專利名稱：洛索洛芬關鍵中間體2-對甲苯基丙酸的新合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及洛索洛芬的合成方法，特別涉及一種洛索洛芬關鍵中間體2-對甲苯基丙酸的新合成方法。
背景技術：
洛索洛芬是日本三共公司研發(fā)的非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥 (NSAIDS)，具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用，尤其是鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于其他丙酸類藥物；同時洛索洛芬為前體藥物，經(jīng)消化道吸收后轉化為活性代謝物而發(fā)揮作用，與其他NSAIDS相比其對于胃腸粘膜的損傷更輕。2-對甲苯基丙酸(也稱2-(4-甲基苯基)丙酸，2-(對甲苯)丙酸)為合成洛索洛芬的關鍵中間體，目前生產(chǎn)中采用的工藝主要是以甲苯為起始原料，經(jīng)酰化、縮酮、重排、水解等步驟進行2-對甲苯基丙酸的合成，該工藝存在步驟多、流程長、總收率低以及廢水量巨大等缺點，得到的2-對甲苯基丙酸產(chǎn)品含量在85-95%之間，并且純度差、質(zhì)量不夠穩(wěn)定，影響了進一步合成洛索洛芬的純度及效率。CN 1297264C公開了一種注射用洛索洛芬鈉藥物組合物。CN 1278672C公開了一種含有洛索洛芬或其藥學可接受鹽作為活性成分的肌肉內(nèi)注射制劑。CN 100486568C公開了一種洛索洛芬鈉緩釋制劑。CN 101014333A公開了一種包含洛索洛芬的口服組合物。CN 1857233A公開了一種活性物質(zhì)為洛索洛芬鈉的一種藥物組合物軟膠囊及其制
備方法。CN 101342147A公開了一種洛索洛芬鈉骨架片。CN 102333754A公開了一種洛索洛芬衍生物和含有其的藥品。上述技術涉及多種劑型以洛索洛芬為活性物質(zhì)的藥物的制備，而未涉及洛索洛芬或其中間體的合成方法。CN 101412670B公開了一種洛索洛芬鈉的合成方法，是以甲基苯乙酮為起始原料，經(jīng)還原、?；螓u化、氰化、水解、溴化、縮合、脫羧、成鹽得到洛索洛芬鈉，該方法仍未提供洛索洛芬合成中間體2-對甲苯基丙酸的合成方法?，F(xiàn)有技術中鮮有關于2-對甲苯基丙酸的新合成方法的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種簡單易控且收率高、產(chǎn)生廢水量少的洛索洛芬關鍵中間體2-對甲苯基丙酸的新合成方法，用該方法合成的2-對甲苯基丙酸產(chǎn)品純度高且質(zhì)量穩(wěn)定，為簡單高效地進一步合成高純度的洛索洛芬奠定了良好基礎。為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種洛索洛芬關鍵中間體2-對甲苯基丙酸的新合成方法，以對甲基苯乙腈為起始原料，在堿存在下，與碳酸二甲酯進行a -甲基化反應，生成a -甲基對甲基苯乙腈，再在堿水中水解得到2-對甲苯基丙酸。
具體地,包括如下工藝步驟(I)在堿存在的條件下，將對甲基苯乙腈與碳酸二甲酯投入到反應釜中進行a -甲基化反應。優(yōu)選地，所述對甲基苯乙腈與碳酸二甲酯的質(zhì)量比為I :4_6，例如可以是I :4、1 4. I、I :4. 2、I :4. 3、I :4. 4、I :4. 5、I :4. 6、I :4. 7、I :4. 8、I :4. 9、I :5、1 :5. I、I :5. 2、I :5. 3、I :5. 4、1 5. 5、1 5. 6、1 5. 7、1 :5. 8、1 :5. 9、1 6 ;優(yōu)選為 I :4. 5-5. 5 ;最優(yōu)選為 I 5-5. 4。優(yōu)選地，所述堿的加入量為對甲基苯乙腈 質(zhì)量的2_4倍，例如可以是2倍、2. I倍、2. 2 倍、2. 3 倍、2. 4 倍、2. 5 倍、2. 6 倍、2. 7 倍、2. 8 倍、2. 9 倍、3 倍、3. I 倍、3. 2 倍、3. 3 倍、3. 4倍、3. 5倍、3. 6倍、3. 7倍、3. 8倍、3. 9倍、4倍；優(yōu)選為2_3倍；最優(yōu)選為2. 5-2. 9倍。優(yōu)選地，所述堿為氫氧化鉀。優(yōu)選地,所述反應爸為不銹鋼反應爸。(2)升溫至150-200°C，控制壓力為10_25kg/cm2，保溫，反應結束生成a -甲基對
甲基苯乙腈。所述升溫至150-200 V，例如可以是 150 V、152 V、155 V、158 V、160 °C、161 °C、165 °C、167 °C、170 °C、173 °C、175 °C、176 °C、180 °C、181. 5 °C、185 °C、189 °C、190 °C、194 °C、195°C、197. 4°C、200°C ;優(yōu)選為 165_190°C ;最優(yōu)選為 175_180°C。所述控制壓力為10_25kg/cm2,例如可以是 10kg/cm2、llkg/cm2、12kg/cm2、13kg/cm2、14kg/cm2、15kg/cm2、16kg/cm2、17kg/cm2、18kg/cm2、19kg/cm2 > 20kg/cm2 > 21kg/cm2 > 22kg/cm2>23kg/cm2>24kg/cm2>25kg/cm2 ;優(yōu)選為 15_20kg/cm2 ;最優(yōu)選為 16_18kg/cm2。優(yōu)選地，所述保溫的時間為5-10h,例如可以是5h、5. Ih,5. 5h、5. 7h、6h、6. 3h、6. 5h、6. 6h、7h、7. 4h、7. 5h、7. 9h、8h、8. 2h、8. 5h、8. 8h、9h、9. 3h、9. 5h、9. 6h、10h ;優(yōu)選為7-9h ;最優(yōu)選為8-8. 5h。(3)冷卻至常溫，過濾出碳酸鉀固體，回收碳酸二甲酯，得到留有a -甲基對甲基苯乙腈的母液。(4)向步驟(3)得到的母液中加入液堿，升溫至100_120°C，回流水解。所述液堿為氫氧化鈉的水溶液，其濃度優(yōu)選為10_20wt%，例如可以是10wt%、10. 5wt%、Ilwt%、11. 7wt%、12wt%、12. 4wt%、12. 5wt%、13wt%、13. 2wt%、13. 8wt%、14wt%、14. 5wt%、15wt%、15. 6wt%、16. lwt%、16. 5wt%、17wt%、17. 8wt%、18wt%、18. 3wt%、18. 5wt%、19wt%、19. 2wt%、19. 9wt%、20wt% ;優(yōu)選為 12_18wt% ;最優(yōu)選為 15_16wt%。優(yōu)選地，所述液堿的加入量為對甲基苯乙腈質(zhì)量的3-5倍，例如可以是3倍、3. I倍、3. 2 倍、3. 3 倍、3. 4 倍、3. 5 倍、3. 6 倍、3. 7 倍、3. 8 倍、3. 9 倍、4 倍、4. I 倍、4. 2 倍、4. 3 倍、4. 4倍、4. 5倍、4. 6倍、4. 7倍、4. 8倍、4. 9倍、5倍；優(yōu)選為3. 5-4. 5倍；最優(yōu)選為4-4. 4倍。所述升溫至100-120°c，例如可以是 lore、102°C、102. 3°C、103°C、104°C、105°C、106 °C >107 °C >108 °C >109 °C >110 °C、111 °C >112 °C >113 °C >114 °C >115 °C >116 °C >117 °C >118°C、119°C、120°C ;優(yōu)選為 105-115°C ;最優(yōu)選為 108-110。。。優(yōu)選地，所述回流水解的時間為5-10h,例如可以是5和、5. 2h、5. 5h、5. 9h、6h、6. 4h、6. 5h、6. 7h、7h、7. lh、7. 5h、7. 6h、8h、8. 3h、8. 5h、8. 8h、9h、9. lh、9. 4h、9. 5h、9. 8h、IOh ;優(yōu)選為6-9h ;最優(yōu)選為7-8h。(5)降溫至50-70°C，加入甲苯萃取除去有機物，將水層移入干凈反應釜中進行下一步驟。所述降溫至50-70 °C，例如可以是 50°C、51 °C、52 °C、53 °C、54 °C、55 °C、56 °C、57oC>58oC>59oC>60oC>61oC>62oC>63oC>64oC>65oC>66oC>67oC>68oC>69oC>70°C ;優(yōu)選為55-65°C ;最優(yōu)選為 58-60°C。優(yōu)選地，所述甲苯的加入量為對甲基苯乙腈質(zhì)量的1-3倍，例如可以是I倍、I. I倍、I. 2 倍、I. 3 倍、I. 4 倍、I. 5 倍、I. 6 倍、I. 7 倍、I. 8 倍、I. 9 倍、2 倍、2. I 倍、2. 2 倍、2. 3 倍、2. 4倍、2. 5倍、2. 6倍、2. 7倍、2. 8倍、2. 9倍、3倍；優(yōu)選為I. 5-2. 5倍；最優(yōu)選為2-2. 4倍。(6 )滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2。優(yōu)選地，所述鹽酸的濃度為5_37wt%,例如可以是5wt%、6wt%、8wt%、10wt%、llwt%、12wt%>15wt%>17wt%>19wt%>20wt%>23wt%>25wt%>26. 5wt%>29wt%>30wt%>3lwt%>32wt%>33wt%、34wt%、35wt%、36wt%、37wt% ;優(yōu)選為 10_30wt% ;最優(yōu)選為 15_20wt%。(7)冷卻、攪拌、過濾，得到的類白色固體結晶即為2-對甲苯基丙酸。優(yōu)選地，所述冷卻的溫度為0-10°C，例如可以是0°C、0. 5°C、I °C、I. 2°C、I. 5°C、I. 9 °C >2 °C >2. 4 °C >2. 5 °C >3 °C >3. I °C >3. 5 °C >4 °C >4. 5 °C >5 °C >5. 2 °C >5. 5 °C >6 °C >6. 5 °C >6. 6°C、7°C、7. 4°C>7. 5°C、7. 9°C、8°C、8. 3°C、8. 5°C、8. 7°C、9°C、9. 2°C、9. 5°C、9. 8°C、10°C ；優(yōu)選為2-8°C ;最優(yōu)選為5-6°C。上述工藝流程可以用以下的化學反應式表示
權利要求
1.一種洛索洛芬關鍵中間體2-對甲苯基丙酸的新合成方法，其特征在于，以對甲基苯乙腈為起始原料，在堿存在下，與碳酸二甲酯進行a-甲基化反應，生成a-甲基對甲基苯乙腈，再在堿水中水解得到2-對甲苯基丙酸。
2.根據(jù)權利要求I所述的合成方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)在堿存在的條件下，將對甲基苯乙腈與碳酸二甲酯投入到反應釜中進行a-甲基化反應； (2)升溫至150-200°C，控制壓力為10-25kg/cm2，保溫，反應結束生成a-甲基對甲基苯乙腈； (3)冷卻至常溫，過濾出碳酸鉀固體，回收碳酸二甲酯，得到留有a-甲基對甲基苯乙腈的母液； (4)向步驟(3)得到的母液中加入液堿，升溫至100_120°C，回流水解； (5)降溫至50-70°C，加入甲苯萃取除去有機物，將水層移入干凈反應釜中進行下一步驟； (6)滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2； (7)冷卻、攪拌、過濾，得到的類白色固體結晶即為2-對甲苯基丙酸。
3.根據(jù)權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(I)中， 所述對甲基苯乙腈與碳酸二甲酯的質(zhì)量比為I :4-6，優(yōu)選為I :4. 5-5. 5，最優(yōu)選為I :5-5. 4 ； 優(yōu)選地，所述堿的加入量為對甲基苯乙腈質(zhì)量的2-4倍，進一步優(yōu)選為2-3倍，最優(yōu)選為 2. 5-2. 9 倍； 優(yōu)選地，所述堿為氫氧化鉀； 優(yōu)選地，所述反應釜為不銹鋼反應釜。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中， 所述升溫為至165-190°C，優(yōu)選為175-180°C ； 優(yōu)選地，所述控制壓力為15_20kg/cm2,進一步優(yōu)選為16_18kg/cm2 ； 優(yōu)選地，所述保溫的時間為5-10h，進一步優(yōu)選為7-9h，最優(yōu)選為8-8. 5h。
5.根據(jù)權利要求2-4之一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中， 所述液堿為氫氧化鈉的水溶液；優(yōu)選地，其濃度為10-20wt%，進一步優(yōu)選為12-18wt%，最優(yōu)選為15-16wt% ； 優(yōu)選地，所述液堿的加入量為對甲基苯乙腈質(zhì)量的3-5倍，進一步優(yōu)選為3. 5-4. 5倍，最優(yōu)選為4-4. 4倍； 優(yōu)選地，所述升溫為至105-115°C，進一步優(yōu)選為108-110°C ； 優(yōu)選地，所述回流水解的時間為5-10h，進一步優(yōu)選為6-9h，最優(yōu)選為7-8h。
6.根據(jù)權利要求2-5之一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中， 所述降溫為至55-65°C，進一步優(yōu)選為58-60°C ； 優(yōu)選地，所述甲苯的加入量為對甲基苯乙腈質(zhì)量的1-3倍，進一步優(yōu)選為I. 5-2. 5倍，最優(yōu)選為2-2. 4倍。
7.根據(jù)權利要求2-6之一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(6)中，所述鹽酸的濃度為5-37wt%，優(yōu)選為10-30wt%，最優(yōu)選為15-20wt%。
8.根據(jù)權利要求2-7之一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(7)中，所述冷卻的溫度為0-10°C，優(yōu)選為2-8°C，最優(yōu)選為5-6°C。
9.根據(jù)權利要求2-8之一所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步驟 (1)在堿存在的條件下，將對甲基苯乙腈與碳酸二甲酯按照I:4-6的質(zhì)量比投入到反應釜中進行a -甲基化反應，所述堿的加入量為對甲基苯乙腈的2-4倍； (2)升溫至150-200°C，控制壓力為10-25kg/cm2，保溫5-10h，反應結束生成a-甲基對甲基苯乙臆； (3)冷卻至常溫，過濾出碳酸鉀固體，回收碳酸二甲酯，得到留有a-甲基對甲基苯乙腈的母液； (4)向步驟(3)得到的母液中加入甲基苯乙腈質(zhì)量3-5倍的濃度為10_20wt%的氫氧化鈉水溶液，升溫至100-120°C，回流水解5-10h ； (5)降溫至50-70°C，加入對甲基苯乙腈質(zhì)量1-3倍的甲苯萃取除去有機物，將水層移入干凈反應釜中進行下一步驟； (6)滴加濃度為5-37wt%的鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2； (7)冷卻至0-10°C，攪拌、過濾，得到的類白色固體結晶即為2-對甲苯基丙酸； 優(yōu)選地，所述合成方法包括如下步驟 (1)在堿存在的條件下，將對甲基苯乙腈與碳酸二甲酯按照I:4. 5-5.5的質(zhì)量比投入到反應釜中進行a -甲基化反應，所述堿的加入量為對甲基苯乙腈的2-3倍； (2)升溫至165-190°C，控制壓力為15-20kg/cm2，保溫7-9h，反應結束生成a-甲基對甲基苯乙臆； (3)冷卻至常溫，過濾出碳酸鉀固體，回收碳酸二甲酯，得到留有a-甲基對甲基苯乙腈的母液； (4)向步驟(3)得到的母液中加入甲基苯乙腈質(zhì)量3.5-4. 5倍的濃度為12-18wt%的氫氧化鈉水溶液，升溫至105-115°C，回流水解6-9h ； (5)降溫至55-65°C，加入對甲基苯乙腈質(zhì)量I.5-2. 5倍的甲苯萃取除去有機物，將水層移入干凈反應釜中進行下一步驟； (6)滴加濃度為10-30wt%的鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2； (7)冷卻至2-8°C，攪拌、過濾，得到的類白色固體結晶即為2-對甲苯基丙酸。
10.根據(jù)權利要求2-9之一所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步驟 (1)在氫氧化鉀存在的條件下，將對甲基苯乙腈與碳酸二甲酯按照I:5-5.4的質(zhì)量比投入到不銹鋼反應釜中進行a -甲基化反應，所述堿的加入量為對甲基苯乙腈的2. 5-2. 9倍; (2)升溫至175-180°C，控制壓力為16-18kg/cm2，保溫8-8.5h，反應結束生成a -甲基對甲基苯乙臆； (3)冷卻至常溫，過濾出碳酸鉀固體，回收碳酸二甲酯，得到留有a-甲基對甲基苯乙腈的母液； (4)向步驟(3)得到的母液中加入甲基苯乙腈質(zhì)量4-4.4倍的濃度為15-16wt%的氫氧化鈉水溶液，升溫至108-110°C，回流水解7-8h ；(5)降溫至58-60°C，加入對甲基苯乙腈質(zhì)量2-2.4倍的甲苯萃取除去有機物，將水層移入干凈反 應釜中進行下一步驟； (6)滴加濃度為15-20wt%的鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1-2； (7)冷卻至5-6°C，攪拌、過濾，得到的類白色固體結晶即為2-對甲苯基丙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及洛索洛芬的合成方法，特別涉及一種洛索洛芬關鍵中間體2-對甲苯基丙酸的新合成方法。該方法是以對甲基苯乙腈為起始原料，在堿存在下，與碳酸二甲酯進行α-甲基化反應，生成α-甲基對甲基苯乙腈，再在堿水中水解得到2-對甲苯基丙酸。本發(fā)明提供的2-對甲苯基丙酸的新合成方法簡單易控且收率高、產(chǎn)生廢水量少，并且合成的2-對甲苯基丙酸產(chǎn)品純度高、質(zhì)量穩(wěn)定，為進一步合成高純度的洛索洛芬奠定了良好的基礎。
文檔編號C07C57/30GK102766040SQ201210228888
公開日2012年11月7日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權日2012年7月4日
發(fā)明者董來山 申請人:天長市禾益化學藥品有限公司