專利名稱：洛芬晶體的形成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及洛芬(profen)晶體的形成方法，以及如此得到的洛芬在制備藥物給藥形式中的用途。
作為疏水的酸性活性化合物，由洛芬組成的止痛藥物家族是不易溶于水的物質(zhì)。這特別適用于弱酸性和酸性pH范圍。這樣，低溶解速度就成了生物可利用率的限制性步驟。
洛芬流動(dòng)性質(zhì)差(粘附行為強(qiáng))并且可壓片性差(對(duì)模具粘附性強(qiáng)及弱的塑性變形性差)。這些性質(zhì)導(dǎo)致藥片或者壓制物強(qiáng)度低，因此為了平衡片劑配方的不能令人不滿意的藥學(xué)性質(zhì)，通常需要加入高比例(約30-40％)的賦型劑。而這使藥片變得較大并且增加了生產(chǎn)成本。通常需要耗時(shí)而昂貴的潤(rùn)濕造粒過程。
在制造商、病人以及公共醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)體系中的費(fèi)用負(fù)擔(dān)者方面，對(duì)藥物制劑(例如，片劑、包衣片劑或其他的膠囊中的制劑)有很多的要求·為了方便病人服用及增加病人方面的接受性(＝患者依從性)，藥片應(yīng)該盡可能小。這就是意謂著最佳的片劑配方應(yīng)含有盡可能高比例的活性化合物。
·另一方面，由于藥物制劑中活性化合物比例的增加，因?yàn)楣?jié)省了賦形劑的成本，更經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)成為可能。
·為了能將所含活性化合物有效地提供給身體，制劑的設(shè)計(jì)應(yīng)使其具有盡可能高的生物可利用率。這就意味著片劑應(yīng)在胃腸道中迅速崩解，從而使活性化合物迅速溶解。
·直接可以壓片的粉末因此是特別期望的，因?yàn)檫@樣可以在此處取消潤(rùn)濕造粒的過程和與之相關(guān)的耗費(fèi)時(shí)間和金錢的干燥步驟。
·為了使可加工性成為可能而不需特殊的工業(yè)裝置，非活性賦形劑及活性化合物應(yīng)該具有盡可能理想的藥學(xué)性質(zhì)。這些性質(zhì)是例如非常好的壓片行為、良好的流動(dòng)行為、沒有粘附行為(例如，粘附在模具上)以及良好的溶解行為。
文獻(xiàn)中許多方法被描述來改進(jìn)洛芬的溶解度或者溶解速度，例如將布洛芬引入到環(huán)糊精包藏復(fù)合物中(EP 274 444、EP 490 193)或加入表面活性劑(WO 99/17744、US 5,141,961)。但是壓片性質(zhì)(可流動(dòng)性/穩(wěn)定形狀的壓制物的形成)并沒有通過這些方法得到改進(jìn)。相反，由于這些混合物，所得到的壓制物對(duì)病人吞咽更不方便，其原因在于因加入了高比例賦形劑而得到的片劑的大小。例如，多數(shù)布洛芬-環(huán)糊精包藏復(fù)合物為比例為1∶1的復(fù)合物(EP 274 44)；一個(gè)已被描述的布洛芬-泊洛沙姆復(fù)合物是由4∶6的混合物組成的(WO 99/17744)。在布洛芬的治療常用劑量200-400mg下，這種方法得到的片劑只能極困難地吞咽。在治療風(fēng)濕性病癥方面，甚至800mg的布洛芬的劑量是常用的。但是，1.6-2.0g的片劑由于其大小而無法吞咽。
溶解速度及溶解度的改進(jìn)可通過使布洛芬在不同的溶劑中結(jié)晶而實(shí)現(xiàn)(V.Labhasetwar等，布洛芬的某些結(jié)晶形式的研究，Drug Dev.Ind.Pharm.19(6)，631-641(1993))。由于熔點(diǎn)及紅外光譜的不同，這些被報(bào)道的是布洛芬的不同晶形形式、多晶型形式。按本發(fā)明所制得的布洛芬不是多晶型的(與目前的商品一樣的具有相同的熔點(diǎn)及相同的X光衍射圖)。通過使用本發(fā)明的方法，物質(zhì)的性質(zhì)更可得到改進(jìn)，而這些改進(jìn)是使用迄今已知的方法不能實(shí)現(xiàn)的。
另一文獻(xiàn)確認(rèn)，如果Eudragits(甲基丙烯酸類聚合物)由于被加入而存在于置換沉淀中的結(jié)晶介質(zhì)中，布洛芬會(huì)有較好的可壓性?？蓧盒约傲鲃?dòng)行為與起始產(chǎn)物相比較都有明顯的改善。但是，通過用不同的溶劑結(jié)晶或置換沉淀，產(chǎn)生了含intercollated Eundragits(球形結(jié)晶聚集物)的布洛芬(由于Eudragits在此條件下不溶性的沉淀)，因此此處已經(jīng)存在的也是預(yù)配方制劑而不是純布洛芬(K.Kachrimanis等，Int.J.Pharm.173(1998)61-74，J.Pham.Sci.89(2)(2000)250-259，S.T.P.Pharm.Sci.10(5)387-393(2000))。這樣的制劑具有緩釋效應(yīng)。
J.M.E.Bunyan等(溶劑對(duì)布洛芬形態(tài)學(xué)的影響，AIChe Symp.Ser.87(1991)44-57)研究了多種溶劑對(duì)布洛芬形態(tài)學(xué)的影響。利用一般已知的結(jié)晶方法，可以得到具有增加了的容積密度和較好的可壓性的布洛芬。但是卻得不到明顯的溶解速度的增加。商品布洛芬的溶解速度幾乎沒有什么不同，并且對(duì)應(yīng)于表1所示的對(duì)“置換沉淀”的概況。這一點(diǎn)也可參看表1中的溶解速度的描述。在此方法中一般使用晶種，但是，這些晶種具有什么結(jié)晶變體尚不清楚。
US 4,476,248公開了布洛芬的結(jié)晶，其目的是結(jié)晶具有較大結(jié)晶粒度和較高容積密度的立方形至球形晶體。該文描述了從醇溶液中進(jìn)行而不需要加入其他添加劑的冷卻結(jié)晶。沒有得到明顯的溶解速度增加。
本發(fā)明的一個(gè)目的是制備迅速溶解，易流動(dòng)、易壓、可壓片的高純度的洛芬，該洛芬可直接壓制得到其活性化合物的比例高、僅混有低比例常用制藥賦形劑和不需預(yù)先造粒的具有良好的藥學(xué)性質(zhì)的片劑。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這一目可以根據(jù)本發(fā)明通過洛芬固體的形成方法實(shí)現(xiàn)，該方法包括在一種或更多種添加劑的存在下形成固體。
類似地，本發(fā)明的一個(gè)目的是通過這種方法結(jié)晶的洛芬藥物在藥物給藥形式的生產(chǎn)中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的方法生產(chǎn)的純的洛芬·符合全世界范圍內(nèi)占主導(dǎo)地位的和公認(rèn)的藥典的純度要求·是自由流動(dòng)的·顯示出易壓性從而得到片劑·壓片時(shí)對(duì)模具無粘附性·在生產(chǎn)藥學(xué)上常用的片劑時(shí)，只需與極少量的非活性藥品賦形劑相混合·對(duì)于洛芬，在壓片前通常不必經(jīng)過造粒處理和干燥或濕潤(rùn)造粒
·由此在片劑的生產(chǎn)中的可以使用“直接壓片法”·作為純物質(zhì)或者從以迄今非已知的方式(表1和表4)自僅具有小比例的藥物賦形劑的藥物配方迅速溶解。
通過用根據(jù)本發(fā)明的方法得到的洛芬，可壓片性明顯改善。僅通過低百分比(低于10％)的常用藥物賦形劑的物理混合而不需進(jìn)一步的加工步驟即可以直接壓片。藥片的物理性質(zhì)(如壓力/硬度比、易碎性、活性化合物比例以及活性化合物的釋放速度)都明顯優(yōu)于目前已知的藥片以及文獻(xiàn)中描述的藥片。
這是通過在結(jié)晶過程中加入水溶性和/或水不溶性添加劑來實(shí)現(xiàn)的。適當(dāng)溶劑或溶劑組合的選擇也在這方面起到關(guān)鍵性的作用。對(duì)于溶解速度及流動(dòng)性及成藥片性質(zhì)兩者，添加劑本身或者其與溶劑組合的加入導(dǎo)致了預(yù)想不到的和令人驚訝地顯著的正面影響。加入的添加劑在固體形成和分離發(fā)生后已不包含在最終產(chǎn)品中或者可以通過最簡(jiǎn)單的洗滌方法幾乎完全除去。因此，添加劑引起了具有特殊表面的特殊晶體慣態(tài)的發(fā)展，而這對(duì)物質(zhì)的性質(zhì)具有決定性的影響。通過改變晶體生長(zhǎng)區(qū)/晶體慣態(tài)或者晶體表面積，關(guān)鍵性物質(zhì)性質(zhì)的改善得以實(shí)現(xiàn)，其中最顯著的是溶解速度的增加、流動(dòng)性和成片性質(zhì)的改進(jìn)。這一方法產(chǎn)生了僅與小比例的藥物賦形劑(低于10％)簡(jiǎn)單物理混合而不需造粒的、適合于直接壓片的洛芬原料由于洛芬的不利的物理化學(xué)性質(zhì)，上面提及的一些要求通常通過常規(guī)的方法是不能滿足的。由于其不利的物質(zhì)性質(zhì)，必須選擇更昂貴的制備方法-甚至通過這一方法生物藥學(xué)上最佳的施用形式通常是難以實(shí)現(xiàn)的。在加工溶解性差的藥品時(shí)，通常必須要采用高比例的賦形劑(如崩解劑)。為了改善可壓片性，通常更高比例的粘結(jié)劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和脫模劑是必須的。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)洛芬的物理化學(xué)性質(zhì)不僅受到改變其慣態(tài)的影響(如上所述)，而且更正面地受與具有添加劑形成固體影響。這樣，在由根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生的布洛芬生產(chǎn)片劑時(shí)，例如，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑(如高分散硅酸(Aerosil200))大多也可以不加。這樣的片劑在壓片過程中也僅需要少量的脫模劑(如例如硬脂酸鎂或滑石)。由于這些片劑的硬度大的優(yōu)越性，所使用的粘結(jié)劑的比例僅非常小或者可以不加。
據(jù)此，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種用來優(yōu)化洛芬原料的關(guān)鍵性物質(zhì)性質(zhì)而最終產(chǎn)品無需含有高比例賦形劑的新方法。新的洛芬特別適合用來生產(chǎn)固體給藥形式，例如其中活性化合物的比例高達(dá)為80-98％、優(yōu)選90-98％的片劑。然而，由于其良好的流動(dòng)行為及高溶解速度，也可將其用來直接填充膠囊而不需要進(jìn)一步加工。
如果需要的話，其他活性化合物也可按要求的濃度加入使用此處描述的慣態(tài)/表面修飾洛芬生產(chǎn)的(片劑)配方中。
此處的“制備”并非代表化學(xué)合成，而是代表此后的固體的生產(chǎn)、其回收、修飾和純化的步驟。
“壓片”指在壓片機(jī)(偏心或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī))上將“壓片混合物”(＝活性化合物+賦形劑)壓制。在“直接壓片”中，在壓片混合物的生產(chǎn)過程中不經(jīng)過造粒步驟(即不經(jīng)過潤(rùn)濕造粒也不經(jīng)過壓緊)。因此壓片混合物的生產(chǎn)僅通過將各成份簡(jiǎn)單混合地混合(如果適宜的話在過篩之后)即可進(jìn)行。
由洛芬構(gòu)成的物質(zhì)組的定義代表活性化合物含有下面的結(jié)構(gòu)成分 該物質(zhì)組的代表是例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮基布洛芬，氟諾洛芬、布芬酸，布洛新、吡咯布洛芬和環(huán)氧洛芬、其水合物、溶劑化物及生理上可耐受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物的光學(xué)活性形式、外消旋體和非對(duì)映體的混合物。優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明形成的布洛芬晶體的方法。
生理上可以利用的鹽的例子是氨基酸(例如賴氨酸)的鹽。這類鹽的其他例子包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨和烷基銨鹽。
洛芬的純對(duì)映體可通過拆分對(duì)映體的方法(通過與光學(xué)活性堿形成鹽)或在合成中使用光學(xué)活性起始材料的方法獲得。
術(shù)語“藥物給藥形式”指片劑、包衣片劑(薄膜包衣、紫膠(lacquer)包衣、糖包衣的片劑)及膠囊(以粉、顆?；蛲杼畛?。就此而論，“藥物給藥形式”的表述并非僅涉及最終產(chǎn)物，同樣也類似地涉及其部分或中間體，例如單層或多層片劑、膠囊填充物的部分及類似物。
固體的形成應(yīng)被理解為意味著例如通過置換沉淀、通過冷卻溶液結(jié)晶(冷卻結(jié)晶)、蒸發(fā)結(jié)晶或噴霧干燥生產(chǎn)晶體。
“置換沉淀”的表述描述了一種方法，其中始于溶液的活性化合物的固體的形成是通過加入非溶劑進(jìn)行的。就此而論，溫度的降低或溶劑的揮發(fā)也是可能的。沉淀的活性化合物通過過濾回收、如果適宜的話用非溶劑洗滌，隨后干燥。
在通過冷卻結(jié)晶制備晶體的過程中，可通過溶劑的適當(dāng)選擇正面影響物質(zhì)的性質(zhì)。上述溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑，例如醇(如異丙醇)，如果適宜的話，可以以一定比例與例如水混用。“冷卻結(jié)晶”的表述描述了一種方法，其中活性化合物的晶體通過是降低溫度而在溶劑中從溶液中得到的。產(chǎn)生的活性化合物通過過濾回收、洗滌(如果可能的話用非溶劑洗)、過濾，隨后干燥。
另外的一條結(jié)晶路線是蒸發(fā)結(jié)晶，其中溶劑通過蒸發(fā)或揮發(fā)除去。
置換沉淀、冷卻結(jié)晶或蒸發(fā)結(jié)晶的組合也是可能的。
就此而論，“溶劑”的表述描述了一種液體，其中活性化合物能足夠地溶解，該液體是例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇，丙酮或者乙腈。
“非溶劑”的表述描述了一種液體，其中活性化合物僅有低溶解度，例如長(zhǎng)鏈醇，但也包括水。這些液體由此作為沉淀劑。
在通過置換沉淀法制備晶體的過程中，可以通過溶劑的適當(dāng)選擇正面影響物質(zhì)的性質(zhì)，上述溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑(例如醇(如1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、乙醇、甲醇)或丙酮、乙腈、丙二醇、甘油或DMF)和非溶劑(如水、酸或有機(jī)溶劑的水溶液)。
優(yōu)選使用那些在洛芬存在下在一定濃度范圍內(nèi)與非溶劑形成可混溶性窗口的溶劑。
根據(jù)這一新方法，洛芬晶體首先通過將洛芬在適當(dāng)?shù)?、含有添加劑的溶劑中形成。然后減少溶劑，其方法是例如通過降低溫度(冷卻結(jié)晶)、通過蒸發(fā)溶劑(蒸發(fā)結(jié)晶)或通過加入適當(dāng)?shù)姆侨軇┻M(jìn)行，并且如適宜的話，還可通過向其中加入溶于其中的第二種添加劑(置換沉淀)。如果溶劑與非溶劑在洛芬的存在下在一定濃度范圍內(nèi)形成可混溶性窗口并如果能給予產(chǎn)生的晶體足夠的生長(zhǎng)時(shí)間，可以得到特別容易流動(dòng)的和容易壓片的以及能夠迅速溶解的固體。固體的形成優(yōu)選通過置換沉淀進(jìn)行。
固體的形成可以通過冷卻或者蒸發(fā)結(jié)晶分批或連續(xù)進(jìn)行。通過加入非溶劑(置換沉淀)進(jìn)行的固體形成優(yōu)選作為半批量方法通過將洛芬引入溶劑中并計(jì)量加入非溶劑進(jìn)行。通過采用適當(dāng)?shù)臄嚢杵?，使用足夠高的剪?比攪拌力為0.2-2W/kg，優(yōu)選0.5-1.5W/kg)形成了盡可能均勻的剪切區(qū)。為此，可以使用多級(jí)攪拌器/或者無銳利邊緣的攪拌器(例如葉輪攪拌器)。多種類型的攪拌器的組合也是合理的(例如葉輪式攪拌器與軸向輸送攪拌器級(jí)的組合)。選擇足夠長(zhǎng)的非溶劑計(jì)量加入時(shí)間也是合理的(計(jì)量加入時(shí)間為30分鐘至300分鐘，優(yōu)選40分鐘至210分鐘)。取決于溶劑，溫度通常在10℃至80℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在15-60℃的范圍內(nèi)。在置換沉淀過程中，溶液或懸浮液也可同時(shí)被冷卻或者將一些溶劑蒸發(fā)。
如上所述，特別地，物質(zhì)性質(zhì)的改善在固體形成過程中在添加劑的存在下實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)奶砑觿┦抢缫韵卤砻婊钚詣ぞ垩跻蚁┟撍嚼娲嫉牟糠种舅狨?，例如聚乙二?20)脫水山梨醇單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、單油酸酯；聚乙二醇(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯和三油酸酯；聚氧乙烯(5)脫水山梨醇單油酸酯；聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單月桂酸酯(也被稱為聚山梨酸酯)
·聚氧乙烯脂肪醇醚，例如聚氧乙烯(4)月桂基醚、聚氧乙烯(23)月桂基醚、聚氧乙烯(10)鯨臘基醚、聚氧乙烯(20)鯨臘基醚、聚氧乙烯(10)硬脂基醚、聚氧乙烯(20)硬脂基醚、聚氧乙烯(10)油基醚、聚氧乙烯(20)油基醚(也被稱為大粒凝膠脂肪酸醚)·聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯·乙氧基化甘油三酯類，例如聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(如聚氧乙烯甘油單異硬脂酸酯)·聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)·糖酯(例如蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯、蔗糖單油酸酯)·糖的醚·堿金屬皂(脂肪酸鹽)，例如月桂酸鈉、棕櫚酸鈉、硬脂酸鈉及油酸鈉·離子型及兩性離子型表面活性劑，例如甜菜堿(如可可甜菜堿)·磷脂在這種情況下，不具有PEG鏈的表面活性劑具有特別的重要性，例如特別是糖酯和脂肪酸鹽，特別優(yōu)選蔗糖單月桂酸酯。
為了盡可能定量地從最終產(chǎn)物中除去，所使用的表面活性劑的HBL在水為非溶劑的情況下應(yīng)大于8，這是因?yàn)閷?duì)于更親油的表面活性劑，更高比例的表面活劑將殘存在最終產(chǎn)物中，而這將導(dǎo)致聚集的增加。所觀察到的僅存在于制藥過程中而絕大部分通過洗滌已除去的表面活性劑永久性地改變了活性化合物的藥學(xué)性質(zhì)的現(xiàn)象是特別令人驚訝的。利用表面活性劑的加速釋放-在其存在于最終產(chǎn)物中情況下-是可能的。但是，此處描述的根據(jù)本發(fā)明制備的洛芬實(shí)際不含有表面活劑。盡管如此，由于使用了新的固體形成方法仍然可以檢測(cè)到釋放速度的增加。加入表面活性劑后得到易流動(dòng)的產(chǎn)物這一點(diǎn)也是令人驚訝的，因?yàn)楸砻婊钚詣?shí)際上導(dǎo)致結(jié)晶的聚集-如果其仍存在于最終產(chǎn)物中的話。表面活性劑的加入對(duì)于晶體的形成過程以及得到的產(chǎn)物的慣態(tài)和表面特有著決定性的影響。
其他可能的添加劑是非表面活性劑。它們例如是·糖，例如海藻糖·葡聚糖(如葡聚糖20、60、200)·聚乙烯醇，PVA·聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如KollicoarIR)·聚乙烯吡咯烷酮，聚維酮(Povidon)，PVP·羥乙基淀粉，HES(例如HES130、400)·纖維素醚類，例如羥丙基纖維素，HPC或羥乙基纖維素，HEC。
這些添加劑可以在溶劑或非溶劑中溶解或乳化。
甚至加入其中之一后，可檢測(cè)到釋放速度的明顯增加(單獨(dú)的例子參看表1及表2)及可流動(dòng)性的改善?？蓧浩砸驳玫搅烁纳?；得到了形狀更穩(wěn)定的壓制物。對(duì)模具的粘附也觀察不到了。當(dāng)使用糖酯、脂肪酸鹽和非表面活性劑時(shí)，流動(dòng)性及壓片性質(zhì)的改善尤其可被檢測(cè)出來。
由此，通過使用根據(jù)本發(fā)明的制備方法，洛芬的幾乎所有關(guān)鍵物質(zhì)性質(zhì)都受到正面的影響-而這樣制藥上的其他處理可以得到明顯的簡(jiǎn)化，并且溶解速度得到了改善，因此其生物可利用性也得到了改善。根據(jù)本發(fā)明的方法生產(chǎn)的洛芬在體外具有在5分鐘內(nèi)≥70％、優(yōu)選≥90％的釋放(磷酸鹽緩沖液，pH7.4，按USPXXIV，采用100rpm的槳方法)。
表1、通過置換沉淀(異丙醇/水)制備的布洛芬的釋放速度
表2、通過冷卻結(jié)晶(異丙醇)制備的布洛芬的釋放速度
對(duì)活性化合物物理化學(xué)性質(zhì)的正面影響的進(jìn)一步增加可以通過幾種添加劑的組合而達(dá)到。就此而論，可以使用多種表面活性劑和多種非表面活性劑及其組合，其中優(yōu)選將選自表面活性劑的添加劑和選自非表面活性劑的添加劑組合使用，特別優(yōu)選糖酯/非表面活性劑的組合，這導(dǎo)致溶解速度的相當(dāng)?shù)脑黾?。?yōu)選使用蔗糖單月桂酸酯與葡聚糖200、海藻糖(Trehalose)、KollicoatIR(＝聚乙二醇/聚乙烯醇接枝高聚物)、羥乙基淀粉、Povidor或者羥丙基纖維素的組合或Tween80與例如葡聚糖200的組合。使用根據(jù)本發(fā)明的方法得到的洛芬結(jié)晶具有≥70％、優(yōu)選≥90％的體外釋放(磷酸鹽緩沖液，pH7.4；USP XXIV)(表3)。
表3、通過置換沉淀的結(jié)晶(添加劑糖酯+非表面活性劑的組合)
使用根據(jù)此處描述的方法制得的具有經(jīng)過修飾的藥學(xué)性質(zhì)(其性質(zhì)的修飾歸因于表面及慣態(tài)的修飾給過藥物改性的(按這描述的方法制得的))的活性化合物(對(duì)于的藥性)，可以制備活性化合物比例＞90％的用于直接壓片的粉狀混合物的。
下面是一個(gè)可以直接壓片路線壓片而不借助于其他附助技術(shù)的幫助的配方的例子·活性化合物(＞90％)所使用的洛芬的平均顆粒度并不起決定作用，優(yōu)選其粒度為10-100μm·干燥粘合劑(約4％)，例如微晶纖維素(Avicel)·崩解助劑(約4％)，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDisol)、淀粉衍生物，交聯(lián)PVP·流動(dòng)調(diào)節(jié)劑(0.2到0.5％)，例如高分散氧化硅(Aerosil)。大多數(shù)情況下，由于優(yōu)良的流動(dòng)性質(zhì)，可以不加額外的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑。
·潤(rùn)滑劑(0.1到0.5％)，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸衍生物(例如Precirol)、滑石粉、較高分子量的聚乙二醇。由于通過此方法制備的洛芬的粘附性低，潤(rùn)滑劑的比例與常規(guī)配方相比明顯降低，并且主要用來潤(rùn)滑壓片機(jī)。
此處提及的賦形劑的比例與含有活性化合物的施用形式的部分。并未將任選的、額外的通常用來消除非常強(qiáng)烈的活性化合物的苦味的包衣。
也可以將一種或多種其他活性化合物加入到藥物給藥形式中。
這些活性化合物可以是例如偽麻黃堿、麻黃堿、苯丙醇胺、曲譜立定，乙酰半胱氨酸、安溴索、壬二酸，脫氫可待因，二氫可待因酮或者咖啡因。在活性化合物不以固體晶體存在的前提下，優(yōu)選這些化合物的鹽。
其他活性化合物在藥物給藥形式中的比例可以是洛芬的0.5到70重量％，該比例取決于活性化合物的效力和所期望的效果。
以下實(shí)施例旨在對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說明而非將其局限于這些實(shí)施例。釋放速度的測(cè)定是根據(jù)USP XXIV進(jìn)行的。
實(shí)施例1、將80g的布洛芬溶于100ml 40℃的異丙醇中，隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度50rpm)，在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)量粉狀物(純化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)，15分鐘后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)，這一結(jié)果與目前可得到的商品布洛芬50BASF AG是相當(dāng)?shù)?。釋放速度沒有明顯的增加。
2、將5g的萘普生溶于100ml 40℃的異丙醇中。加入3.2g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)。在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、用冰水洗滌(3×50ml)和真空干燥回收。形成了相對(duì)松散的產(chǎn)物。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在15秒后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解35％，100％的溶解僅在＞30分鐘以后達(dá)到。
3、5g的萘普生下溶于100ml 40℃的異丙醇中。加入8g的Tween作為添加劑。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)。在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、冰水洗滌(3×50ml)和真空干燥回收。形成了相對(duì)松散的產(chǎn)物。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在15秒后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解35％，100％的溶解僅在＞30分鐘以后達(dá)到。
4、將80g的布洛芬溶于100ml 40℃的異丙醇中。加入3g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)。在此過程中溫度下降至10℃；晶體通過過濾、冰水洗滌(3×150ml)和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在5分鐘后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解＜20％，100％的溶解僅在＞15分鐘以后達(dá)到。
5、將80g的布洛芬溶于100ml 40℃的異丙醇中。加入3g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)；在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、冰水洗滌(3×150ml)和真空干燥回收。將3g的產(chǎn)物用水再次洗滌。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在5分鐘后觀察到100％的釋放(第2分鐘時(shí)為85％)(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USPXXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解＜20％，100％的溶解僅在＞15分鐘以后達(dá)到。
6、將80g的布洛芬溶于100ml 40℃的異丙醇中。加入1.0g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)；在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、冰水洗滌(3×150ml)和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在5分鐘后觀察到100％的釋放(第2分鐘時(shí)為85％)(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。
7、將45g的布洛芬溶于100ml 20℃的異丙醇中。加入1.5g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)。晶體通過過濾、冰水洗滌(3×150ml)和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在5分鐘后觀察到100％的釋放(第2分鐘時(shí)為85％)(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。
8、將80g的布洛芬溶于100ml 40℃的異丙醇中。加入3g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml)，加入8g葡聚糖200(70分鐘)。在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、冰水洗滌(3×150ml)和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在＜30秒后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解＜20％；100％的溶解僅在＞15分鐘以后達(dá)到。
9、將80g的布洛芬溶于100ml 40℃的異丙醇中。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)，加入3g蔗糖單月桂酸酯和8g海藻糖作為添加劑。在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、冰水洗滌(3×150ml)和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在＜30秒后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解＜20％；100％的溶解僅在＞15分鐘以后達(dá)到。
10、將80g的布洛芬溶于100ml 40℃的異丙醇中。加入3g蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后在長(zhǎng)70分鐘的過程中通過加入含有8g羥丙基纖維素(KlucelLF)的冰水進(jìn)行沉淀(450ml/攪拌速度200rpm)；在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、冰水洗滌(3×150ml)和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)定其粉狀物(純活性化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)在＜30秒后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解＜20％；100％的溶解僅在＞15分鐘以后達(dá)到。
11、在成批操作的帶攪拌的容器中將布洛芬以3l的規(guī)模從2-丙醇中用水使用蔗糖單月桂酸酯和KlucelLF沉淀，將具有三個(gè)流動(dòng)干擾器的雙層壁玻璃容器和傾斜葉片渦輪被用作攪拌元件。引入0.25W/kg的比攪拌功率。將411g的布洛芬引入并溶于936g的2-異丙醇和蔗糖單月桂酯酯的溶液(溶液中蔗糖單月桂酸酯為1.0重量％)。在20℃下將3754g的0.24重量％水/klucel LF溶液在長(zhǎng)10分鐘的過程中計(jì)量加入。使用吸濾器分離固體并水洗。得到了強(qiáng)聚集性結(jié)晶，該晶體且具有粘附性(可流動(dòng)性差)。但是固體仍具有相對(duì)較好的溶解性。5min和8min以后，分別溶解了81和90％的活性化合物。
12、在成批操作的帶攪拌的容器中將布洛芬以3l的規(guī)模從2-丙醇中用水使用蔗糖單月桂酸酯和KlucelLF沉淀，將具有三個(gè)流動(dòng)干擾器的雙層壁玻璃容器和傾斜葉片渦輪被用作攪拌元件。引入1W/kg的比攪拌功率。將414g的布洛芬引入并溶于943g的2-異丙醇和蔗糖單月桂酯酯的溶液(溶液中蔗糖單月桂酸酯為1.0重量％)。在20℃下將3780g的0.24重量％水/KollicoatIR溶液在長(zhǎng)70分鐘的過程中計(jì)量加入。使用吸濾器分離固體并水洗。結(jié)晶非常容易流動(dòng)并且具有良好的溶解速度。5min和8min以后，分別溶解了87和95％的活性化合物。
13、在3l攪拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖單月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖單月桂酸酯為1.2重量％)。所使用的攪拌元件是傾斜葉片渦輪，通過攪拌其引入的比拌攪功率為1W/kg。在20℃下將3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在長(zhǎng)70分鐘的過程中計(jì)量加入。使用吸濾器分離固體并水洗。結(jié)晶非常容易流動(dòng)并且具有良好的溶解速度。5min和8min以后，分別溶解了92和10％的活性化合物。
14、在3l攪拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖單月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖單月桂酸酯為1.2重量％)。所使用的攪拌元件是傾斜葉片渦輪(比拌攪功率1W/kg)。在20℃下將3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在長(zhǎng)120分鐘的過程中計(jì)量加入。使用吸濾器分離固體并水洗。結(jié)晶非常容易流動(dòng)并且具有良好的溶解速度。
15、在3l攪拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖單月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖單月桂酸酯為1.2重量％)。所使用的攪拌元件是葉輪攪拌器(比拌攪功率1W/kg)。在20℃下將3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在長(zhǎng)120分鐘的過程中計(jì)量加入。使用吸濾器分離固體并水洗。結(jié)晶非常容易流動(dòng)并且具有良好的溶解速度。
16、在3l攪拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖單月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖單月桂酸酯為1.2重量％)。所使用的攪拌元件是葉輪攪拌器(比拌攪功率0.15W/kg)。在20℃下將3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在長(zhǎng)120分鐘的過程中計(jì)量加入。使用吸濾器分離固體并水洗。與實(shí)施例6中的固體相比，結(jié)晶的聚集性更強(qiáng)。
17、對(duì)直接壓片的適用性以下面的實(shí)施例說明將80g的布洛芬溶于40℃的100ml的異丙醇中。加入3g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。在長(zhǎng)70分鐘的過程中加入冰水(450ml/攪拌速度200rpm)。在此過程中溫度下降至10℃。晶體通過過濾、水洗(3×150ml)和真空干燥回收。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。與以下賦形劑一起得到了用于直接壓片的粉狀混合物。
通過直接壓片得到的壓制的藥片符合Ph.Eur.的要求；測(cè)定的材料均勻性的最大偏差為0.9％。藥片表面是均勻的。由此，根據(jù)本發(fā)明制備的布洛芬適合直接壓片(具有＞90％的高活性化合物含量)。由于活性化合物的良好的流動(dòng)性質(zhì)，Aerocel的比例可以進(jìn)一步的降低。潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)的比例的降低也是可能的。
在確定釋放行為時(shí)，在2分鐘后觀察到100％的釋放(包括＜30秒的崩解時(shí)間)(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。
由于對(duì)模具的強(qiáng)烈的粘附(膠著)，將目前市場(chǎng)上可得到的布洛芬混入上面制得壓片用混合物產(chǎn)物產(chǎn)生了具有嚴(yán)重表面破壞得藥片。這樣的布洛芬不適于直接壓片(在高活性化合物＞90％含量時(shí))。在確定釋放行為時(shí)，在10分鐘后觀察到100％的釋放(包括＜30秒的崩解時(shí)間)(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。表4中比較了藥片的釋放速度(商品布洛芬/用蔗糖單月桂酸酯溶劑修飾的布洛芬(4％，基于洛芬)/用蔗糖單月桂酸酯和葡聚糖溶劑修飾的布洛芬(4或10％，基于洛芬))。
表4、由多種片劑配方觀察到的釋放速度的總結(jié)
18、將80g的布洛芬溶于100ml純度90％(10％雙蒸餾水)的40℃的異丙醇中。加入1.2g的蔗糖單月桂酸酯作為添加劑。隨后通過冷卻引發(fā)結(jié)晶。為此，將溫度在長(zhǎng)150分鐘的過程中降至15℃并在長(zhǎng)12小時(shí)的過程中降至0℃。在此過程中，以50rpm的攪拌器速度進(jìn)行攪拌。晶體通過過濾、真空干燥回收，隨后用冰水(3×150ml)洗滌聚集物并真空干燥。形成了細(xì)的、相對(duì)松散的、易流動(dòng)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物既不具有粘結(jié)傾向也不具有粘附傾向。測(cè)量粉狀物(純化合物)的溶解時(shí)發(fā)現(xiàn)，約5分鐘后觀察到100％的釋放(在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的條件下在2分鐘后僅溶解＜20％；100％的溶解僅在＞15分鐘以后達(dá)到。
權(quán)利要求
1.形成洛芬固體的方法，其中包括在固體形成的過程中使用一種或多種添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中固體的形成通過置換沉淀進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中該方法作為半批量方法進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中固體的形成通過冷卻結(jié)晶進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中固體的形成通過置換沉淀與冷卻結(jié)晶的組合進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任意一項(xiàng)的方法，其中添加劑選自表面活性劑、非表面活性劑或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)的方法，其中使用一種或多種HLB≥8的、選自包括了聚氧乙烯脫水山梨醇的部分脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙氧基化甘油三酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯的嵌段聚合物、糖酯、糖醚、堿金屬皂、離子型及兩性離子型表面活性劑或磷脂的表面活性劑作為添加劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)的方法，其中使用選自糖、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基淀粉，KollicoatIR或者纖維素醚的非表面活性劑作為添加劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任意一項(xiàng)的方法，其中使用蔗糖單月桂酸酯與葡聚糖200、海藻糖KollicoatIR、羥乙基淀粉，Povidon或羥丙基纖維素的組合，或Tween80與或者羥丙基纖維素的組合作為添加劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)的方法，其中洛芬選自布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮基布洛芬、氟諾洛芬、布芬酸、布洛新、吡咯布洛芬及環(huán)氧洛芬、其水合物、溶劑化物及生理可耐受的鹽類、外消旋體、非對(duì)映體以及光學(xué)活性形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任意一項(xiàng)的方法，其中使用布洛芬作為洛芬。
12.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中所使用的溶劑及非溶劑在洛芬的存在下在濃度范圍的一部分形成可混溶性窗口。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任意一項(xiàng)的方法，其中在該方法中使用至少一部比攪拌功率為0.2至2W/kg的攪拌器。
14.根據(jù)權(quán)利要求2、3或12中任意一項(xiàng)的方法，其中非溶劑的計(jì)量加入時(shí)間為30至300分鐘。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到10的方法制備的洛芬的用于生產(chǎn)各種藥物給藥形式的生產(chǎn)的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及洛芬晶體的形成方法，其中包括通過置換沉淀、冷卻結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶或其組合在一種或多種添加劑的存在下形成固體，以及如此制備的洛芬用于藥物配方的用途。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1585630SQ02822213
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2002年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月6日
發(fā)明者H·埃尼格, B·W·米勒, N·拉塞納克, K·弗里澤, D·弗蘭克 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司