專利名稱：作為ep4受體激動劑的前列腺素類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些8-氮雜-11-脫氧前列腺素類似物和相關(guān)藥物組合物、作為選擇性前列腺素EP4激動劑的使用方法及其制備方法。
文獻(xiàn)中存在許多內(nèi)容涉及前列腺素或前列腺素類激素(PGs)，該術(shù)語一般指的是天然和合成的前列腺素和前列腺素-樣化合物且眾所周知即使在其化學(xué)結(jié)構(gòu)或立體化學(xué)構(gòu)型中存在輕微的差異也會對其生物活性產(chǎn)生深度影響。
前列腺素或前列腺素類激素(PGs)是一類來源于膜磷脂的生物活性化合物且由20-碳的必需脂肪酸和環(huán)戊烷環(huán)形成。它們屬于由字母命名的幾種主要類型且區(qū)別在于對環(huán)戊烷環(huán)的取代。將所述的主要類型再進(jìn)一步分成反映其脂肪酸前體的下標(biāo)1、2或3。
前列腺素E的特定種類的一個實(shí)例是具有下列結(jié)構(gòu)的PGE2 目前，已知PGE2受體的4種不同受體亞型并將它們命名為EP1、EP2、EP3和EP4。
具有類似于PGE2結(jié)合活性的化合物的應(yīng)用包括預(yù)防和/或治療免疫學(xué)疾病(自身免疫病、器官移植等)、哮喘、異常的骨形成、神經(jīng)元細(xì)胞死亡、血栓形成和中風(fēng)、肝病、流產(chǎn)、男性和女性性功能障礙、早產(chǎn)、諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這樣的炎癥，或諸如青光眼這樣的視網(wǎng)膜性腎病。
例如，在下列文獻(xiàn)中更完整地描述了前列腺素及其相關(guān)受體M.Abramovitz等“用于測定前列腺素和相關(guān)類似物的親和性和選擇性的重組前列腺素類激素受體的應(yīng)用”(The Utilization of RecombinantProstanoid receptors to Determine the Affinities and Selectivities ofProstaglandins and Related Analogs)-《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》(Biochimica et Biophysica Acta)2000，1483，285-293。
骨吸收中涉及的前列腺素E受體激動劑例如描述在T.Suzawa等的“前列腺素E受體亞型在骨吸收中的作用使用相應(yīng)EPs特異性激動劑進(jìn)行的分析”(The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in BoneResorptionAn Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs)-《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)2000，141，1554-1559；K.Ono等“前列腺素(PG)E受體亞型EP4在由PGE2誘導(dǎo)的小鼠骨髓細(xì)胞形成破骨細(xì)胞樣細(xì)胞中的重要作用”(Important Role of EP4，a Subtype of Prostaglandin(PG)E Receptor，in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse BoneMarrow Cells Induced by PGE2)-《內(nèi)分泌學(xué)雜志》(J.of Endocrinology)1998，158，R1-R5；M.Suda等“小鼠成骨細(xì)胞系中的前列腺素E受體亞型”(Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic CellLine)-《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)1996，137，1698-1705。
這些選擇性前列腺素E受體激動劑還用于治療胃損害，例如，參見H.Arak等“前列腺素E2亞型對大鼠胃中細(xì)胞保護(hù)作用的作用”(TheRoles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action ofProstaglandin E2in Rat Stomach)-《營養(yǎng)藥理學(xué)療法》(Aliment.Pharmacol.Ther.)2000，14(增刊1)，116-124；T.Kunikata等“E型前列腺素通過EP3和EP4受體抑制吲哚美辛誘發(fā)的小腸損害使用大鼠和剔除小鼠進(jìn)行的研究”(E Type Prostaglandin InhibitsIndomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3and EP4ReceptorsA Study Using Rats and Knockout Mice)，《腸胃病學(xué)》(Gastroenterology)118，摘要#3787。
前列腺素E受體激動劑的其它應(yīng)用是改善腎功能，例如描述在M.D.Breyer等的“前列腺素E受體與腎”(Prostaglandin E Receptors andthe Kidney)-Am.J.Physiol.2000，279，F(xiàn)12-F23和K.E.Purdy等的“EP1與EP4受體介導(dǎo)前列腺素E2在大鼠腎微循環(huán)中的作用”(EP1and EP4Receptors Mediate Prostaglandin E2Actions in the Microcirculation of RatKidney)-《美國生理學(xué)雜志》(Am.J.Physio.)2000，279，F(xiàn)755-F764中；用于血栓形成和中風(fēng)以及用于得益于抑制血小板凝集的其它疾病，例如B.Z.S.Paul等在“前列腺IP和EP受體亞型和同種型在血小板和人臍動脈平滑肌細(xì)胞中的分布”(Distribution of Prostaglandin IP and EPReceptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical ArterySmooth Muscle Cells)-《英國血液病學(xué)雜志》(Br.J.Haematol.)1998，102，1204-1211中所述；通過抑制TNF-α產(chǎn)生的抗炎作用，例如描述在K.K.Meja等的“前列腺素類激素受體在前列腺素E2抑制脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生時的人血液單核細(xì)胞上的特征化”(Characterization of prostanoid Receptor(s)on human blood monocytes atwhich Prostaglandin E2inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosisfactor-alpha generation)-《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)1997，122，149-157和A.Eigler等的“cAMP升高劑的抗炎作用“IL-10合成的強(qiáng)化和同時對TNF產(chǎn)生的抑制”(Antiinflammatory activities ofcAMP-elevating agentsenhancement of IL-10 synthesis and concurrentsuppression of TNF production)-《白細(xì)胞生物學(xué)雜志》(J.Leukoc.Biol.)1998，63，101-107中；或用于青光眼，例如描述在M.Takamatsu等的“前列腺素E受體亞型在小鼠眼睫狀體中的定位”(Localization ofProstaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye)-《實(shí)驗(yàn)眼研究》(Exp.Eye Res.)2000，70，623-628和D.F.Woodward等的“前列腺素類激素EP2受體的分子特征化和低眼壓特性”(MolecularCharacterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2Receptor)-《眼部藥理學(xué)療法雜志》(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)1995，11，447中。
轉(zhuǎn)讓給Pharmacia & Upjohn AB的國際申請公開號WO 99/02164中已經(jīng)公開了通過使用屬于選擇性EP2和/或EP4受體激動劑的前列腺素治療陽痿和/或勃起功能障礙。
涉及前列腺素及其受體的其它信息描述在Goodman & Gillman′s的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)第9版，McGraw-Hill，New York，1996，第26章，第601-616頁中。
對應(yīng)于PGE2的8-氮雜-11-脫氧-前列腺素類似物可以具有下列結(jié)構(gòu) 8-氮雜-11-脫氧-前列腺素氮取代C-8上的碳導(dǎo)致所得前列腺素的三維構(gòu)象的改變，且因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)，所以這種構(gòu)象改變對生物活性具有極其重要的作用。文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了帶有天然側(cè)鏈的8-氮雜-11-脫氧前列腺素E類似物，例如，參見轉(zhuǎn)讓給Syntex USA，Inc.的BE 841,165。
本發(fā)明的化合物是在吡咯烷酮環(huán)的C-12位上帶有非天然側(cè)鏈的8-氮雜前列腺素(按照前列腺素命名法)，所述的鏈在該鏈的C-15位上含有雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。這些化合物在其EP4受體激動劑活性方面具有高度選擇性。選擇性的增加可以緩解通常在給予非選擇性前列腺素激動劑后觀察到的嚴(yán)重副作用。因此，本發(fā)明的化合物是理想的。
本發(fā)明涉及含有通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物、其單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的外消旋物或非外消旋混合物
其中A是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；B不存在、為芳基或雜芳基；Z是-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)NSO2R′、-PR′(O)(OR′)、-PO(OR′)2或四唑-5-基；其中R′和R″彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基；m是1、2、3、4、5或6；R1是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，當(dāng)B是芳基或雜芳基且R3、R4、R5和R6不同時為氫時，或R1是雜環(huán)基烷基、芳基或雜芳基，當(dāng)B不存在且R3、R4、R5和R6同時為氫；R2是氫或(C1-C6)烷基、(C1-C6)鏈烯基或(C1-C6)炔基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基；或R3和R4、R5和R6或R3和R5與它們所連接的原子一起可以形成(C3-C7)烷基環(huán)。
在另一個方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，它含有治療有效量的至少一種通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物、前體藥物、單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的外消旋物或非外消旋混合物，其與至少一種合適的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了可通過給予前列腺素EP4受體激動劑治療的哺乳動物疾病、特別是骨疾病的治療方法，該方法包括給予治療有效量的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了通式I化合物的制備方法。
除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語具有如下指定的含義″烷氧基″，單一或組合，指的是基團(tuán)-OR，其中R是本文定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
″烷基″，單一或組合，指的是1-6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。
″亞烷基″，單一或組合，指的是1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
″烷硫基″或″烷基硫烷基″，單一或組合，指的是基團(tuán)-SR，其中R是如上述定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
″芳基″，單一或組合，指的是一價單環(huán)或二環(huán)芳香烴基，它任選彼此獨(dú)立地被一個或多個取代基、優(yōu)選一個、兩個或三個取代基取代，這些取代基選自烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、Y-芳基、Y-雜芳基、Y-環(huán)烷基、-Y-雜環(huán)基、-Y-OR′、-Y-NR′R″、-Y-C(O)-R′、-Y-S(O)0-2-R′、-Y-N-SO2-R′、-Y-SO2-NR′R″、-Y-N-C(O)-NR′R″組成的組，其中Y不存在或是C1-C3亞烷基且R′和R″各自彼此獨(dú)立為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基。更具體的說，術(shù)語芳基包括、但不限于苯基、氯苯基、甲氧基苯基、甲氧基甲基苯基、苯氧基苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
″環(huán)烷基″，，單獨(dú)或以組合方式，，指的是3-7個環(huán)碳的飽和一價環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基等。
″鹵代″，，單獨(dú)或以組合方式，，指氟代、氯代、溴代或碘代，優(yōu)選氟代和氯代。
″鹵代烷基″，，單獨(dú)或以組合方式，，指被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
″雜芳基″，，單獨(dú)或以組合方式，，指5-12個環(huán)原子的帶有至少一個含有一個、兩個三個選自N、O或S的環(huán)雜原子、剩余環(huán)原子為C的芳環(huán)的一價單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其中應(yīng)理解雜芳基的連接點(diǎn)位于芳環(huán)上。所述的雜芳基環(huán)任選彼此獨(dú)立地被一個或多個取代基、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，這些取代基選自烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、Y-芳基、Y-雜芳基、Y-環(huán)烷基、-Y-雜環(huán)基、-Y-OR′、-YNR′R″、-Y-C(O)-R′、-Y-O-C(O)-R′、-Y-S(O)0-2-R′、-Y-N-SO2-R′、-Y-SO2-NR′R″、-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或是C1-C3亞烷基且R′和R″各自彼此獨(dú)立為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基。更具體的說，術(shù)語雜芳基包括、但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
″雜環(huán)基″，單獨(dú)或以組合方式，指3-8個環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)基團(tuán)，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)0-2的雜原子，剩余的環(huán)原子為C，其中一個或兩個C原子任選被羰基取代。所述的雜環(huán)基環(huán)可以任選彼此獨(dú)立地被一個、兩個或三個取代基取代，這些取代基選自烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、-Y-芳基、Y-雜芳基、Y-環(huán)烷基、-Y-雜環(huán)基、-Y-OR′、-YNR′R″、-Y-C(O)-R′、-Y-S(O)0-2-R′、-Y-N-SO2-R′、-Y-SO2-NR′R″、-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或?yàn)镃1-C3亞烷基且R′和R″彼此獨(dú)立為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基。更具體的說，術(shù)語雜環(huán)基包括、但不限于四氫吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代-1-氧化物(thiomorpholinyl-1-oxide)、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物(thiomorpholinyl-1，1-dioxide)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺?；?哌啶-4-基及其衍生物。
″離去基″具有通常與它在合成有機(jī)化學(xué)中相關(guān)的含義，即能夠被親核體取代的原子或基團(tuán)且包括鹵素(諸如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等。
″任選取代的苯基″，單獨(dú)或以組合方式，指任選彼此獨(dú)立地被一個或多個取代基、優(yōu)選被一個或兩個取代基取代的苯環(huán)，這些取代基選自烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素烷氧基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和?；M成的組。
″異構(gòu)現(xiàn)象″指的是具有相同分子式、但性質(zhì)或其原子結(jié)合順序或其原子空間排列方式不同的化合物。原子空間排列方式不同的異構(gòu)體稱作″立體異構(gòu)體″。非彼此鏡像的立體異構(gòu)體稱作″非對映體″；而屬于不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱作″對映體″或有時稱作旋光異構(gòu)體。與4種不同取代基結(jié)合的碳原子稱作″手性中心″。
″手性異構(gòu)體″指的是帶有一個手性中心的化合物。它具有兩種反向手性的對映體形式且可以作為單個對映體或作為對映體混合物形式存在。含有等量各反向手性對映體形式的混合物稱作″外消旋混合物″。帶有一個以上手性中心的化合物具有2n+1對映體對，其中n是手性中心的數(shù)量。帶有一個以上手性中心的化合物可以作為單個非對映體或作為非對映體混合物形式存在、稱作″非對映體混合物″。當(dāng)存在一個手性中心時，立體異構(gòu)體的特征在于該手性中心的絕對構(gòu)型(R或S)。決定構(gòu)型指的是與手性中心連接的取代基的空間排列。與考慮中的手性中心連接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的順序規(guī)則排列(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，《化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)1951(London)，612；Cahn等《實(shí)驗(yàn)》(Experientia)1956.12，81；Cahn，《化學(xué)教育雜志》(J.，Chem.Educ.)1964，41，116)。
″幾何異構(gòu)體″指的是歸因于有關(guān)雙鍵的受阻的旋轉(zhuǎn)而存在的非對映體。這些構(gòu)型在命名上的區(qū)別在于前綴順式和反式或Z和E，它表示所述基團(tuán)按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則位于該分子上雙鍵相同或?qū)?cè)上。
″阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropic isomers)″指的是以因有關(guān)中心鍵的大基團(tuán)的旋轉(zhuǎn)位阻產(chǎn)生的限制性旋轉(zhuǎn)而存在的異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物以立體異構(gòu)體形式存在，由此可以作為單個立體異構(gòu)體或作為混合物產(chǎn)生。
″藥物上可接受的賦形劑″指的是用于制備藥物組合物的一般安全、無毒性且既不在生物學(xué)上也不在其它的方面是不理想的賦形劑且包括獸藥和人藥應(yīng)用可接受的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求中所用的″藥物上可接受的賦形劑″包括一種和一種以上這類賦形劑。
化合物的″藥物上可接受的鹽″指的是藥物上可接受的且具有母體化合物所需藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的無機(jī)酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的有機(jī)酸諸如有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物上存在的酸性質(zhì)子被例如堿金屬離子、堿土金屬來自或鋁離子這樣的金屬離子取代時形成的鹽；或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等有機(jī)堿形成的配位體。
應(yīng)理解所有涉及的藥物上可接受的鹽包括本文定義的相同酸加成的鹽的溶劑加合形式(溶劑合物)或晶形(多晶形物)。
″晶形″(或多晶形物)指的是晶體結(jié)構(gòu)，其中化合物可以按照不同晶體堆積排列形式結(jié)晶，它們均具有相同的元素組成。不同的晶形通常具有不同的X射線衍射圖案、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶形、旋光和電子特性、穩(wěn)定性和溶解性。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、儲存溫度和其它因素可以使一種晶形占優(yōu)。
″溶劑合物″指的是含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量溶劑的溶劑加合形式。某些化合物具有獲得固定摩爾比的結(jié)晶固態(tài)溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。如果所述溶劑是水，那么形成的溶劑合物是水合物，當(dāng)所述到溶劑是醇時，形成的溶劑合物是醇化物。通過將一個或多個水分子與水保持H2O的分子態(tài)的物質(zhì)之一合并形成水合物，這類組合能夠形成一種或多種水合物。
術(shù)語″前藥″和″前體藥物″在本文中可以互換使用且指的是當(dāng)將這類前體藥物給予哺乳動物受治療者時在體內(nèi)釋放通式I的活性母體化合物的任意化合物。通過修飾通式I化合物上存在的一個或多個官能基來制備通式I化合物的前體藥物，按照這類方式使得所得修飾物在體內(nèi)可以裂解以釋放母體化合物。前體藥物包括通式I的化合物，其中通式I化合物上的羥基、氨基、硫氫基、羧基或羰基與可以在體內(nèi)裂解而重新分別生成游離羥基、氨基或硫氫基的任意基團(tuán)連接。前體藥物的實(shí)例包括、但不限于通式I化合物的酯類(例如乙酸酯、二烷氨基乙酸酯類、甲酸酯類、磷酸酯類、硫酸酯類和苯甲酸酯衍生物)和羥基官能基的氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲氨基羰基)、羧基官能基的酯部分(例如乙酯類、嗎啉代乙醇酯類)、氨基官能基的N-?；苌?例如N-乙?；?N-曼尼希堿、席夫堿和烯胺酮類、酮和醛官能基的肟類、乙縮醛類、酮縮醇類和烯醇酯類等，參見Bundegaard，H.《前體藥物設(shè)計(jì)》(″Design of Prodrugs″)p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
″保護(hù)基″指的是與分子中的反應(yīng)性基團(tuán)連接時掩蔽，降低或防止該反應(yīng)性的原子團(tuán)。保護(hù)基的實(shí)例可以在T.W.Green和P.G.Futs的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，(Wiley，第2版.1991)和Harrison和Harrison等的《綜合有機(jī)合成方法》(Compendium of Synthetic Organic Methods)，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護(hù)基包括甲?；⒁阴；?、三氟乙酰基、芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等。有代表性的羥基保護(hù)基包括這樣一些保護(hù)基，其中羥基被?；蛲榛?，諸如芐基以及三苯甲基醚類和烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
″治療″疾病包括(1)預(yù)防疾病，即使接觸或易患病的哺乳動物疾病的臨床癥狀不發(fā)展且不發(fā)生或表現(xiàn)出疾病癥狀；(2)抑制疾病，即使疾病或其臨床癥狀停止或減輕；或(3)緩解疾病，即使疾病或其臨床癥狀退化。
″治療有效量″指的是當(dāng)對哺乳動物給藥治療疾病時足以使這類療法治療疾病的用量。″治療有效量″隨所述化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和縮治療哺乳動物的年齡、體重等的不同而改變。
″前列腺素類似物″是結(jié)構(gòu)上與前列腺素類似的非天然出現(xiàn)的化合物。
″前列腺素受體″或″前列腺素類激素受體″是當(dāng)結(jié)合時改變細(xì)胞的功能的結(jié)合前列腺素的天然出現(xiàn)的蛋白質(zhì)。前列腺素受體的特征在于興奮或弛緩，這類受體包括、但不限于EP1、EP2、EP3、EP4、DP，F(xiàn)P、IP、TP1和TP2?！端幚韺W(xué)綜述》(Pharmacological Reviews)1994年第6卷第2期第205-229頁上進(jìn)一步討論了這些受體。
本申請中所用的下列縮寫具有下列含義DME 乙二醇二甲醚DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯MS質(zhì)譜
THF 四氫呋喃Rt室(環(huán)境)溫度命名法下面舉例說明本發(fā)明化合物的命名和編號 一般來說，本申請中所用的命名法基于用于生成IUPAC系統(tǒng)命名法的AUTONOMTMv.4.0 Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
例如，將其中Z是-C(O)OH；m是5；R2、R3、R4、R5和R6為氫；A是-CH2＝CH2-；B不存在，且R1是苯基的通式I的化合物命名為7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-苯基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸。
盡管發(fā)明概述中列出了本發(fā)明的最廣泛定義，但是優(yōu)選通式I的某些化合物。
在第一個實(shí)施方案中，有代表性的一組化合物為這樣一類化合物，其中B不存在，R1是芳基；A、R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定義。在該實(shí)施方案中的優(yōu)選的一組化合物為這樣的化合物，其中R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的芳基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選R1是任選被選自-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的芳基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是未被取代的苯基或被至少一個選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或鹵素的取代基取代的苯基。
在通式I的第二個實(shí)施方案中，B不存在，A、R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定義且R1是被-Y-Ra取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或鹵素的取代基取代的苯基。優(yōu)選R1是被至少一個-Y-ORa取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是任選被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或鹵素取代的苯基。更優(yōu)選R1是被-Y-C(O)Ra取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或鹵素的取代基取代的苯基。
在通式I的第三個實(shí)施方案中，其中B不存在，A是-CH＝CH-，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定義且R1是雜芳基。有代表性的化合物是這樣一些化合物，其中所述的雜芳基被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的基團(tuán)取代，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
第四個實(shí)施方案為通式I的化合物，其中B不存在，A是-CH2-CH2-，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定義且R1是雜芳基。有代表性的化合物是這樣一些化合物，其中所述的雜芳基被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的基團(tuán)取代，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
第五個實(shí)施方案為通式I的化合物，其中B不存在，R3和R4是(C1-C6)烷基；R2、R5、R6和Z如上述所定義；A是-CH2-CH2-，且R1是苯基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基烷基。優(yōu)選R1是被至少一個選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的基團(tuán)取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選R1是被至少一個選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra基團(tuán)取代的雜芳基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選R1是烷基或環(huán)烷基烷基。
在第六個實(shí)施方案中，B不存在，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定義，A是-CH＝CH-，R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
在第七個實(shí)施方案中，B不存在，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定義，A是-CH2-CH2-，R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
在第八個實(shí)施方案中，B是芳基，m是1或2，R2、R3、R4、R5、R6、A和Z如上述所定義且R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的烷基或芳基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。優(yōu)選R1是任選取代的苯基。
在第九個實(shí)施方案中，B是雜芳基，m是1或2且R1是烷基，m是1或2，R2、R3、R4、R5、R6、A和Z如上述所定義。該實(shí)施方案中優(yōu)選的化合物是A為-CH＝CH-的那些化合物。
其它優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R2是氫。
也優(yōu)選的通式I的化合物是這樣一些化合物，其中R3-R6獨(dú)立地選自氫和烷基。此外，優(yōu)選的是這樣一些通式I的化合物，其中R3-R6獨(dú)立地選自氫和甲基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是通式I的化合物，其中R3-R6為氫。
通式I化合物的結(jié)構(gòu)可以包括上述結(jié)構(gòu)的旋光異構(gòu)體、非對映體、對映體或其藥物上可接受的鹽、生物上可水解的酰胺類、酯類或二酰亞胺類。優(yōu)選的立體化學(xué)模擬天然出現(xiàn)的PGE2的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在，包括水化形式。一般來說，包括水化形式在內(nèi)的溶劑化形式與溶劑化形式等同且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通式I的化合物能夠進(jìn)一步形成藥物上可接受的堿加成的鹽。所有這些形式均屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明特別涉及通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物、其單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的外消旋物或非外消旋混合物
其中A是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；B不存在、為芳基或雜芳基；Z是-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)NSO2R′、-PR′(O)(OR′)、-PO(OR′)2或四唑-5-基；其中R′和R″彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基；m是1、2、3、4、5或6；R1是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，當(dāng)B是芳基或雜芳基且R3、R4、R5和R6不同時為氫時；或R1是雜環(huán)基烷基、芳基或雜芳基，當(dāng)B不存在且R3、R4、R5和R6同時為氫時；R2是氫或(C1-C6)烷基、(C1-C6)鏈烯基或(C1-C6)炔基；R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基；或R3和R4、R5和R6或R3和R5與它們所連接的原子一起可以形成(C3-C7)烷基環(huán)。
優(yōu)選的是通式I的化合物，其中B不存在且R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的芳基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R1是未被取代的苯基。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中R1是被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的芳基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R1是被至少一個-Y-Ra取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中R1是被至少一個-Y-Ra取代的苯基；其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；Ra是任選取代的雜芳基。
也優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R1是被至少一個-Y-ORa取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中R1是被至少一個-Y-C(O)Ra取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；且Ra是任選被至少一個選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是通式I的化合物，其中B不存在且R1是雜芳基。
本發(fā)明其它優(yōu)選的方面是通式的化合物，其中R1是被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的雜芳基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
其它優(yōu)選的是通式I的化合物，其中B不存在，R3和R4為(C1-C6)烷基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的苯基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的雜芳基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R1是烷基或環(huán)烷基烷基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中A是-CH2-CH2。
進(jìn)一步優(yōu)選的是通式I的化合物，其中B不存在且A是-CH2-CH2。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中B不存在且R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的苯基；其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
其它優(yōu)選的是通式I的化合物，其中B是芳基，m是1或2且R1是烷基、芳基或雜芳基。
此外，優(yōu)選通式I的化合物，其中R1是任選取代的苯基。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的方面是通式I的化合物，其中R1是烷基。
其它優(yōu)選的是通式I的化合物，其中B是雜芳基，m是1或2且R1是烷基。
通式I的優(yōu)選化合物選自下列化合物組成的組7-[2-((E)-3-羥基-3-萘-2-基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-苯基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲?；?苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-聯(lián)苯基-3-基-3-羥基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(S)-2-[3-羥基-3-(5-鄰甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(S)-2-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-(R)-{2-[(E)-3-羥基-3-(3-羥基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-吡咯-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-甲氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；和7-{(R)-2-[(E)-3-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸。
其它優(yōu)選的化合物選自下列化合物的組7-{(R)-2-[(E)-3-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((S)-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；
7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯；7-(R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-丁氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-氯-芐氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-5-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-[2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-[(R)-5-((S)-(E)-5-環(huán)丁基-3-羥基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{5-[(E)-3-羥基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-5-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-甲氧基-芐基)-苯基]-丙烯基}-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-間-甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-鄰-甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-聯(lián)苯基-2-基-3-羥基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(6，2′-二甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(S)-2-[(R)-3-羥基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-對-甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-yl}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(甲基-鄰甲苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-苯乙基氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-{3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(4′-羥基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-吲哚-1-基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-((Z)-3-丙烯基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-丙基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-二甲基氨基甲?；?苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(S)-2-[(R)-3-羥基-3-(4′-羥基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-甲氧基-芐基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(四氫吡喃-4-亞基甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-甲?；鵠-苯基}-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；4-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸；3-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸；4-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸乙酯；2-{3-[(R)-2-(S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸；4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸；1-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-甲酸；5-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基)-噻吩-2-甲酸；4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-乙基)-苯甲酸；通式I特別優(yōu)選的化合物選自下列化合物組成的組7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸；4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-乙基)-苯甲酸；和5-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基)-噻吩-2-甲酸。
其它優(yōu)選的是用作治療活性物質(zhì)的通式I的化合物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的方面是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療與骨疾患(bonedisorder)相關(guān)的疾病的藥物的通式I的化合物。
另外優(yōu)選的是通式I的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防與骨疾患相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是藥物組合物，包括與至少一種合適的載體、稀釋劑或賦形劑混合的治療有效量的通式I的化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是可通過給予選擇性EP4前列腺素激動劑治療的哺乳動物疾病的治療方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的通式I的化合物的步驟。特別優(yōu)選的是上述治療方法，其中所述的疾病與骨疾患相關(guān)。
另外優(yōu)選的是通式I的化合物的制備方法，該方法包括下列步驟使通式a的化合物與通式m的膦酸酯反應(yīng)，其中通式a的化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中m、R3、R4、R5和R6如上文所定義且其中R′是甲基或乙基；
其中通式m的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1如上文所定義；隨后還原并任選進(jìn)行水解而得到通式I的化合物 其中R2是氫且m、R1、R3、R4、R5、R6和Z如上文所定義。
另外優(yōu)選的是通式I化合物的制備方法，該方法包括下列步驟使下列通式的化合物與通式m的膦酸酯反應(yīng) 其中m、R3、R4、R5和R6如上文所定義且其中R′是甲基或乙基；其中通式m的結(jié)構(gòu)式如下
其中R1如上文所定義；隨后與通式R2M的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，其中M是金屬或鹵化鎂且R2如上文所定義；且任選進(jìn)行水解而得到通式I的化合物 其中A，m，R1、R3、R4、R5、R6和Z如上文所定義。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是通式I化合物的制備方法，該方法包括下列步驟a)使下式的化合物 其中RP是保護(hù)基，R3、R4、R5和R6如上文所定義，與下式的胺反應(yīng)
其中m和Z如上文所定義；隨后使被保護(hù)的羥基脫保護(hù)而得到下式的化合物 b)使上述得到的化合物上的羥基活化并使所得化合物與堿接觸，隨后使被保護(hù)的羥基脫保護(hù)而得到下式的化合物 c)將步驟b中得到的化合物氧化成下式的醛 d)使上述醛與通式m膦酸酯反應(yīng)
其中R1如上文所定義；從而得到下列通式的化合物 e)使步驟d中得到的化合物與通式R2M的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，其中M是金屬或鹵化鎂且R2如上文所定義；和f)任選將所述酯水解成通式I的化合物。
一般合成的反應(yīng)流程可以通過如下所示的反應(yīng)流程中所述的方法制備本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解對該反應(yīng)流程進(jìn)行一定修改屬于本發(fā)明的范圍，例如，所修改的某些步驟包括對與特定反應(yīng)條件不相容的官能基使用保護(hù)基。
用于制備這些化合物的原料和試劑商購自諸如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)或Sigma(St.Louis，MO)這樣的供應(yīng)商或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法制備。這些反應(yīng)流程僅用于解釋可以合成本發(fā)明化合物的某些方法且可以對這些反應(yīng)流程進(jìn)行各種修改且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參照本說明書公開內(nèi)容得到提示。
除非有相反的具體描述，本文所述的反應(yīng)均在大氣壓和約-78℃-約150℃、更優(yōu)選約0℃-約125℃且最優(yōu)選室溫(環(huán)境溫度)、例如約20℃下進(jìn)行。
下面的反應(yīng)流程A描述了通式I化合物及其類似物的一般制備方法。一般來說，通過使通式m的膦酸酯與通式a的醛反應(yīng)得到通式b的化合物而制備這些化合物。
反應(yīng)流程A 通式a的醛類(其中R′是甲基，B不存在，m是5，R3、R4、R5和R6是氫，所述的基團(tuán)對應(yīng)于通式I中的那些)上的所述基團(tuán)是本領(lǐng)域中公知的。例如，(R)-5-(羥基甲基)-2-吡咯烷酮是商品且其制備和轉(zhuǎn)化描述在S.Saijo等的《化學(xué)藥物簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1980，28，1449-1458中；可以按照Y.Nakagawa等在《四面體》(Tetrahedron)1998，54，10295-10307中所述制備(R)-3，3-二甲基-5-(羥基甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是甲基且R5和R6是氫；且可以按照R.L.Mackman等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1997，2111-2122中所述制備4，4-二甲基-5-(羥基甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是氫且R5和R6是甲基。
在有諸如氫化鈉、叔丁醇鉀、六甲基二硅氮化物或氯化鋰與叔胺這樣的堿存在的諸如乙腈、四氫呋喃、甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚這樣的溶劑中使醛a與通式m的β-酮基膦酸酯反應(yīng)而得到通式b的化合物，其中-CH＝CH-相當(dāng)于通式I上的A。
在諸如二氯甲烷、甲苯、乙醇或四氫呋喃或溶于諸如甲醇這樣的質(zhì)子溶劑的硼氫化鈉-氯化鈰(III)的組合這樣的溶劑中用諸如硼氫化鋅這樣的氫化物單純還原酮b而得到通式e的醇類的非對映體混合物。
為了得到通式I的化合物，其中A是-CH2-CH2-且R1是芳基或雜芳基，開始在有諸如氧化鉑或鈀/碳這樣的催化劑存在的氫氣環(huán)境中還原化合物b上的雙鍵。可以使用的其它氫化物試劑例如有R.Noyori等在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1984，106，6717-6725中所述的化學(xué)計(jì)量量的氫化鋁鋰-乙醇-(-)-聯(lián)萘酚的組合；E.J.Corey等在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的催化量的(S)-2-甲基-″CBS″-oxazaborolidine與化學(xué)計(jì)量量的硼烷-二甲硫的組合；或M.M.Midland等在在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1980，102，867-869中所述的化學(xué)計(jì)量量的(S)-3-蒎烷基-9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷，從而得到化合物c。
備選地，可以通過在如乙醇或2-甲氧基乙醇這樣的質(zhì)子溶劑中接觸硼氫化鈉而由通式b的化合物直接得到通式I(如果基團(tuán)R1芳基或雜芳基)的飽和醇(即涉及反應(yīng)流程A的一般結(jié)構(gòu)e的化合物)。
通過使通式b和c的化合物與含有如上對通式I所定義的R2的有機(jī)鎂鹵化物反應(yīng)、更優(yōu)選與通式R2MgBr的格氏試劑反應(yīng)制備通式d的化合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的步驟、諸如在含有水的質(zhì)子或醚合溶劑中進(jìn)行例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀這樣的堿加成或例如硫酸或鹽酸這樣的酸加成或通過使用C.Luth等在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1978，100，6211-6217中所述的溶于0.05M pH6.8的磷酸鹽緩沖水溶液的VII型脂酶將所述的酯類c和e水解成相應(yīng)的酸d和f。
可以按照下面的反應(yīng)流程B中所述的方法制備通式m的膦酸酯。
反應(yīng)流程B 苯甲酸衍生物、例如通式g和j的化合物(其中L是如本文定義的離去基)易于商購或易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成并分別轉(zhuǎn)化成通式h和k的化合物。通式h的化合物的制備條件描述在D.A.Evans等的《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2937中。通式k的化合物的制備方法描述在A.M.Echavarren和J.K.Stille的《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，5478-5486、N.Miyaura和A.Suzuki的《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)1995，95，2457-2483和A.F.Littke等的在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)2000，122，4020-4028中。通過接觸二烷基甲基膦酸酯將化合物h和k轉(zhuǎn)化成化合物m，開始將所述的二烷基甲基膦酸酯在諸如四氫呋喃或叔丁基甲基醚這樣的惰性醚溶劑中用諸如一般的丁基鋰或二異丙基酰胺鋰這樣的堿進(jìn)行了處理。
反應(yīng)流程C描述了通式I化合物的一般合成方法，其中B是芳基或雜芳基。
反應(yīng)流程C 通式q的化合物是已知的。例如通式q的化合物呋喃酮是商品，其中R3、R4、R5和R6是氫。通式r的化合物也是已知的。例如苯乙胺是商品且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，其中r上的Z是p-C(O)OH且m是1。
在反應(yīng)流程C的步驟1中，首先用本說明書中所述的保護(hù)基、例如芐基保護(hù)化合物q上的羥基。使被保護(hù)的的內(nèi)酯q與純胺r或在諸如乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、異丙醇或四氫呋喃這樣的極性溶劑中縮合而得到化合物s。通過用苯磺酰氯或甲磺酰氯處理活化結(jié)構(gòu)s上的伯羥基(成離去基)來制備通式t的化合物。通過接觸諸如叔丁醇鉀、甲醇鈉等這樣的堿形成內(nèi)酰胺。通過用例如氫氣與諸如阮內(nèi)-Ni、氧化鉑或鈀/碳這樣的催化劑使伯羥基脫保護(hù)而得到一般結(jié)構(gòu)t的化合物。通過本領(lǐng)域中公知的方法將化合物t轉(zhuǎn)化成醛aa。通過上述反應(yīng)流程A中對轉(zhuǎn)化醛a所述的方法將醛aa轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物是選擇性EP4前列腺素激動劑且可以用于治療與前列腺素EP4受體介導(dǎo)的疾病相關(guān)的幾種疾病情況，特別是用于與骨疾患相關(guān)的疾病情況，其特征在于低的骨質(zhì)量和骨組織退化，結(jié)果導(dǎo)致骨脆性增加且易于骨折，尤其是那些需要骨質(zhì)量、骨體積或骨強(qiáng)度顯著增加的情況。與低的骨質(zhì)量相關(guān)的疾病指的是骨質(zhì)量水平低于年齡特異性的正常值的疾病。也包括兒童特發(fā)性骨質(zhì)疏松和原發(fā)性骨質(zhì)疏松。治療骨質(zhì)疏松包括預(yù)防或減輕諸如脊柱彎曲、高度損失、假體手術(shù)、骨折愈合這樣的長期并發(fā)癥和預(yù)防前列腺機(jī)能障礙。還包括治療與牙周炎或假體向內(nèi)生長有關(guān)的骨損失。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為術(shù)語骨質(zhì)量實(shí)際上指的是有時稱作骨礦物質(zhì)質(zhì)密度的每單位面積上的骨質(zhì)量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的8-氮雜-11-脫氧前列腺素類似物有用于治療骨疾病。
這些化合物的其它應(yīng)用包括預(yù)防和/或治療變態(tài)反應(yīng)、牙槽膿腫、早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、特應(yīng)性、支氣管炎、燒傷、癌癥、心血管疾病、局限性回腸炎、慢性阻塞性呼吸病、充血性心力衰竭、齒齦炎、腎小球性腎炎、肝炎、肝損傷、急性肝炎、高血壓、hypercytokinemia、免疫病、炎性腸病、川崎病、肝衰竭、肝病、肺衰竭、巨噬細(xì)胞活化綜合征、多器官衰竭、多發(fā)性硬化、心肌缺血、腎炎、神經(jīng)變性、神經(jīng)元死亡、器官移植排斥、牙周炎、血小板凝集、肺損傷、肺纖維化、肺氣腫、腎衰、腎功能不全、腎病、呼吸病、敗血病、膿毒癥、休克、睡眠和血小板凝集障礙、斯蒂爾病(Still disease)、系統(tǒng)性青光眼、血栓形成、潰瘍性結(jié)腸炎和尿毒癥或作為成骨促進(jìn)劑。
測試本發(fā)明的通式I化合物與屬于PGE2受體亞型的EP4受體結(jié)合并對其起作用?？梢匀鐚?shí)施例10中更具體描述的使用應(yīng)用表達(dá)前列腺素類激素受體亞型的細(xì)胞的活性試驗(yàn)測定本發(fā)明化合物的作用?？梢匀鐚?shí)施例11中所述測定這些化合物與目標(biāo)靶物之間的競爭性結(jié)合活性?？梢匀鐚?shí)施例12中更具體描述的，按照Gunness-Hey和Hock在《代謝性骨病》(Metab.Bone Dis.)5，177-181(1984)中所述的步驟評價本發(fā)明化合物對骨質(zhì)密度的作用。
給藥和藥物組合物一般來說，通過任意可接受的應(yīng)用用于類似應(yīng)用的活性劑給藥方式給予治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物、即活性組分的實(shí)際用量取決于許多因素，諸如所治療的疾病的嚴(yán)重程度、受治療者的年齡和相對健康情況、所用的化合物的功效、給藥途徑和給藥方式及其它因素。
通式I化合物發(fā)治療有效量可以在約0.00005-10mg/千克接受者體重/天的范圍；優(yōu)選約0.0001-1mg/kg/天。因此，就對70kg的人給藥而言，劑量范圍優(yōu)選約0.01mg-1.0mg/天。
一般來說，通過下列途經(jīng)中的任意一種將本發(fā)明的化合物作為藥物組合物給藥口服、全身(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或使用栓劑)或非腸道(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)給藥。優(yōu)選的給藥方式是使用可以根據(jù)侵害程度調(diào)整的每日劑量方案進(jìn)行口服給藥。組合物可以采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑、溶液、混懸劑、酏劑、氣溶膠或任意其它合適的組合物的形式。
制劑的選擇取決于各種因素，諸如藥物的給藥方式(例如口服給藥優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊形式的制劑)和藥物物質(zhì)的生物利用度。近來尤其是基于可以通過增加表面積、即減小顆粒大小來提高生物利用度的理論對表現(xiàn)出極低生物利用度的藥物研發(fā)了藥物制劑。例如，美國專利US4,107,288中描述了具有大小在10-1,000nm范圍的顆粒的藥物制劑，其中將所述的活性物質(zhì)支持在交聯(lián)大分子基質(zhì)上。美國專利US5,145,684中描述了藥物制劑的生產(chǎn)方法，其中在有表面修飾劑存在的情況下將所述的藥物物質(zhì)粉碎成納米粒(平均顆粒大小為400nm)且然后將它們分散入液體介質(zhì)而得到表現(xiàn)出顯著高的生物利用度的藥物制劑。
所述的組合物一般由通式I的化合物與至少一種藥物上可接受的賦形劑組成。可接受的賦形劑是無毒性的、輔助給藥且不會對通式I化合物的治療有益作用產(chǎn)生不良影響。這類賦形劑可以是任意的固體、液體、半固體或就氣溶膠組合物而言是本領(lǐng)域技術(shù)人員一般可得到的氣體賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括來源于石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別用于注射液的優(yōu)選的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇類。
可壓縮氣體可以用于分散氣溶膠形式的本發(fā)明化合物。適合于這一目的的惰性其它是氮、二氧化碳等。
其它合適的藥物賦形劑及其制劑描述在E.W.Martin編輯的《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(MackPublishing Company，第18版，1990)中。
制劑中化合物的濃度可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)用的全范圍內(nèi)改變。一般來說，該制劑含有按重量百分比計(jì)(wt％)約占制劑總重0.01-99.99wt％的通式I的化合物，其中用一種或多種合適的藥物賦形劑平衡。優(yōu)選所述化合物所含的濃度約為1-80wt％。含有通式I化合物的有代表性的藥物制劑描述在實(shí)施例9中。
實(shí)施例下列制劑和實(shí)施例用于使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將它們看作限定本發(fā)明的范圍而僅是作為對本發(fā)明的舉例說明且是本發(fā)明的代表。
實(shí)施例17-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸(1) 步驟13-芐基-苯甲酸甲酯
在60℃下將3-苯甲?；?苯甲酸(5.12g，22.6mmol)在甲醇(45mL)與濃H2SO4(2.0mL)中攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用NaHCO3水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮至得到定量產(chǎn)率的3-苯甲?；?苯甲酸甲酯(5.4g，22.6mmol)，為黃色油狀物。
在室溫下將3-苯甲?；?苯甲酸甲酯(653mg，2.72mmol)在三氟乙酸(3mL)與三乙基硅烷(1.3mL，8.15mmol)中攪拌22小時。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用NaHCO3水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮。使所得油狀物進(jìn)行柱層析(25己烷∶1乙酸乙酯)而得到3-芐基-苯甲酸甲酯(589mg，2.6mmol)，為油狀物。
步驟2[2-(3-苯甲?；?苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯 向-78℃下二甲基甲基膦酸酯(0.423mL，3.9mmol)的THF溶液(10mL)中加入1.6M BuLi的己烷(2.44mL，3.9mmol)溶液。1小時后加入3-芐基-苯甲酸甲酯(589mg，2.6mmol)的THF溶液(5mL)。15分鐘后將該反應(yīng)混合物溫至室溫并再攪拌3小時。用NaHCO3水溶液使該反應(yīng)混合物驟冷并用乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮。使殘余物進(jìn)行柱層析(18乙酸乙酯∶1己烷)而得到[2-(3-芐基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(677mg，2.12mmol)，為油狀物。
步驟37-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯 向60％的氫化鈉礦物油溶液(20mg，0.51mmol)中加入[2-(3-芐基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(164mg，0.51mmol)的DME溶液(5mL)。1.5小時后加入7-((R)-2-甲?；?5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(126mg，0.47mmol)的DME溶液(5mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋并用NaHCO3水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮。使殘余物進(jìn)行柱層析(2.5乙酸乙酯∶1己烷)而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(112mg，0.24mmol)，為油狀物。
步驟47-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(1) 向7-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(112mg，0.24mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入NaBH4(37mg，0.97mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時且然后濃縮近干。將殘余物溶于乙酸乙酯并用鹽水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮而得到定量產(chǎn)率的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(122mg，0.24mmol)，為油狀物。隨后將其溶于醇(5mL)并加入氫氧化鋰一水合物(44mg，1.05mmol)的水溶液(2.5mL)。在室溫下攪拌4小時后，將該反應(yīng)混合物濃縮近干。將所得濃溶液用鹽水稀釋并用二氯甲烷洗滌。用1N HCl酸化水層并將產(chǎn)物提取入二氯甲烷。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-芐基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(1)(77mg，0.18mmol)，為油狀物。MS436[(M+H)+]。
按照實(shí)施例1所述的方法并用由相應(yīng)的已知酸或步驟1和/或2中所述的甲酯類制備的合適的膦酸酯類取代步驟3中的[2-(3-芐基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯來制備下列通式I的化合物(2-萘-2-基-2-氧代-乙基)-膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-萘-2-基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(2)MS396[(M+H)+]；[2-氧代-2-(3-苯氧基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(3)MS438[(M+H)+]；(2-氧代-2-苯基-乙基)-膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-苯基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(4)MS346[(M+H)+]；[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(5)MS376[(M+H)+]；[2-氧代-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(6)MS438[(M+H)+]；[2-(3-乙氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(7)MS390[(M+H)+]；[2-(3-乙基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(8)MS374[(M+H)+]；[2-(3-嗎啉-4-磺?；?-苯基-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(9)MS495[(M+H)+]；[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(10)MS425[(M+H)+]；[2-(3-羥基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-(R)-{2-[(E)-3-羥基-3-(3-羥基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(11)MS362[(M+H)+]；[2-(3-吡咯-1-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-吡咯-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸(12)MS425[(M+H)+]；[2-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(13)MS426[(M+H)+]；[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-甲氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(14)MS390[(M+H)+]；[2-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(15)，MSm/z430(M+1)；[2-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(16)，MSm/z414(M+1)；[2-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(S)-2-[(R)-3-羥基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸[(17)，在氫化步驟3的產(chǎn)物后(1atm氫氣，催化劑為EtOAc中的10％鈀/碳，1.5小時后接觸由E.J.Corey等在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的反應(yīng)條件，使用來自Aldrich的(S)-2甲基-CBS催化劑，1M的甲苯溶液)代替硼氫化鈉處理]，MSm/z 416(M+1)；[2-(3-苯氧基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2[(E)-3-羥基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(18)，MSm/z 452(M+1)；7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(19)，MSm/z 466(M+1)；2-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(20)，MSm/z 425(M+1)；7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯(21)，MSm/z 440(M+1)；[2-(3-丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-丁氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(22)，MSm/z 418(M+1)；[2-(3-芐氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(23)，MSm/z 452(M+1)；{2-[3-(2-氯芐氧基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(2-氯芐氧基)-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(24)，MSm/z 487(M+1)；2-[2-聯(lián)苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-聯(lián)苯基-2-基-3-羥基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(25)，MSm/z 422(M+1)；[2-(3-(2-嗎啉代-4-基-乙氧基)-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(26)，MSm/z 475(M+1)；膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(27)，MSm/z 451(M+1)；[3-(甲基-鄰甲苯基-氨基)-苯基-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(甲基-鄰甲苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(28)，MSm/z 465(M+1)；[2-(3-苯乙基氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-苯乙基氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(29)，MSm/z 466(M+1)；[2-{3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-{3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(30)，MSm/z 473(M+1)；[2-[3-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(31)，MSm/z 462(M+1)；[2-[3-吲哚-1-基-苯基]-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-吲哚-1-基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(32)，MSm/z 461(M+1)；{2-[(Z)-3-丙烯基-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-((Z)-3-丙烯基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(33)，MSm/z 386(M+1)；[2-(3-丙基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-丙基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(34)，MSm/z 388(M+1)；[2-(3-二甲基氨基甲?；?苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(35)，MSm/z 417(M+1)；{2-[3-(四氫吡喃-4-亞基甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(四氫吡喃-4-基亞基甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(36)，MSm/z 442(M+1)；{2-[3-(四氫吡喃-4-基甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(四氫吡喃-4-甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(37)，MSm/z 444(M+1)；{2-[3-(4-甲氧基-芐基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-甲氧基-芐基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(38)，MSm/z 466(M+1)；和[2-氧代-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(39)，MSm/z 404(M+1)。
實(shí)施例27-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲?；?苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(40) 步驟13-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯甲酸甲酯
在65℃下將3-苯甲?；?苯甲酸(2g，8.84mmol)和甲磺酸(0.115mL，1.77mmol)的甲醇溶液(15mL)加熱20小時且然后冷卻至室溫。向該溶液中加入原甲酸三甲酯(1.45mL，13.26mmol)并持續(xù)攪拌24小時。然后用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)溶液并用NaHCO3洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮。進(jìn)行急驟層析(20己烷∶1乙酸乙酯+0.25％三乙胺)而得到3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯甲酸甲酯(951mg)，為油狀物。
步驟2{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯 向-78℃的二甲基甲基膦酸酯(0.54mL，4.98mmol)的THF溶液(5mL)中加入1.6M BuLi(3.11mL，4.98mmol)。在攪拌40分鐘后，加入3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯甲酸甲酯(951mg，3.32mmol)的THF溶液(5mL)。15分鐘后，將該反應(yīng)混合物溫至室溫。將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時且然后通過添加NaHCO3溶液使該體系驟冷。用乙酸乙酯稀釋，隨后用NaHCO3洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮。進(jìn)行急驟層析(15乙酸乙酯∶1己烷+0.25％三乙胺)而得到{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯(784mg，2.07mmol)，為油狀物。
步驟37-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯
向60％氫化鈉(20mg，0.51mmol)中加入{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯(193mg，0.51mmol)的二甲氧基乙烷溶液(5mL)。1.5小時后，加入7-((R)-2-f甲?；?5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(126mg，0.47mmol)的二甲氧基乙烷溶液(5mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時、用乙酸乙酯稀釋并用NaHCO3洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮。進(jìn)行急驟層析(3乙酸乙酯∶1己烷+0.25％TEA)而得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(124mg，0.24mmol)，為油狀物。
步驟47-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸 向7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(124mg，0.24mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入NaBH4(36mg，0.96mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌2.25小時且然后濃縮至干。將殘余物溶于乙酸乙酯并用NaHCO3洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮而得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯。向7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯的甲醇溶液(5mL)中加入LiOH一水合物(46mg，1.09mmol)的水溶液(2.5mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌6小時且然后濃縮以除去甲醇。用CH2Cl2稀釋該含水濃縮物并加入1N HCl、用CH2Cl2提取并用MgSO4干燥。將該混合物過濾并濃縮至得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(116mg，0.23mmol)，為油狀物。
步驟57-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲?；?苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基-庚酸 將酸/酮縮醇7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(116mg，0.23mmol)的對二烷溶液(5mL)與1N HCl(1mL，1.0mmol)一起攪拌18小時。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋并用NaHCO3洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并濃縮而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(40)(83mg，0.18mmol)，為油狀物；MS450[(M+H)+]。
類似地用下列由步驟1和/或2中所述的相應(yīng)酸或酯類制備的合適的膦酸酯類取代步驟3中的{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯制備下列通式I的化合物；(2-{3-[二甲氧基-(4-甲氧基苯基)-甲基]-苯基}-2-氧代-乙基)-膦酸二甲酯
7-[(R)-2-((E)-3-羥基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-甲?；鵠-苯基}-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(41)，MSm/z 480(M+1)。
實(shí)施例37-{(R)-2-((E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(42) 步驟17-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯 在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中向NaH(0.14g，1當(dāng)量)溶于30mL乙二醇二甲醚所得到的溶液中加入[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(1.82g，1.05當(dāng)量)。在0℃下1小時后，緩慢加入溶于2mL DME的7-((R)-2-甲?；?5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯(1.44g，5.64mmol)。除去冰浴且然后將該混合物在室溫下再攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯提取該溶液。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層、在減壓條件下濃縮并通過層析法純化。EtOAc(1)∶己烷(1)，隨后是EtOAc(5)∶己烷(1)，從而得到1.6g的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯。
步驟27-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸甲酯 在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中向攪拌的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(0.78g，1.79mmol)溶于15mL甲醇所得到的溶液中加入硼氫化鈉(0.074g)。將該混合物在室溫下攪拌6小時。在加入1N HCl后用乙酸乙酯提取該混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層、在減壓條件下濃縮并通過層析法純化，使用50％ EtOAc和己烷、隨后使用100％ EtOAc洗脫而得到670mg的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯。
步驟37-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯
在室溫下向攪拌的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(0.2g，0.46mmol)溶于10mL DME所得到的溶液中加入Pd(Ph3P)4(0.03g，0.05當(dāng)量)。在攪拌5分鐘后加入鄰甲苯基硼酸(0.12g，2當(dāng)量)的2M Na2CO3溶液(0.6mL，2.5當(dāng)量)并將該混合物在N2氣環(huán)境中回流過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫、用25％NH4Oac(10mL)稀釋、攪拌5分鐘且然后用乙酸乙酯提取，用MgSO4(無水)干燥有機(jī)層、在減壓條件下濃縮并純化而得到87mg的7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯。
步驟47-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸 向7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(87mg)的甲醇溶液(5mL)中加入LiOH一水合物的水溶液(2.5mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌6小時且然后濃縮至以除去甲醇。用CH2Cl2小時該含水濃縮物并用加入1N HCl、用CH2Cl2提取并用MgSO4干燥。將該混合物過濾并濃縮至得到62mg的7-{(R)-2-[(E)-3-羥基-3-(2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸，為油狀物(42)(50).MS435[(M+H)+]。
類似地用適當(dāng)取代的苯基硼酸取代步驟3中的鄰甲苯基硼酸制備下列化合物7-[(R)-2-((E)-3-聯(lián)苯基-3-基-3-羥基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(43)，MSm/z422[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-乙氧基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(44)，MSm/z466[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(45)，MSm/z 457[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(46)，MSm/z 457[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(47)，MSm/z 457[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(48)，MSm/z471[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-羥基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(49)，MSm/z 452[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸[(50)，在步驟1中的氫化(使用1atm氫氣與10％鈀/碳在EtOAc中，1.5小時)后制備)，MSm/z 473[(M+1)+]；7-{(S)-2-[(R)-3-羥基-3-(4′-羥基-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸[(51)，按照步驟3但不進(jìn)行步驟2中所述的處理；使用1atm氫氣、催化劑10％鈀/碳在EtOAc中進(jìn)行1.5小時且然后接觸E.J.Corey等在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的還原條件、使用來自Aldrich的(S)-2-甲基-CBS催化劑，1M甲苯溶液生產(chǎn)]，MSm/z 454[(M+1)+]。
類似地使用步驟1中的[2-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(6，2′-二甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(52)，MS362[(M+H)+]。
實(shí)施例47-{(S)-2-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(53) 步驟1[2-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯 在環(huán)境溫度下用芐基溴(1.9mL，15.7mmol)處理4-吡唑甲酸乙酯(2.2g，15.7mmol)和碳酸銫(5.2g，15.7mmol)溶于二甲基甲酰銨(100mL)所得到的混懸液。將該混合物加熱至90℃下45分鐘、冷卻至環(huán)境溫度并分配在水(400mL)與1∶1己烷∶乙酸乙酯(4×150mL)之間。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(2×100mL)洗滌并與無水硫酸鎂共同儲存。除去揮發(fā)性物質(zhì)并使殘余物上硅膠柱。用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到所需的產(chǎn)物，為白色固體(3.4g)。在單獨(dú)的容器中將甲基膦酸二甲酯(Aldrich，1.6mL，15mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液冷卻至-78℃并用正丁基鋰(6.0mL，15mmol)處理。45分鐘后加入上述酯(2.3g，10mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液并在30分鐘內(nèi)將該混合物溫至0℃。將該混合物傾入氯化銨水溶液并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用新水(2×50mL)、且然后用鹽水洗滌并與無水硫酸鈉一起儲存。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去揮發(fā)性物質(zhì)并使殘余物上硅膠柱。用20∶1乙酸乙酯∶甲醇洗脫所需的[2-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯并得到油狀物(1.68g)。
步驟27-{(R)-2-[(E)-4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸乙酯 按照實(shí)施例1步驟3、使用溶于二甲氧基乙烷的[2-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(820mg，2.66mmol)與氫化鈉(95％，70mg，2.66mmol)和7-((R)-2-甲?；?5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(約800mg，2.8mmol)生產(chǎn)7-{(R)-2-[(E)-4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯。分離所需的烯酮(419mg，0.93mmol)，為油狀物。
步驟37-{(R)-2-[(E)-4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸
將含有吡唑的烯酮(210mg，0.46mmol)溶于甲醇(5mL)、冷卻至0℃并用硼氫化鈉(50mg，1.3mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，加入丙酮(2mL)并除去揮發(fā)性物質(zhì)。再加入甲醇并再次除去揮發(fā)性物質(zhì)。使殘余物懸浮于pH6.5的0.05M磷酸鹽水溶液(約50mL)中并用VII型脂酶(Sigma，2g)處理且在環(huán)境溫度下劇烈攪拌2小時。用乙醚(約25mL)稀釋該混懸液并通過C鹽墊過濾。分離各層并用乙醚再次洗滌水層。將水層用冰醋酸酸化并用乙酸乙酯(4×25mL)提取。將合并的有機(jī)提取物與無水硫酸鈉一起儲存。過濾后除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到所需的7-{(R)-2-[(E)-4-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(53)(70)(109mg，0.25mmol)MS428[(M+H)+]。
實(shí)施例57-{(S)-2-[3-羥基-3-(5-鄰甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(54)
步驟1[2-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯在用三甲代甲硅烷基重氮甲烷處理時制備5-溴-2-糠酸甲酯。將該酯(10.2g，47mmol)溶于四氫呋喃(40mL)并加入到-78℃的鋰化的甲基膦酸二甲酯(90mmol)溶液中。如上所述分離所需的[2-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(5.83g，19.5mmol)。
步驟27-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯 入實(shí)施例4步驟1所述、使用5-溴-2-糠?；⑺狨?1.12g，3.8mmol)的二甲氧基乙烷溶液(95mL)、氫化鈉(95％，91mg，3.6mmol)制備上述7-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯且然后用7-((R)-2-甲?；?5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯(1.2g，4mmol)處理而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯MS442(M+1，使用81Br)，440(M+1，使用79Br)。
步驟37-{(S)-2-[3-羥基-3-(5-鄰甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸
在氬氣環(huán)境中將7-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯溶于無水1，4-二烷(3mL)、用碳酸鉀(130mg，0.94mmol)、2-甲基苯基硼酸(64mg，0.47mmol)和二氯化雙(三苯膦)鈀(33mg，0.047mmol)處理。將該黃色混懸液溫至55℃下15小時且然后除去揮發(fā)性物質(zhì)。然后將該混合物溶于甲醇(10mL)并在環(huán)境溫度下與硼氫化鈉(約35mg，0.9mmol)一起攪拌20分鐘且用丙酮(1mL)處理。在除去揮發(fā)性物質(zhì)后，用甲醇處理殘余物且再除去一次揮發(fā)性物質(zhì)。使殘余物上1mm厚的硅膠板并用3％異丙醇的二氯甲烷溶液將該平板展開2次。得到7-{(S)-2-[3-羥基-3-(5-鄰甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(54mg)，為油狀物。
將該酯(54mg)溶于甲醇(3mL)并用5M氫氧化鈉水溶液(0.5mL)處理且在環(huán)境溫度下攪拌1小時。用1M鹽酸水溶液處理并用乙酸乙酯提取得到7-{(S)-2-[3-羥基-3-(5-鄰甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(54)(71)(45mg，0.10mmol)MS428[(M+H)+]。
實(shí)施例67-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(55)
步驟1(R)-5-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮 向如《四面體》(Tetrahedron)1998，5410295-10307中所述制備的(R)-5-羥基甲基-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(4.0g，28mmol)和乙基乙烯基醚(4mL，42mmol)溶于氯仿(26mL)所得到的溶液中加入催化梁的三氟乙酸(0.056mL)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。然后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液并用硫酸鎂干燥。通過使用己烷∶乙酸乙酯1∶1作為溶劑的硅膠層析法純化蒸發(fā)溶劑后得到的粗油狀物而得到2.6g的(R)-5-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮。
步驟27-((R)-5-羥基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯 在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中將(R)-5-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(2.58g，11.2mmol)溶于二甲基甲酰銨(4mL)所得到的溶液緩慢加入到氫化鈉60％(450mg，11.2mmol)和碘化鉀(2.27g，13.7mmol)溶于二甲基甲酰銨(13mL)所得到的混懸液中。在室溫下攪拌1小時后，向該反應(yīng)混合物中加入乙基-7-溴庚酸酯(2.66mL，13.7mmol)溶于二甲基甲酰銨(5mL)所得到的溶液并將燒瓶溫至50℃下72小時。然后在真空中除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用鹽水洗滌該溶液并用硫酸鎂干燥。
在濃縮后將得到的殘余物溶于甲醇(40mL)并向該溶液中加入催化量的對甲苯磺酸一水合物(170mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌7小時至脫保護(hù)完全。然后在真空中除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液并用硫酸鎂干燥。通過使用己烷∶乙酸乙酯2∶1-1∶2作為溶劑的硅膠層析法純化在真空中濃縮后得到的粗品而得到2.3g的7-((R)-5-羥基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯，為透明油狀物。
步驟37-((R)-5-甲?；?3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯 在氮?dú)猸h(huán)境中將二甲亞砜(0.93mL，12mmol)溶于二氯甲烷(40mL)所得到的溶液冷卻至-78℃并在2分鐘期限內(nèi)向其中加入草酰氯(0.820mL，9.4mmol)溶于二氯甲烷(3mL)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃下保持?jǐn)嚢?0分鐘。緩慢加入7-((R)-5-羥基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(2.25g，7.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)所得到的溶液。當(dāng)添加完成時，將該反應(yīng)燒瓶內(nèi)容物在-78℃下攪拌15分鐘。最后向該反應(yīng)燒瓶中緩慢加入三乙胺(2.1mL，15.0mmol)；使其達(dá)到室溫并再攪拌15分鐘。然后通過添加20mL水和20mL乙醚使該反應(yīng)驟停并用二氯甲烷提取。用碳酸鉀干燥有機(jī)相并濃縮至干。通過使用己烷∶乙酸乙酯2∶1作為溶劑的硅膠層析法純化粗混合物而得到1.5g的7-((R)-5-甲酰基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯。
步驟47-{(R)-3，3-二甲基-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯 向攪拌的7-((R)-5-甲?；?3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(360mg，1.21mmol)和[2-氧代-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-乙基]-膦酸二甲酯(344mg，1.21mmol)(如本文所述由5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸制備)溶于乙腈(14mL)所得到的溶液中加入氯化鋰(62mg，1.21mmol)和二異丙基乙胺(0.214mL，1.21mmol)。在本周內(nèi)將該反應(yīng)燒瓶保持在室溫下攪拌。然后用飽和氯化銨溶液使該反應(yīng)驟停并用乙酸乙酯提取。然后用鹽水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥且通過使用己烷∶乙酸乙酯2∶1作為溶劑的硅膠層析法純化粗產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑得到280mg的7-{(R)-3，3-二甲基-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯。
步驟57-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯
在-20℃下將硼氫化鈉(37mg，0.98mmol)緩慢加入到7-{(R)-3，3-二甲基-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(280mg，0.61mmol)溶于甲醇(4mL)所得到的溶液中。將該反應(yīng)燒瓶保持在-10℃下45分鐘。當(dāng)添加完成時，將該反應(yīng)容器保持在-10℃下40分鐘。當(dāng)進(jìn)行反應(yīng)時，用丙酮使該反應(yīng)驟停并濃縮至干。將殘余物溶于乙酸乙酯、用鹽水洗滌并干燥。濃縮后通過使用己烷∶乙酸乙酯1∶1作為溶劑的硅膠柱純化粗混合物而得到90mg的7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯。
步驟67-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸 將7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(89mg，0.2mmol)溶于甲醇(3mL)并將該溶液在冰浴中冷卻。緩慢加入20％氫氧化鈉溶液(0.280mL，1.4mmol)且當(dāng)添加完成時，將該反應(yīng)燒瓶內(nèi)容物在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜。在真空中濃縮該反應(yīng)溶液；將殘余物懸浮于5mL的0.1N氫氧化鈉溶液中并用乙醚洗滌兩次。然后用1N鹽酸酸化該溶液并用乙酸乙酯提取三次。用鹽水洗滌有機(jī)層并用硫酸鎂干燥而在濃縮后得到55mg的7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(55)(80).MS432[(M+H)+]。
類似地取代下列合適的中間體制備下列通式I的化合物使用步驟4中的(2-氧庚基)膦酸二甲酯得到7-[(R)-5-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(56)，MSm/z 368(M+1)；使用步驟1中的4，4-二甲基-5-羥基甲基-2-吡咯烷酮得到7-[2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(57)，MSm/z 368(M+1)；使用步驟4中的[2-(環(huán)丁基-乙基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-[(R)-5-((S)-(E)-5-環(huán)丁基-3-羥基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(58)，MSm/z 380(M+1)；使用步驟4中的{2-[(3-甲氧基甲基-苯基)甲基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(59)，MSm/z 432(M+1)；使用步驟4中的{2-[3-(4-甲氧基芐基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-5-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-甲氧基-芐基)-苯基]-丙烯基}-3，3-二甲基2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(60)，MSm/z 494(M+1)；或使用步驟4中的[2-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-5-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(61)，MSm/z499(M+1)。
實(shí)施例7
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(62) 本實(shí)施例舉例說明通過反應(yīng)流程B中所述的方法合成上述通式的膦酸酯。
步驟1 在環(huán)境溫度和環(huán)境壓力下攪拌3-羥基苯甲酸甲酯(5.4g，35.5mmol)、3-氟苯基硼酸(5.5g，35.5mmol)、乙酸銅(7.1g，35.5mmol)、3分子篩(9g)、吡啶(12mL，145mmol)溶于二氯甲烷(220mL)所得到的混懸液、11天后，將該混合物通過C鹽過濾并從濾液中除去揮發(fā)性物質(zhì)。使用5∶1己烷∶乙酸乙酯從硅膠柱上洗脫下所需酯(3.68g)并用于下一步。
步驟2
在氬氣環(huán)境中將甲基膦酸二甲酯(4.0mL，37.5mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液冷卻至-78℃并用正丁基鋰(15.0mL，2.5M己烷溶液，37.5mmol)處理且攪拌45分鐘。將步驟1中得到的酯(4.62g，18.7mmol)溶于四氫呋喃(15mL)并在-78℃下加入到所述溶液中且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。此時使黃色溶液分配在氯化銨水溶液(100mL)與乙醚(200mL)之間。用新水(3×30mL)、然后用鹽水洗滌有機(jī)部分并與無水硫酸鈉一起儲存。過濾并在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)后得到所需的β-酮基膦酸酯(5.8g)，為粘性油1H NMR(300MHz，CDCl3)□7.78(dt，J＝0.6，0.9，7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(dt，J＝2.4，9.91H)，3.80(d，J＝11.2Hz，6H)，3.61(d，J＝22.6，2H).
按照實(shí)施例1中所述的方法將{2-[3-氟-苯氧基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯用于制備7-((R)-2-{(E)-3-(3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(62)(90)，MS m/z 456(M+1)。
類似地用適當(dāng)取代的苯基硼酸取代步驟1中的3-氟苯基硼酸制備下列通式I的化合物苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-(3-苯氧基)-苯基-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(63)，MS m/z 438(M+1)；4-甲氧基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(64)，MSm/z 468(M+1)；4-氟苯基硼酸(后續(xù)使用1atm氫氣和10％鈀/碳?xì)浠?得到7-((S)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-氟-苯氧基)苯基]-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(65)，MS458m/z(M+1)；間甲苯基硼酸得到7-((R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-間甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(66)，MSm/z 452(M+1)；3-甲氧基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(67)，MSm/z 468(M+1)；4-三氟甲基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(68)，MSm/z 506(M+1)；鄰甲苯基硼酸得到7-((R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-鄰甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(69)，MSm/z 452(M+1)；3-三氟甲基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(70)，MSm/z 506(M+1)；2-甲氧基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羥基-3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(71)，MSm/z 468(M+1)；對甲苯基硼酸得到7-((R)-2-[(E)-3-羥基-3-(3-對甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(72)，MSm/z 452(M+1)；4-氟苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(73)，MSm/z 456(M+1)；4-氯苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(74)，MSm/z 473(M+1)；或3-氯苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(75)，MSm/z 473(M+1)。
實(shí)施例84-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]乙基}-苯甲酸(76) 步驟1
在0℃下和N2環(huán)境中將40mL的DMF加入到1.27g(31.67mmol，60％礦物油分散液)NaH和5.26g(31.67mmol)KI中。然后逐滴加入3.50g(30.16mmol)of(S)-(+)-二氫-5-羥基甲基-2(3H)呋喃酮(Aldrich)溶于15mL DMF所得到的溶液。將該淤漿溫至室溫并攪拌2.5小時，然后逐滴加入5.4mL(45.24mmol)芐基溴并將混合物加熱至50℃且攪拌16小時。是該反應(yīng)體系分配在250mL飽和NH4Cl(水溶液)與250mL乙酸乙酯/己烷(60％)之間。用水(3×200mL)、200mL鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并在減壓條件下濃縮。通過層析法純化粗殘余物，用35％乙酸乙酯/己烷洗脫而得到3.37g(16.34mmol，54％產(chǎn)率)(S)-O-芐基-二氫-5-羥基甲基-2(3H)呋喃酮，為黃色油狀物。
步驟2 將1.98g(9.59mmol)(S)-O-芐基-二氫-5-羥基甲基-2(3H)呋喃酮和3.14g(16.25mmol)對氨基乙基苯甲酸乙酯溶于50mL THF并在50℃下攪拌20小時。將該反應(yīng)體系濃縮并通過層析法純化粗殘余物，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫而得到2.24g(5.61mmol，58％產(chǎn)率)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-芐氧基-4-羥戊酰胺，為白色固體。
步驟3 將2.24g(5.61mmol)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-芐氧基-4-羥基戊酰胺溶于40mL THF和1.17mL(8.43mmol)三乙胺并攪拌10分鐘。然后逐滴加入0.57mL(7.30mmol)甲磺酰氯并將該反應(yīng)混合物攪拌2.5小時，過濾出沉淀并用3mL THF洗滌殘余物。向?yàn)V液中加入1.33g(11.85mmol)t-BuOK并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成時，使該反應(yīng)體系分配在200mL飽和NH4Cl(水溶液)與250mL乙酸乙酯之間。用100mL H2O、200mL鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥并在減壓條件下濃縮。通過層析法純化粗產(chǎn)物，用1％ MeOH/CH2Cl2洗脫而得到1.78g(4.69mmol，83％產(chǎn)率)(R)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-芐氧基甲基-2-吡咯烷酮，為澄清油狀物。
步驟4 將1.78g(4.69mmol)(R)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-芐氧基甲基-2-吡咯烷酮溶于20mL乙醇。向該反應(yīng)體系中噴射氬氣，此后加入0.63g 10％ Pd/C和0.095g(0.55mmol)對甲苯磺酸。然后排空反應(yīng)容器并用氫氣凈化且在室溫下攪拌4小時，然后通過C鹽過濾。濃縮濾液得到1.35g(4.63mmol，98％產(chǎn)率)(R)N-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-羥基甲基-2-吡咯烷酮，為澄清無色油狀物。
步驟5然后通過上述反應(yīng)流程A中所述的步驟、同時使用E.J.Corey等在《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的催化量的(R)-2-甲基-″CBS″-oxazaborolidine與化學(xué)計(jì)量量的硼烷-二甲硫的組合將上述步驟中得到的醇轉(zhuǎn)化成所需的酯和酸而得到所示的醇-酯[(M+H)+＝388]。
如上所述水解上述酯而得到苯甲酸(76)，MSm/z 360(M+1)，為白色粉末。
取代步驟2中的乙基-對氨基乙基苯甲酸酯來制備下列通式I的化合物對-(3-氨基丙基)苯甲酸甲酯得到4-{3-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸(77)，MSm/z 374(M+1)+；間-(3-氨基丙基)苯甲酸甲酯得到3-{3-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸(78)，MSm/z 374(M+1)+；鄰-(3-氨基丙基)苯甲酸甲酯得到2-{3-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸(79)，MSm/z 374(M+1)+；1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸得到1-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-甲酸(80)，MSm/z 349
<p>
在0℃、在氮?dú)鈿夥障?，將甲磺酰?8ml，0.103mmol)滴加到5-[乙酰基-(3，5-雙三氟甲基芐基)氨基]-7-氨基-2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-1-羧酸異丙酯(0.050克，0.094mmol)和吡啶(8ml，0.103mmol)的二氯甲烷(2毫升)懸浮液中。將懸浮液攪拌30分鐘，然后移走冷卻浴，并升溫至室溫，同時攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，用2N鹽酸、水和鹽水(各自10mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓除去該溶劑。用硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷(10∶1至1∶2)洗脫，形成標(biāo)題化合物，白色固體(0.037g，65％)ESI MS610(M+H)。
下列實(shí)施例是利用與實(shí)施例12中所描述的相同方法制備的，其中R1是可變的，并按照實(shí)施例19的5-[乙?；?(3，5-雙三氟甲基芐基)氨基]-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-1-羧酸異丙酯的合成方法、通過用其它試劑替代甲磺酰氯來將其引入。
混懸劑將下列組分混和成用于口服給藥的混懸劑。
注射劑將下列組分混和成注射劑。
實(shí)施例10通過熒光素酶試驗(yàn)檢測的EP4(或EP2)受體的功能活性將受體表達(dá)的EP4(或EP2)細(xì)胞在含有10％ FBS(Gibco，BRL)和25mM Hepes的F12(Gibco，BRL)培養(yǎng)基中傳代培養(yǎng)至96-孔平板(Packard)且保溫過夜。第二天早晨除去培養(yǎng)基。用Hanks緩沖液將細(xì)胞洗滌兩次并重新補(bǔ)充含有0.1％BSA的F12培養(yǎng)基中。在將所述培養(yǎng)物預(yù)保溫1.5-3小時后，向培養(yǎng)物中加入所關(guān)注的化合物并將保溫再持續(xù)3小時。使用Packard生產(chǎn)的LucLite、按照Packard推薦的方案測定細(xì)胞中熒光素酶的活性。
實(shí)施例11[3H]PGE2與rEP1或rEP3受體的競爭性結(jié)合試驗(yàn)將細(xì)胞維持在培養(yǎng)基中，然后在融合時收集。通過兩次離心(12,000xg，15分鐘)制備膜，隨后在4℃下10個體積的含有1mM EDTA、10mMMgCl2、20uM吲哚美辛的pH7.4的20mM Hepes中通過polytron勻化裂解細(xì)胞。在上述含有3nM[3H]PGE2、2％ DMSO、不同濃度的化合物和25ug來自膜級分的蛋白質(zhì)的緩沖液中發(fā)生化合物在[3H]PGE2結(jié)合試驗(yàn)中的抑制作用。在30℃下保溫1小時，此后通過快速過濾分離結(jié)合和游離的放射性配體。通過液體閃爍計(jì)數(shù)對與濾膜結(jié)合的殘余[3H]PGE2定量。通過Prism的一點(diǎn)結(jié)合計(jì)算程序計(jì)算化合物的Ki。
按照下述來制備每5ml劑量中含有0.1-1000mg藥物的懸浮液制劑4懸浮液
將藥物通過No.45目U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成平滑的糊劑。用一些水稀釋苯甲酸溶液、香料和顏料，并攪拌加入。然后加入足夠的水，以產(chǎn)生所需體積。
制備含有下列組分的氣霧劑溶液制劑5氣霧劑
將活性組分與乙醇混合，并將該混合物加入到一部分發(fā)射劑22中，冷卻至30℃，轉(zhuǎn)入到裝填裝置中。然后將所需數(shù)量注入到不銹鋼容器中，并用剩余發(fā)射劑稀釋。然后給容器安裝閥門單元。
在治療前和治療結(jié)束時，使用Hologic QDR-4500骨密度計(jì)上的高分辨軟件包掃描大鼠以測定骨礦物密度(BMD)。然后使用如下命名的關(guān)注區(qū)對掃描進(jìn)行分析完整股骨；股骨近端；股骨骨干；股骨遠(yuǎn)端；股骨遠(yuǎn)側(cè)干骺端；脛骨近端；脛骨近側(cè)干骺端；L2-L4椎骨；L5椎骨。
為了驗(yàn)證卵巢切除術(shù)對骨質(zhì)的影響，使用斯氏(student)t-檢驗(yàn)比較假和OVX樣載體組的。通過單向方差分析(ANOA)比較OVX組，隨后通過Fisher′s LSD比較每一治療組與載體組，此時的總體作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性?？梢詫?shù)據(jù)進(jìn)行分級，此后進(jìn)行上述分析和相應(yīng)的非參數(shù)分析(Wilcoxon rank-sum test或Kruskal-Wallis)。
卵巢切除術(shù)誘發(fā)主要從小梁骨(trabecular bone)的明顯的總骨質(zhì)損失?？侭MD低于假手術(shù)對照組的5-20％。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物、其單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的外消旋物或非外消旋混合物 其中A是-CH2-CH2-，或-CH＝CH-；B不存在、為芳基或雜芳基；Z是-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)NSO2R′、-PR′(O)(OR′)、-PO(OR′)2，或四唑-5-基；其中R′和R″彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基；m是1、2、3、4、5或6；R1是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基，當(dāng)B是芳基或雜芳基且R3、R4、R5和R6不同時為氫時，或R1是雜環(huán)基烷基、芳基或雜芳基，當(dāng)B不存在且R3、R4、R5和R6同時為氫時；R2是氫或(C1-C6)烷基、(C1-C6)鏈烯基或(C1-C6)炔基；R3、R4、R5和R6a彼此獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基；或R3和R4、R5和R6或R3和R5與它們所連接的原子一起可以形成(C3-C7)烷基環(huán)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中B不存在且R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的芳基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是未被取代的苯基。
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的苯基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被至少一個-Y-Ra取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被至少一個-Y-Ra取代的苯基；其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基；Ra是任選取代的雜芳基。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被至少一個-Y-ORa取代的苯基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是任選被選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被至少一個-Y-C(O)Ra取代的苯基；其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是任選被至少一個選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和鹵素組成的組的取代基取代的苯基。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B不存在且R1是雜芳基。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的雜芳基，其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B不存在，R3和R4為(C1-C6)烷基。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的苯基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的雜芳基；Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
15.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是烷基或環(huán)烷基烷基。
16.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是-CH2-CH2。
17.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B不存在且A是-CH2-CH2。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B不存在且R1是任選被選自三氟甲基、鹵素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra組成的組的取代基取代的苯基；其中Y是鍵或(C1-C3)亞烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。
19.權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B是芳基，m是1或2且R1是烷基、芳基或雜芳基。
20.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基。
21.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是烷基。
22.權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中B是雜芳基，m是1或2且R1是烷基。
23.權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的化合物，選自下列化合物組成的組7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羥基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-(R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羥基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；4-{2-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸；4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4′-氯-2′-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-乙基)-苯甲酸；和5-[(R)-2-((E)-3-羥基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基)-噻吩-2-甲酸。
24.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物的制備方法，該方法包括下列步驟使通式a的化合物與通式m的膦酸酯反應(yīng)，其中通式a的化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中m、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義且其中R′是甲基或乙基；其中通式m的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1如權(quán)利要求1所定義；隨后還原并任選進(jìn)行水解而得到通式I的化合物 其中R2是氫且m、R1、R3、R4、R5、R6和Z如權(quán)利要求1所定義。
25.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
26.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物，用于在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療與骨疾患相關(guān)的疾病的藥物。
27.權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防與骨疾患相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
28.按照權(quán)利要求24制備的權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物。
29.藥物組合物，包括與至少一種合適的載體、稀釋劑或賦形劑混合的治療有效量的權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物。
30.可通過給予選擇性EP4前列腺素激動劑治療的哺乳動物疾病的治療方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的化合物的步驟。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的疾病與骨疾患相關(guān)。
32.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化合物或其各異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋物或非外消旋混合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物，其中A、B、R1－R6和Z如權(quán)利要求1中所定義。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括這類化合物的藥物組合物、這些化合物作為治療劑的應(yīng)用和這些化合物的制備方法。
文檔編號A61P19/00GK1863768SQ02814091
公開日2006年11月15日 申請日期2002年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月16日
發(fā)明者托德·理查德·埃爾沃西, 塔拉·米爾托德甘, 米歇爾·格瑞特·勒皮爾, 戴維·伯納德·史密斯, 肯斯·阿德里安·默里·沃克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司