專利名稱：洛索洛芬鈉緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有洛索洛芬鈉的組合物，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種洛索洛芬鈉的緩釋制劑。
背景技術(shù)：
洛索洛芬鈉為苯丙酸類非甾體鎮(zhèn)痛消炎藥，化學(xué)名為2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸鈉二水合物，分子式為C15H17NaO3·2H2O，結(jié)構(gòu)式如下 洛索洛芬鈉為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。其在水或甲醇中極易溶解，在乙醇中易溶，在乙醚中幾乎不溶。洛索洛芬鈉具有優(yōu)良的鎮(zhèn)痛消炎作用，特點(diǎn)為鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，消炎、解熱作用和其它同類藥相似，對(duì)慢性炎癥活性較弱。臨床上可廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合癥等的抗炎鎮(zhèn)痛，手術(shù)、外傷后及拔牙后的鎮(zhèn)痛消炎，和急性上呼吸道炎癥的解熱鎮(zhèn)痛等。目前國(guó)內(nèi)外研制的洛索洛芬鈉制劑有片劑、膠囊、顆粒劑及帖劑。其中原料藥、片劑及顆粒劑最早收載于日本藥局方第12改正版第二追補(bǔ)版，現(xiàn)已收載于日本藥局方第13改正版。國(guó)內(nèi)我們研制并于2000年1月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局首家申報(bào)了洛索洛芬鈉原料及片劑的臨床研究。并申請(qǐng)了合成工藝、臨床新的適應(yīng)癥及注射劑型的中國(guó)發(fā)明專利(00127293.4，00127295.0，01142687.X)。
洛索洛芬鈉為前體藥物，作用機(jī)制為經(jīng)消化道吸收后轉(zhuǎn)化成活性代謝物，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合環(huán)氧化酶，抑制前列腺素的生物合成而發(fā)揮作用。洛索洛芬鈉口服后吸收迅速，并以較高的濃度分布于肝、腎、血漿中，其后大部分變成原形物的葡萄糖醛酸結(jié)合物或羥基化物的葡萄糖醛酸結(jié)合物，主要經(jīng)尿迅速排泄。受試者服用本品一次后，血漿中原形藥物濃度在給藥后30分鐘達(dá)峰值，隨后以1～1.5小時(shí)的半衰期從血漿中消失。由于洛索洛芬鈉生物半衰期很短，普通制劑常常一天給藥三次，不僅使用不便，而且血藥濃度起伏很大，有“峰谷”現(xiàn)象，引起血藥濃度短暫升高后快速消除。血藥濃度高時(shí)(峰)，可能產(chǎn)生副作用，甚至中毒；血藥濃度低時(shí)(谷)，可能在治療濃度以下，以致不能顯現(xiàn)療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種洛索洛芬鈉的緩釋制劑，以降低血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，提高藥物療效和用藥安全性。
本發(fā)明提供的洛索洛芬鈉緩釋制劑，由活性成分洛索洛芬鈉和藥學(xué)上可接受的載體組成，該制劑在第一小時(shí)內(nèi)的累積釋放量不超過(guò)70％，且釋藥速率至少為1mg/hr，不超過(guò)50mg/hr。其釋放速率有選為在2mg/hr至50mg/hr，3mg/hr至50mg/hr，1mg/hr至40mg/hr，2mg/hr至40mg/hr，3mg/hr至40mg/hr，1mg/hr至30mg/hr，2mg/hr至30mg/hr，3mg/hr至30mg/hr。最優(yōu)選為1mg/hr至25mg/hr，2mg/hr至25mg/hr。
該制劑在釋藥速率較為合適時(shí)，可以有效地降低洛索洛芬鈉的不良反應(yīng)，且血藥濃度在治療有效量以上。本發(fā)明的緩釋制劑可以分為12小時(shí)給藥一次或24小時(shí)給藥一次的緩釋制劑。如果該制劑為24小時(shí)緩釋，則在24小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少為60％，最優(yōu)的累積釋放量至少為70％；優(yōu)選的制劑在18小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少為60％，最優(yōu)的累積釋放量至少為70％；最優(yōu)選的制劑在16小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少為60％，最優(yōu)的累積釋放量至少為70％。如果該制劑為12小時(shí)緩釋，其在12小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少為60％，最優(yōu)的累積釋放量至少為70％；優(yōu)選的制劑在9小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少為60％，最優(yōu)的累積釋放量至少為70％；最優(yōu)選的制劑在8小時(shí)時(shí)的累積釋放量至少為60％，最優(yōu)的累積釋放量至少為70％。該制劑的每天劑量為60～240mg。
本發(fā)明的洛索洛芬鈉緩釋制劑包括片劑、膠囊劑、微粒制劑及混懸劑。這里提及的片劑包括壓制片、骨架片、包衣片、滲透泵片；微粒制劑包括微囊、小丸、微球以及乳劑等，其通常被壓制成片或填充于膠囊中使用；混懸劑為基于藥樹脂而成的液體緩釋制劑。膠囊劑是通過(guò)填充于其中的緩釋顆?；?qū)⒛z囊包衣以及二者的聯(lián)合使用而達(dá)到緩釋作用，其內(nèi)容物為顆粒、微球、微囊、微丸和乳劑中的一種。
本發(fā)明的洛索洛芬鈉緩釋制劑還包括“延遲型緩釋制劑”。延遲型緩釋制劑通常包括空間延遲型緩釋制劑和時(shí)間延遲型緩釋制劑。空間延遲型緩釋制劑是指通過(guò)某種機(jī)制使得藥物在胃內(nèi)不釋放，或者釋放速率低1mg/hr，而在制劑到達(dá)十二指腸后開(kāi)始緩慢釋放藥物。該制劑一般在進(jìn)入十二指腸15～30min內(nèi)開(kāi)始釋放藥物。釋藥速率至少為1mg/hr，不超過(guò)50mg/hr，在進(jìn)入小腸后的第一小時(shí)內(nèi)的累積釋放量不超過(guò)70％。時(shí)間延遲型緩釋制劑是指給藥后，延遲一段時(shí)間后才開(kāi)始緩慢釋放藥物。其延遲時(shí)間一般為1.5～3hr，在延遲期后的第一小時(shí)內(nèi)的累積釋放量不超過(guò)70％，且釋藥速率至少為1mg/hr，不超過(guò)50mg/hr。常用的釋藥速率為1mg/hr-40mg/hr。除特別指出外，本發(fā)明提到的緩釋制劑為非延遲型緩釋制劑。如提到具有一定延遲期的緩釋制劑，則為特指的延遲型緩釋制劑。
緩釋制劑的釋藥原理通常有溶出、擴(kuò)散、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合、滲透壓及離子交換作用。根據(jù)上述原理可設(shè)計(jì)不同的洛索洛芬鈉緩釋制劑，包括骨架型、膜控型、滲透型、藥樹脂及其它的微粒。
骨架型緩釋制劑包括水凝膠骨架片、蠟質(zhì)類骨架片、不溶性骨架片、緩釋顆粒壓制片、生物粘附片及骨架型小丸；常用的起緩釋作用的輔料有羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、殼多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、聚乙二醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蠟及其它脂肪酸的甘油酯類、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙稀、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纖維、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、卡波普、環(huán)糊精等。常用的制備工藝包括采用濕法、溶劑蒸發(fā)技術(shù)及熔融技術(shù)制粒、壓片；采用擠壓-滾圓法、熱熔擠壓法、滾動(dòng)成丸及離心-流化法等制備小丸。
膜控型緩釋制劑包括微孔膜包衣片、膜控釋小片、膜控釋小丸。常用的起緩釋作用的輔料有醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物)、硅酮彈性體、腸溶材料(聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羧丙甲基纖維素)、交聯(lián)海藻酸鹽。常用的包衣法有包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣法、空氣懸浮流床包衣法、壓制包衣法及輻射交聯(lián)包衣法。
滲透型緩釋制劑為滲透泵片，分為單室和雙室滲透泵片。常用的輔料包括半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等。半透膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙稀、聚乙烯、聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物等；滲透壓活性物質(zhì)包括乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、甘露醇-果糖、氯化鈉、果糖、山梨醇、乳糖-蔗糖、氯化鉀、乳糖-葡萄糖、甘露醇-葡萄糖、葡萄糖-蔗糖、甘露醇-蔗糖、蔗糖、甘露醇-乳糖、葡萄糖、硫酸鉀、甘露醇、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉等；推動(dòng)劑包括聚羧基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)的聚乙二醇、甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物、羧乙烯聚合物卡波普、聚丙烯酸、環(huán)氧乙烷聚合物、可可豆脂和吐溫60等。常用的制備工藝包括片芯制備、包衣及打孔三個(gè)過(guò)程。
藥樹脂是由藥物與離子交換樹脂以離子鍵結(jié)合。形成的藥物與樹脂結(jié)合體。其基本組成成分為離子交換樹脂與藥物。根據(jù)可交換離子的不同，離子交換樹脂分為陽(yáng)離子交換樹脂和陰離子交換樹脂兩大類。通常通過(guò)離子交換制備藥樹脂。進(jìn)一步微囊化包衣后將微囊分散于無(wú)離子的水性混懸介質(zhì)中，得到緩釋混懸劑。
本發(fā)明的洛索洛芬鈉緩釋制劑還包括微粒制劑，例如微囊(微球劑)及乳化劑等。藥物微囊化時(shí)常用的囊材和載體材料包括明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉、羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚酯、聚合物酸酐等。常用的制備方法有相分離法、液中干燥法、噴霧干燥法及縮聚法等。藥物乳化時(shí)常用的輔料有阿拉伯膠、大豆磷脂、卵磷脂、動(dòng)物膠、海藻酸鹽、膽固醇、西黃蓍膠、脫水山梨醇酯類、聚氧乙烯脫水山梨醇酯類、聚氧乙烯脂肪醇類、烷基酚聚氧乙烯醚類、聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物、蔗糖脂肪酸酯類、硬脂酸甘油酯、陰離子型乳化劑、纖維素衍生物及固體乳化劑等。常用電動(dòng)攪拌器、膠體磨、超聲波乳化器、高速攪拌器及高壓乳勻機(jī)等設(shè)備制備乳劑。
延遲型緩釋制劑包括pH引發(fā)型和酶引發(fā)型。pH引發(fā)型為由pH引發(fā)的。該延遲型緩釋制劑一般有包衣，所用包衣材料在胃中pH條件下可阻止藥物釋放，而在小腸的pH條件下可使藥物釋放出來(lái)。常用的pH引發(fā)延遲型緩釋制劑的輔料有聚丙烯酰胺和鄰苯二甲酸鹽(或酯)的衍生物，包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、醋酸淀粉鄰苯二甲酸鹽(或酯)、鄰苯二甲酸纖維素酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素酯、鄰苯二甲酸羥丙乙基纖維素酯、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯、鄰苯二甲酸甲基纖維素酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鈉鄰苯二甲酸鹽(或酯)、苯乙烯-馬來(lái)酸二丁基鄰苯二甲酸鹽(或酯)共聚物、苯乙烯-馬來(lái)酸聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸鹽(或酯)共聚物。聚丙烯酸衍生物包括丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物等。酶引發(fā)型是由酶引發(fā)的。該延遲型緩釋制劑一般有包衣，所用包衣材料含有疏水液體，但該疏水性液體經(jīng)腸腔內(nèi)酶降解石，藥物可通過(guò)包衣材料釋放出來(lái)。常用的酶引發(fā)延遲型緩釋制劑的輔料有甘油三酸酯、脂肪酸酐、膽固醇的脂肪酸酯及疏水性的氨基酸酯等。優(yōu)選的有天然的甘油三油酸酯、甘油三月桂酸酯、橄欖油、棕櫚油、椰子油、芝麻籽油、花生油、大豆油、羊酯酸酐、月桂酸酐及肉豆蔻酸酐等等。
上述延遲型緩釋制劑，其劑型可以是片劑或微粒制劑，其制備時(shí)采用的制片、制顆粒及包衣等工藝同前。
本發(fā)明的洛索洛芬鈉緩釋制劑需用的其它輔料包括致孔劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、溶劑等。致孔劑可采用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纖維素及十二烷基硫酸鈉等；增塑劑可采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、三甘油醋酸酯等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、淀粉漿及50～70％的乙醇溶液等；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉及液體石蠟等；溶劑可采用乙醇、水、丙酮、甲醇及氯仿等。
骨架型緩釋片中骨架材料及致孔劑的種類和用量對(duì)緩釋制劑的釋放行為有顯著的影響。乙基纖維素具有減緩藥物溶出的作用，是因?yàn)橐一w維素形成水不溶性骨架后不易被水潤(rùn)濕，使藥物溶出下降，且藥物粒子均勻分散在骨架結(jié)構(gòu)中，溶出介質(zhì)僅能通過(guò)骨架內(nèi)的微孔滲入，逐漸溶解藥物向外擴(kuò)散，起到緩釋作用。丙烯酸樹脂II號(hào)是腸溶型樹脂，常用作緩控釋制劑的骨架材料。腸溶型樹脂作為陰離子聚合物，結(jié)構(gòu)中的羧酸基團(tuán)在酸性環(huán)境中不發(fā)生解離，大分子保持卷曲狀態(tài)。當(dāng)溶液pH升高時(shí)，羧酸基團(tuán)解離，卷曲分子伸展而發(fā)生溶劑化。溶液pH越高，溶解速度越快。丙烯酸樹脂II號(hào)在pH＞6.0時(shí)開(kāi)始溶解。故將其做成緩釋片的骨架可以避免胃酸的溶蝕，延緩藥物的釋放。乙基纖維素用量增加，前面時(shí)間點(diǎn)的溶出加快，丙烯酸樹脂II號(hào)用量增加，前面時(shí)間點(diǎn)的溶出減慢。處方中加入乳糖，溶出速率加快。微晶纖維素用量增加，后面時(shí)間點(diǎn)的溶出加快。通過(guò)改變乙基纖維素與水溶性聚合物的比例來(lái)調(diào)節(jié)骨架內(nèi)藥物的擴(kuò)散速度，達(dá)到緩控釋目的。膜控型洛索洛芬鈉緩釋制劑中包衣材料的選擇和包衣膜的組成顯著影響制劑的釋藥行為。單用包衣材料包衣后出現(xiàn)片劑機(jī)械性能差、較易斷裂、衣膜質(zhì)量差等現(xiàn)象。加入增塑劑后包衣材料的成膜能力大幅度提高，衣膜的柔韌性和強(qiáng)度也得到了增強(qiáng)。
本發(fā)明還研究了洛索洛芬鈉緩釋制劑的體外釋放度及藥代動(dòng)力學(xué)。
1.洛索洛芬鈉緩釋制劑體外釋放度研究1.1材料與儀器洛索洛芬鈉緩釋片(180mg，自制)；LC-10AT型高效液相色譜儀(日本島津公司)；SPD-10A紫外監(jiān)測(cè)器(日本島津公司)；HS系列高級(jí)色譜數(shù)據(jù)工作站(杭州英譜科技開(kāi)發(fā)公司)；TDP-1型壓片機(jī)(海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠)；ZRS-6型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)。
1.2實(shí)驗(yàn)方法照中國(guó)藥典2000年版二部附錄溶出度測(cè)定第二法進(jìn)行。轉(zhuǎn)速為100r/min，介質(zhì)為900ml脫氣雙蒸水，溫度為37±0.5℃，于0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，16小時(shí)取樣5ml，經(jīng)微孔濾膜(0.8μm)濾過(guò)，同時(shí)補(bǔ)充同體積同溫度的雙蒸水。續(xù)濾液用雙蒸水稀釋1倍，取20μl，分別注入液相色譜儀，照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定，記錄各色譜圖及峰面積，按外標(biāo)法計(jì)算溶出百分率。
色譜條件如下固定相Diamonsil(鉆石)C18柱(200×4.6mm，5μm)(以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑)，流動(dòng)相甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(600∶400∶1∶1)，檢測(cè)波長(zhǎng)222nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃。
1.3結(jié)果由附圖1可知，本發(fā)明的洛索洛芬鈉緩釋制劑體外釋藥緩慢，16小時(shí)的釋藥曲線符合Higuchi方程，且16小時(shí)的累積釋藥量可達(dá)75％以上。本發(fā)明的洛索洛芬鈉緩釋片在24小時(shí)內(nèi)逐步釋放藥物，維持治療所需的血藥濃度，達(dá)到作用持久、給藥方便的目的。
2.洛索洛芬鈉緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)研究2.1儀器和試藥LC-10AT型高效液相色譜儀(日本島津公司)；SPD-10A紫外監(jiān)測(cè)器(日本島津公司)；HS系列高級(jí)色譜數(shù)據(jù)工作站(杭州英譜科技開(kāi)發(fā)公司)；TGL-16C高速離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)；洛索洛芬鈉緩釋片(180mg，自制)；洛索洛芬鈉緩釋膠囊(180mg，自制)；洛索洛芬鈉片(樂(lè)松，60mg，日本三共株式會(huì)社)；甲醇(BDH，英國(guó))；乙腈(BDH，英國(guó))；四氫呋喃(LAB-SCAN，愛(ài)爾蘭)；磷酸(分析純，上海新華化工廠)；磷酸二氫鈉(分析純，上海新華化工廠)；磷酸氫二鈉(分析純，上海新華化工廠)；三氯乙酸(分析純，上海試劑三廠)。
2.2實(shí)驗(yàn)方法2.2.1血漿樣品預(yù)處理靜脈血樣置于1.5ml塑料離心管中(加肝素抗凝)，2500r/min離心5min分離血漿。取血漿200μl置于另一1.5ml塑料離心管中，加10％三氯乙酸100μl，渦旋振蕩1min，于15000r/min高速離心5min，取上清液50μl進(jìn)樣，峰面積外標(biāo)法定量分析。
2.2.2色譜分離條件色譜柱Hypersil-ODS 5μm 200×4.0mm ID(大連依利特分析儀器有限公司)；流動(dòng)相乙腈-甲醇-四氫呋喃-pH2.0，0.02mol/L磷酸鹽緩沖液(28∶5∶2∶70)；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)222nm；柱溫25℃。
在上述色譜條件下測(cè)得空白血漿、空白血漿添加標(biāo)準(zhǔn)品及實(shí)測(cè)血漿樣品的色譜圖表明，血漿內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾樣品峰。絕對(duì)回收率、日內(nèi)和日間差、最低定量限及線性范圍均符合生物樣品的分析要求，可用于洛索洛芬鈉緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度的研究。
2.2.3藥代動(dòng)力學(xué)研究
6只健康雜種犬，隨機(jī)分成三組。禁食過(guò)夜，不禁水。第一組服用洛索洛芬鈉片(樂(lè)松，3×60mg)對(duì)照制劑，第二組服用洛索洛芬鈉緩釋片(實(shí)施例1，1×180mg)，第三組服用洛索洛芬鈉緩釋膠囊(實(shí)施例20，1×180mg)。洛索洛芬鈉片(樂(lè)松)的采血時(shí)間分別為5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、480、600、720min；洛索洛芬鈉緩釋制劑的采血時(shí)間分別為0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、12.0、14.0、16.0、24.0h。血樣的處理方法同“2.2.1”。
2.3結(jié)果采用梯形面積法計(jì)算藥時(shí)曲線下面積AUC，以日本三共株式會(huì)社的產(chǎn)品“樂(lè)松”(洛索洛芬鈉普通片)為對(duì)照，計(jì)算緩釋片的相對(duì)生物利用度。結(jié)果顯示，洛索洛芬鈉緩釋片的相對(duì)生物利用度為95.4％±12.1％，洛索洛芬鈉緩釋膠囊的相對(duì)生物利用度為111.6％±10.9％，在規(guī)定的80％～125％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的有益效果如下1.可使人體的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間，避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，提高藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性。降低了口服洛索洛芬鈉的胃腸道刺激。
2.以不同的釋藥機(jī)制延長(zhǎng)作用時(shí)間、減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。
3.產(chǎn)品穩(wěn)定性好，工藝重現(xiàn)性好及機(jī)械化程度高，可用常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝制備。


圖1為實(shí)施例1～實(shí)施例6的洛索洛芬鈉緩釋片釋藥曲線圖；圖2為實(shí)施例1的洛索洛芬鈉緩釋片、實(shí)施例20的洛索洛芬鈉緩釋膠囊與普通片的藥-時(shí)曲線圖；具體實(shí)施方式
通過(guò)下面的具體實(shí)施例可進(jìn)一步描述本發(fā)明。但它們不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素 160mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100)100mg硬脂酸鎂 適量70％乙醇 適量制法
將洛索洛芬鈉與羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例2處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素 60mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100)160mg乳糖 40mg硬脂酸鎂 適量70％乙醇 適量制法將洛索洛芬鈉與乳糖、羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例3處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素 180mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100)80mg硬脂酸鎂 適量70％醇 適量制法將洛索洛芬鈉與羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例4處方
洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素180mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 100mg硬脂酸鎂 適量70％醇適量制法將洛索洛芬鈉與羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例5處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素100mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 60mg硬脂酸鎂 適量70％乙醇 適量制法將洛索洛芬鈉與羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例6處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素100mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 60mg硬脂酸鎂 適量70％乙醇 適量制法
將洛索洛芬鈉與羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例7處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg聚乙烯吡咯烷酮 40mg硬脂酸 60mg十六醇 100mg微晶蠟 100mg滑石粉 20mg制法將聚乙烯吡咯烷酮溶于10％的乙醇中，加入洛索洛芬鈉，混勻，加硬脂酸、十六醇及微晶蠟水浴加熱使熔。將滑石粉加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌均勻?qū)⑸鲜稣吵淼幕旌衔锸覝叵路胖?，待成團(tuán)塊時(shí)，用16目篩制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例8處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg單硬脂酸甘油酯 320mg微晶纖維素 100mg硬脂酸鎂 適量制法將單硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，邊攪拌邊慢慢加入洛索洛芬鈉和微晶纖維素的混合物(已過(guò)80目篩)，在繼續(xù)攪拌下讓其慢慢冷卻，待成團(tuán)塊時(shí)，過(guò)16目篩制粒，加入硬脂酸鎂，壓片、即得。
實(shí)施例9處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg乙基纖維素 120mg乳糖 60mg聚乙烯吡咯烷酮 30mg
硬脂酸鎂 適量70％醇適量制法將洛索洛芬鈉與乙基纖維素、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例10處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))180mg聚甲基丙烯酸甲酯 120mg乳糖 80mg乙烯-醋酸乙烯共聚物 20mg硬脂酸鎂 適量70％乙醇 適量制法將洛索洛芬鈉與聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物及乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，即得。
實(shí)施例11片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))180mg淀粉 80mg聚乙烯醇 40mg乳糖 80mg滑石粉20mg7％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 適量包衣液處方乙基纖維素2g鄰苯二甲酸二甲酯 0.2g
溶劑 60ml制法(1)將洛索洛芬鈉與淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加7％淀粉漿制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
實(shí)施例12片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg淀粉60mg乳糖80mg滑石粉 20mg7％淀粉漿 適量硬脂酸鎂適量包衣液處方重量比丙烯酸樹脂(Eudragit L30D-55)16.0檸檬酸三乙酯1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)將洛索洛芬鈉與淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加7％淀粉漿制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯流化床內(nèi)噴霧包衣。
實(shí)施例13片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg淀粉 80mg聚乙烯醇 40mg
乳糖 80mg滑石粉 20mg7％淀粉漿適量硬脂酸鎂 適量包衣液處方醋酸纖維素 100mg聚乙二醇 20mg聚山梨酯 8000mg丙酮 2ml制法(1)將洛索洛芬鈉與淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加7％淀粉漿制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
實(shí)施例14片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))90mg淀粉 60mg乳糖 80mg滑石粉20mg7％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 適量包衣液處方包衣材料為Eudragit RSEudragit RL(丙烯酸樹脂)＝8∶2，用等量丙酮/異丙醇為溶劑，配成含聚合物8％的包衣液，并加入10％苯二甲酸二丁酯為增塑劑。
制法(1)將洛索洛芬鈉與淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加7％淀粉漿制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯流化床內(nèi)噴霧包衣。
實(shí)施例15片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg甘露醇 180mg聚環(huán)氧乙烷 50mg聚乙烯吡咯烷酮 90mg乙醇1.5ml硬脂酸鎂適量包衣液處方醋酸纖維素 60mg羥丙甲纖維素20mg聚乙二醇5mg二氯甲烷2ml甲醇1ml制法(1)將洛索洛芬鈉與甘露醇及聚環(huán)氧乙烷分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取上述組分混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，緩慢加至上述混合物組分中，攪勻，過(guò)10目篩制粒，于50℃干燥10h，10目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣，進(jìn)液速率為20ml/min，片芯增重15％。
(3)在包衣片上，于片劑上下兩面對(duì)稱處均打一釋藥小孔，孔徑為200μm。
實(shí)施例16片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg阿拉伯膠 80mg乳糖 80mg聚環(huán)氧乙烷 50mg7％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 適量包衣液處方
醋酸纖維素 60mg羥丙甲纖維素 20mg聚乙二醇 5mg丙酮 2ml甲醇 1ml制法(1)將洛索洛芬鈉與阿拉伯膠、乳糖及聚環(huán)氧乙烷分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取上述組分混合均勻，加7％淀粉漿制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
(3)在包衣片上，于片劑上下兩面對(duì)稱處均打一釋藥小孔，孔徑為400μm。
實(shí)施例17處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg單硬脂酸甘油酯 50mg微晶纖維素 50mg制法采用擠出-滾圓法。先將單硬脂酸甘油酯分散在熱蒸餾水中，加熱至約80℃，邊攪拌邊加入洛索洛芬鈉，直至形成漿料。將熱漿料和微晶纖維素混合，然后加到擠壓機(jī)中，得到擠出物，在滾圓機(jī)中滾動(dòng)得到小丸，干燥，過(guò)篩，取直徑為1.2～1.8mm者，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例18丸芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg微晶纖維素 400mg2％聚乙烯吡咯烷酮 適量包衣液處方乙基纖維素 2g鄰苯二甲酸二甲酯0.2g滑石粉 0.3g水 60ml
制法(1)將洛索洛芬鈉與微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取微晶纖維素，加入洛索洛芬鈉，混勻，加2％聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，在擠出-滾圓機(jī)中制得微丸，干燥，即得丸芯。
(2)將上述丸芯包衣鍋內(nèi)噴霧包衣。裝入膠囊，即得。
實(shí)施例19丸芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg微晶纖維素 800mg2％聚乙烯吡咯烷酮 適量包衣液處方 重量比丙烯酸樹脂(Eudragit L30D-55) 16.0檸檬酸三乙酯 1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)將洛索洛芬鈉與微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取微晶纖維素，加入洛索洛芬鈉，混勻，加2％聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，在擠出-滾圓機(jī)中制得微丸，干燥，即得丸芯。
(2)將上述丸芯包衣鍋內(nèi)噴霧包衣。裝入膠囊，即得。
實(shí)施例20丸芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg微晶纖維素 800mg2％聚乙烯吡咯烷酮 適量包衣液處方乙基纖維素 2g鄰苯二甲酸二甲酯 0.2g滑石粉 0.3g水 60ml制法
(1)將洛索洛芬鈉與微晶纖維素分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取微晶纖維素，加入洛索洛芬鈉，混勻，加2％聚乙烯吡咯烷酮溶液制軟材，在擠出-滾圓機(jī)中制得微丸，干燥，即得丸芯。
(2)將上述丸芯包衣鍋內(nèi)噴霧包衣。裝入膠囊，即得。
實(shí)施例21藥樹脂處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 250mg季銨樹脂1000mg藥樹脂微囊化處方乙基纖維素 37.5mg精煉植物油 15mg丙酮0.1ml二氯甲烷1ml混懸劑處方W/V洛索洛芬鈉樹脂微囊 3.5％甲基纖維素 2.0％吐溫80 0.02％去離子水 加至 足量制法(1)將25g洛索洛芬鈉溶解于2L水中，在攪拌下緩緩加入1g季銨樹脂，攪拌，過(guò)濾，沖洗，烘干，得洛索洛芬鈉藥樹脂。
(2)將精煉植物油在攪拌下加入到丙酮-二氯甲烷混合溶劑中，緩慢加入乙基纖維素，攪拌使溶；在流化床中用上述包衣液對(duì)藥樹脂微囊化，即得。
(3)按比例將洛索洛芬鈉微囊樹脂分散于按混懸劑處方配制的介質(zhì)中。
實(shí)施例22藥樹脂處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 125mg季銨樹脂 500mg藥樹脂微囊化處方乙基纖維素 37.5mg精煉植物油 15mg
丙酮0.1ml二氯甲烷1ml混懸劑處方W/V洛索洛芬鈉樹脂微囊 3.5％甲基纖維素 2.0％吐溫80 0.02％去離子水 加至 足量制法(1)將12.5g洛索洛芬鈉溶解于1L水中，在攪拌下緩緩加入0.5g季銨樹脂，攪拌，過(guò)濾，沖洗，烘干，得洛索洛芬鈉藥樹脂。
(2)將精煉植物油在攪拌下加入到丙酮-二氯甲烷混合溶劑中，緩慢加入乙基纖維素，攪拌使溶；在流化床中用上述包衣液對(duì)藥樹脂微囊化，即得。
(3)按比例將洛索洛芬鈉微囊樹脂分散于按混懸劑處方配制的介質(zhì)中。
實(shí)施例23洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg丙烯酸樹脂(Eudragit RS)60mg乙醇 1ml0.25g/L蔗糖脂肪酸酯水溶液 20ml制法將洛索洛芬鈉和丙烯酸樹脂加至乙醇中，攪勻，將乙醇溶液到入0.25g/L蔗糖脂肪酸酯水溶液中攪拌成球，過(guò)濾，減壓干燥，過(guò)篩的微球，壓片后即得。
實(shí)施例24洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg乙基纖維素 100mg聚異丁烯 100mg乙醇 20ml制法將洛索洛芬鈉、乙基纖維素和聚異丁烯加至乙醇中，80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，成囊，壓片后即得。
實(shí)施例25洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg
乙基化β-環(huán)糊精 500mg乙醇 20ml制法將洛索洛芬鈉加至乙醇中，溶解，滴入乙基化β-環(huán)糊精的飽和溶液，攪拌得混懸物，靜止后過(guò)濾，干燥沉淀物，過(guò)篩，壓片后即得。
實(shí)施例26洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))180mg單硬脂酸甘油酯500mg精制麻油 8mlspan80500mgtween80 適量制法將單硬脂酸甘油酯加熱溶于精制麻油中，加司盤80混勻，然后加洛索洛芬鈉的水溶液，攪拌乳化，使成W/O型乳劑。另取2％吐溫80水溶液，加入上述W/O型乳劑中，邊加邊攪拌，最后通過(guò)乳勻機(jī)的W/O/W型復(fù)合乳劑。裝入膠囊即得。
實(shí)施例27片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì))180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素160mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 100mg硬脂酸鎂 適量70％乙醇 適量包衣液處方 重量比丙烯酸樹脂(Eudragit L30D-55) 16.0檸檬酸三乙酯 1.6滑石粉4.0水78.4制法(1)將洛索洛芬鈉與羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
實(shí)施例28片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg聚甲基丙烯酸甲酯 120mg乳糖 80mg乙烯-醋酸乙烯共聚物 20mg硬脂酸鎂 適量70％醇 適量包衣液處方 重量比丙烯酸樹脂(Eudragit L30D-55) 16.0檸檬酸三乙酯 1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)將洛索洛芬鈉與聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物及乳糖分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
實(shí)施例29丸芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg單硬脂酸甘油酯 50mg微晶纖維素 50mg包衣液處方 重量比丙烯酸樹脂(Eudragit L30D-55) 12.3檸檬酸三乙酯 1.5滑石粉 6.2
水 80制法(1)采用擠出-滾圓法。先將單硬脂酸甘油酯分散在熱蒸餾水中，加熱至約80℃，邊攪拌邊加入洛索洛芬鈉，直至形成漿料。將熱漿料和微晶纖維素混合，然后加到擠壓機(jī)中，得到擠出物，在滾圓機(jī)中滾動(dòng)得到小丸，干燥，過(guò)篩，取直徑為1.2～1.8mm者，得丸芯。
(2)將上述丸芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
實(shí)施例30丸芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg單硬脂酸甘油酯 50mg微晶纖維素 50mg包衣液處方鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯 5g鄰苯二甲酸二乙酯 0.5g溶劑系統(tǒng) 100ml制法(1)采用擠出-滾圓法。先將單硬脂酸甘油酯分散在熱蒸餾水中，加熱至約80℃，邊攪拌邊加入洛索洛芬鈉，直至形成漿料。將熱漿料和微晶纖維素混合，然后加到擠壓機(jī)中，得到擠出物，在滾圓機(jī)中滾動(dòng)得到小丸，干燥，過(guò)篩，取直徑為1.2～1.8mm者，得丸芯。
(2)將上述丸芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
實(shí)施例31片芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 180mg羥丙甲纖維素 60mg乙基纖維素 160mg丙烯酸樹脂(Eudragit L100) 100mg硬脂酸鎂 適量70％乙醇 適量包衣液處方 重量比羥丙甲纖維素 8.0乙基纖維素8.0檸檬酸三乙酯 1.6滑石粉4.0水78.4制法(1)將洛索洛芬鈉與羥丙甲纖維素、乙基纖維素及丙烯酸樹脂分別過(guò)80目篩(必要時(shí)須先粉碎)，按處方量稱取各輔料混合均勻，加入洛索洛芬鈉，混勻，加70％乙醇制軟材，20目篩制粒，50℃干燥2h，18目篩整粒，加入干顆粒重量2％的硬脂酸鎂，壓片，得片芯。
(2)將上述片芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
實(shí)施例32丸芯處方洛索洛芬鈉(以無(wú)水物計(jì)) 90mg單硬脂酸甘油酯 50mg微晶纖維素 50mg包衣液處方 重量比羥丙甲纖維素 10.0乙基纖維素 6.0檸檬酸三乙酯 1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)采用擠出-滾圓法。先將單硬脂酸甘油酯分散在熱蒸餾水中，加熱至約80℃，邊攪拌邊加入洛索洛芬鈉，直至形成漿料。將熱漿料和微晶纖維素混合，然后加到擠壓機(jī)中，得到擠出物，在滾圓機(jī)中滾動(dòng)得到小丸，干燥，過(guò)篩，取直徑為1.2～1.8mm者，得丸芯。
(2)將上述丸芯置包衣鍋內(nèi)，在滾動(dòng)下噴入包衣液。室內(nèi)相對(duì)濕度維持在70％左右。
權(quán)利要求
1.一種洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于由活性成分洛索洛芬鈉和藥學(xué)上可接受的載體組成，該制劑在第一小時(shí)內(nèi)的累積釋放量不超過(guò)70％，且釋藥速率至少為1mg/hr，不超過(guò)50mg/hr。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的制劑為12小時(shí)給藥一次或24小時(shí)給藥一次緩釋制劑中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的制劑為骨架型緩釋制劑，包括水凝膠骨架片、蠟質(zhì)類骨架片、不溶性骨架片、緩釋顆粒壓制片、生物粘附片及骨架型小丸；常用的起緩釋作用的輔料有羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、殼多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、聚乙二醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蠟及其它脂肪酸的甘油酯類、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙稀、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纖維、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、卡波普、環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的制劑為膜控型緩釋制劑，包括微孔膜包衣片、膜控釋小片、膜控釋小丸；起緩釋作用的輔料有醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、腸溶材料、交聯(lián)海藻酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的制劑為滲透泵片；輔料為半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑；半透膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙稀、聚乙烯、聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物；滲透壓活性物質(zhì)包括乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、甘露醇-果糖、氯化鈉、果糖、山梨醇、乳糖-蔗糖、氯化鉀、乳糖-葡萄糖、甘露醇-葡萄糖、葡萄糖-蔗糖、甘露醇-蔗糖、蔗糖、甘露醇-乳糖、葡萄糖、硫酸鉀、甘露醇、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉等；推動(dòng)劑包括聚羧基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)的聚乙二醇、甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物、羧乙烯聚合物卡波普、聚丙烯酸、環(huán)氧乙烷聚合物、可可豆脂和吐溫60。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的制劑為藥樹脂，該藥樹脂為由藥物與離子交換樹脂以離子鍵結(jié)合形成的藥物與樹脂結(jié)合體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的制劑為微粒制劑，包括微囊劑和乳化劑，其中，藥物微囊化時(shí)用的囊材和載體材料有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉、羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚酯、聚合物酸酐；藥物乳化時(shí)用的輔料有阿拉伯膠、大豆磷脂、卵磷脂、動(dòng)物膠、海藻酸鹽、膽固醇、西黃蓍膠、脫水山梨醇酯類、聚氧乙烯脫水山梨醇酯類、聚氧乙烯脂肪醇類、烷基酚聚氧乙烯醚類、聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物、蔗糖脂肪酸酯類、硬脂酸甘油酯、陰離子型乳化劑、纖維素衍生物及固體乳化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述制劑為膠囊劑，其內(nèi)容物為顆粒、微球、微囊、微丸或乳劑中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在所述的制劑于為混懸劑，由藥樹脂進(jìn)一步微囊化包衣后分散于無(wú)離子的水性介質(zhì)中制得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述制劑為時(shí)間延遲型制劑，其初始的延遲期為1.5-3小時(shí)，在延遲期后的第一小時(shí)內(nèi)的累積釋放量不超過(guò)70％，且釋藥速率至少為1mg/hr，不超過(guò)50mg/hr。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的釋藥速率為1mg/hr至40mg/hr。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述制劑為空間延遲型緩釋制劑，其在胃中的釋藥速率低于1mg/hr，在小腸中釋藥速率至少為1mg/hr，不超過(guò)50mg/hr，在進(jìn)入小腸后的第一小時(shí)內(nèi)的累積釋放量不超過(guò)70％。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于緩釋由pH引發(fā)，其緩釋制劑有包衣，所用的包衣材料在胃中的pH條件下可阻止藥物釋放，在小腸的pH條件下可使藥物釋放出來(lái)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋制劑為微粒制劑或片劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于緩釋由酶引發(fā)，其緩釋制劑有包衣，所用的包衣材料含有疏水性液體、水和藥物不能通過(guò)該疏水性液體，但該疏水性液體經(jīng)腸腔內(nèi)酶降解后，藥物可通過(guò)包衣材料釋放出來(lái)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋制劑為微粒制劑或片劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求3-16之一所述的洛索洛芬鈉緩釋制劑，其特征在于所用的輔料還包括致孔劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、溶劑；其中，致孔劑采用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纖維素及十二烷基硫酸鈉；增塑劑采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、三甘油醋酸酯；粘合劑采用聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、淀粉漿及50～70％的乙醇溶液；潤(rùn)滑劑采用硬脂酸鎂、滑石粉及液體石蠟；溶劑采用乙醇、水、丙酮、甲醇及氯仿。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種洛索洛芬鈉緩釋制劑。該制劑由活性成分洛索洛芬鈉和藥學(xué)上可接受的載體組成，其在第一小時(shí)內(nèi)的累積釋放量不超過(guò)70％，且釋藥速率至少為1mg/hr，不超過(guò)50mg/hr。其中包括(1)骨架型、膜控型、滲透泵型的片劑或膠囊，(2)先制成微囊、小丸、微球、乳劑，再制成緩釋制劑，(3)空間或時(shí)間延遲型緩釋制劑。本發(fā)明能降低藥物的不良反應(yīng)、減少服藥次數(shù)及提高病人的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1628648SQ20041005402
公開(kāi)日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月26日
發(fā)明者印春華, 唐翠 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)