合物或劑型具 有穩(wěn)定性，使得在于25°C和60%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存12個(gè)月后， 所述組合物或劑型中存在至少90%、優(yōu)選至少95%初始量的四氫葉酸。在 本文的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)"初始含量"在結(jié)合四氫葉酸使用時(shí)，指在制備所述 組合物或劑型后立即測(cè)定的，或者作為替代，在于25。C和60%相對(duì)濕度的 密閉容器中貯存不超過(guò)5天后立即測(cè)定的所述四氫葉酸的測(cè)得量。因此， 術(shù)語(yǔ)"初始含量"既不是指所述四氫葉酸的標(biāo)示量，也不是指所述四氫葉 酸的理論量(添加量)，而是指在所述組合物或劑型制備后立即測(cè)定或者如上 所述在短期貯存后立即測(cè)定的它們中存在的所述四氫葉酸的測(cè)得量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或劑型具有穩(wěn)定性，使得在于25°C和60%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存24個(gè)月后，所述組合物或劑型中 存在至少80%標(biāo)示量的四氫葉酸。此外，或者作為替代，本發(fā)明的組合物 或劑型具有穩(wěn)定性，使得在于25°C和60%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存12 個(gè)月后，所述組合物或劑型中存在至少90°/。、優(yōu)選至少95%標(biāo)示量的四氫 葉酸。在本文的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)"標(biāo)示量"指所述組合物或劑量中存在的四 氫葉酸的正式公告量。四氫葉酸的標(biāo)示量通?？捎蓸?biāo)簽提供的信息而明了。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或劑型具有穩(wěn)定性，使得在于 25°C和60%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存6個(gè)月或12個(gè)月后，四氫葉酸分 解產(chǎn)物的總和為最多10%，優(yōu)選最多8%，更優(yōu)選最多6%，甚至更優(yōu)選最 多5%，最優(yōu)選最多4%。四氫葉酸分解產(chǎn)物的總和可以按照本文標(biāo)題為"分 解產(chǎn)物的測(cè)定"的部分所述來(lái)測(cè)定。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或劑型具有穩(wěn)定性，使得在于 40°(3和75%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存1個(gè)月、2個(gè)月或3個(gè)月后，四氫 葉酸分解產(chǎn)物的總和為最多10%，優(yōu)選最多8%，更優(yōu)選最多6%，甚至更 優(yōu)選最多5%，最優(yōu)選最多4%。四氫葉酸分降解產(chǎn)物的總和可以按照本文 標(biāo)題為"分解產(chǎn)物的測(cè)定"的部分所述來(lái)測(cè)定。
由本文的公開(kāi)會(huì)明確，本發(fā)明的組合物或劑型適合抑制女性排卵，即 用于提供女性避孕。此外，由于四氫葉酸或其鹽的存在，本發(fā)明的組合物 和劑型還可以用于治療或預(yù)防葉酸鹽缺乏，包括貧血和出血。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物制劑或藥盒，其基本上由21、 22、 23或24個(gè)、尤其是21或24個(gè)被放置在包裝單位內(nèi)的獨(dú)立包裝并可各 自地取出的本發(fā)明固體口服劑量單位，和7、 6、 5或4個(gè)、尤其是7或4 個(gè)被放置在包裝單位內(nèi)的獨(dú)立包裝且可各自地取出的包含四氫葉酸作為唯 一活性劑的固體口服劑量單位組成。
所述包含四氫葉酸作為唯一活性劑的劑型可以通過(guò)本領(lǐng)域己知的任何 方法制備，只要四氫葉酸仍滿(mǎn)足本文討論的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述包含四氫葉酸作為唯一活性劑的劑型基本上與本文所述的劑型相 同，但不包含孕激素和雌激素。
所述制劑(或藥盒)可以是單相制劑，即其中孕激素和雌激素的量在整個(gè) 21、 22、 23或24天的時(shí)期內(nèi)保持恒定的制劑?；蛘?， 一種或兩種活性劑(即
29孕激素和雌激素)的量可以在21、 22、 23或24天的時(shí)期內(nèi)變化以產(chǎn)生多相 制劑，例如兩相或三相制劑，例如在如US 4621079中所述。因此，盡管所 述制劑可以是單相或多相制劑，但四氫葉酸的量?jī)?yōu)選在整個(gè)周期(即全部28 天)內(nèi)保持恒定。
包含上述劑型的包裝單位可以按照與制備其它口服避孕藥相似的方法 制備。這可以是例如常規(guī)鋁塑包裝(blisterpack)或用于該目的的任何其它已 知形式，例如在具有卡紙板、硬紙板、箔或塑料背板的密封鋁塑包裝內(nèi)包 含適當(dāng)數(shù)量的劑量單位(在這種情況下通常為28或28的倍數(shù))并被包封到合 適的掩護(hù)物內(nèi)的包裝。
同樣，本發(fā)明的組合物或劑型也適合治療與婦女體內(nèi)雌激素內(nèi)生水平 不足相關(guān)的疾病、病癥或癥狀。在這種情況下，上述孕激素優(yōu)選與選自雌 二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇的雌激素聯(lián)用。優(yōu)選 劑型的具體例子包含0.25-3 mg屈螺酮和0.5-2 mg雌二醇，例如1-3 mg屈 螺酮和0.5-2 mg雌二醇，優(yōu)選1.5-2.5 mg屈螺酮和0.5-1.5 mg雌二醇，更 優(yōu)選約2 mg屈螺酮和約1 mg雌二醇(Angdiq )。其它例子包括包含戊酸 雌二醇和醋酸環(huán)丙孕酮、戊酸雌二醇和地諾孕素、炔雌醇和孕二烯酮以及 炔雌醇和左炔諾孕酮的組合物或劑型。雌激素水平不足可由各種原因而發(fā) 生。例如，雌激素水平不足可能由例如自然絕經(jīng)期、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、 性腺功能減退、閹割或原發(fā)性卵巢功能衰竭而引起。無(wú)論原因如何，低水 平的雌激素都會(huì)導(dǎo)致婦女生命質(zhì)量的整體下降。癥狀、疾病和病癥的范圍 從僅僅不方便到威脅生命。本文所述的組合物和劑型為雌激素缺乏的所有 生理學(xué)和心理學(xué)體征提供了有效緩解。短時(shí)癥狀如血管舒縮體征和心理學(xué) 癥狀必定包括在所述治療的范圍內(nèi)。血管舒縮體征包括但不限于熱潮紅、 出汗發(fā)作如盜汗和心悸。雌激素缺乏的心理學(xué)癥狀包括但不限于失眠和其 它睡眠病癥、記憶力低下、失去自信、情緒變化、焦慮、性欲缺乏、集中 困難、做出決定困難、精力和內(nèi)驅(qū)力減少、易怒和經(jīng)常性哭泣(crying spells)。 上述癥狀的治療可能與婦女生命的圍絕經(jīng)期階段或絕經(jīng)期后，有時(shí)在絕經(jīng) 期后很長(zhǎng)時(shí)間有關(guān)。據(jù)預(yù)期，本文所述的組合物和劑型適用于圍絕經(jīng)期、 絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期的這些和其它短時(shí)癥狀。而且，如果所述雌激素缺乏的 原因是性腺功能減退、閹割或原發(fā)性卵巢功能衰竭，則上述癥狀可以得到
30緩解。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的組合物或劑型被用于雌 激素缺乏的永久性影響的治療。永久性影響包括身體變化如泌尿生殖器萎 縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛發(fā)分布變化、毛發(fā)濃密、皮膚狀況變化和 骨質(zhì)疏松。泌尿生殖器萎縮和與之相關(guān)的病癥如陰道干燥、陰道pH上升和 后續(xù)菌群變化、或?qū)е逻@種萎縮的事件如血管供應(yīng)減少、彈性纖維斷裂、 膠原纖維融合或細(xì)胞體積減小被認(rèn)為是用本文所述的組合物或劑型治療的 特別相關(guān)的癥狀。此外，本文所述的組合物或劑型被認(rèn)為和與雌激素缺乏 相關(guān)的其它泌尿生殖器變化、粘液產(chǎn)生減少、細(xì)胞群變化、糖原產(chǎn)生減少、 乳酸桿菌生長(zhǎng)減少或鏈球菌、葡萄球菌或大腸桿菌生長(zhǎng)增加有關(guān)。被認(rèn)為 通過(guò)給藥本文所述的組合物或劑型可以預(yù)防的其它相關(guān)變化是可能使陰道
對(duì)損傷或感染(例如滲出性排除物(exudative discharges)、陰道炎和交媾困難) 敏感的變化。此外，泌尿道感染和失禁是與下降的雌激素水平相關(guān)的其它 常見(jiàn)癥狀。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括與雌激素缺乏相關(guān)的身體變化的預(yù) 防或緩解，所述身體變化例如皮膚變化、毛發(fā)分布變化、毛發(fā)濃密、乳房 萎縮或骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松、最特別地是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的預(yù)防和管理是 本發(fā)明特別令人感興趣的實(shí)施方案。此外，骨脫礦質(zhì)、骨量和密度下降、 小梁細(xì)化和中斷和/或因此發(fā)生的骨折或骨變形的增加被認(rèn)為是特別相關(guān) 的。骨質(zhì)疏松的預(yù)防性治療是本發(fā)明組合物或劑型的令人感興趣的治療應(yīng) 用。本發(fā)明特別令人感興趣的實(shí)施方案涉及減少熱潮紅、出汗發(fā)作、心悸、 睡眠病癥、情緒變化、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、記憶力減弱、失去自信、性欲缺乏、 集中差、精力減少、內(nèi)驅(qū)力減少、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心 血管疾病、毛發(fā)分布變化、毛發(fā)濃密、皮膚狀況變化和骨質(zhì)疏松(包括骨質(zhì) 疏松的預(yù)防)、最特別地是熱潮紅、出汗發(fā)作、心悸、睡眠病癥、情緒變化、 神經(jīng)質(zhì)、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮的頻率、持久性、持續(xù)時(shí)間和/ 或嚴(yán)重性，以及預(yù)防或管理骨質(zhì)疏松。本發(fā)明另一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方 案涉及熱潮紅、出汗發(fā)作、心悸、睡眠病癥、情緒變化、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、 記憶力減弱、失去自信、性欲缺乏、集中差、精力減少、內(nèi)驅(qū)力減少、易 怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛發(fā)分布變化、毛發(fā)濃密、 皮膚狀況變化和骨質(zhì)疏松(包括骨質(zhì)疏松的預(yù)防)、最特別地是熱潮紅、出汗 發(fā)作、心悸、睡眠病癥、情緒變化、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮的治療，以及預(yù)防或管理骨質(zhì)疏松。
通過(guò)下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步例示本發(fā)明。
材料和方法 分解產(chǎn)物的測(cè)定
通過(guò)反相柱(Ph. Eur. 2.2.9， USP<621>, JPNo. 27)上的HPLC，使用外部 校正標(biāo)準(zhǔn)來(lái)分離和定量5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣及其降解。樣品必須不經(jīng)延 遲立即分析。
檢測(cè)器
注射體積 柱
固定相 柱加熱爐溫度: 流速 流動(dòng)相
梯度:
UV檢測(cè)，280 nm
用于鑒別DAD檢測(cè)器，210-250 nm 10 (il
鋼，長(zhǎng)度5 cm;內(nèi)徑4.6 mm Atlantis C18; 3 |Lim或等價(jià)物 35。C 2 ml/min
A: 0.05 M NaH2P04，用磷酸調(diào)整到pH 3.50-3.55 B:甲醇 C:水
時(shí)間(min)%A (v/v)%B (v/v)%C(v/v)
開(kāi)始9910
2673270
2602773
2702773
2709010
3509010峰歸屬_說(shuō)明 tR(rel)
ABGA 降解產(chǎn)物0.39
L-MEFOX 降解產(chǎn)物0.75
5-甲基-(6S)-四氫葉酸轉(zhuǎn)活性成分1
溶出度
通過(guò)USP XXIX Paddle Method II，使用37°C的水作為溶出介質(zhì)和50rpm為攪拌速度來(lái)研究炔雌醇和屈螺酮的溶出度。
通過(guò)USP XXIX Paddle Method II，使用37°C的0.03%抗壞血酸水溶液(用0.05 M磷酸鹽緩沖液調(diào)整至pH 3.5)作為溶出介質(zhì)和50 rpm為攪拌速度來(lái)研究5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的溶出度。
實(shí)施例
實(shí)施例l-直接壓片；微晶纖維素
通過(guò)直接壓片制備具有下列組成的80 mg片芯:
成分量(mg)
炔雌醇(作為微粉化的p-環(huán)糊精復(fù)合物)0.030
微粉化的屈螺酮3.000
Metafolin 0.451
微晶纖維素(Avice產(chǎn)PH-101)73.319
交聯(lián)羧甲纖維素鈉1.600
硬脂酸鎂l細(xì)
檢測(cè)5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在各種條件下貯存時(shí)的穩(wěn)定性。分別在25°C/60% RH和40°C/75% RH E存時(shí)獲得下列穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(參見(jiàn)下面表1和2)。在開(kāi)放和密閉容器中檢測(cè)穩(wěn)定性。
33表l:總降解產(chǎn)物百分比
月25。C/60% RH25。C/60% RH40°C〃5% RH40。C〃5% RH
密閉開(kāi)放密閉開(kāi)放
02.12.12.12.1
12.42.63.07.2
32,72.63.215,0
63.2-4.2-
93.6-5.1-
125.2---
表2: Metafolin⑧的量(0/0)
月25。C/60% RH40。C/75% RH
密閉密閉
0101.2101.2
1103,1101.2
399,296.0
699.894.3
998.896.6
12103.1-
可以看到，即使在允許將片劑暴露于開(kāi)放空氣的條件下，仍然在25。C獲得了令人滿(mǎn)意的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣穩(wěn)定性。此外，在40。C(密閉容器)獲得了令人滿(mǎn)意的穩(wěn)定性，而當(dāng)片劑貯存于40°C并同時(shí)暴露于開(kāi)放空氣時(shí)，看到5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的明顯降解。以上穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也描繪于圖1中。
溶出度曲線(xiàn)示于圖2。從圖2可以看到，炔雌醇和5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣從片劑組合物中被立即釋放出來(lái)，而屈螺酮的溶出度令人不滿(mǎn)地緩慢。這個(gè)發(fā)現(xiàn)是令人驚訝的，尤其是因?yàn)樵谒玫臈l件下，所述片劑在5分鐘內(nèi)就崩解了。
34實(shí)施例2-直接壓片；CelIactos^(乳糖一水合物/纖維素粉末)
通過(guò)直接壓片制備具有下列組成的80 mg片芯
成分_量(mg)
炔雌醇(作為微粉化的P-環(huán)糊精復(fù)合物) 0.030
微粉化的屈螺酮 3.000
Metafolin 0.451
Cellactose 73.319
交聯(lián)羧甲纖維素鈉 1.600
硬脂酸鎂 1.600
檢測(cè)5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在各種條件下貯存時(shí)的穩(wěn)定性。分別在25°C/60% RH和40°C/75% RH貯存時(shí)獲得下列穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(參見(jiàn)下面表3和4)。在開(kāi)放以及密閉容器中檢測(cè)穩(wěn)定性。
表3:分解產(chǎn)物的總和(％)_
25。C/60%RH 25。C/60%RH 40。C〃5%RH 40°Q75%RH
月密閉開(kāi)放密閉開(kāi)放
02.32.32.32.3
13.03.33.912.7
94.3-5.9-
125.17.9
表4: Metafolin 的百分比量
月25。C/60% RH40。C〃5% RH
密閉密閉
096.096.0
197.095.0
997.194.9
1296.1-
可以看到，在25°C獲得了令人滿(mǎn)意的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣穩(wěn)定性。然而，像實(shí)施例1 一樣，屈螺酮的溶出度令人不滿(mǎn)地緩慢。實(shí)施例3-直接壓片；Tablettos^(乳糖一水合物)
通過(guò)直接壓片制備具有下列組成的80 mg片芯
成分_量(mg)
炔雌醇(作為微粉化的P-環(huán)糊精復(fù)合物) 0.030
微粉化的屈螺酮 3.000
Metafolin 0.451
Tablettose 74,119
Starch 1500 1.600
硬脂酸鎂 0.800
當(dāng)分別在25°C/60% RH和40°C/75% RH貯存時(shí)，發(fā)現(xiàn)5-甲基-(6S)-四
氫葉酸鈣的穩(wěn)定性令人不滿(mǎn)。像實(shí)施例1和2 —樣，屈螺酮的溶出度令人不滿(mǎn)地緩慢。
實(shí)施例4-直接壓片；微晶纖維素/乳糖一水合物
為了研究是否可以增加屈螺酮的溶出度，決定根據(jù)實(shí)施例1制備片劑，但用乳糖一水合物代替三分之一的微晶纖維素(盡管乳糖一水合物具有使5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣不穩(wěn)定的效應(yīng)，參見(jiàn)實(shí)施例2和3)。
因此，通過(guò)直接壓片制備具有下列組成的80 mg片芯:_
成分量(mg)
炔雌醇(作為微粉化的p-環(huán)糊精復(fù)合物)0.030
微粉化的屈螺酮3細(xì)
Metafolin 0.451
微晶纖維素(Avice產(chǎn)PH-101)48.899
乳糖一水合物(Pharmatose⑧DCL 11)24.420
交聯(lián)羧甲纖維素鈉1.600
硬脂酸鎂1.600
觀(guān)察到5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在各種貯存條件下的令人滿(mǎn)意的穩(wěn)定性。
溶出度曲線(xiàn)示于圖3，從圖3可以看到，屈螺酮的溶出度令人不滿(mǎn)地緩慢，幾乎與從在實(shí)施例1中制備的片劑所獲得的釋放曲線(xiàn)相同。實(shí)施例5-流化床造粒；微晶纖維素/乳糖一水合物
制備具有下列組成的80 mg片芯:_
成分_量(mg)
炔雌醇(作為微粉化的(3-環(huán)糊精復(fù)合物) 0.020微粉化的屈螺酮 3.000Metafolin 0.451微晶纖維素(Avice產(chǎn)PH 101) 24.800乳糖一水合物，晶體 45.319HPC，粘度5 1.600交聯(lián)羧甲纖維素鈉 3.200硬脂酸鎂 1.600
通過(guò)向流化床顆粒機(jī)中裝入屈螺酮、炔雌醇、乳糖一水合物、微晶纖維素并開(kāi)動(dòng)流化床，制備顆粒制劑。將粘合劑(HPC)的水溶液持續(xù)噴灑到流化床上，同時(shí)通過(guò)加熱流化床的氣流來(lái)干燥。在加工結(jié)束時(shí)，將5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂抽吸到顆粒機(jī)中并通過(guò)維持流化床與顆?；旌稀Ｊ褂脡浩瑱C(jī)將所得顆粒壓制成片芯。
觀(guān)察到5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在各種貯存條件下令人滿(mǎn)意的穩(wěn)定性。此外，并且可以從圖3看到，觀(guān)察到屈螺酮的立即釋放曲線(xiàn)，即屈螺酮的溶出度與包含屈螺酮的口服避孕藥Yasmin⑧的溶出度曲線(xiàn)相當(dāng)。
實(shí)施例6-流化床造粒；微晶纖維素
制備具有下列組成的80 mg片芯
成分量(mg)
炔雌醇(作為微粉化的P-環(huán)糊精復(fù)合物)0.030
微粉化的屈螺酮3扁
Metafolin 0.451
微晶纖維素(Avice產(chǎn)PH101)71.719
HPC，粘度51.600
交聯(lián)羧甲纖維素鈉l扁
硬脂酸鎂l扁
37按照實(shí)施例5所述制備顆粒制劑。觀(guān)察到5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣在各種貯存條件下的令人滿(mǎn)意的穩(wěn)定性。
從圖3可以看到，與實(shí)施例5制備的片劑相比，屈螺酮從該片劑中釋
放得較慢。然而，屈螺酮的釋放仍然是令人滿(mǎn)意的并與包含屈螺酮的口服
避孕藥Ya^相當(dāng)。
權(quán)利要求
1、固體藥物組合物，其包含孕激素、雌激素、四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
2、 權(quán)利要求l的組合物，其中所述孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕 酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、地諾孕素、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥 孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、諾孕烯酮、 地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮。
3、 權(quán)利要求2的組合物，其中所述孕激素是屈螺酮。
4、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述雌激素選自炔雌醇、 雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇和 硫酸雌酮。
5、 權(quán)利要求4的組合物，其中所述雌激素是炔雌醇。
6、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述孕激素是屈螺酮并且所 述雌激素是炔雌醇。
7、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述雌激素是雌激素-環(huán)糊 精復(fù)合物的形式。
8、 權(quán)利要求7的組合物，其中所述環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精、f3-環(huán)糊精、 Y-環(huán)糊精以及它們的衍生物。
9、 權(quán)利要求8的組合物，其中所述環(huán)糊精是p-環(huán)糊精或其衍生物。
10、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述孕激素是微粉化的。
11、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述雌激素是微粉化的。
12、 權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)的組合物，其中所述雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物 是微粉化的。
13、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述四氫葉酸是5-甲基 -(68)-四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14、 權(quán)利要求13的組合物，其中所述5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鹽是鈣卦J3TL o
15、 權(quán)利要求14的組合物，其中所述5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鈣鹽是晶體形式。
16、 權(quán)利要求15的組合物，其中所述晶體形式是I型晶體形式。
17、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是顆粒組合物。
18、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述孕激素的體外溶出度 使得按照USP XXIXPaddle Method II，使用37°C的水或O.IN HCl作為溶 出介質(zhì)和50 rpm作為攪拌速度測(cè)定，至少70%、優(yōu)選至少80%在30分鐘 內(nèi)從所述組合物中溶解出來(lái)。
19、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述雌激素的體外溶出度 使得按照USP XXIX Paddle Method II，使用37°C的水或O.IN HCl作為溶 出介質(zhì)和50 rpm作為攪拌速度測(cè)定，至少70%、優(yōu)選至少80%在30分鐘 內(nèi)從所述組合物中溶解出來(lái)。
20、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物具有使得在于25°C和60%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存24個(gè)月后，所述組合物中存在至 少80%初始量的所述四氫葉酸的穩(wěn)定性。
21、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物具有使得在于 25°C和60%相對(duì)濕度的密閉容器中貯存12個(gè)月后，所述組合物中存在至 少90%初始量的所述四氫葉酸的穩(wěn)定性。
22、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含微晶纖維素。
23、 權(quán)利要求22的組合物，其中所述組合物包含占所述組合物重量的 10-99%的量，優(yōu)選占所述組合物重量的50-99%的量，更優(yōu)選占所述組合物 重量的75-99%的量，甚至更優(yōu)選占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu) 選占所述組合物重量的85-97%的量的纖維素微晶。
24、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含乳糖一水 合物。
25、 權(quán)利要求24的組合物，其中所述組合物包含占所述組合物重量的 10-99%的量，優(yōu)選占所述組合物重量的50-99%的量，更優(yōu)選占所述組合物 重量的75-99%的量，甚至更優(yōu)選占所述組合物重量的80-97%的量，最優(yōu) 選占所述組合物重量的85-97%的量的乳糖一水合物。
26、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含微晶纖維 素和乳糖一水合物。
27、 權(quán)利要求26的組合物，其中所述組合物包含占所述組合物重量的 20-80%的量的微晶纖維素和占所述組合物重量20-80%的乳糖一水合物，優(yōu) 選占所述組合物重量的20-60%的量的微晶纖維素和占所述組合物重量的40-80%的量的乳糖一水合物，更優(yōu)選占所述組合物重量的20-45%的量的微 晶纖維素和占所述組合物重量的40-70%的量的乳糖一水合物，最優(yōu)選占所 述組合物重量的25-36%的量的微晶纖維素和占所述組合物重量的52-63% 的量的乳糖一水合物。
28、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物不含維生素B， 例如維生素B6和/或維生素B12。
29、 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含占所述組 合物重量小于2。/。的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，優(yōu)選占所述組合物重量小于1% 的PVP，更優(yōu)選占所述組合物重量小于0.5%的PVP。
30、 固體口服劑型，其包含權(quán)利要求l-29中任一項(xiàng)的組合物。
31、 權(quán)利要求30的固體口服劑型，其為單位劑型。
32、 權(quán)利要求31的固體口服劑型，其中所述固體口服劑量單位是片劑、 膠囊或藥囊的形式。
33、 權(quán)利要求32的固體口服劑型，其中所述固體口服劑量單位是片劑 的形式。
34、 權(quán)利要求33的固體口服劑型，其中所述片劑是包衣的。
35、 權(quán)利要求34的固體口服劑型，其中所述片劑是薄膜包衣的。
36、 權(quán)利要求30-35中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其包含相當(dāng)于0.25-4 mg 治療等效量屈螺酮的量的孕激素，例如其量相當(dāng)于l-4mg治療等效量屈螺 酮，例如其量相當(dāng)于2-4 mg治療等效量屈螺酮，優(yōu)選其量相當(dāng)于2.5-3.5 mg 治療等效量屈螺酮，最優(yōu)選其量相當(dāng)于約3 mg治療等效量屈螺酮。
37、 權(quán)利要求30-36中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其包含相當(dāng)于0.005-0.05 mg治療等效量炔雌醇的量的雌激素，例如其量相當(dāng)于0.01-0.05 mg治療等 效量炔雌醇，優(yōu)選其量相當(dāng)于0.015-0.035 mg治療等效量炔雌醇，最優(yōu)選 其量相當(dāng)于約0.02 mg或約0.03 mg治療等效量炔雌醇。
38、 權(quán)利要求30-37中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其包含0.25-4mg屈螺 酮和0.005-0.05 mg炔雌醇，例如1-4 mg屈螺酮和0.005-0.05 mg炔雌醇， 例如2-4 mg屈螺酮和0.01-0.05 mg炔雌醇，優(yōu)選2.5-3.5 mg屈螺酮和 0.015-0.035 mg炔雌醇，更優(yōu)選約3 mg屈螺酮和約0.03 mg炔雌醇，或約3 mg屈螺酮和約0.02 mg炔雌醇。
39、 權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其包含0.1-5 mg的量， 例如0.1-2.5 mg的量，例如0.2-0.8 mg的量，優(yōu)選0.3-0.7 mg的量，更優(yōu)選 0.4-0.6 mg的量，最優(yōu)選0.42-0.49 mg的量的四氫葉酸。
40、 權(quán)利要求30-39中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其包含10-80 mg的量， 優(yōu)選40-80 mg的量，更優(yōu)選60-80 mg的量，甚至更優(yōu)選65-80 mg的量， 最優(yōu)選65-77 mg的量的微晶纖維素。
41、 權(quán)利要求30-40中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其包含10-80 mg的量， 優(yōu)選40-80 mg的量，更優(yōu)選60-80 mg的量，甚至更優(yōu)選65-80 mg的量， 最優(yōu)選65-77 mg的量的乳糖一水合物。
42、 權(quán)利要求30-41中任一項(xiàng)的固體口服劑型，其包含15-65 mg的量 的微晶纖維素和15-65 mg的量的乳糖一水合物，優(yōu)選15-50 mg的量的微晶 纖維素和25-65 mg的量的乳糖一水合物，更優(yōu)選15-35 mg的量的微晶纖維 素和30-55 mg的量的乳糖一水合物，最優(yōu)選20-30 mg的量的微晶纖維素和 40-50 mg的量的乳糖一水合物。
43、 用于制備權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的組合物的方法，其包括下列步驟(i) 對(duì)孕激素、雌激素和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行造粒工藝，(ii) 將四氫葉酸或其鹽與步驟(i)中形成的顆?；旌?，和(iii) 任選繼續(xù)所述造粒工藝，和/或(iv) 任選收集所述顆粒。
44、 權(quán)利要求43的方法，其中所述造粒步驟是通過(guò)流化床造粒進(jìn)行的。
45、 可通過(guò)權(quán)利要求43或44的方法獲得的顆粒。
46、 用于制備權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的固體口服劑型的方法，其包 括下列步驟(i) 根據(jù)權(quán)利要求43或44所限定的方法制備顆粒，和(ii) 將所述顆粒配制成固體口服劑型。
47、 可通過(guò)權(quán)利要求46的方法獲得的固體口服劑型。
48、 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的組合物用于女性避孕的用途或權(quán)利要求 30-42中任一項(xiàng)的固體口服劑型用于女性避孕的用途。
49、 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的組合物用于抑制女性排卵的用途或權(quán)利 要求30-42中任一項(xiàng)的固體口服劑型用于抑制女性排卵的用途。
50、 用于女性避孕的方法，其包括向女性給藥權(quán)利要求l-29中任一項(xiàng) 的組合物或權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的固體口服劑型。
51、 用于抑制女性排卵的方法，其包括向女性給藥權(quán)利要求l-29中任 一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的固體口服劑型。
52、 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的固 體口服劑型用于制備用于治療與婦女體內(nèi)雌激素內(nèi)生水平不足相關(guān)的疾 病、病癥或癥狀的藥物的用途。
53、 用于治療與婦女體內(nèi)雌激素內(nèi)生水平不足相關(guān)的疾病、病癥或癥 狀的方法，其包括向所述婦女給藥權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利 要求30-42中任一項(xiàng)的固體口服劑型。
54、 藥物制劑或藥盒，其基本上由21、 22、 23或24個(gè)被放置在包裝 單位內(nèi)的獨(dú)立包裝并可各自地取出的如權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)所限定的 固體口服劑量單位，和7、 6、 5或4個(gè)被放置在包裝單位內(nèi)的獨(dú)立包裝并 可各自地取出的包含四氫葉酸作為唯一活性劑的固體口服劑量單位組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及固體藥物組合物，尤其是口服避孕藥，其包含孕激素如屈螺酮；雌激素如炔雌醇；四氫葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，如5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣；和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的組合物提供所述四氫葉酸在貯存時(shí)的良好穩(wěn)定性，同時(shí)仍確保所述組合物中存在的所述雌激素和所述孕激素的快速而可靠的釋放。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101484143SQ200780025570
公開(kāi)日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日
發(fā)明者K·金 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司