專利名稱：無水泛醌濃縮物的制作方法
諸如輔酶Q10、生育酚、異黃酮、維生素A等物質是脂溶性的，并且與水溶性物質如抗壞血酸相反，只有極少量部分可被生物利用，而且由于技術原因，僅僅在很大限度內可用于經典食品領域。以下解釋用于描述這些事實。
為了能夠理解水溶性輔酶Q10的益處，應對脂質消化和乳液(脂-水混合物)的機理(對脂質消化未提供益處)進一步探討。
1.1脂質消化攝食的含義和目的在于，人體吸收并利用生命必需的營養(yǎng)素，例如維生素、礦物質、微量元素。這些物質的吸收是通過小腸的粘膜細胞進行的。
例如，小腸細胞微觀上被水薄膜覆蓋，以使這些細胞只能直接吸收溶于這種水膜的物質。水溶性物質，例如糖、鹽和某些維生素(例如維生素C)的生物利用率因此為最佳。
然而，脂溶性物質-例如傳統的輔酶Q10和維生素E和A-不能透過該水膜，而是必需在小腸內經過“預處理”。這是借助膽汁分泌物通過形成微膠粒進行的。該微膠粒形成步驟是造成脂肪物質的吸收不能象水溶性物質的吸收那樣容易地進行的原因。這種缺點從以下事實來看是顯而易見的1.在小腸內的這種微膠粒形成首先延遲了時間并在釋放膽汁分泌物(膽汁)和胰腺酶之后發(fā)生的。
2.被認為是脂肪消化的先決條件的微膠粒形成僅包括一部分用食物吸收的脂肪物質。
3.在微膠粒相對較長歷時的形成和“滯留”期間，其它消化過程(運輸等)不中斷地進行著，以致所形成的微膠粒(含有脂肪顆粒)，大部分未消化地被排泄。
所述事實解釋了脂溶性物質非常低的生物利用率，約為25％。對消費者而言，這意味著隨食物或營養(yǎng)補充物攝入的大部分脂溶性物質，例如脂溶性輔酶Q10膠囊，沒有被利用就排出了。而且，一些人群由于某些代謝疾病而不能吸收脂溶性物質-除非它們以水溶性形式存在(參見Biesalski教授所附的專家報告)。
1.2乳液乳液是渾濁的油-水混合物，無論如何對脂肪消化沒有益處。它們具有脂質和油、或者脂溶性物質(例如輔酶Q10)的特性特征。這些化合物經常比水輕，因此飄浮在含水液體以及胃液的表面。與此同時，它們自身由于其疏水相互作用而并肩排列，并通過這種聚集或聚結而形成更大的構造。
在大規(guī)模生產乳液時，脂溶性化合物例如維生素E和A，用β-醋酸酯異丁酸酯(Saccharoseacetatisobutyrat)(SAIB，E 444)或者來自根樹脂的甘油酯(E 445)處理，以便增加脂溶性化合物的比重。這樣確保了脂質或油顆粒不上升到含水介質的表面。接著，加入穩(wěn)定劑Gummiarabicum(阿拉伯樹膠，E 414)、或者改性淀粉(E 1450)。這樣避免了脂質或油顆粒一起流入更大構造(液滴)。在接下來的步驟中，然后通過均質將脂質和油顆粒壓碎至約1μm的大小。
通過所述方法獲得乳液(一種渾濁油-水混合物)，開始在其包裝內是穩(wěn)定的。然而，隨著飲食消耗，它在胃中被“破壞”，這樣無論如何對乳化的脂質或油的消化沒有任何益處。這些事實在以下試驗中將是顯而易見的當將該(渾濁)乳液加熱至體溫時，加入胃液(氫氯酸)，立即發(fā)生明顯可見的水相和脂相的分離。最終結果是乳液與脂質的水溶性無關。
1.3脂溶性物質通過轉化成其水溶性變體使其生物利用率徹底最佳化脂質的吸收和利用(消化)要求在腸內形成微膠粒，以便脂質能夠象水溶性物質一樣透過該細胞。如果微膠粒已經以約50nm的大小存在于該產品中，并且另外熱穩(wěn)定且酸穩(wěn)定，那么微膠粒形成的內源過程將是多余的。在這種情況下，脂質，例如輔酶Q10，從這些微膠粒中完全被人體吸收，就象水溶性物質。
根據該原理開發(fā)的有水溶性輔酶Q10。與乳液相反，水溶性輔酶Q10的水溶物準確顯示與水溶性物質相同的特征。輔酶水溶物Q10絕對澄清，并且即使在100℃以及在pH1值下仍保持絕對的熱穩(wěn)定和酸穩(wěn)定。其生物利用率4倍高且快歸因于這些事實。
已經大量存在于該產品中的含有脂質(例如輔酶Q10)微膠粒狀的單元相對胃中的溫度和酸作用穩(wěn)定。它們無損地到達小腸，以其整個表面粘附到粘膜細胞上，可以無阻礙地并且以“正?！敝鞠那樾蔚?倍量和4倍的速度被細胞吸收。
就消費者而言，這種事實意味著一方面是經濟益處，另一方面獲得及時產生作用的可靠性。
2申請專利的本發(fā)明的特別益處形成微膠粒對于消化或者細胞脂質再吸收絕對是至關重要且是必需的先決條件。它或者借助小腸內的膽汁分泌和酶形成，或者按照本文所述的本發(fā)明已經在產品中形成。根據本發(fā)明在產品中形成的微膠粒必需滿足以下條件，以便在消化道中不是以脂溶性物質，而是以水溶性物質被處理的，以致在小腸內不再需要特別地形成微膠粒。
1.尺寸盡可能小產品中微膠粒越小，渾濁度測試中的渾濁度越低，如下表所示。
2.抗胃酸性3.在產品內長期穩(wěn)定性在產品內的長期穩(wěn)定性是指只有當輔酶Q10在長期貯藏之后不結晶，并且在37℃下保持透明。
無水水溶性輔酶Q10濃縮物在膠囊中-特別是在無明膠膠囊(VegaGel)中使用，以單一產品形式賦予消費者兩個基本的新開發(fā)的益處此外水溶性輔酶Q10提供下述可能性a)給化妝品工業(yè)提供了一種生產護膚產品的可能性，其中有價值的輔酶Q10確實能被皮膚細胞吸收。在消化道中吸收脂溶性物質因“繞過”微膠粒形成表明會產生問題。因為缺少內源性的微膠粒形成，脂溶性物質經皮膚吸收更進一步地突出了這些問題，而形成微膠粒才能使例如輔酶Q10具有可測的吸收。因此，水溶性輔酶Q10賦予化妝品領域不可比擬的好的利用可能性。
b)給飲料工業(yè)提供了大的技術益處，使水溶性輔酶Q10最佳適用于制備高吸引力的澄清飲料，以及許多附加用途(USA專利說明書6 048566)。
然而，在該專利文獻中所述的濃縮物因其水分含量高不太適合補充到膠囊中或者其它傳遞形式中。
因此本發(fā)明以這樣的觀念和目的為基礎，即開發(fā)高度濃縮的，例如沒有3％水的輔酶Q10濃縮物，其在室溫或體溫(沒有另外加熱)下透明且溶于水，并因此對于膠囊或可比較的傳遞形式，以及化妝品等，技術上更易于加工并且生物可利用性更佳。
對此，本發(fā)明這種水溶性的、基本上無水的泛醌濃縮物，其為具有HLB值在9-16之間的乳化劑、泛醌Q10以及甘油三酸酯含量高的輕油。作為乳化劑，首選使用多乙氧基醚(Polysorbat 80)。作為輕油，主要考慮甘油三酸酯含量高的植物油，例如α-亞麻酸、γ-亞麻酸、亞油酸、油酸。如此例如紅花油(Distell)，含有高達83％亞油酸和高達24％油酸。亞麻子油，也可用于本發(fā)明目的，含有高達71％亞麻酸、高達31％亞油酸和高達23％油酸。向日葵油、大豆油和橄欖油也含有相應的組份，以致這些油也可以用作為本發(fā)明的輕油。本發(fā)明濃縮物的其它有用特征在從屬權利要求中給出。
所述濃縮物可以按照本發(fā)明以這種方式生產將輔酶Q10加入到已加熱至約60℃溫度的HLB值在9-16之間的乳化劑中。在所述升高的溫度下將該混合物攪拌直到其變得均勻透明。接著，將輕油加熱至該高溫并加入到該混合物中，并將該第二混合物在此高溫下攪拌直到其也變成均勻透明。之后，可以將該第二混合物冷卻至室溫。在其它從屬權利要求中描述了根據本發(fā)明方法的其它優(yōu)選的實施方案。
除了可以將該新產品直接用于膠囊或可比較的傳遞形式以及化妝品等之中外，該新產品與含水變體相比提供了優(yōu)越性，由于其粘性特性，使在該產品中的反應及其分解速度降低，并且在長期貯藏之后沒有沉淀或形成殘余物。通過加入所述油，有效地避免了濃縮物在體溫下可能的結晶。因此，本發(fā)明相對于US專利申請6,048,566具有根本的改進。在所述美國專利中所描述的未稀釋并且無水的基本濃縮物僅在大于45℃，即大大高于體溫(37℃)的溫度下溶于水。
為了進一步解釋本發(fā)明，以下描述了該濃縮物的幾個制備實施例制備實施例1材料1)30g純輔酶Q10(黃色粉末)2)820g的HLB值在9-16之間的乳化劑，優(yōu)選聚氧乙烯-山梨聚糖單油酸酯(多乙氧基醚，Lamesorb SMO 20)3)150g紅花油或者可比較的植物油方法將820g的HLB值在9-16之間的乳化劑，優(yōu)選多乙氧基醚，加熱至約85℃。然后加入30g純輔酶Q10(黃色粉末)，并將該混合物(總量850g)攪拌并同時保持該溫度于約85℃(約5分鐘)直到它變得均勻透明。隨后，將150g加熱至85℃的紅花油或者可比較的植物油加入到該混合物中，在約85℃下攪拌(約2分鐘)直到整個混合物(1,000g)變得均勻透明。在冷卻至室溫或體溫之后，透明度和水溶性保持完整。
渾濁度使用WTW公司的Turb 550或者Turb 550 IR進行渾濁度測定，并按照US EPA或者相應于ISO 7027/DIN 27027的建議。用水將前述混合物稀釋至0.01％，相當于100mg輔酶Q10/升(日需量的3倍)，其渾濁度測定在室溫下1-1000的刻度上為3.0±0.2的測量值。值在1.0-10.0之間的測定物質被認為是澄清的。
制備實施例2材料1)50g純輔酶Q10(黃色粉末)2)790g的乳化劑多乙氧基醚3)160g植物性紅花油方法將790g的多乙氧基醚加熱至約85℃。然后加入50g輔酶Q10，并將該混合物(840g)攪拌并同時保持該溫度在約85℃(約5分鐘)直到它變得均勻透明。隨后，將160g加熱至85℃的紅花油加入到該混合物中，在約85℃下攪拌(約2分鐘)直到整個混合物(1,000g)變得均勻透明。在冷卻至室溫或體溫之后，透明度和水溶性得以保留。
渾濁度如實施例1中所述方式進行渾濁度測定，其中再次使用用水稀釋至0.01％的上述混合物。這樣在室溫下1-1000的刻度上獲得5.0±0.2的測量值，這說明是澄清的。
制備實施例3材料1)30g純輔酶Q10(黃色粉末)2)730g的HLB值在9-16之間的乳化劑，優(yōu)選聚氧乙烯-山梨聚糖單油酸酯(多乙氧基醚，Lamesorb SMO 20)3)140g紅花油，或者可比較的植物油4)100g甘油方法將730g的HLB值在9-16之間的乳化劑，優(yōu)選多乙氧基醚，加熱至約85℃。然后加入30g純輔酶Q10(黃色粉末)，并將該混合物(總量760g)攪拌并同時保持該溫度在約85℃(約5分鐘)直到它變得均勻透明。隨后，將140g紅花油和100g甘油(都加熱至85℃)加入到該混合物中。在保持溫度約為85℃下攪拌該混合物(約2分鐘)直到整個混合物(1,000g)變得均勻透明。
渾濁度使用WTW公司的Turb 550或者Turb 550 IR進行渾濁度測定，并按照US EPA或者相應于ISO 7027/DIN 27027的建議。用水將前面提及的混合物稀釋至0.01％，相當于100mg輔酶Q10/升(日需量的3倍)，獲得在室溫下的4.0±0.2渾濁度值(在1-1000的刻度上)。值在1.0-10.0之間的測定物質被認為是澄清的。
就制備實施例3中所述的較低Q10濃度而言，相應低濃度的乳化劑就夠了。所加入的無水甘油在此作為填充物將混合物填充至1000g。當然，也可以使用其它無水填充物質。
推薦生產5％水溶性輔酶Q10濃縮物具有如下理由1)5％以上的輔酶Q10濃度具有輔酶Q10結晶的危險，它會危害或降低濃縮物的水溶性。
2)低于3％的輔酶Q10濃度將導致需要較大量的濃縮物以滿足日需量，相應地需要較高的體積，然而，對于在膠囊中制備太大了。
1g的3％水溶性輔酶Q10濃縮物含有30mg輔酶Q10。該量相當于日需量，并且就體積而言，可以制成膠囊。
出于水溶性輔酶Q10濃縮物的更好的生物利用率，僅需要至多一半的目前所推薦的30mg日需量，即15mg水溶性形式的輔酶Q10(本發(fā)明的變體)。該輔酶Q10量(15mg)含在500mg水溶性濃縮物中。
一個膠囊，含有500mg具有15mg輔酶Q10的制備實施例3的水溶性輔酶Q10濃縮物，其含有少量的乳化劑聚氧乙烯-山梨聚糖單油酸酯(多乙氧基醚，Lamesorb SMO 20)，其在食品法則中所允許的最大日攝入量的范圍內。從制備工藝上看，對乳化劑聚氧乙烯-山梨聚糖單油酸酯的加入量沒有限制。符合“適量”的規(guī)則。
按照前面制備實施例1-3制得的濃縮物在冷卻至室溫之后變成膏狀且不透明。一旦加熱至體溫，濃縮物變成透明、(粘性)液體，并且易于與略微加熱的水(約37℃)混合。這些濃縮物與澄清水的混合物將獲得一種完全澄清、穩(wěn)定且耐胃酸的溶液，其中所含的輔酶Q10以微膠粒狀單元的形式存在，其a)在小腸區(qū)如同水溶性物質，在沒有膽汁鹽的參與下以4倍的速度和量更好地被吸收，并且b)第一次能夠以較大量使原本為脂溶性的物質滲透到皮膚的深層(在化妝品領域)。
除了膠囊之外，按照前面制備實施例1-3制得的濃縮物，可以軟和/或硬明膠化制成層壓物和/或填充到各種食品，例如巧克力、口香糖等中。以未稀釋的形式，但是優(yōu)選以稀釋形式，可以將所述濃縮物包裝到滴注瓶或飲用安瓿中。而且，可以將這些濃縮物加入到牙齒護理和清洗產品(牙膏)中。
權利要求
1.水溶性、基本上無水的泛醌濃縮物，含有HLB值在9-16之間的乳化劑、泛醌Q10以及含有甘油三酸酯的輕油。
2.如權利要求1的濃縮物，乳化劑是多乙氧基醚。
3.如權利要求1或2的濃縮物，Q10含量約為3重量％。
4.如前面一個或多個權利要求的濃縮物，具有一定含量的紅花油和/或亞麻子油和/或大豆油和/或向日葵油作為植物油。
5.如權利要求4的濃縮物，紅花油含量是約8重量％-約20重量％，優(yōu)選約12重量％-約15重量％。
6.如前面一個或多個權利要求的濃縮物，具有一種或多種無水填料，諸如甘油。
7.如權利要求6的濃縮物，填料含量高達約35重量％。
8.如前面一個或多個權利要求的濃縮物，乳化劑含量為約50重量％-約85重量％。
9.如前面一個或多個權利要求的濃縮物，具有增稠劑，諸如明膠和/或果膠和/或瓊脂和/或阿拉伯樹膠。
10.口服用的膠囊，特別是具有無明膠的外殼，它含有如前面一個或多個權利要求的濃縮物。
11.皮膚護理產品，其加入有如權利要求1-9中一項或多項的濃縮物。
12.牙齒護理產品，其加入有如權利要求1-9中一項或多項的濃縮物。
13.如權利要求1-9一項或多項的濃縮物的制備方法，其特征在于，將純輔酶Q10加入到已加熱至約60℃以上的高溫的HLB值在9-16之間的乳化劑中，并在該高溫下將該混合物攪拌直到其變得均勻透明，接著將加熱至該高溫的含有甘油三酸酯的輕油加入到該混合物中，并將該第二混合物在該高溫下攪拌直到其變成均勻透明，然后將該第二混合物冷卻至室溫。
14.如權利要求13的方法，其特征在于，作為加熱的溫度，選擇約85℃的溫度。
15.如權利要求13或14的方法，其特征在于，作為植物油，使用紅花油和/或亞麻子油和/或大豆油和/或向日葵油。
16.如權利要求13-15中一項或多項的方法，其特征在于，使用多乙氧基醚作為乳化劑。
17.如權利要求13-16中一項或多項的方法，其特征在于，將已加熱至該高溫的一種或多種無水填料加入到該第二混合物中。
18.如權利要求17的方法，其特征在于，選擇甘油作為填料。
19.如權利要求13-18中一項或多項的方法，其特征在于，乳化劑、泛醌和植物油以這樣的量使用，即第二混合物中乳化劑含量約為50重量％-約85重量％，泛醌含量約為3重量％且植物油含量約為8重量％-約20重量％，優(yōu)選約12重量％-約15重量％。
20.如權利要求17-19中一項或多項的方法，其特征在于，填料以高達約35重量％的量加入。
21.如權利要求13-20中一項或多項的方法，其特征在于，將以明膠和/或果膠和/或瓊脂和/或阿拉伯樹膠的形式的增稠劑加入到該第二混合物中。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種水溶的、基本上無水的泛醌濃縮物，其含有HLB值在9－16之間的乳化劑、泛醌Q
文檔編號A61K8/73GK1545406SQ02814019
公開日2004年11月10日 申請日期2002年6月29日 優(yōu)先權日2001年7月12日
發(fā)明者D·貝納姆, D 貝納姆 申請人:德國阿奎諾瓦增溶技術有限公司