專利名稱：3-取代的-4-嘧啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作預(yù)防和/或治療主要因τ蛋白激酶1的異?；钚砸鸬募膊±缟窠?jīng)退化性疾病(例如阿耳茨海默氏病)的藥物活性成分的化合物。
背景技術(shù)：
阿耳茨海默氏病是進(jìn)行性的老年性癡呆，其中可觀察到由于神經(jīng)細(xì)胞退化和神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的減少而導(dǎo)致明顯的大腦皮層萎縮。在病理學(xué)上，在腦部可見(jiàn)大量的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。患者的數(shù)量已經(jīng)隨著老年人口的增加而增加，并且這種疾病引起嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。盡管已經(jīng)提出了很多理論，但是該病的病因仍然沒(méi)有闡明。盡早辯明病因仍在期待中。
已知阿耳茨海默氏病的兩項(xiàng)特征性病理改變的出現(xiàn)程度與智力障礙程度高度相關(guān)。因此，從20世紀(jì)80年代早期就開(kāi)始在分子水平上對(duì)這兩項(xiàng)病理學(xué)改變的組分進(jìn)行調(diào)查研究以揭示這種疾病的病因。老年斑在細(xì)胞外聚集，并已闡明淀粉樣β蛋白是其主要組分(本說(shuō)明書(shū)下文中簡(jiǎn)稱為“Aβ”Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。另一項(xiàng)病理學(xué)改變，即，神經(jīng)原纖維纏結(jié)中，稱為配對(duì)螺旋絲(本說(shuō)明書(shū)下文中簡(jiǎn)稱為“PHF”)的雙螺旋絲狀物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)聚集，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦部特有的一種微管關(guān)聯(lián)蛋白—τ蛋白是其主要組分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，在基因研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)早老基因(presenilins)1和2是家族性阿耳茨海默氏病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Science，269，973(1995)；Nature.376，775(1995))，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)早老基因1和2變種的存在促進(jìn)Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。根據(jù)這些結(jié)果，一般認(rèn)為，在阿耳茨海默氏病中，由于某些原因引起的Aβ異常聚集和凝聚，會(huì)促進(jìn)PHF的形成進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。一般還認(rèn)為谷氨酸流出細(xì)胞外以及由于這種外流導(dǎo)致谷氨酸鹽受體的活化可能是腦血管缺血性意外導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的早期階段中的重要因素(Sai-shinIgaku[Latest Medicine]，49，1506(1994))。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，能夠刺激一種谷氨酸鹽受體—AMPA受體的紅藻氨酸治療，可增加作為Aβ前體的淀粉樣前體蛋白(本說(shuō)明書(shū)下文中簡(jiǎn)稱為“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，而且還促進(jìn)APP代謝(The Journal of Neuroscience，10，2400(1990))。因此，其強(qiáng)烈提示缺血性腦血管疾病所致的細(xì)胞死亡與Aβ聚集有關(guān)。能觀察到Aβ異常聚集和凝聚的其它疾病包括，例如，道氏綜合癥、單純大腦淀粉樣血管病引起的大腦出血、Lewy body病(Shin-kei Shinpo[Nerve Advance]，34，343(1990)；Tanpaku-shitu Kaku-san Koso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996))等。此外，由于PHF聚集而表現(xiàn)出神經(jīng)原纖維纏結(jié)的疾病的實(shí)例包括，進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎震顫性麻痹、腦炎后震顫性麻痹、職業(yè)拳擊性腦炎、關(guān)島(Guam)震顫性麻痹-癡呆綜合癥、Lewy body病等(Tanpakushitu Kakusan Koso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，36，2(1991)；Igaku no Ayumi[Progress of Medicine]，158，511(1991)；Tanpakushitu Kakusan Koso[Protein，Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996))。
τ蛋白通常由一組在SDS-聚丙稀酰胺凝膠電泳中形成數(shù)條帶的分子量為48-65kDa的相關(guān)蛋白質(zhì)組成，而且其促進(jìn)微管形成。已經(jīng)證實(shí)與通常τ蛋白相比，患有阿耳茨海默氏病的大腦中與PHF結(jié)合的τ蛋白被異常磷酸化(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。一種催化該異常磷酸化的酶已經(jīng)被分離出來(lái)。該蛋白質(zhì)被命名為τ蛋白激酶1(在本說(shuō)明書(shū)下文中簡(jiǎn)稱為“TPK1”)，并且其理化性質(zhì)已經(jīng)闡明(Seikagaku[Biochemistry]，64，308(1992)；J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。此外，以TPK1的部分氨基酸序列為基礎(chǔ)已經(jīng)從大鼠大腦皮層cDNA數(shù)據(jù)庫(kù)中克隆了大鼠TPK1的cDNA，并測(cè)定了它的核苷酸序列并且推導(dǎo)出氨基酸序列(日本專利未審公開(kāi)[特開(kāi)]號(hào)6-239893/1994)。其結(jié)果顯示大鼠TPK1的主要結(jié)構(gòu)與稱作大鼠GSK-3β的酶一致(糖原合成酶激酶3β，F(xiàn)EBS Lett.，325，167(1993))。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，老年斑的主要組分Aβ具有神經(jīng)毒性(Science，250，279(1990))。然而，關(guān)于Aβ如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡，人們提出了許多理論，卻目前仍沒(méi)有一個(gè)理論令人信服。Takashima等人發(fā)現(xiàn)Aβ處理乳鼠海馬原代培養(yǎng)系統(tǒng)引起細(xì)胞死亡，并由此發(fā)現(xiàn)Aβ處理后TPK1的活性增加以及Aβ所致的細(xì)胞死亡被反義TPK1抑制(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；日本專利未審公開(kāi)[特開(kāi)]號(hào)6-329551/1994)。
綜上所述，抑制TPK1活性的化合物可能能夠抑制Aβ的神經(jīng)毒性以及PHF形成并抑制阿耳茨海默氏病中的神經(jīng)細(xì)胞死亡，因而終止或延緩病情發(fā)展。這些化合物還可能被用作藥物通過(guò)抑制Aβ的神經(jīng)毒性而治療缺血性腦血管病、道氏綜合癥、大腦淀粉樣血管病、Lewy body病引起的大腦出血等。此外，這些化合物還可能被用作藥物而治療神經(jīng)退化性疾病如進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎震顫性麻痹、腦炎后震顫性麻痹、職業(yè)拳擊性腦炎、關(guān)島(Guam)震顫性麻痹-癡呆綜合癥、Lewy body病、皮克氏病、皮質(zhì)變性、額顳性癡呆、血管性癡呆、跌打損傷、腦和脊髓外傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼，以及如下的其它疾病非胰島素依賴性糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁疾病、精神分裂癥、禿發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病、和幾種病毒誘發(fā)的腫瘤。
與后述式(I)代表的本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物，下列式(A)代表的化合物是已知的 其中R代表2，6-二氯芐基、2-(2-氯苯基)乙基氨基、3-苯基丙基氨基、或1-甲基-3-苯基丙基氨基(WO98/24782)。式(A)代表的化合物的特征是嘧啶環(huán)的5-位上具有4-氟苯基，在4-位上具有一羥基，并且不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且，式(A)代表的化合物的主要藥理學(xué)活性是抗炎作用，而式(I)代表的本發(fā)明化合物是用作TPK1抑制劑或臨床治療神經(jīng)退化性疾病的藥物，因此，它們的藥理學(xué)活性完全不同。
本發(fā)明所要達(dá)到的目的本發(fā)明的目的是提供用作預(yù)防和/或治療如阿耳茨海默氏病疾病的藥物活性成分的化合物。更具體地說(shuō)，其目的是提供用作藥物活性成分的新化合物，其通過(guò)抑制TPK1活性而抑制Aβ的神經(jīng)毒性以及PHF形成并通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡使之能夠積極預(yù)防和/或治療如阿耳茨海默氏病之類的神經(jīng)退化性疾病。
達(dá)到該目的的方式為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人篩選了具有抑制TPK1磷酸化作用活性的多種化合物。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)下式(I)代表的化合物具有所需的活性并可用作預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物活性成分。本發(fā)明是基于這些發(fā)現(xiàn)完成的。
因此本發(fā)明提供了式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物 其中R1代表可能帶有取代基的C1-C12烷基；R代表下式(II)-(V)代表的任一基團(tuán) 其中R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或C1-C8烷基；R4代表可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、可被取代的二氫化茚環(huán)、可被取代的四氫萘環(huán)、或具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)；R5代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8環(huán)烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、可被取代的二氫化茚環(huán)、可被取代的四氫萘環(huán)、或具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)；R6代表氫原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的苯環(huán)；或者R5和R6可以彼此結(jié)合以與將R5和R6連接的碳一起形成一任意取代的螺碳環(huán)，該環(huán)總共具有3-11個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子；R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或C1-C8烷基，或者R7和R8可以彼此結(jié)合形成一個(gè)C2-C6亞烷基；R9和R10代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8環(huán)烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)，或者R9和R10代表-N(R11)(R12)，其中R11代表氫原子、C1-C8烷基；并且R12代表C1-C8烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、或者具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)；并且X代表CH2、O或NR13，其中R13代表氫原子或C1-C8烷基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，提供了前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R1是甲基；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(II)代表的基團(tuán)；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R2和R3各自是氫原子；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(III)代表的基團(tuán)；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R6是氫原子；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R7和R8各自是氫原子；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R7和R8各自是甲基；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(IV)代表的基團(tuán)；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R9是可被取代的苯環(huán)；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中X是CH2；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中X是O；前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(V)代表的基團(tuán)；
前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R10是可被取代的苯環(huán)；和前述的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R10是具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)。
另一方面，本發(fā)明提供了包括以選自前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其鹽、以及其溶劑化物和其水合物作為活性成分的藥物，和選自前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其鹽、以及其溶劑化物和其水合物作為τ蛋白激酶1抑制劑。
根據(jù)前述藥物的優(yōu)選實(shí)施方式，提供了用于預(yù)防和/或治療由τ蛋白激酶1活性過(guò)高引起的疾病的前述藥物；用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退化性疾病的前述藥物；前述藥物，其中疾病選自阿耳茨海默氏病、缺血性腦血管意外、道式綜合癥、大腦淀粉樣疾病所致的大腦出血、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎的震顫性麻痹、腦炎后震顫性麻痹、拳擊性腦炎、關(guān)島(Guam)震顫性麻痹-癡呆綜合癥、Lewy body病、皮克氏病、皮質(zhì)延髓退化、額顳性癡呆、血管性癡呆、跌打損傷、腦和脊髓外傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼；以及前述藥物，其中疾病選自非胰島素依賴性糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁疾病、精神分裂癥、禿發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病、和病毒誘發(fā)的腫瘤。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種預(yù)防和/或治療由τ蛋白激酶1活性過(guò)高導(dǎo)致的疾病的方法，其步驟包括以有效預(yù)防和/或治療量的選自式(I)的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物的物質(zhì)給予患者；以及選自式(I)的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物的物質(zhì)在制備前述藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(VI)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基，和式(VII)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本文中所用的烷基可以是直鏈或支鏈的。R1代表的C1-C12烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、或直鏈或支鏈的庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。在本說(shuō)明書(shū)仲，當(dāng)官能團(tuán)被定義為“其可被取代”或者“任意取代”時(shí)，其取代基的數(shù)量及其類型沒(méi)有特別的限制，并且當(dāng)存在兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，它們可以相同或不同。
當(dāng)R1代表的C1-C12烷基具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該烷基可以含有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基；氨基、C1-C3烷基氨基或C2-C6二烷基氨基C6-C10芳基如苯基、1-萘基、和2-萘基；R2或R3代表的C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、或直鏈或支鏈的庚基或辛基。
當(dāng)R4或R5代表的苯環(huán)、萘環(huán)、二氫化茚環(huán)、四氫萘環(huán)、或雜環(huán)具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，這些環(huán)可以含有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；C3-C6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、和異戊氧基；C4-C7環(huán)烷基烷氧基如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和戊硫基；C1-C5烷基磺?；缂谆酋；?、乙磺?；?、丙磺?；⒍』酋；?、和戊磺?；?；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子；C1-C5鹵代烷基如三氟甲基；C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羥基；氰基；硝基；甲?；籆2-C6烷基羰基如乙?；?、丙酰基、丁酰基、和戊酰基；可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)、可被取代的苯氧基或可被取代的苯基氨基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、和異戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、和二異丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶子基甲基；嗎啉代甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基；和三唑基甲基。
當(dāng)所述苯環(huán)、萘環(huán)、二氫化茚環(huán)、四氫萘環(huán)或雜環(huán)具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該取代基還可以具有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；C3-C6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、和異戊氧基；C4-C7環(huán)烷基烷氧基如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和戊硫基；C1-C5烷基磺酰基如甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；⒍』酋；?、和戊磺酰基；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子；C1-C5鹵代烷基如三氟甲基；C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羥基；氰基；硝基；甲?；籆2-C6烷基羰基如乙?；?、丙?；⒍□；⒑臀祯；话被籆1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、和異戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、和二異丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基等。
R4或R5代表的具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的雜環(huán)可以是，例如，呋喃環(huán)、二氫呋喃環(huán)、四氫呋喃環(huán)、吡喃環(huán)、二氫吡喃環(huán)、四氫吡喃環(huán)、苯并呋喃環(huán)、二氫苯并呋喃、異苯并呋喃環(huán)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯環(huán)、色原烯環(huán)、色原烷環(huán)、異色原烷環(huán)、噻吩環(huán)、苯并噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、吡咯啉環(huán)、吡咯烷環(huán)、咪唑環(huán)、咪唑啉環(huán)、咪唑烷環(huán)、吡唑環(huán)、吡唑啉環(huán)、吡唑烷環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、吡啶環(huán)、氧化吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吲哚環(huán)、二氫吲哚環(huán)、異吲哚環(huán)、異二氫吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并三唑環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、苯并噻唑啉酮環(huán)、苯并噁唑啉酮環(huán)、嘌呤環(huán)、喹嗪環(huán)、喹啉環(huán)、酞嗪環(huán)、萘啶環(huán)、喹噁啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、噌啉環(huán)、蝶啶環(huán)、噁唑環(huán)、噁唑烷環(huán)、異噁唑環(huán)、異噁唑烷環(huán)、噁二唑環(huán)、噻唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、噻唑烷環(huán)、異噻唑環(huán)、異噻唑烷環(huán)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯環(huán)、二噁烷環(huán)、苯并二噁烷環(huán)、二噻烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫嗎啉環(huán)、和酞酰亞胺環(huán)。
R5、R6、R7或R8代表的C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、或直鏈或支鏈的庚基或辛基。
R5代表的C3-C8環(huán)烷基可以是，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
R5代表的C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基或者R6代表的C1-C8烷基具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基，該基團(tuán)可以具有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基鹵原子、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、可被取代的苯氧基或可被取代的苯基氨基；氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶子基(pyperidinyl group)、1-嗎啉基、1-(四氫-1，2，3，4-喹啉基)基團(tuán)、或1-(四氫-1，2，3，4-異喹啉基)基團(tuán)。
當(dāng)R6代表的苯環(huán)具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該環(huán)可以具有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；C3-C6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、和異戊氧基；C4-C7環(huán)烷基烷氧基如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和戊硫基；C1-C5烷基磺?；缂谆酋；?、乙磺酰基、丙磺?；?、丁磺?；?、和戊磺酰基；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子；C1-C5鹵代烷基如三氟甲基；C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羥基；氰基；硝基；甲?；?；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁?；⒑臀祯；豢杀蝗〈谋江h(huán)、可被取代的萘環(huán)、具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)、可被取代的苯氧基或可被取代的苯基氨基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、和異戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、和二異丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶基(pipelidinyl)甲基；嗎啉代甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基；三唑基甲基。
當(dāng)R6代表的苯環(huán)具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該取代基還可以具有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；C3-C6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、和異戊氧基；C4-C7環(huán)烷基烷氧基如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和戊硫基；C1-C5烷基磺?；缂谆酋；⒁一酋；?、丙磺酰基、丁磺?；?、和戊磺?；畸u原子如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子；C1-C5鹵代烷基如三氟甲基；C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羥基；氰基；硝基；甲?；?；C2-C6烷基羰基如乙?；⒈；?、丁酰基、和戊?；?；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、和異戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、和二異丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基。
當(dāng)R5和R6彼此結(jié)合與R5和R6相連的碳原子一起形成以螺碳環(huán)時(shí)，該碳環(huán)可以是，例如，環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)、環(huán)己基環(huán)、環(huán)庚基環(huán)、四氫苯并環(huán)庚烯環(huán)、四氫萘環(huán)、二氫化茚環(huán)、雙環(huán)[4，2，0]辛-1，3，5-三烯環(huán)。
R9、R10、R11、R12或R13代表的C1-C8烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、或直鏈或支鏈的庚基或辛基。
R9或R10代表的C3-C8環(huán)烷基可以是，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
當(dāng)R9或R10代表的C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該基團(tuán)可以具有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基鹵原子、C3-C8環(huán)烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)。
當(dāng)R9或R10代表的苯環(huán)、萘環(huán)或雜環(huán)具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該環(huán)可以具有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；C3-C6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、和異戊氧基；C4-C7環(huán)烷基烷氧基如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和戊硫基；C1-C5烷基磺?；缂谆酋；?、乙磺?；⒈酋；?、丁磺?；?、和戊磺?；畸u原子如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子；C1-C5鹵代烷基如三氟甲基；C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羥基；氰基；硝基；甲?；籆2-C6烷基羰基如乙?；?、丙?；?、丁?；?、和戊?；豢杀蝗〈谋江h(huán)、可被取代的萘環(huán)、具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)；可被取代的苯氧基；可被取代的苯基氨基；氨基；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、和異戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、和二異丙基氨基；C1-C5一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基；C2-C10二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基；吡咯烷基甲基；哌啶子基甲基；嗎啉代甲基；哌嗪基甲基；吡咯基甲基；咪唑基甲基；吡唑基甲基；和三唑基甲基。
R9或R10代表的具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的雜環(huán)雜環(huán)可以是，例如，呋喃環(huán)、二氫呋喃環(huán)、四氫呋喃環(huán)、吡喃環(huán)、二氫吡喃環(huán)、四氫吡喃環(huán)、苯并呋喃環(huán)、二氫苯并呋喃、異苯并呋喃環(huán)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯環(huán)、色原烯環(huán)、色原烷環(huán)、異色原烷環(huán)、噻吩環(huán)、苯并噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、吡咯啉環(huán)、吡咯烷環(huán)、咪唑環(huán)、咪唑啉環(huán)、咪唑烷環(huán)、吡唑環(huán)、吡唑啉環(huán)、吡唑烷環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、吡啶環(huán)、氧化吡啶環(huán)、哌啶環(huán)、吡嗪環(huán)、哌嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吲哚環(huán)、二氫吲哚環(huán)、異吲哚環(huán)、異二氫吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并三唑環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、苯并噻唑啉酮環(huán)、苯并噁唑啉酮環(huán)、嘌呤環(huán)、喹嗪環(huán)、喹啉環(huán)、酞嗪環(huán)、萘啶環(huán)、喹噁啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、噌啉環(huán)、蝶啶環(huán)、噁唑環(huán)、噁唑烷環(huán)、異噁唑環(huán)、異噁唑烷環(huán)、噁二唑環(huán)、噻唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、噻唑烷環(huán)、異噻唑環(huán)、異噻唑烷環(huán)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯環(huán)、二噁烷環(huán)、苯并二噁烷環(huán)、二噻烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫嗎啉環(huán)、或酞酰亞胺環(huán)。
當(dāng)R12代表的苯環(huán)、萘環(huán)、或雜環(huán)具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該環(huán)可以被一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基取代鹵原子、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C1-C5烷氧基、C4-C7環(huán)烷基烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5烷基磺?；1-C5鹵代烷基、和苯環(huán)。
當(dāng)該苯環(huán)、萘環(huán)或雜環(huán)具有一個(gè)或一個(gè)以上的取代基時(shí)，該取代基還可以具有一個(gè)或一個(gè)以上選自如下的取代基C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基；C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；C3-C6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、和異戊氧基；C4-C7環(huán)烷基烷氧基如環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基；C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、和戊硫基；C1-C5烷基磺?；缂谆酋；?、乙磺酰基、丙磺?；?、丁磺酰基、和戊磺酰基；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子；C1-C5鹵代烷基如三氟甲基；C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；羥基；氰基；硝基；甲酰基；C2-C6烷基羰基如乙酰基、丙?；⒍□；?、和戊?；话被?；C1-C5一烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、和異戊基氨基；C2-C10二烷基氨基如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、和二異丙基氨基；C2-C10一烷基氨基甲基如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、異丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、異戊基氨基甲基；C3-C11二烷基氨基甲基如二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、甲基丙基氨基甲基等。
R1可以優(yōu)選是C1-C3烷基，更優(yōu)選是甲基。
R2可以優(yōu)選是氫原子。
R3可以優(yōu)選是氫原子。
R4可以優(yōu)選是可被取代的苯環(huán)。
R5可以優(yōu)選是可被取代的苯環(huán)或萘環(huán)。
R6可以優(yōu)選是氫原子。
R7和R8可以優(yōu)選是氫原子或C1-C3烷基。
R9或R10可以優(yōu)選是可被取代的苯環(huán)。
R10可以優(yōu)選是具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的可被取代的雜環(huán)。特別優(yōu)選的R10是可被取代的苯環(huán)、可被取代的2，3-二氫吲哚環(huán)、或可被取代的3，4-二氫-2H-喹啉環(huán)。
特別優(yōu)選的X是CH2或O。
前述式(I)代表的化合物可以成鹽。這些鹽的實(shí)例包括，當(dāng)存在酸性基團(tuán)時(shí)，與堿金屬和堿土金屬如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣所成的鹽；與銨和胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、二環(huán)己胺、三(羥基甲基)氨基甲烷、N，N-雙(羥基乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、和L-葡糖胺所成的鹽；或與堿性氨基酸如賴氨酸、8-羥基賴氨酸、和精氨酸所成的鹽。當(dāng)存在堿性基團(tuán)時(shí)，實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸所成的鹽，與有機(jī)酸如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、肉桂酸、乳酸、羥乙酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸、和水楊酸所成的鹽；或與酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸所成的鹽。
除前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物及其鹽之外，它們的溶劑化物和水合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮衍生物可以具有一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱碳原子。對(duì)于這些不對(duì)稱碳原子的立體化學(xué)，它們可以獨(dú)立地為(R)或(S)構(gòu)型，而且嘧啶酮衍生物可以存在立體異構(gòu)體如旋光異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。任何純凈形式的立體異構(gòu)體、任何立體異構(gòu)體的混合物、外消旋體等都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的實(shí)例如下表所示。然而，本發(fā)明的范圍不受下列化合物的限制。




































































化合物B275和B276·測(cè)定條件CHIRALPAK AD移動(dòng)相正己烷∶異丙醇＝80∶20流速1.0ml/min溫度30℃·保留時(shí)間B27519.1minB27621.5min化合物C789和C790·測(cè)定條件CHIRALPAK AD移動(dòng)相正己烷∶異丙醇＝60∶40流速1.0ml/min溫度30℃·保留時(shí)間B78917.7minB79014.0min式(I)代表的本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括3-甲基-2-(2-氧雜-2-苯基乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧雜-2-(3-氟苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮3-甲基-2-(2-氧雜-2-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧雜-2-(3-氯苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮3-甲基-2-(2-氧雜-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[2-(4-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-乙氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-三氟甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴-4-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-6-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
(S)-2-[2-(2-氯-6-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)嗎啉代-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)嗎啉代-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(1-萘基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-萘基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-萘基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(苯并呋喃-2-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(苯并呋喃-2-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(3-苯甲?；哙?1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
2-[3-(2-甲氧基苯甲?；?哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟苯甲酰基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(2-苯甲?；鶈徇?4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯甲?；?嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲氧基苯甲?；?嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和2-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
前述優(yōu)選化合物的鹽、和前述化合物的溶劑化物或水合物及其鹽也為優(yōu)選。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(II)代表的基團(tuán)，可以按照，例如，下面描述的方法制備。
(上面流程中，R1、R2、R3和R4的定義與已經(jīng)描述的那些相同。)上面的式(XI)代表的2-硫嘧啶酮通過(guò)改進(jìn)EP354,179中所述的方法可以容易地制得。在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉、乙氧基鈉、叔丁氧基鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯存在的情況下，在從0℃到200℃范圍內(nèi)的適宜溫度下，在氮?dú)夂蜌鍤猸h(huán)境或者普通空氣中，該反應(yīng)進(jìn)行1-100小時(shí)，得到所需化合物(XI)。該反應(yīng)用的溶劑的實(shí)例包括，例如，醇溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶劑如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙基醚；烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非質(zhì)子極性溶劑如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以根據(jù)所采用的堿，采用單一溶劑或兩種或兩種以上的溶劑混合物。
然后用氯化劑將2-硫嘧啶酮衍生物(XI)轉(zhuǎn)變成2-氯嘧啶酮(XII)。其反應(yīng)時(shí)間和溫度取決于所用的氯化劑。用于這些反應(yīng)的氯化劑的實(shí)例包括，例如，亞硫酰氯、亞硫酰氯和二甲基甲酰胺、磷酰氯、磷酰氯和二甲基甲酰胺、草酰氯、磷酰氯和二甲基甲酰胺、以及五氯化磷。
上面的式(XIII)代表的胺或其鹽可以通過(guò)改進(jìn)文獻(xiàn)(Tetrahedron Lett.，30，5285(1989)，Synthesis，122(1990))中所述的方法制得。
然后將該氯化物衍生物(XII)與胺(XIII)或其鹽在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉、乙氧基鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、以及1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯存在的情況下，在從0℃到200℃范圍內(nèi)的適宜溫度下，在氮?dú)夂蜌鍤猸h(huán)境或者普通空氣中，反應(yīng)1-100小時(shí)，得到所需化合物(I)。可以使用4-二甲基氨基吡啶作為催化劑。
用于該反應(yīng)的溶劑的實(shí)例包括，例如，醇溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶劑如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙基醚；烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非質(zhì)子極性溶劑如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以根據(jù)所采用的堿，采用單一溶劑或兩種或兩種以上的溶劑混合物。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(III)代表的基團(tuán)，可以按照，例如，下面描述的方法制備。
(上面流程中，R1、R5、R6、R7和R8的定義與已經(jīng)描述的那些相同。)使氯化物衍生物(XII)與胺(IVX)或其鹽在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉、乙氧基鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯存在的情況下，在從0℃到200℃范圍內(nèi)的適宜溫度下，在氮?dú)夂蜌鍤猸h(huán)境或者普通空氣中，反應(yīng)1-100小時(shí)，得到所需化合物(I)。
用于該反應(yīng)的溶劑的實(shí)例包括，例如，醇溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶劑如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙基醚；烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非質(zhì)子極性溶劑如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以根據(jù)所采用的堿，采用單一溶劑或兩種或兩種以上的溶劑混合物。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(IV)代表的基團(tuán)，可以按照，例如，下面描述的方法制備。
(上面流程中，R1、R9和X的定義與已經(jīng)描述的那些相同。)上面式(VX)代表的胺可以通過(guò)改進(jìn)文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，13，1(1970)，J.Med.Chem.，41.591(1998))中所述的方法或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制得。
然后將該氯化物衍生物(XII)與胺(VX)或其鹽在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉、乙氧基鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯存在的情況下，在從0℃到200℃范圍內(nèi)的適宜溫度下，在氮?dú)夂蜌鍤猸h(huán)境或者普通空氣中，反應(yīng)1-100小時(shí)，得到所需化合物(I)。
用于該反應(yīng)的溶劑的實(shí)例包括，例如，醇溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶劑如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙基醚；烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非質(zhì)子極性溶劑如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以根據(jù)所采用的堿，采用單一溶劑或兩種或兩種以上的溶劑混合物。
前述式(I)代表的3-取代的-4-嘧啶酮化合物，其中R是式(V)代表的基團(tuán)，可以按照，例如，下面描述的方法制備。
(上面流程中，R1和R10的定義與已經(jīng)描述的那些相同。)上面式(VIX)代表的胺可以可商購(gòu)獲得或者可以通過(guò)改進(jìn)文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，13，1(1970)，J.Med.Chem.，41，591(1998))中所述的方法或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制得。
然后將該氯化物衍生物(XII)與胺(VIX)或其鹽在堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉、乙氧基鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯存在的情況下，在從0℃到200℃范圍內(nèi)的適宜溫度下，在氮?dú)夂蜌鍤猸h(huán)境或者普通空氣中，反應(yīng)1-100小時(shí)，得到所需化合物(I)。
用于該反應(yīng)的溶劑的實(shí)例包括，例如，醇溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、叔-丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶劑如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙基醚；烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非質(zhì)子極性溶劑如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酸三胺、水等。通常，可以根據(jù)所采用的堿，采用單一溶劑或兩種或兩種以上的溶劑混合物。
本發(fā)明化合物具有抑制TPK1的活性、而且它們?cè)谏窠?jīng)退化性疾病如阿耳茨海默氏病中抑制TPK1的活性，因此抑制Aβ的神經(jīng)毒性和PHF的形成以及抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡。相應(yīng)地，本發(fā)明化合物被用作藥物的活性成分使之能夠積極預(yù)防和/或治療阿耳茨海默氏病。此外，本發(fā)明化合物還可以用作藥物的活性成分以預(yù)防和/或治療腦血管缺血性意外、道氏綜合癥、單純大腦淀粉樣血管病引起的大腦出血、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎、腦炎后震顫性麻痹、拳擊性腦炎、關(guān)島(Guam)震顫性麻痹-癡呆綜合癥、Lewy body病、皮克氏病、皮質(zhì)變性額顳性癡呆、血管性癡呆、跌打損傷、腦和脊髓外傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁疾病、精神分裂癥、禿發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病、和幾種病毒誘發(fā)的腫瘤。
至于本發(fā)明藥物的活性成分，其可以采用的物質(zhì)選自一組包括前述式(I)代表的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽、以及它們的溶劑化物和它們的水合物。該物質(zhì)本身可以作為本發(fā)明的藥物給予，然而通常希望以藥物組合物形式的藥物給予，其包括作為活性成分的上述物質(zhì)以及一種或一種以上的藥用添加劑。至于本發(fā)明藥物的活性成分，可以將兩種或者兩種以上的上述物質(zhì)聯(lián)合使用。上述藥用組合物也可以含有用于治療阿耳茨海默氏病和上述疾病的其它藥物活性成分。藥用組合物的劑型沒(méi)有特別限制，并且可以提供任何適合口服或胃腸外給藥的該組合物制劑。例如，藥用組合物可以配制成，例如，適合口服的藥用組合物劑型如顆粒劑、精細(xì)顆粒、粉劑、硬膠囊、軟膠囊、糖漿劑、乳劑、混懸液、溶液等，或以適合胃腸外給藥的藥用劑型如適合靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥的注射劑如滴注制劑、透皮制劑、透粘膜制劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑等。注射劑或滴注制劑可以制備成粉末狀的制劑如冷凍干燥劑型，并且可以在使用之前溶解在合適的含水介質(zhì)如生理鹽水中。緩釋制劑如用聚合物包衣的那些可以大腦內(nèi)直接給藥。
用于制備藥用組合物的藥用添加劑種類、相對(duì)于活性成分的藥用添加劑的含量，以及藥用組合物的制備方法，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)?shù)剡x擇。無(wú)機(jī)或有機(jī)物質(zhì)，或者固體或液體物質(zhì)可以用作藥用添加劑。通常，以活性成分重量計(jì)，摻入的藥用添加劑的重量比范圍可以在1％-90％。
用于制備固體藥用組合物的賦形劑包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。對(duì)于口服液體組合物制劑，可以采用常規(guī)惰性稀釋劑如水或植物油。除隋性稀釋劑之外，液體組合物還可以含有輔料如潤(rùn)濕劑、助懸劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、和防腐劑。該液體組合物可以填充到由可吸收材料如明膠制成的膠囊中。用作胃腸外給藥的組合物制劑，例如，注射劑、栓劑的溶劑或懸液介質(zhì)的實(shí)例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、乙酸乙酯、卵磷脂等。用作栓劑基質(zhì)材料的實(shí)例包括，例如，可可脂、乳化可可脂、月桂脂、維特普溶膠(witepsol)。
本發(fā)明藥物的給藥劑量和次數(shù)沒(méi)有特別的限制，并且它們可以根據(jù)情況如預(yù)防和/或治療的目的、疾病類型、患者的體重或年齡、疾病嚴(yán)重程度等而適當(dāng)?shù)剡x擇。通常，成人口服每日劑量可以是0.01-1,000mg(活性成分的重量)，并且可以每天給藥一次或者每天以分劑量給藥數(shù)次，或者數(shù)天給藥一次。當(dāng)采用藥物的注射劑時(shí)，對(duì)成人給藥可優(yōu)選按每天0.001-100mg(活性成分的重量)的劑量連續(xù)或者間斷地進(jìn)行給藥。
實(shí)施例本發(fā)明將參照實(shí)施例做更詳細(xì)的說(shuō)明。然而，本發(fā)明的范圍不受下列實(shí)施例的限制。實(shí)施例中的化合物序號(hào)與上述表格相對(duì)應(yīng)。
實(shí)施例12-巰基-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成將3-氧雜-3-(4-嘧啶基)丙酸乙酯(34.1g，176mmol)、N-甲基硫脲(47.5g，527mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(26.3ml，176mmol)的乙醇(340ml)溶液回流2小時(shí)并在用冰水冷卻之后加入甲磺酸(16.9g，176mmol)的水(70ml)溶液。用水洗滌該沉淀物，過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(30.2g，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.56(s，3H)，6.88(s，1H)，8.24(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)，9.05(d，J＝5.4Hz，1H)，9.38(s，1H)，11.94(s，1H)。
MS[M-H]-219。
實(shí)施例22-氯-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮的合成將磷酰氯(4.60g，30mmol)加入到二甲基甲酰胺(32ml)中并在0℃下攪拌20分鐘。向該溶液中加入2-巰基-3-甲基-6-嘧啶-4-基-嘧啶-4-酮(4.40g，20mmol)并攪拌5分鐘，然后在70℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用固體K2CO3中和，然后用乙酸乙酯萃取。該有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并在真空下蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(1.20g，27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.74(s，3H)，7.56(s，1H)，8.18(d，J＝5.1，1H)，8.92(d，J＝5.1Hz，1H)，9.30(s，1H)。
MS[M+H]+223。
實(shí)施例3(S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中的化合物序號(hào)B079)的合成將(S)-2-(4-甲氧基苯基)嗎啉鹽酸鹽(0.30g，1.35mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(0.40g，1.75mmol)和三乙胺(0.56ml，4.05mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液回流幾小時(shí)。在真空下除去反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在1N鹽酸并用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法以乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到標(biāo)題化合物(463mg，90％)1H-NMR(CDCl3)δ3.12(dd，J＝10.5，12.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝3.3，12.3Hz，1H)，3.51-3.63(m，2H)，3.58(s，3H)，3.83(s，3H)，3.90-4.30(m，2H)，4.67(dd，J＝2.1，10.5Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.32-7.36(m，3H)，8.14(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，9.27(d，J＝1.2Hz，1H)。
MS[M+H]+380。
實(shí)施例4(S)-2-[2-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中的化合物序號(hào)B031)的合成將(S)-2-(4-氟苯基)嗎啉鹽酸鹽(108.6mg，0.60mmol)、2-氯-3-甲基-6-嘧啶基-4-嘧啶-4-酮(88.4mg，0.40mmol)和三乙胺(0.27ml，2.0mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液于室溫下攪拌幾小時(shí)。冷卻之后將沉淀物過(guò)濾出，并在真空下除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(100mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.09(dd，J＝12.9，10.8Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.59(s，3H)，4.00(m，1H)，4.21(m，1H)，4.72(dd，J＝10.5，2.1Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.38-7.43(m，3H)，8.13(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，8.88(d，J＝5.1Hz，1H)，9.28(s，1H)。
MS[M+H]+367。
實(shí)施例52-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮(表-1中的化合物序號(hào)D034)的合成將(4-氯苯甲?；?哌啶鹽酸鹽(140mg，0.539mmol)、2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(120mg，0.539mmol)和三乙胺(0.188ml，1.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液于室溫下攪拌。攪拌幾小時(shí)之后，向該反應(yīng)混合物中加入水。將沉淀物過(guò)濾出，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(204mg，92％)。
以與上述方法相同的方式制備下表中的化合物。下表化合物中的化合物序號(hào)與上述表格的優(yōu)選化合物中所示的相當(dāng)。
表2








試驗(yàn)實(shí)施例本發(fā)明藥物對(duì)小牛大腦TPK1的P-GS1磷酸化的抑制活性采用含有100mM MES-氫氧化鈉(pH6.5)、1mM乙酸鎂、0.5mM EGTA、5mM β-巰基乙醇、0.02％吐溫20、10％甘油、12μg/ml P-GS1、41.7μM[γ-32P]ATP(68kBq/ml)、小牛大腦TPK1和如表中所示化合物的混合物(由于制備試驗(yàn)化合物的溶液時(shí)存在10％的DMSO，最終混合物含有1.7％的DMSO)作為反應(yīng)體系。通過(guò)加入ATP啟動(dòng)磷酸化反應(yīng)，并且該反應(yīng)在25℃下進(jìn)行2小時(shí)，然后在冰浴冷卻下加入21％高氯酸終止反應(yīng)。該反應(yīng)混合物在12,000rpm下離心5分鐘并吸附于P81紙(Whatmann)上，然后該紙以75mM磷酸洗滌4次、水洗滌3次和丙酮洗滌一次。將該紙干燥，并以液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定殘余物的放射活性。結(jié)果如下表所示。試驗(yàn)化合物顯著抑制TPK1的P-GS1磷酸化。該結(jié)果顯然提示本發(fā)明藥物抑制了TPK1的活性，進(jìn)而抑制Aβ的神經(jīng)毒性和PHF形成，從而本發(fā)明藥物能夠有效預(yù)防和/或治療阿耳茨海默氏病和上面提及的疾病。
表3


制劑實(shí)施例(1)片劑以常規(guī)方法混合下列成分并采用常規(guī)設(shè)備壓片。
實(shí)施例1的化合物 30mg結(jié)晶纖維素 60mg玉米淀粉 100mg乳糖 200mg硬脂酸鎂 4mg(2)軟膠囊以常規(guī)方法混合下列成分并填充軟膠囊。
實(shí)施例1的化合物 30mg橄欖油 300mg卵磷脂 20mg工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的化合物具有抑制TPK1的活性并用作藥物活性成分以預(yù)防和/或治療由于TPK1活性異常過(guò)高所致的疾病如神經(jīng)退化性疾病(例如阿耳茨海默氏病)和上面提及的疾病。
權(quán)利要求
1.一種式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基；R代表下式(II)-(V)代表的任一基團(tuán) 其中R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或C1-C8烷基；R4代表可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、可被取代的二氫化茚環(huán)、可被取代的四氫萘環(huán)、或具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)；R5代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8環(huán)烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、可被取代的二氫化茚環(huán)、可被取代的四氫萘環(huán)、或具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)；R6代表氫原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的苯環(huán)；或者R5和R6可以彼此結(jié)合以與將R5和R6連接的碳一起形成一任意取代的螺碳環(huán)，該環(huán)總共具有3-11個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子；R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或C1-C8烷基，或者R7和R8可以彼此結(jié)合形成C2-C6亞烷基；R9和R10代表可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8環(huán)烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)，或者R9和R10代表-N(R11)(R12)，其中R11代表氫原子、C1-C8烷基；并且R12代表C1-C8烷基、可被取代的苯環(huán)、可被取代的萘環(huán)、或者具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)；并且X代表CH2、O或NR13，其中R13代表氫原子或C1-C8烷基。
2.如權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R1是甲基。
3.如權(quán)利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(II)代表的基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求3的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R2和R3各自是氫原子。
5.一種嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物選自3-甲基-2-(2-氧雜-2-苯基乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧雜-2-(3-氟苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧雜-2-(4-氟苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-(2-氧雜-2-(3-氯苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和3-甲基-2-(2-氧雜-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
6.如權(quán)利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(III)代表的基團(tuán)。
7.如權(quán)利要求6的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R6是氫原子。
8.如權(quán)利要求7的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R7和R8各自是氫原子。
9.如權(quán)利要求7的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R7和R8各自是甲基。
10.一種嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物選自2-[2-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氰基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(3-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(3-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-乙氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-三氟甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯-4，5-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-溴-4-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，6-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，6-二氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-氯-6-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-氯-6-氟苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，4-二氟-6-甲氧基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)嗎啉代-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(4-(吡咯烷-1-基-甲基)苯基)嗎啉代-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(1-萘基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-萘基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2-萘基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；(S)-2-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(苯并呋喃-2-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和(S)-2-[2-(苯并呋喃-2-基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
11.如權(quán)利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(IV)代表的基團(tuán)。
12.如權(quán)利要求11的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R9是可被取代的苯環(huán)。
13.如權(quán)利要求11的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中X是CH2。
14.如權(quán)利要求11的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中X是O。
15.一種嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物選自2-[3-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(3-苯甲?；哙?1-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[3-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(4-氟苯甲?；?嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-(2-苯甲?；鶈徇?4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；2-[2-(2-甲氧基苯甲?；?嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；和2-[2-(4-甲氧基苯甲?；?嗎啉-4-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
16.如權(quán)利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R是式(V)代表的基團(tuán)。
17.如權(quán)利要求16的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R10是可被取代的苯環(huán)。
18.如權(quán)利要求16的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中R10是具有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子且總共具有5-10個(gè)構(gòu)成環(huán)的原子的任意取代的雜環(huán)。
19.一種嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物選自2-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮。
20.一種藥物，包括以選自如權(quán)利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其鹽、以及其溶劑化物和其水合物作為活性成分。
21.一種τ蛋白激酶1抑制劑，選自如權(quán)利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其鹽、以及其溶劑化物和其水合物。
22.如權(quán)利要求20的藥物，其用于預(yù)防和/或治療由τ蛋白激酶1活性過(guò)高引起的疾病。
23.如權(quán)利要求20的藥物，其用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退化性疾?。?br> 24.如權(quán)利要求23的藥物，其中所述疾病選自阿耳茨海默氏病、缺血性腦血管意外、道氏綜合癥、大腦淀粉樣疾病所致的大腦出血、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎的震顫性麻痹、腦炎后震顫性麻痹、拳擊性腦炎、關(guān)島震顫性麻痹-癡呆綜合癥、Lewy body病、皮克氏病、皮質(zhì)延髓退化、額顳性癡呆、血管性癡呆、跌打損傷、腦和脊髓外傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼。
25.如權(quán)利要求20的藥物，其中所述疾病選自非胰島素依賴性糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁疾病、精神分裂癥、禿發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病、和病毒誘發(fā)的腫瘤。
26.一種式(VI)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基。
27.一種式(VII)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物 其中R1代表可被取代的C1-C12烷基。
全文摘要
一種具有抑制τ蛋白激酶1活性的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物其中R
文檔編號(hào)A61P27/06GK1555367SQ0281801
公開(kāi)日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者上原史朗, 有友啟一, 照田文, 比企紳介, 奧山昌弘, 臼井義浩, 大泉充, 渡邊和俊, 一, 介, 俊, 弘, 浩 申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社, 沙諾費(fèi)－辛芷拉保公司