專利名稱：用于治療炎癥和其它疾病、具有2-氰基-4-氨基嘧啶結(jié)構(gòu)和組織蛋白酶k抑制活性的半胱 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半胱氨酸蛋白酶抑制劑，尤其涉及具有雜芳基腈結(jié)構(gòu)的組織蛋白酶K抑制劑及其在治療或預(yù)防涉及組織蛋白酶K的疾病或病癥中的藥學(xué)用途。
組織蛋白酶K是溶酶體半胱氨酸組織蛋白酶家族中的一員，所述酶家族例如組織蛋白酶B、K、L和S，這些酶和多種疾病有關(guān)，包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤(特別是腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移)、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和擾動(dòng))、自身免疫性疾病，呼吸系統(tǒng)疾病、感染性疾病以及免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植排斥)。
因此，本發(fā)明提供式I化合物，或其可藥用的鹽或酯， 其中R為H、-R4、-OR4或NR3R4，其中R3為H、低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且R4為低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且其中R3和R4各自獨(dú)立地任選被鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、CN、NO2或任選被單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基取代；R1為-CO-NR5R6、-NH-CO-R5、-CH2-NH-C(O)-R5、-CO-R5、-S(O)-R5、-S(O)2-R5、-CH2-CO-R5或-CH2-NR5R6，其中R5為芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，R6為H、芳基、芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，或其中R5和R6和與它們相連的氮原子共同形成N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基表示飽和、部分不飽和或芳香族含氮雜環(huán)部分，其經(jīng)由氮原子相連，具有3至8個(gè)環(huán)原子，任選含有另外1、2或3個(gè)選自N、NR7、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R7為H或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為低級(jí)烷基；羧基；?；?，包括低級(jí)烷基?；缂柞；⒁阴；虮；?，或芳?；绫郊柞；?；酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2，且其中N-雜環(huán)基任選稠合于雙環(huán)結(jié)構(gòu)中，例如與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，且其中N-雜環(huán)基任選與3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)以螺環(huán)結(jié)構(gòu)相連，其中的雜環(huán)為3至10元環(huán)且含有1至3個(gè)選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R6如上所定義，且其中雜環(huán)基表示3至10元且含有1至3個(gè)選自N、NR7、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子的環(huán)，其中R7如上所定義，且其中R5和R6各自獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)、例如1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷氧基、CN或NO2，或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為任選被單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)烷氧基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基，其中任選取代的情況包括1至3個(gè)取代基，取代基選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-羰基、CN、NO2、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基，或任選單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基；R2獨(dú)立地為H，或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，且其中R2任選被鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷氧基、CN、NO2或任選被單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基取代。
在以上及本發(fā)明其它描述中，以下術(shù)語(yǔ)的含義如下鹵代或鹵素指的是I、Br、Cl或F。
上文和下文中有關(guān)有機(jī)基團(tuán)或化合物所提及的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”的定義是如支鏈或直鏈的形式，具有不超過(guò)且包括7個(gè)碳原子、優(yōu)選不超過(guò)且包括5個(gè)碳原子且優(yōu)選1、2或3個(gè)碳原子。
低級(jí)烷基為支鏈或直鏈的，且含有1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至5個(gè)碳原子。低級(jí)烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基(2，2-二甲基丙基)。
鹵素取代的低級(jí)烷基為被不超過(guò)6個(gè)鹵原子取代的C1-C7低級(jí)烷基。
低級(jí)烷氧基為支鏈或直鏈的，且含有1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。低級(jí)烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
低級(jí)烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基為支鏈或直鏈的且含有2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。低級(jí)烯烴、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈烯氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基，以及它們的氧基等價(jià)物。
低級(jí)炔烴、炔基或炔基氧基為支鏈或直鏈的且含有2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵。低級(jí)炔烴或炔基代表例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基，以及它們的氧基等價(jià)物。
在本說(shuō)明書(shū)中，含氧取代基，例如烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、羰基等，包括它們的含硫同系物，例如硫代烷氧基、硫代鏈烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亞砜等。
芳基代表碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
碳環(huán)芳基代表單環(huán)、雙環(huán)或叁環(huán)芳基，例如苯基或被1、2或3個(gè)基團(tuán)單、雙或叁取代的苯基，取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、低級(jí)亞烷基二氧基、氧基-C2-C3-亞烷基以及其它取代基，如實(shí)施例中所述的取代基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級(jí)亞烷基二氧基為與苯基上的兩個(gè)相鄰碳原子連接的二價(jià)取代基，例如亞甲二氧基或亞乙二氧基。氧基-C2-C3-亞烷基也是與苯基上的兩個(gè)相鄰碳原子連接的二價(jià)取代基，例如氧基亞乙基或氧基亞丙基。氧基-C2-C3-亞烷基-苯基的例子是2，3-二氫苯并呋喃-5-基。
優(yōu)選的碳環(huán)芳基為萘基、苯基或任選被取代的苯基，例如如實(shí)施例中所述的，例如被低級(jí)烷氧基、苯基、鹵素、低級(jí)烷基或三氟甲基單-或雙取代的苯基。
雜環(huán)芳基代表單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或任何取代的所述基團(tuán)，特別是如上所定義的單或雙取代的所述基團(tuán)。
優(yōu)選地，雜環(huán)芳基為吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或任何取代的所述基團(tuán)，特別是如上所定義的單或雙取代的所述基團(tuán)。
環(huán)烷基代表指飽和的環(huán)狀烴類，任選被低級(jí)烷基取代，其含有3至10個(gè)環(huán)碳原子，且優(yōu)選為任選被低級(jí)烷基取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
N-雜環(huán)基如上所定義。優(yōu)選的N-雜環(huán)取代物為任選被取代的吡咯烷、吡咯、二唑、三唑、四唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、苯鄰二甲酰亞胺、乙內(nèi)酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪，以及例如以下實(shí)施例中所述的基團(tuán)。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IIa化合物，或其可藥用的鹽或酯， 其中R2如上所定義，且R5和R6分別如以上R5和R6所定義。
R2優(yōu)選為R2’，其為低級(jí)烷基，例如直鏈或更優(yōu)選地支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或?yàn)镃3-C6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R5和R6可以和與它們相連的氮原子共同形成N-雜環(huán)基。
R5優(yōu)選為任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-芳基，N-雜環(huán)基-芳基或芳基-N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基如上所定義。
優(yōu)選地，R5任選被1至4個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基。
例如，R5為4-甲氧基-芐基、3-甲氧基-芐基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基、4-(4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-芐基、1-甲基-1-苯基-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基、2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基、4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、1，1-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基、2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-乙基、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙基、2-(3-甲氧基-苯基)-乙基、2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基、2-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲基-丙基、2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-甲基-丙基、2-{4-[嘧啶-1-基]-苯基}-2-甲基-丙基、4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基、4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基、1-甲基-1-(1-苯基-環(huán)丙基)-乙基。
例如，R5和R6和與它們相連的氮原子共同形成的N-雜環(huán)基為4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-吡啶-4-基-甲基-哌嗪-1-基、4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-二乙氨基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(3-二乙氨基-丙基)-哌嗪-1-基、4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R2如上所定義且R5’如以上R5所定義。
R2優(yōu)選為R2’，其為低級(jí)烷基，例如直鏈或更優(yōu)選地支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或?yàn)镃3-C6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R5’優(yōu)選為任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-芳基、N-雜環(huán)基-芳基或芳基-N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基如上所定義。
優(yōu)選地，R5’任選被1至4個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-羰基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基。
例如，R5’為4-甲氧基-苯基、4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基、4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙?；?、3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙酰基、4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、4-哌嗪-1-基-苯基、4-[4-(羧基叔丁酯)-哌嗪子基(piperazino)-1-基]-苯基、3-[4-(羧基叔丁酯)-哌嗪子基-1-基]-苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基、3-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基、4-二甲氨基甲基-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基、4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基-甲基]-苯基、4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基、3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙?；?-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙?；?、3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-丙酰基、3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙?；?、3-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酰基、3-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙?；?、3-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-丙?；?-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-異丁基、2-(4-甲氧基-苯基)-乙?；?、2-(3-甲氧基-苯基)-乙?；?、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙?；?、2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰基、2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙?；?-[4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-異丁基、2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-異丁基。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R2如上所定義且R5”如以上R5所定義。
R2優(yōu)選為R2”，其為低級(jí)烷基，例如直鏈或更優(yōu)選地支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基或2，2-二甲基丙基；或?yàn)镃3-C6環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
R5”優(yōu)選為任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為芳基-低級(jí)烷基、芳基-芳基、N-雜環(huán)基-芳基或芳基-N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基如上所定義。
優(yōu)選地，R5”任選被1至4個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、任選單-或雙-低級(jí)烷基取代的氨基、氧代基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、C3-C10環(huán)烷基或C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基。
例如，R5”為4-甲氧基-芐基、5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基、4-氯芐基、4-二甲氨基芐基、芐基、2-苯基-2H-吡唑-3-基、2-苯基-苯基、2-吡咯-1-基-苯基、2-咪唑-1-基-苯基、5-甲基-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基、5-甲基-2-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-基和5-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-2H-吡唑-3-基、2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基、1，1-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、1，1-二甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、1，1-二甲基-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-苯基]-乙基、2-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基、2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為實(shí)施例中所述的式II、IIa和III的化合物。
其中R2和R5’如上所定義的式II化合物或其可藥用的鹽或酯， 可通過(guò)將其中R2和R5’如上所定義的式IV的2-氯代前體氰化而制備， 例如基本上按照實(shí)施例中所述制備。
上述氰化反應(yīng)可在各種條件下且在溶劑和其它所需的試劑存在下進(jìn)行，所述其它試劑包括催化劑和本領(lǐng)域已知的助劑，例如按照以下實(shí)施例中所述進(jìn)行。
起始物質(zhì)可以制備，并可采用本領(lǐng)域已知的方法和步驟將偶聯(lián)和環(huán)合產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它式II化合物及其鹽和酯，如以下實(shí)施例中所述。
因此，本發(fā)明還提供了制備其中R2和R5’如上所定義的式II化合物或其可藥用的鹽或酯的方法，
所述方法包括將其中R2和R5’如上所定義的式IV的2-氯代前體氰化， 然后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它式II化合物，或轉(zhuǎn)化為其鹽或酯。
制備其中R2、R5”和R6如上所定義的式IIa化合物或其可藥用的鹽或酯的方法， 其包括將其中R2、R5”和R6如上所定義的式IVa的2-氯代前體氰化， 然后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它IIa化合物，或轉(zhuǎn)化為其鹽或酯。
其中R2和R5”如上所定義的式III化合物或其可藥用的鹽或酯， 可通過(guò)將式V的2-氯代前體進(jìn)行氰化而制備，
或?qū)⑹絍I的羧酸前體與相應(yīng)的式VII的胺進(jìn)行偶聯(lián)而制備， 其中R2和R5”如上所定義，例如基本上按照實(shí)施例所述制備。
上述偶聯(lián)和氰化反應(yīng)可在各種條件下且在溶劑和其它所需試劑存在下進(jìn)行，所述其它試劑包括催化劑和本領(lǐng)域已知的助劑，例如按照以下實(shí)施例中所述進(jìn)行。
起始物質(zhì)可以制備，且可將偶聯(lián)和環(huán)化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它式III化合物及其鹽和酯，如以下實(shí)施例中所述。
因此，本發(fā)明還提供了制備其中R2和R3如上所定義的式III的化合物或其可藥用鹽或酯的方法， 所述方法包括將式V的2-氯代前體氰化，
或?qū)⑹絍I的羧酸前體和相應(yīng)的式VII的胺進(jìn)行偶聯(lián)， 其中R2和R5”如上所定義，然后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它式III化合物，或轉(zhuǎn)化為其鹽或酯。
以上所定義的式I、II和III化合物以及實(shí)施例中的化合物在下文中均被稱為“本發(fā)明的化合物”。
本發(fā)明的化合物可以以游離形式獲得，或者如果存在成鹽基團(tuán)時(shí)以其鹽的形式獲得。
可將具有堿性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，特別是可藥用的鹽。這些是例如與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如礦酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或是與有機(jī)羧酸形成的鹽，如例如未取代的或被鹵素取代的(C1-C4)鏈烷羧酸，例如乙酸，如飽和或不飽和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸，如羥基羧酸，例如羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或是與有機(jī)磺酸形成的鹽，如(C1-C4)烷基磺酸(例如甲磺酸)或未取代或(例如被鹵素)取代的芳基磺酸。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來(lái)酸形成的鹽。
由于游離化合物和其鹽形式的化合物之間存在密切的關(guān)系，所以上下文中無(wú)論何處提及化合物，也應(yīng)包括其相應(yīng)的鹽，只要在此情形下是可能或適當(dāng)?shù)募纯伞?br> 所述化合物，包括它們的鹽，也可以以其水合物的形式得到，或者包括其它用于其結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明的化合物在哺乳動(dòng)物中可顯示有價(jià)值的藥理學(xué)特性，尤其可用作組織蛋白酶K抑制劑。
本發(fā)明化合物的組織蛋白酶K抑制作用可在體外通過(guò)測(cè)量對(duì)例如重組人組織蛋白酶K的抑制作用得到證明。
體外試驗(yàn)按照以下方式進(jìn)行對(duì)于組織蛋白酶K試驗(yàn)使用重組人組織蛋白酶K，在室溫下于96孔微量滴定板中進(jìn)行。組織蛋白酶K的抑制率是在恒定的酶濃度(0.16mM)和底物濃度(54mMZ-Phe-Arg-AMAC，大阪多肽研究所，日本)下、于100mM pH7.0的磷酸鈉緩沖液中進(jìn)行檢測(cè)，所述緩沖液含有2mM二硫蘇糖醇、20mM吐溫80和1mM EDTA。將組織蛋白酶K與抑制劑一起預(yù)先溫育30分鐘，加入底物引發(fā)反應(yīng)。溫育30分鐘后，加入E-64(2mM)以使反應(yīng)終止，并在多孔板讀數(shù)儀上讀取熒光強(qiáng)度，激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)分別為360nm和460nm。本發(fā)明化合物對(duì)人組織蛋白酶K抑制的IC50值通常小于約100nM，低至約1nM或更小，優(yōu)選約5nM或更小，例如約1nM。舉例來(lái)說(shuō)，實(shí)施例I-22和I-23的化合物對(duì)人組織蛋白酶K抑制的IC50值分別為3nM和1.5nM。
由于它們對(duì)組織蛋白酶K具有抑制活性，本發(fā)明的化合物尤其可用于哺乳動(dòng)物中作為治療和預(yù)防涉及組織蛋白酶K水平升高的疾病和病癥的活性劑。這種疾病包括涉及生物體感染的疾病，所述生物體如卡氏肺孢子蟲(chóng)、克魯斯氏錐蟲(chóng)、布魯斯氏錐蟲(chóng)、束狀(fusiculata)短膜蟲(chóng)，以及寄生蟲(chóng)引起的疾病如血吸蟲(chóng)病和瘧疾、腫瘤(腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移)以及其它疾病如異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、肌營(yíng)養(yǎng)不良、肌萎縮以及類似疾病。
組織蛋白酶K與骨過(guò)多丟失的疾病有關(guān)，因此本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防此類疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、齒齦相關(guān)疾病如齒齦炎和牙周炎、佩吉特病、惡性高鈣血癥，例如腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥以及代謝性骨病。本發(fā)明的化合物也可用于治療或預(yù)防軟骨過(guò)多或基質(zhì)退化疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及某些與蛋白水解酶的高水平表達(dá)和基質(zhì)退化相關(guān)的腫瘤性疾病。
本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防或治療冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和擾動(dòng))、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及免疫介導(dǎo)的疾病(包括移植排斥反應(yīng))。
本發(fā)明的化合物尤其適用于預(yù)防或治療各種起因(例如幼年、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后、老年引起的或由皮質(zhì)類固醇治療或不活動(dòng)引起的)的骨質(zhì)疏松癥。
通過(guò)本領(lǐng)域已知的體外和體內(nèi)藥理學(xué)試驗(yàn)對(duì)這些化合物的有益作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，如以下所述。
以上提及的特性可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中得到證明，優(yōu)選使用哺乳動(dòng)物例如大鼠、小鼠、狗、兔、猴子或離體器官和組織，以及天然或例如通過(guò)重組技術(shù)制得的哺乳動(dòng)物酶制品。本發(fā)明的化合物可在體外以溶液劑、例如優(yōu)選水溶液或混懸液的形式應(yīng)用，在體內(nèi)經(jīng)腸內(nèi)或胃腸外、優(yōu)選口服應(yīng)用，例如以混懸劑或水溶液劑或以固體膠囊或片劑的形式應(yīng)用。體外劑量可為約10-5至10-9摩爾濃度，體內(nèi)劑量隨施用途徑不同可為約0.1至100mg/kg。
本發(fā)明化合物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗關(guān)節(jié)炎功效可使用模型進(jìn)行確定，如大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型或與其類似的模型，如以往文獻(xiàn)所述(R.E.Esser等人，J.Rheumatology，1993，20，1176.)。
本發(fā)明化合物用于治療骨關(guān)節(jié)炎的功效可使用模型進(jìn)行確定，所述模型如兔部分側(cè)向半月板切除模型或與其類似的模型，如以往文獻(xiàn)所述(Colombo等人，Arth.Rheum.1993 26，875-886)?；衔镌谀Ｐ椭械墓πЭ墒褂媒M織學(xué)評(píng)分法進(jìn)行量化，如以往文獻(xiàn)所述(O’Byrne等人，InflammRes 1995，44，S117-S118)。
本發(fā)明化合物用于治療骨質(zhì)疏松癥的功效可使用動(dòng)物模型進(jìn)行確定，所述模型如卵巢切除的大鼠或其它類似種類如兔或猴模型，實(shí)驗(yàn)中向動(dòng)物施用供試化合物，并測(cè)定尿或血清中骨重吸收標(biāo)記物(例如，如OsteoporosInt(1997)7539-543所述)。
因此，在其它方面，本發(fā)明提供了用作藥物的本發(fā)明化合物；包含本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物；治療患有或易于罹患與組織蛋白酶K有關(guān)的疾病或病癥的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的本發(fā)明的化合物；以及本發(fā)明的化合物在制備用于治療性或預(yù)防性治療與組織蛋白酶K有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽或其藥物組合物在哺乳動(dòng)物中抑制組織蛋白酶K和治療組織蛋白酶K依賴型病癥的方法，所述病癥如此處所述的組織蛋白酶K依賴型病癥，例如炎癥、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
具體而言，本發(fā)明涉及選擇性抑制哺乳動(dòng)物組織蛋白酶K活性的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用可有效抑制組織蛋白酶K的量的本發(fā)明的化合物。
更具體而言，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和炎癥(以及其它以上所提及的疾病)的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用相應(yīng)有效量的的本發(fā)明的化合物。
以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不應(yīng)理解為對(duì)其進(jìn)行限制。其中溫度以攝氏度表示。如果沒(méi)有特別指出，所有蒸發(fā)操作均在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約15至100mmHg(等于20至133mbar)下進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體以及起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法確定，例如通過(guò)微量分析和波譜特征(例如MS、IR、NMR)確定。
使用的縮略語(yǔ)為本領(lǐng)域的通用術(shù)語(yǔ)。
實(shí)施例實(shí)施例I描述了2-氰基-嘧啶-5-基甲基-酰胺的制備。
1.N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
A.2，4-二氯-5-氯甲基-嘧啶 向50ml POCl3中加入21.5g(103.5mmol)PCl5和4.0g(27.6mmol)5-(羥甲基)-尿嘧啶。將得到的反應(yīng)混合物在115℃下攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸餾，得到2，4-二氯-5-氯甲基-嘧啶，為無(wú)色液體，沸點(diǎn)74℃(0.01mbar)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.64(s，1H)，4.62(s，2H)。
B.(2-氯-5-氯甲基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺 將3.47g(17.57mmol)2，4-二氯-5-氯甲基-嘧啶和2.9ml(21.08mmol)三乙胺的29ml THF溶液冷卻至-5℃，并在15分鐘內(nèi)加入2.2ml(17.57mmol)2，2-二甲基-丙胺。繼續(xù)在-5℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后以乙酸乙酯稀釋并以鹽水萃取一次。分離有機(jī)層，以Na2SO4干燥。粗品以快速色譜法(flash chromotography)純化(己烷/乙酸乙酯)，得到(2-氯-5-氯甲基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺，為白色晶體。
MS(ES+)249(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.94(s，1H)，5.4(m(寬峰)，1H)，4.47(s，2H)，3.4(d，2H)，1.02(s，9H)。
C.(5-疊氮基甲基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺
將1.47g(5.92mmol)(2-氯-5-氯甲基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺和0.46g(7.1mmol)NaN3溶于6ml DMF中，并在30℃下攪拌2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，并水洗兩次。分離有機(jī)層，以Na2SO4干燥。蒸出乙酸乙酯，得到(5-疊氮基甲基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺，為白色晶體。
熔點(diǎn)133-136℃。
MS(ES+)255(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.92(s，1H)，5.49(t(寬峰)，1H)，4.2(s，2H)，3.37(d，2H)，1(s，9H)。
D.(5-氨基甲基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺 將1.47g(15.77mmol)(5-疊氮基甲基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺和1.67g(6.35mmol)三苯基膦在20ml THF和0.08ml水中的溶液于室溫下攪拌24小時(shí)，然后除去溶劑，將殘留物溶于40ml EtOH和17mlNH3(25％)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，再將溶劑除去。將殘留物溶于乙醚，并以25ml的1N HCl萃取兩次。合并兩次酸性萃取液，再以乙醚萃取一次，然后于真空下使酸層蒸發(fā)。固體殘留物以乙醚研磨，得到(5-氨基甲基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺2HCl，為淺黃色結(jié)晶。
MS(ES+)229(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD)8.27(s，1H)，4.19(s，2H)，3.57(s，2H)，1.01(s，9H)。
E.N-[2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺
向0.089g(0.38mmol)(5-氨基甲基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺和0.27ml(1.6mmol)DIEA的2.5ml DMF溶液中，加入0.063g(0.38mmol)(4-甲氧基-苯基)-乙酸，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，并水洗兩次，分離有機(jī)層，以Na2SO4干燥，然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到N-[2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺，為白色晶體。
MS(ES+)377(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.55(s，1H)，7.11(m，3H)，6.85(d，2H)，6.22(t，1H)，4.2(d，2H)，3.79(s，3H)，3.53(s，2H)，3.3(d，2H)，0.98(s，9H)。
F.N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺 將0.036g(0.096mmol)N-[2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺、0.013g(0.192mmol)KCN和0.011g(0.096mmol)1.4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的1ml DMSO/水(85∶15)溶液在60℃下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用制備HPLC處理，得到N-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，為白色固體。
MS(ES+)368(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.81(s，1H)，7.28(t，2H)，7.13(d，2H)，6.88(d，2H)，5.85(t，1H)，4.25(d，2H)，3.8(s，3H)，3.54(s，2H，3.32(d，2H)，1.0(s，9H)。
通過(guò)重復(fù)以上實(shí)施例1所述的方法，采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)和條件，可以制得以下式2-7的化合物，結(jié)構(gòu)確證如下表。







以下的胺類衍生物通過(guò)下述方法制得將(2-氯-5-氯甲基-嘧啶-4-yl)-(2，2-二甲基-丙基)-胺(1B)和1當(dāng)量的DIEA溶于DMF中，冷卻至0℃并在0℃下逐滴加入1當(dāng)量的相應(yīng)的胺。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌12小時(shí)，然后以乙酸乙酯稀釋，并以鹽水萃取一次。分離有機(jī)層，以Na2SO4干燥。產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法純化。





用于制備以上化合物的哌嗪基-苯甲酸前體可基本上參考以下所述4-[4-[(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酸前體的制備。
哌嗪基-苯甲酸的制備 A)4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯向10ml 1，4-二噁烷中加入0.645g(3.0mmol)4-溴苯甲酸甲酯、0.519g(3.6mmol)1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪、0.892g(8.47mmol)磷酸鉀、0.177g(0.45mmol)2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基-氨基)聯(lián)苯和0.137g(0.15mmol)三-(亞芐基丙酮)鈀(0)。將所得反應(yīng)混合物在氬氣氛下、于100℃下攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾。濾液以水洗一次、鹽水洗一次，分離有機(jī)層并以Na2SO4干燥。粗品經(jīng)快速色譜法純化(二氯甲烷/甲醇)，得到0.52g 4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯，為固體。
MS(ES+)279(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.94(d，2H)，6.87(d，2H)，3.88(s，3H)，3.55(t，2H)，3.38(s，3H)，3.36(m，4H)，2.68(m，6H)。
B)4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸鈉鹽向4ml MeOH/水(1∶1)中加入0.52g(1.87mmol)4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯和0.078g(1.96mmol)NaOH(30％)。將所得反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫并以水稀釋。水層以乙醚萃取3次，然后凍干，得到0.47g 4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸鈉鹽，為白色固體。
MS(ES+)265(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD)7.97(d，2H)，7.04(d，2H)，3.72(t，2H)，3.50(s，3H)，3.42(m，4H)，2.82(m，6H)。

實(shí)施例II描述了5-酰氨基取代的-嘧啶-2-甲腈的制備。
實(shí)施例II-1.
2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺 A.2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-甲醛 在-78℃下，向(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺(30g，108mmol)的THF(500ml)溶液中滴加正丁基鋰(1.6mol/l的正己烷溶液，148ml，237mmol)，并將混合物攪拌10分鐘。于-78℃下向混合物中滴加甲酸乙酯(19ml，230mol)，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物以飽和NH4Cl溶液在-78℃驟冷，然后以乙酸乙酯萃取。合并萃取液，以水和鹽水洗滌、MgSO4干燥并減壓濃縮。殘留物以硅膠柱層析純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-甲醛，Rf值為0.56(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(s，9H)，3.41(d，2H)，8.40(s，1H)，8.88(brs，1H)，9.84(s，1H)。
B.2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸-4-甲氧基-芐基酰胺 室溫下向2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-甲醛(1.2g，5.27mmol)的THF(20ml)溶液中加入氨基磺酸(0.819g，8.4mmol)。0℃下向混合物中滴加亞氯酸鈉(1.43g，15.8mmol)的水溶液(10ml)，并使反應(yīng)混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物以水稀釋并以CH2Cl2萃取。合并萃取液，以水和鹽水洗滌，以MgSO4干燥并減壓濃縮，得到粗品酸(1.17g)。0℃下向粗品酸(0.5g，2.05mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)中連續(xù)加入草酰氯(0.36ml，4.1mmol)以及催化劑量的DMF，將混合物升溫至室溫。室溫下攪拌1小時(shí)后，于-10℃～-20℃下將混合物轉(zhuǎn)移到對(duì)甲氧基芐胺(2.25g，16.7mmol)的THF溶液30ml中，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。以冰水使反應(yīng)混合物驟冷，以CH2Cl2萃取。合并萃取液，以水和鹽水洗滌，MgSO4干燥并減壓濃縮。殘留物以硅膠柱層析純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺。Rf值為0.38(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，9H)，3.35(d，2H)，3.81(s，3H)，4.52(d，2H)，6.23(brs，1H)，6.90(d，2H)，7.25(d，2H)，8.15(s，1H)，9.09(brs，1H)。
C.2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺 室溫下，向NaCN(95mg，1.9mmol)的水(1ml)和DMSO(10ml)溶液中連續(xù)加入含有1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(48mg，0.43mmol)和2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺(470mg，1.3mmol)的DMSO(2ml)溶液。在50℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，以AcOEt萃取。合并萃取液，以水和鹽水洗滌，以MgSO4干燥。濃縮后的殘留物以硅膠柱層析純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸-4-甲氧基-芐基酰胺，Rf值為0.45(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(s，9H)，3.37(d，2H)，3.81(s，3H)，4.53(d，2H)，6.36(brs，1H)，6.89(d，2H)，7.25(d，2H)，8.28(s，1H)，9.08(brs，1H)。
II-22-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
A.2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸 室溫、氮?dú)夥障孪?，4-二氯-嘧啶-5-羧酸(1.04g，5.39mmol)和三乙胺(1.65ml，11.9mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入新戊基胺(0.517g，5.93mmol)。在80℃下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物以冷水(50ml)和1N鹽酸水溶液(7.0ml)稀釋、以CH2Cl2萃取。萃取物以鹽水洗滌、MgSO4干燥并減壓濃縮后得粗品，Rf值為0.27(AcOEt∶MeOH＝10∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，9H)，3.31(d，2H)，8.58(s，1H)，8.77(br，1H)。
B.2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸
室溫下，向NaCN(332mg，6.78mmol)的水(2ml)和DMSO(8ml)溶液中連續(xù)加入1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(658mg，5.87mmol)和2-氯-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸(1.10g，4.52mmol)。在70℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物以冷水(50ml)和1N鹽酸水溶液(11.7ml)稀釋、以CH2Cl2萃取。萃取液以鹽水洗滌、MgSO4干燥并減壓濃縮后得粗品，Rf值為0.22(AcOEt∶MeOH＝10∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(s，9H)，3.34(d，2H)，8.73(s，1H)，8.94(br，1H)。
C.2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺 室溫下，向2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-5-羧酸(150mg，0.640mmol)、5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺(211mg，1.28mmol)和1-羥基苯并三唑(147mg，1.28mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(199mg，1.28mmol)。室溫下攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋、以飽和NaHCO3溶液洗滌、MgSO4干燥并濃縮。粗品以反相高效液相色譜純化，得到產(chǎn)品，Rf值為0.44(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，2.33(s，3H)，3.37(d，2H)，6.55(s，1H)，7.41-7.53(m，5H)，8.24(s，1H)，9.01(br，1H)。
重復(fù)上述步驟，采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)和條件，制得以下式XI的化合物，其結(jié)構(gòu)確證見(jiàn)下表2。
表2


權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R為H、-R4、-OR4或NR3R4，其中R3為H、低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，且R4為低級(jí)烷基或C3至C10環(huán)烷基，其中R3和R4各自獨(dú)立地任選被鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、CN、NO2或任選被單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基取代；R1為-CO-NR5R6、-NH-CO-R5、-CH2-NH-C(O)-R5、-CO-R5、-S(O)-R5、-S(O)2-R5、-CH2-CO-R5或-CH2-NR5R6，其中R5為芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，R6為H、芳基、芳基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，或其中R5和R6和與它們相連的氮原子共同形成N-雜環(huán)基，其中N-雜環(huán)基表示飽和、部分不飽和或芳香族含氮雜環(huán)部分，其經(jīng)由氮原子相連，具有3至8個(gè)環(huán)原子，任選含有另外1、2或3個(gè)選自N、NR7、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R7為H或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為低級(jí)烷基；羧基；?；?，包括低級(jí)烷基酰基例如甲?；?、乙?；虮；?，或芳基酰基例如苯甲?；货０被?、芳基、S(O)或S(O)2，且其中N-雜環(huán)基任選稠合于雙環(huán)結(jié)構(gòu)中，例如與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，且其中N-雜環(huán)基任選與3至8元環(huán)烷基或雜環(huán)以螺環(huán)結(jié)構(gòu)相連，其中所述雜環(huán)為3至10元環(huán)且含有1至3個(gè)選自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子，其中R6如上所定義，且其中雜環(huán)基表示3至10元且含有1至3個(gè)選自N、NR7、O、S、S(O)或S(O)2的雜原子的環(huán)，其中R7如上所定義，且其中R5和R6各自獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)、例如1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷氧基、CN或NO2，或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為任選被單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)烷氧基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基，其中任選取代的情況包括1至3個(gè)取代基，選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-羰基、CN、NO2、任選單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基、N-雜環(huán)基或N-雜環(huán)基-低級(jí)烷基，或任選單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基；R2獨(dú)立地為H，或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)為低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基，且其中R2任選被鹵素、羥基、氧代基、低級(jí)烷氧基、CN、NO2或任選被單或雙-低級(jí)烷基取代的氨基取代。
2.式II的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R2如上所定義且R5’如以上權(quán)利要求1中R5所定義。
3.式IIa的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R2如上所定義且R5和R6分別如以上權(quán)利要求1中R5和R6所定義。
4.式III的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或酯， 其中R2如上所定義且R5”如以上權(quán)利要求1中R5所定義。
5.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或酯，其選自任何實(shí)施例。
6.權(quán)利要求1的化合物，其用作藥物。
7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
8.治療患有或易于罹患與組織蛋白酶K相關(guān)疾病或病癥的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防性治療與組織蛋白酶K相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途。
10.制備式II化合物或其可藥用鹽或酯的方法， 其中R2和R5’如上所定義，所述方法包括將式IV的2-氯代前體氰化， 其中R2和R5’如上所定義，然后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它式II化合物，或轉(zhuǎn)化為其鹽或酯。
11.制備式IIa化合物或其可藥用鹽或酯的方法， 其中R2、R5”和R6如上所定義，所述方法包括將式IVa的2-氯代前體氰化， 其中R2、R5”和R6如上所定義，然后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它式IIa化合物，或轉(zhuǎn)化為其鹽或酯。
12.制備式III化合物或其可藥用鹽或酯的方法， 其中R2和R5”如上所定義，所述方法包括將式V的2-氯代前體氰化， 或?qū)⑹絀V的羧酸前體與相應(yīng)的式VII的胺進(jìn)行偶聯(lián)， 其中R2和R5”如上所定義，然后如果需要，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其它式III化合物，或轉(zhuǎn)化為其鹽或酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用的鹽或酯，其中的符號(hào)具有所定義的含義。這些化合物為組織蛋白酶K的抑制劑，已發(fā)現(xiàn)其具有藥學(xué)用途，用于治療與組織蛋白酶K相關(guān)的疾病和病癥，例如各種病癥，包括炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和腫瘤。
文檔編號(hào)A61P19/00GK1549717SQ02816963
公開(kāi)日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月30日
發(fā)明者E·阿爾特曼, 早川謙二, 巖崎源司, E 阿爾特曼, 二, 司 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司