專利名稱：可直接壓制的阿齊霉素配方的制作方法
背景技術：
直接壓制法是直接壓制含有活性組分的粉末混合物成片的一種制片方法。直接壓制時，所有需要壓片的組分，包括活性成分和輔料，先混合成可自由流動的混合物，然后進行壓片。活性成分、賦形劑和其它物質混合后，典型的是在壓片機中施加壓力，經壓制后形成片劑。
許多產量和設計不同的壓片機的基本功能和操作都是相似的。它們都是在沖模槽中通過一個較低的和一個較高的鋼質沖桿施加壓力，壓制成片。
由于直接壓制法較濕?；蚋闪褐品ň哂锌s短生產流程和節(jié)省成本的優(yōu)點，因而受到制藥廠家的青睞。但是，直接壓制法要求活性成分具有適宜的物理性質，以便形成藥學上可接受的片劑，這通常限制了直接壓制法的應用。
一些通常不適于直接壓制的活性成分，在壓制前先與一種或多種賦形劑混合，就可形成直接壓制的配方。然而，這些配方中添加的賦形劑會增加最終得到的片劑的大小。作為一種適宜的劑量形式，片劑大小必須限定在某一范圍內才能發(fā)揮功效，為了增強成塑性而使片劑中容納更大量的賦形劑是有限的。因此，制藥廠家使用直接壓制法時通常限于活性成分含量低的壓制片劑，這樣配方中才能夠容納足量的賦形劑，才可以實現(xiàn)直接壓制。
在開發(fā)制藥學劑量形式時，平衡好不同的開發(fā)目的是很重要的。制藥學上劑量形式的制備應該經濟。這種劑量形式也應易于吞咽。而且越小的劑量形式越易于為患者接受，患者越宜于服用。
眾所周知，形成片劑的處方成份必須有良好的流動性，以便在形成片劑時能以準確的容量投料到沖模槽中，且具有適宜的可壓性、成塑性和排出性。粉末的流動性對壓片操作的效率影響很大。物料自由流入沖模的能力對于保證沖模的均勻填充和物料從料斗中持續(xù)的流出是非常重要的。流動性差的物料會影響片劑的重量、硬度和脆碎度。使用流動性好的粉末才能保證有效的混合并且壓制出重量均勻度較好的片劑。
阿奇霉素，也稱為9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-高紅霉素A，通常被認為是不適于采用直接壓片法制備阿奇霉素制劑。
開發(fā)一種適于直接壓制且具有可接受的硬度和脆碎度的阿奇霉素片劑是期待解決的問題。
發(fā)明簡介本發(fā)明涉及一種用于通過直接壓制形成阿齊霉素片劑的干摻合物，包括非二水合物阿齊霉素和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明還涉及包括非二水合物阿齊霉素和至少一種藥學上可接受的賦形劑組成的阿齊霉素片劑。優(yōu)選地，上述的阿齊霉素片劑由本發(fā)明的干摻合物直接壓制形成。
優(yōu)選地，本發(fā)明中的阿齊霉素片劑中含有250mgA、500mgA或600mgA劑量的阿齊霉素。
本發(fā)明還涉及由未制粒的阿齊霉素形式A和至少一種藥學上可接受的賦形劑形成的干摻合物制備得到的阿齊霉素片劑。通過直接壓制干摻合物形成阿齊霉素片劑。
附圖簡介

圖1是批1至批11的散裝阿奇霉素微粒大小分布圖，是通過光掃描分析儀(Malvern Mastersizer S，Malvern Instruments，Worcestershire，UK)測定的。
發(fā)明詳述在說明書以及后續(xù)的權利要求中，所用的一些術語定義如下這里所用的術語“干摻合物”，是指兩或多種顆粒形式的物質的常規(guī)均相混合物。顆?？梢允欠勰┬问?，也可以是較大的聚集顆?；蚰垲w粒。
這里所用的術語“阿奇霉素”除非特別指出，包括阿奇霉素所有的結晶的或無定型的形式，包括阿奇霉素所有的多晶型體、類質同晶型體、絡合物、鹽、溶劑合物和水合物。阿奇霉素形式包括二水合物形式和各種非二水合物形式。
在美國專利6,268,489中公開了阿奇霉素的穩(wěn)定的二水合物，其在有益于阿奇霉素制劑的相對濕度下基本不吸濕，在這里被指定為“形式A”。該形式為結晶的二水合物，在至少兩摩爾當量水存在下，從四氫呋喃和一種脂肪烴(C5-C7)中結晶制備。
“非二水合物阿奇霉素”是指除了形式A，阿奇霉素的二水合物形式(即阿奇霉素二水合物)以外，阿奇霉素其他所有無定型的或結晶的形式，包括阿奇霉素所有的多晶型體、類質同晶型體、絡合物、鹽、溶劑合物和水合物。
非二水合物阿奇霉素包括美國專利4,474,768中公開的阿奇霉素的吸濕的水合物，在這里被指定為“形式B”。
阿奇霉素能以多種結晶的非二水合物形式存在，在申請?zhí)枮?0/152,106，提交日為2002年5月21日的美國專利申請中公開了包括形式D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R，所有教導在此以其整體引入作為參考。
I族和II族類質同晶型體為阿奇霉素的水合物和/或溶劑合物。晶腔中的溶劑分子在特定的條件下具有與水交換的趨勢。因此，類質同晶型體中溶劑/水的含量可能在一定范圍內變化。形式B、F、G、H、J、M、N、O和P屬于I族阿奇霉素，屬于單斜晶的P21空間組，其晶胞量綱為a＝16.3±0.3埃，b＝16.2±0.3埃，c＝18.4±0.3埃和beta＝109±2°。形式D、E和R屬于II族阿奇霉素，屬于斜方晶的P212121空間組，其晶胞量綱為a＝8.9±0.4埃，b＝12.3±0.5埃和c＝45.8±0.5埃。形式Q與I族和II族截然不同。
形式D阿奇霉素是單晶結構的阿奇霉素單水合物單環(huán)己烷溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·C6H12。形式D進一步被表征為粉末樣品中含有重量比為2～6％的水和3～12％的環(huán)己烷。單晶數據顯示，形式D中計算量的水和環(huán)己烷的含量分別為2.1％和9.9％。
形式E阿奇霉素是阿奇霉素單水合物單四氫呋喃溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·C4H8O。形式E的這種單水合物單四氫呋喃溶劑合物的結構是通過單晶分析確證的。
形式G阿奇霉素是單晶結構的阿奇霉素倍半水合物，分子式為C38H72N2O12·1.5H2O。形式G進一步被表征為粉末樣品中含有重量比為2.5～6％的水和＜1％的有機溶劑。形式G的單晶結構中每個不對稱單元含有兩分子阿奇霉素和三分子水。這與倍半水合物中3.5％的理論含水量相符合。形式G粉末樣品中的含水量在約2.5至6％之間。結晶所用的有機溶劑的總殘留量低于1％。
形式H阿奇霉素是阿奇霉素單水合物半1，2丙二醇溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·C3H8O2。形式H是阿奇霉素游離堿的單水合物/半丙二醇溶劑合物。
形式J阿奇霉素是單晶結構的阿奇霉素單水合物半正丙醇溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH。形式J進一步被表征為粉末樣品中含有重量比為2～5％的水和1～5％的1-丙醇。溶劑的計算含量為約3.8％的正丙醇和約2.3％的水。
形式M阿奇霉素是阿奇霉素單水合物半異丙醇溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH。形式M進一步被表征為粉末樣品中含有重量比為2～5％的水和1～4％的2-丙醇。形式M的單晶結構應為單水合物/半異丙醇合物。
形式N阿奇霉素是I族中類質同晶型體的混合物。包括不同比例的類質同晶型體，F(xiàn)、G、H、J、M及其他形式，以及含量不定的水和有機溶劑，如乙醇、異丙醇、正丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的含量可以為1～5.3％重量，各種有機溶劑的含量分別可在0.5至4％重量之間，有機溶劑的總含量可以為2～5％重量。
據單晶結構數據確證，形式O阿奇霉素是阿奇霉素游離堿半水合物半正丁醇溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C4H9OH。
形式P阿奇霉素是阿奇霉素單水合物半正戊醇溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·0.5C5H11OH。
形式Q阿奇霉素是阿奇霉素單水合物半四氫呋喃溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·0.5C4H8O。其含有約4％的水和約4.5％的四氫呋喃。
形式R阿奇霉素是阿奇霉素單水合物單甲基叔丁基醚溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·C5H12O。形式R的理論含水量為2.1％重量份，理論含甲基叔丁基醚量為10.3％重量份。
形式F阿奇霉素是單晶結構的阿奇霉素單水合物半乙醇溶劑合物，分子式為C38H72N2O12·H2O·0.5C2H5OH。形式F進一步被表征為粉末樣品中含有重量比為2～5％的水和1～4％的乙醇。作為單水合物/半乙醇合物，形式F單晶結晶為單斜晶空間組，P21，每個不對稱單元含有兩分子阿奇霉素、兩分子水和一分子乙醇。I族阿奇霉素所有的結晶形式均為同晶型的。理論含水量為2.3％，理論含乙醇量為2.9％。
這里所用的術語“未成粒的”阿奇霉素是指阿奇霉素既不是由重擊(slugging)或碾壓等方法形成的干粒，也不是濕粒。
這里所用的“散裝阿奇霉素”是指沒有添加賦形劑的阿奇霉素微粒。
術語“藥學上可接受的”是指通常安全的、非毒性的，既無生物上或其他不希望的性質，包括既可在獸藥中應用亦可在人藥中應用。
短語“可直接壓制的配方”是指無需先期的制粒步驟就可壓制成藥學上可接受的片劑的配方。
術語“可壓性”是指配方中的空氣排除后體積減少的度量。
術語“壓塑性”用來描述配方壓制成具有可接受硬度的片劑的容易度。
這里所用的術語“自由流動”是指在標準壓片設備(如F-壓片機)中，沒有機械攪動僅利用重力促使物料流動的物料的流動性。流動良好的物料壓片后具有較好的重量均勻性，表現(xiàn)在片劑重量的低的相對標準偏差(％RSD)或變異系數(％CV)。
這里所用的術語“細粉”是指采用Malvern方法測量時，直徑小于約44微米的微粒。
這里所用的術語“F-壓片機(F-press)”，是指MANESTY F-PRESS(Manesty Instruments，UK)。
術語“mgA”是指毫克的阿奇霉素游離堿。
本發(fā)明方法中所使用的阿奇霉素可以是研磨的也可以是未研磨的散裝藥。
本發(fā)明使用干摻合物直接用來壓制非二水合物阿奇霉素的片劑。典型地，干摻合物含有約1％至80％的非二水合物阿奇霉素。優(yōu)選地，干摻合物中的阿奇霉素是未成粒的。
優(yōu)選地，干摻合物中的阿奇霉素包括選自如下非二水合物阿奇霉素的形式形式B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R或其混合物。
除非二水合物阿奇霉素外，本發(fā)明的干摻合物還包括至少一種藥學上可接受的適宜的賦形劑。這些賦形劑可包括炮制輔料，以改善直接壓制時干摻合物的成片性能。
本發(fā)明的一個實施例中，干摻合物是適用于通過重力填料、直接壓片形成阿奇霉素片劑。
為了適于重力填料壓片機，尤其在阿奇霉素填料量較高時，如45％或者更高，阿奇霉素微粒的輪廓大小是很關鍵的。隨著阿奇霉素填料量的增加，散裝阿奇霉素細粉在干摻合物總微粒中的比例提高，會促使干摻合物的流動性趨于降低。因此，為了得到在使用依靠重力填料的壓片機時具有可接受流動性的干摻合物以及制備具有可接受脆性的片劑，必需降低干摻合物中阿奇霉素細粉的量。
“重力填料壓片機”的原理是僅是利用重力而非外力促使物料流動填充進入模槽從而壓制成片。Manesty F-壓片機就是一種重力壓片機。
本發(fā)明的一個實施方案中，為了獲得具有適宜流動性的干摻合物，尤其是阿奇霉素填料量較大時，典型地，在干摻合物中，小于約20％體積份的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于44μm。優(yōu)選地，小于約14％體積份的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于44μm。
同樣地，在此干摻合物中，優(yōu)選地，小于約27％的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于74μm。
在此干摻合物中，更優(yōu)選地，小于約60％份的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于105μm。更優(yōu)選地，小于約50％的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于105μm。
更為優(yōu)選地，小于約6％的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于16μm。
本發(fā)明的一個更優(yōu)選實施例中，在干摻合物中，小于約6％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約16μm，小于約20％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約44μm。更優(yōu)選地，小于約14％的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約44μm。
一個更為的優(yōu)選實施例中，在干摻合物中，小于約6％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約16μm，小于約20％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約44μm，小于約27％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約74μm。更優(yōu)選地，小于約14％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約44μm。
另一個更為的優(yōu)選實施例中，在干摻合物中，小于約6％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約16μm，小于約20％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約44μm，小于約27％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約74μm，小于約60％體積份的阿奇霉素微粒的直徑小于或等于約105μm。更優(yōu)選地，小于約14％的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于44μm，小于約50％的阿奇霉素微粒的直徑應小于或等于約105μm。
干摻合物的流動性可許多本技術領域中公知的方法評價。一種表征粉末物質的制劑特性的方法是測量體積密度。使用Carr’s壓縮系數(Carr’s Index)是一種通過測量體積密度表征描述流動性的簡單方法。
Carr’s壓縮系數是通過比較起始的與最終的(輕拍后)堆密度和擠壓率從而評價流動性的簡單測試方法。Carr’s壓縮系數給出了一種評價流動性的經驗指南。
壓縮系數(％)＝[(輕拍后的密度-起始的密度)/輕拍后的密度]×100在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，干摻合物的Carr’s壓縮系數提供了良好的流動性指標，因此，此參數適用于通過重力填料的直接壓片法壓制干摻合物成片的方法。通常來說，Carr’s壓縮系數值低于約34時，配方在F-壓片機上具有可接受的流動性和成片性，反之，Carr’s壓縮系數等于或高于34時，配方在F-壓片機上的流動性差且無法形成合格的片劑。因此，本發(fā)明中，干摻合物的Carr’s壓縮系數應低于約34，更優(yōu)選低于約31，更為優(yōu)選低于約28。
另一種測量微粒流動性的方法是通過剪切槽試驗(shear cell experiment)測試內摩擦角(internal angle of friction)。液體和粉末流動方式的主要不同在于它們的內摩擦。液體無內摩擦，這使得它們在靜止時形成水平面，而粉末的內摩擦使其能夠堆積或形成其他非水平表面。
粉末內摩擦典型地是使用剪切槽進行表征，剪切槽是將粉末樣品置于已知的物理張力下并測量樣品在那些張力下的反應的裝置，如Herstand，E.N.和Wilcox C.J.在“Some Measurements of Friction in Simple Powder Beds”(J.Pharm.Sci.57(1968)1421)所公開的裝置，該文獻在這里引入作為參考。這些反應以內摩擦角的形式表征。這一參數是受測粉末的特征參數，隨物料的不同而變化。內摩擦角的值越低，粉末的流動性就越好。由于片劑的重量依賴于填入的粉末的重量，也就依賴于粉末快速流入壓片沖模的能力，因此，這一參數可用于預測壓片操作時片劑重量的變化程度。本發(fā)明中，適于使用直接壓制法制備片劑的干摻合物的內摩擦角低于約34°，更優(yōu)選低于約31 °。
更為優(yōu)選地，本發(fā)明的干摻合物的Carr’s壓縮參數低于約34并且內摩擦角低于約34°。
最優(yōu)選地，本發(fā)明的干摻合物的Carr’s壓縮參數低于約28并且內摩擦角低于約31 °。
具有上述性質的干摻合物可以通過添加合適的賦形劑、增加微粒大小或改善操作條件等方法獲得，但并不局限這幾種方法。由于商業(yè)上可提供的賦形劑具有較好的流動性，對于小劑量藥劑而言，添加賦形劑是典型的改善流動性的方法。對于阿奇霉素含量較高的干摻合物而言，通過具有如上討論的微粒大小的阿奇霉素微粒，獲得具有前述范圍內的Carr’s壓縮參數和/或內摩擦角。
相應地，應對阿奇霉素微粒大小特性進行估算，必要時，應對阿奇霉素進行加工以獲得所需要的微粒大小。
為了制備具有所需大小分布的阿奇霉素微粒，可采用如下方法進一步處理散裝阿奇霉素1)研磨，2)過篩，3)重結晶，4)制粒(包括制備干粒和濕粒)，但并不局限于這些方法。上述的其他處理方法可單獨使用也可組合使用。
研磨涉及給藥物施加剪切力以減小微粒的大小?？梢詮娏业匮心ヒ燥@著地減小微粒大小，也可以不強烈地研磨，粒徑下降不顯著，僅使得微粒離團或散裝藥物中形成較大藥物團破裂。
在制藥工業(yè)中，研磨常用于減小固體物質的微粒大小。研磨機有許多類型，如銷輥式研磨機(pin mills)、錘式研磨機和噴射式研磨機。最常用的研磨機為錘式研磨機。錘式研磨機在其高速轉子上連接有一些固定的或可擺動的錘子。錘子以不同的方式連接以使刀面或錘面與物料接觸。當物料填入研磨機后，受旋轉的錘子撞擊，破裂成更小的微粒。錘子下面放置一篩子，允許較小的微粒通過篩孔。較大的微粒被保留在研磨機中繼續(xù)被錘子破碎，直至阿奇霉素微粒足夠細能夠通過篩子為止。任選地將阿奇霉素微粒過篩。篩選時，使散裝藥物通過一個或一系列網篩，從而得到所需微粒大小的散裝藥物。
現(xiàn)已知有幾種增加藥物微粒大小的方法，包括制粒和重結晶，但不局限于此。濕法制粒，例如，涉及使用?；后w使阿奇霉素微粒成團從而增加微粒大小。適于制備阿奇霉素微粒的濕法制粒方法公開在2001年12月21日提出的待審美國臨時申請60/343,469中，名稱為阿奇霉素的濕法制粒方法(Methds for Wet Granulating Azithromycin)以及申請錄入號為PC23065A，名稱為濕法制粒的阿奇霉素(Wet Granulated Azithromycin)的共同在審國際申請中。適于制備阿奇霉素微粒干法制粒的方法公開在2002年2月1日提出的共同在審美國臨時申請60/354,041中，名稱為阿奇霉素的干法制粒制劑(Dry Granulated Formulation of Azithromycin)。
本發(fā)明中，不使用額外賦形劑，可對散裝藥物進行濕法制粒以增加原料的微粒大小。
重結晶涉及溶解散裝藥物后，使其重新形成具有足夠大小的結晶，從而可用于直接壓制阿奇霉素片劑。
另一種增加微粒大小的方法是將散裝藥物過篩以出去較小的微粒。
雖然已發(fā)現(xiàn)使用重力填料壓片設備時，阿奇霉素微粒大小分布對于獲得可接受流動性的微粒是很重要的，但在干摻合物中阿奇霉素含量較低或細粉含量不適宜時，仍可通過調整制備工藝、設備和/或所需的賦形劑使得干摻合物可以直接壓制成片。例如，當干摻合物中細粉含量較高時，可使用外力填料壓片設備直接壓制成片。輔助流動或外力填料方法是本領域所熟知的。
因此，在本發(fā)明替代實施方案中，采用機械的方法處理非二水合物阿奇霉素的干摻合物以彌補其流動性較差的弱點。如，可使用機械力加料器促使物料填入沖模。當藥學制劑的重量難以控制時可以使用機械力加料器。另外，還可通過降低干摻合物中散裝阿奇霉素的比例以改善干摻合物的流動性。
只要藥物制劑能達到直接壓制性(即本文中定義的如Carr’s壓縮參數或內摩擦角)，阿奇霉素、其他的賦形劑以及制片過程中添加的輔料的含量可以不同。
稀釋劑或干粘合劑等其他賦形劑應具有良好的流動性和成塑性。具有良好流動性的賦形劑是很容易得到的。
本發(fā)明的干摻合物中，適于直接壓制的賦形劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑及載體等，但不局限于此。
使用粘合劑是為了使片劑粘合，保證壓片后片劑能保持片型。適宜的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和麥芽糖糊精)、聚乙二醇、蠟、天然或合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素等)，但不局限與此。
在制備藥劑的時候，可以施用潤滑劑，當制備片劑時候通常應用潤滑劑。本發(fā)明中，壓片前向制劑中添加潤滑劑，并快速混合使其分散均勻。用于本發(fā)明中的潤滑劑可以是一種或多種化合物。適宜的潤滑劑實例包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石粉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙烯氧化物聚合物(如，Union Carbide，Inc.，Danbury，Conn.提供的注冊商標為Carbowax的聚乙二醇和注冊商標為Polyox的聚乙烯氧化物)、十二烷基磺酸鈉、十二烷基磺酸鎂、油酸鈉、十八烷基富馬酸鈉、DL-亮氨酸、膠體二氧化硅，以及其它本技術領域公知的物質。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、及硬脂酸鎂和十二烷基磺酸鈉的混合物。潤滑劑的用量可為片劑重量的約0.25％至約10％，優(yōu)選約0.5％至約3％。
使用崩解劑是為了適于片劑在給藥后崩解或“破碎”，通常為淀粉、粘土、纖維素、褐藻酸、樹膠或交聯(lián)聚合物。適宜的崩解劑包括但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、淀粉乙醇酸鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。需要時，藥學制劑還可以含有少量的無毒的輔料如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，如乙酸鈉、單月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺乙酸鈉(triethamolaminesodium acetate)、油酸三乙醇胺酯、十二烷基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、脂肪酸聚氧乙烯山梨醇酯等。
本發(fā)明組合物中使用的稀釋劑是一種或幾種可促進成塑性和流動性的化合物。許多物質可用作填充劑或稀釋劑。適宜的稀釋劑或填充劑包括但不限于，乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、無水物等)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纖維素(如微晶纖維素；Avicel)、二水或無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣，或本技術領域中已知的其他化合物。更優(yōu)選地，能改善干摻合物流動性的可自由流動的稀釋劑為噴霧干燥的乳糖單水合物(如Fast Flo，F(xiàn)oremost Farms，Rothschild，WI andPhamatoseDCL 11，DMV International Pharma，Veghel，The Netherlands)、成團的可自由流動的乳糖單水合物(如Tablettose，Meggle GMBH，Wasserburg，Germany)、成粒的乳糖單水合物(如Pharmatose DCL 15，DMVInternational Pharma，Veghel，The Netherlands)、滾筒干燥的乳糖單水合物(如Pharmatos DCL 21，DMV International Pharma，Veghel，TheNetherlands)、無水的可直接壓片的乳糖(如Pharmatos DCL 40，DMVInternational Pharma，Veghel，The Netherlands and Anhydrous DTLactose，Quest International Inc.，Hoffman Eatates，IL)、噴霧干燥的帶有微晶纖維素的乳糖(MicroLac 100，Meggle GMBH，Wasserburg，Germany)、噴霧干燥的帶有微晶纖維素的乳糖(Cellactose，Meggle GMBH，Wasserburg，Germany)、可直接壓片的蔗糖(如Sugartab，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY and Nu-Tab，DMV International Pharma，Veghel，TheNetherlands)，蔗糖和改性糊精的共結晶物(Di-Pac，Domino Foods Inc，Baltimore，MD)，噴霧干燥的葡聚糖結合劑(Emdex，PenwestPharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、粗制右旋糖(如Cerelose CoarseDextrose 2037，Corn Products International，Inc.，Westchester，IL)、成團的葡萄糖(如Unidex 2034，Corn Products International，Inc.，Westchester，IL)、噴霧干燥的糊精-麥芽糖復合劑(如Malrin M 510，Grain Processing Corp.，Muscatine，IA)、細粒的糊精-麥芽糖復合劑(如Malrin M 150，GrainProcessing Corp.，Muscatine，IA)、噴霧干燥的麥芽糖(AdvantoseTM100Maltose Powder，SPI Pharma，New Castle，DE)、噴霧干燥的甘露醇(如MannogemTMEZ Spray Dried Mannitol，SPI Pharma，New Castle，DE andParteckNM，EM Industries，Inc.，Hawthorne，NY)、粒狀甘露醇(如MannitolGranular 2080，SPI Pharma，New Castle，DE and Mannitol Granular，SPIPharma，New Castle，DE)、噴霧干燥的山梨醇(如ParteckTMSI[SorbitolInstantTM]，EM Industries，Inc.，Hawthorne，NY)、粗山梨醇(grades 834，2016and 1162 Crystalline Sorbitol，SPI Pharma，New Castle，DE)、與淀粉共干燥的可直接壓片的果糖(AdvantoseTMFS95 Fructose，SPI Pharma，New Castle，DE)、預糊化的玉米淀粉(如Spress B820，Grain Processing Corp.，Muscatine，IA and Starch 1500，Colorcon Inc.，West Point，PA)、高密度的微晶纖維素(如Avicel PH302，F(xiàn)MC Biopolymer，Philadelphia，PA，Pharmacel200，DMV International Pharma，Veghel，The Netherlands and EmcocelHD90，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、可直接壓片的微晶纖維素(如Avicel PH200，F(xiàn)MC Biopolymer，Philadelphia，PA，Pharmacel 102，DMV International Pharma，Veghel，The Netherlands and Emcocel 90M andEmcocel LP200，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、可直接壓片的硅酸化微晶纖維素(如Prosolv SMCCTM90，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY)、可自由流動級的磷酸氫鈣二水合物(如Emcompress，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY and Di-Tab，Rhodia Inc，Cranbury，NJ)和可自由流動級的磷酸氫鈣無水合物(如AnhydrousEmcompress，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY and A-Tab，Rhodia Inc，Cranbury，NJ)。最優(yōu)選的可自由流動稀釋劑為噴霧干燥的乳糖和可自由流動的單水合物級乳糖、高密度和可直接壓制級的微晶纖維素和硅化微晶纖維素、噴霧干燥的葡聚糖結合劑、噴霧干燥的粒狀的甘露醇，噴霧干燥的粗山梨醇和可自由流動級的磷酸氫鈣二水合物。
本發(fā)明中，特別是干摻合物中阿奇霉素含量約為30％或更高時，優(yōu)選使用這些稀釋劑以降低制劑的Carr’s指數、減小內摩擦角。尤其是約20％或更多的阿奇霉素微粒的直徑約小于或等于約44微米時，更優(yōu)選使用這些稀釋劑。
組合物中加入的香味可選自于合成的香味油和芳香劑和/或從植物葉、花、果中提取的天然油類等及其混合物。它們可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、三葉草油、月桂葉油、茴香油、桉葉油、百果香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和山扁豆油?？勺鳛橄阄秳┦褂玫倪€有香草屬、柑桔屬的油，包括檸檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及果實精、包括蘋果、香蕉、梨、桃子、草莓、山莓、櫻桃、梅、菠蘿、杏等。香味劑的量可取決于包括所需特殊感覺效果的多種因素。通常，當使用香味劑時，香味劑將基于片劑總重量來計算以0.5％至約3.0％(重量比)的量存在。
阿奇霉素片劑中還可以加入其它賦形劑和著色劑。著色劑包括但不限于二氧化鈦和/或食用染料如已知為F.E.&C的那些、染料、鋁白和天然著色劑如葡萄皮提取物、蜂紅粉、β胡蘿卜素、胭脂樹橙、胭脂紅、姜黃、紅椒粉等。本發(fā)明中著色劑為可選擇的組分，但使用著色劑時，其重量通常高達片劑總重量的約3.5％。
本發(fā)明中適于直接壓片的干摻合物包括最多約80％重量的非二水合阿奇霉素、約10％至約90％重量的粘合劑、0％至約85％重量的稀釋劑、2％至約15％重量的崩解劑；和約0.25％至約10％的潤滑劑。
進一步的實施方案中，干摻合物含有最多80％重量的阿奇霉素、約2％至約10％的崩解劑、約0.5％至約8％重量的潤滑劑；和0％至約85％的稀釋劑。
制備干摻合物時，先稱量除潤滑劑外各組分，使其離團、合并。各組分混合足夠長的時間形成均勻的混合物后，再加入潤滑劑混合。然后進行最終的混合。干摻合物可存放備用或在合適的設備上壓片。
干摻合物的成分，包括阿奇霉素和至少一種賦形劑可經混合、調合、攪拌、震動、翻騰、滾動或任何其他合并制劑成分的方法從而獲得均勻的混合物。優(yōu)選地，阿奇霉素和賦形劑在低剪切力的條件下合并，使用適宜的設備如V-混合機、搬運混合機(tote blender)、雙錐式混合機或其它可提供優(yōu)選的低剪切力條件混合的設備。典型地，潤滑劑最后加入。
本發(fā)明不應該被視作限制到上述的混合各組分的具體情況，應理解為，基于本發(fā)明所公開的內容，其他條件也可以實現(xiàn)上述有利的性質，只要各組分保持其基本性質，且配方中被混合的組分在無明顯分離的情況下基本上混勻。
在一種實施方案中，在制備干摻合物的時候，將除了潤滑劑外的組分稱重后放入混合容器中。利用適宜的混合設備混合一段時間以形成均勻的混合物。干摻合物過篩離團。過篩后的干摻合物可再次放入混合容器中混合一段時間。之后，加入潤滑劑(如硬脂酸鎂)再次混合干摻合物一段時間。
典型地干摻合物可自由流動，可用于標準壓片設備中制備片劑，或存儲備用。
本發(fā)明提供的直接壓制的片劑是固體，適于口服，具有均一外觀，具有足夠的機械張力，能經受貯藏和運輸或后續(xù)的包衣過程中可能的損壞。為了制備適于直接壓制的片劑，干摻合物必須具有良好的流動性、可壓縮性和其它適宜的物理特性。
本發(fā)明的干摻合物制備片劑時可使用工業(yè)中重力填料的標準壓片設備，或使用可借助外力填料的設備。在一個實施方案中，使用單沖壓片機壓制干摻合物制備片劑。含有阿奇霉素的片劑可用于治療細菌和原生物感染。
本發(fā)明的另一方面，阿奇霉素片劑通過如下步驟制備。首先，阿奇霉素和至少一種賦形劑混合形成干摻合物?？稍诎⑵婷顾睾推渌x形劑混合之中、或之后加入潤滑劑。潤滑后的干摻合物經壓制得到直接壓制片劑。
任選地，干摻合物經最初的混合后，可以進行離團操作。此外，潤滑后的干摻合物可最終壓制成片前先在旋轉壓片機上預壓縮。潤滑后的干摻合物可任選地通過外力填入沖模。
合適的潤滑前干摻合物，可含有至多約80％重量的阿奇霉素、約10％至約90％的粘合劑、0％至85％約的填充劑、2％至約15％的崩解劑。
潤滑后的干摻合物應含有約0.25％至約10％的潤滑劑，更優(yōu)選地，約0.5％至約3％的潤滑劑。所需潤滑劑的含量部分決定于所選的特定潤滑劑的性質。
在一個實施方案中，直接壓制的片劑中潤滑劑的含量可高于片劑重量的約1％，低于約6％。另一個實施方案中，直接壓制的片劑中潤滑劑的含量高于或等于片劑重量的約2％，低于或等于約5％。另一個實施方案中，直接壓制的片劑中潤滑劑的含量高于或等于片劑重量的約3％，低于或等于約5％。
在一個實施方案中，直接壓制的片劑中可含有低于片劑重量約3％的助流劑。另一個實施方案中，直接壓制的片劑中可含有低于片劑重量約1％的助流劑。另一個實施方案中，直接壓制的片劑中可含有低于片劑重量約0.5％的助流劑。適宜的助流劑包括三硅酸鎂、微粉纖維素、淀粉、滑石粉、正磷酸鈣、硬脂酸鹽和膠體二氧化硅。最優(yōu)選的助流劑為滑石粉、硬脂酸鎂和膠體二氧化硅。
制備直接壓制片劑的典型壓縮技術中利用一個活塞樣的裝置，每次循環(huán)分為三個階段1)填充(向壓縮室中填加片劑各組分)2)壓縮(形成片劑)3)排出(取出片劑)。循環(huán)往復。具有代表性的壓片機是英格蘭利物浦的Manesty機械有限公司生產的Manesty Express 20旋轉壓片機，許多其它的壓片機也可使用。壓片機可為重力填料或借助外力將潤滑后的混合物添加至沖模中。常用的方法是使用加料斗，在其上裝備一個移動的短槳以輔助將混合物填加至模槽中。應該理解為本說明書中的壓縮壓縮方法和技術不應限于任一特定的設備。
一個實施方案中使用了高速壓片機。另一個實施方案中使用了單沖壓片機。使用高速壓片機時，混合物的流動性對于控制片劑的重量起重要作用。對于流動性較差的混合物，通常使用強制加料的料斗以改善片劑的重量控制。高速壓片機通常具備的另一個的特征是能夠進行預壓制。預壓制就是沖模中填滿混合物時，在最終壓制成片之前輕拍混合物。
只要片劑的形狀適于口服，不是傾向于成帽或脆性超過了期望值，片劑可以為任意形狀?？梢允菆A形的、橢圓形的、厚的或薄的、直徑可大可小，扁平的或凸起的、印紋的或不印紋的以及有壓印圖案的。一個實施方案中，片劑為圓形的，另一個實施方案中，片劑為類卵形(modified oval)或類膠囊形(modified capsule)。
一個實施方案中，片劑為類膠囊形，總重約450mg，含有約250mg A。一個實施方案中，前述的片劑的尺寸為0.26″×0.53″。另一個實施方案中，片劑為類膠囊形，總重約900mg，含有約500mg A。一個實施方案中，片劑的尺寸為0.33″×0.67″。另一個實施方案中，片劑為類卵形，總重約1070mg，約含有600mg A。一個實施方案中，前述的片劑的尺寸為0.41″×0.75″。有關片劑形狀的參考文獻可見壓片說明手冊(TabletingSpecification Manual)，第51頁，圖25，第四版，美國藥學會出版，華盛頓特區(qū)，1995，在此引用了其全部內容作為參考。
一個實施方案中，直接壓制的片劑含有相當于約250mg A的阿奇霉素。另一個實施方案中，直接壓制的片劑含有相當于約500mg A的阿奇霉素。另一個實施方案中，直接壓制的片劑含有相當于約600mg A的阿奇霉素。
由本發(fā)明的藥物配方制備的片劑顯示了可接受的物理特性，如良好的脆性和硬度。因良好的硬度和脆性，片劑在貯藏和運輸時不易被碰缺、磨損或破裂。
脆碎度是本領域熟練技術人員公知的衡量標準。脆碎度可通過標準的方法測定，稱出一定數量的片劑(通常20片或更少)，放入旋轉的Plexiglas滾筒中，在徑向桿的重復旋轉中，片劑被提升至約8英寸高，然后落下。重復旋轉若干次后(典型地，轉速為25轉/分鐘，旋轉100轉)，片劑重新稱重，從而計算制劑的磨損或碰缺比例。本發(fā)明中片劑的脆碎度優(yōu)選在約0％至3％范圍內，對大多數藥物和食物片劑而言，可接受的脆碎度值為約1％或更小。特別優(yōu)選的脆碎度為接近0％。
需要時，可對片劑進行包衣。包衣的目的包括掩蔽藥物的味道，使片劑易于吞咽，防止包裝時磨損，防潮或防光以提高產品的穩(wěn)定性，以及改善產品的外觀或使其易于識別。
包衣過程可包括使用包衣溶液或懸浮液，通常，具有可接受的粘度水溶液以利于噴霧，以及在使用時可粘連在片劑表面的性質。包衣過程中，包衣溶液或懸浮液被噴成微小的霧滴與片劑接觸。霧滴干燥后，片劑就被包上了一層膜衣。有多種包衣設備可用來包衣片劑。一種為鍋包衣機，片劑在平底鍋中旋轉翻滾時，包衣溶液被噴霧到片劑上。另一種包衣過程涉及使片劑懸浮在空氣柱中，同時包衣溶液噴霧至片劑上(流化床方法)。此類包衣的例子為Wurster柱狀包衣法。片劑可通過任何已知的方法包衣，可使用的方法不局限于任何特定的設備。
片劑的包衣可以是白色或有色的Opadry (Colorcon，Wesr Point PA)懸浮液或澄清的Opadry溶液?；蛘撸湫偷陌屡浞接沙赡ぞ酆衔?如羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP))和添加成分如增塑劑、遮光劑、增色劑和抗氧化劑組成。還可使用糖包衣。
本發(fā)明的干摻合物適用于制備可自由流動的藥物配方。此配方適用于如預混合物或填充膠囊等。
或者，含有高于約80％重量的阿奇霉素且具有所描述的良好的流動性的藥物配方，還可選用于制備其它劑型如膠囊。此外，直接壓片操作之前將散裝阿奇霉素和賦形劑分開貯存是有利的。
本發(fā)明中所描述的阿奇霉素配方可只含有散裝藥物本身或還含有一種或幾種如前所述的賦形劑如粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑、載體等。
本配方還有其它應用，包括用于但不局限于填充膠囊劑或其它需要良好流動性的藥物制劑。
本發(fā)明中藥物組合物可用于治療細菌或原生物感染。除非另有說明，這里所用的術語“治療”是指治療或預防細菌或原生物感染，包括治愈、減輕所述感染的癥狀或減緩所述感染的發(fā)展。
除非另有說明，這里所用的術語“細菌感染”或“原生物感染”包括發(fā)生在哺乳動物、魚類和鳥類中的細菌感染或原生物感染以及細菌感染或原生物感染相關的疾病，這些疾病可使用如本發(fā)明中的抗生素治療或預防。這些細菌感染或原生物感染以及這些感染的相關疾病包括但不限于，下列細菌感染相關的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳般突起炎肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp)；與咽炎，以下細菌感染相關的風濕熱和腎小球腎炎釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogene)、C和G群鏈球菌、Clostridium diptheriae或溶血放線桿菌(Actinobacillushaemolyticum)；與以下列細菌感染相關的呼吸道感染肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺軍團菌種(Legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)或肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)；與以下細菌感染相關的不完全皮膚和軟組織感染和膿腫以及產褥熱金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-positivestaphylococci)(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)、鏈球菌C-F群(小克隆鏈球菌(minute-colony streptococci))、綠色鏈球菌(viridans streptococci)、極小棒桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌屬(Clostridium spp)或漢氏巴爾通氏體(Bartonellahenselae)；與以下細菌感染相關的不完全急性尿道感染金黃色葡萄球菌或腸球菌屬(Enterococcusspp)；尿道炎和子宮頸炎；與由以下細菌感染相關的性傳播疾病沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒密螺旋體(Treponema pallidum)、解脲尿支原體(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorroeae)；與由以下細菌感染相關的毒素病金黃色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克綜合征)或A，B和C群鏈球菌。與幽門螺桿菌感染有關的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis)感染有關的全身發(fā)熱綜合征；與布氏疏螺旋體感染有關的萊姆?。慌c以下細菌感染相關的結膜炎、角膜炎和淚囊炎沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、化膿鏈球菌(S.pyogenes)、流感嗜血菌(H.influenzae)或利斯特菌屬(Listeria spp.)；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)感染有關的播散性鳥分枝桿菌綜合征(disseminated Mycobacteriumavium complex，MAC)；與空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)感染相關的胃腸炎；與隱孢子蟲屬(Cryptosporidiumspp)感染有關的腸內原生動物；與綠色鏈球菌(viridans streptococci)感染有關的牙源性感染；與百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染有關的久咳；與產竹莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬(Bacteroides spp.)感染有關的氣性壞疽；由幽門螺桿菌或肺炎衣原體感染有關的動脈粥狀硬化?？梢灾委熁蝾A防的動物細菌感染和原生動物感染以及與這些感染有關的疾病包括但不局限于與以下細菌感染相關的牛呼吸疾病溶血巴斯德氏菌(P.haem.)、多殺巴斯德氏菌(P.multocida)、牛支原體或博德特氏菌屬(Bordetellaspp.)；與大腸桿菌或原生動物(即球蟲目(coccidia)、隱孢子蟲(cryptosporidia)等)感染有關的牛腸?。慌c以下細菌感染相關的奶牛乳腺炎金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌(Strep.uberis)、無乳鏈球菌(Strep.agalactiae)、停乳鏈球菌(Strep.dysgalactiae)、克雷伯桿菌屬(Klebsiella spp.)、棒桿菌屬(Corynebacterium)或腸球菌屬(Enterococcus spp.)；與由以下細菌感染相關的豬呼吸病肺炎放線桿菌(A.pleur.)、多殺巴斯德氏菌(P.multocida)或支原體屬(Mycoplasma spp.)；與由以下細菌感染相關的豬腸病大腸桿菌、細胞內羅松菌(Lawsonia intracellularis)、沙門氏菌屬(Salmonella)或豬痢疾小蛇菌(Serpulina hyodyisinteriae)；與梭桿菌屬感染(Fusobacterium.spp.)有關的牛蹄壞疽?。慌c大腸桿菌感染有關的牛子宮炎；與壞死梭桿菌(Fusobacteriumnecrophorum)或節(jié)瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染有關的牛多毛疣；與牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染有關的牛紅眼；與原生動物(如neosporium)感染有關的牛早產兒流產；與大腸桿菌(E.coli)感染有關的狗和貓的尿道感染；以下細菌感染相關的狗和貓的皮膚和軟組織感染表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、中間葡萄球菌(Staph.intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或多殺巴斯德氏菌(P.multocida)；以及以下細菌感染相關的牙齒或口腔感染產堿菌屬(Alcaligenes spp.)、擬桿菌屬(Bacteroidesspp.)、梭菌屬(Clostridium spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、真桿菌屬(Eubacterium，)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、卜林單胞菌屬(Porphyromonas)或普雷沃氏菌屬(Prevotella)?？捎帽景l(fā)明中化合物和制劑治療的其他疾病包括瘧疾和動脈粥狀硬化?？梢愿鶕景l(fā)明中的方法和組合物治療或預防的其它細菌感染和原生動物感染以及與這些感染有關的疾病參考J.P.Stanford等人，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy(抗菌劑治療的桑福德氏指導)，”第26版，(抗菌劑治療，Inc.，1996)。
術語“有效量”，是指本發(fā)明中阿奇霉素的給藥量能夠抑制哺乳動物細菌或原生物感染的發(fā)作、緩解其癥狀、中止其進程或消除感染。
術語“哺乳動物”是指分類學中哺乳類中的動物個體。哺乳類包括如人、猴子、黑猩猩、大猩猩、牛、豬、馬、羊、狗、貓、小鼠和大鼠。
本發(fā)明中優(yōu)選的哺乳動物是人。
盡管劑量需隨著治療對象的種屬、體重和情況以及選用的具體給藥途徑而變化，但是典型的阿奇霉素的給藥量范圍為約0.2毫克每千克體重每天(mg/kg/day)至約200mg/kg/天，可單次或分次服用(如一天1至4次)。優(yōu)選的劑量范圍為約至約2mg/kg/天至約50mg/kg/天。
阿奇霉素可口服，或使用其它已知的阿奇霉素的給藥方式。
盡管前面為了說明的目的進行了詳細的描述，對本領域熟練人員顯而易見的是，可在所描述的本發(fā)明的范圍內進行變換或更改。
實施例本發(fā)明將通過如下實施例中作進一步說明。然而，本發(fā)明不應被理解為限定于此處所的詳細描述。下述實施例中，微粒大小分布通過帶有MS-1-小體積樣品分散單元的Malvern Mastersizer S(Malvern Instruments，Worcestershire，UK)測定。這一單元適用于通過濕樣分散步驟和后續(xù)的激光衍射測量微粒大小。測定微粒大小時，60至75毫升的純化水加入小體積樣品分散單元，可攪拌約15秒，接著進行5000掃描背景計數。緊接著，將散裝阿奇霉素加入到此液體中直至得到15～25％暗淡值，用5000掃描得到如圖1所示的微粒大小的測量曲線。
測量散裝阿奇霉素的Carr’s壓縮系數時，先將15克樣品置于100毫升刻度量筒內測得初密度。在Vankel輕敲密度測量儀中(50-1200型，Edison，NJ)輕敲樣品2000次，然后得到100毫升量筒內15克樣品的輕敲后密度。在Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.，6(3)10-16，1985描述了這一方法。
散裝藥物的內摩擦角可通過“在簡單的粉末床上測量摩擦的幾種方法”Hiestand，E.N.and Wilcox，C.J.(J.Pharm.Sci.57(1968)1421)中描述的方法測量。
剪切室由位于兩個平行平面中一層粉末組成。較低的平面固定為基座，較高的平面(撬面)與傳動裝置相連，該傳動裝置提供與兩平面平行的線性力。另一種力由撬面上已知重物的重力提供。每一樣品均測試若干次，每次置于撬面上的重量均不同。隨著撬面上重量(即相應的正應力)的增加，所需的拉動撬面使其橫過樣品的力(即相應的剪切力)也相應增加。當在剪切力的作用下，粉末層被拉動時，被稱為失敗點。此時表示初始流動，不再增加所需的移動撬面的力量。將幾種正常壓力水平的數據進行剪切力與失敗點的正應力作圖。這種圖就是所謂的拉動軌跡(yield locus)，拉動軌跡和橫坐標的夾角為內摩擦角。
在實施例中引用賦形劑的商品名如下乳糖(Fast Flo)自Foremost Farms，Rothschild WI獲得。
微晶纖維素(Avicel PH200)自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA獲得。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA獲得。
硬脂酸鎂自Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO獲得。
膠態(tài)二氧化硅自Cabot Corporation，Tuscola，IL獲得。
滑石粉自Whitaker，Clark&Daniels Inc，.South Plainfield，NJ獲得。
另外，在隨后的實施例中，評價了下述各批藥物1批未研磨的形式N2批未研磨的形式M3批未研磨的形式A4批未研磨的形式G5批在Fitamill中(.027″篩、錘式、低速)研磨的形式A6批在Fitamill中(無篩、錘式、高速)研磨的形式A7批在Fitamill中(.027″篩、刀式、中速)研磨的形式A8批在Fitamill中(.020″篩、刀式、高速)研磨的形式A9批在Fitamill中(.033″磨光篩、旋轉輥式、低速)研磨的形式M實施例1壓片性能參數對阿奇霉素的幾種不同形式的壓片性能參數進行了評價，以確定任何可能對直接壓制阿奇霉素片劑的能力產生影響的機械缺陷或特性。這些評價按照“壓片性能參數”(Indices of Tableting Performance)H.E.N.Hiestand和D.P. Smith，Powder Technology38145-159頁描述的相應的方法進行。
更具體地，脆裂系數(the Brittle Fracture Index)，BFI，由物料的常規(guī)的抗張強度與缺乏的抗張強度(compromised tensile strength)比率計算出。應力系數(Strain Index)，SI，由回跳法硬度試驗測得。最差結合系數(Worst CaseBonding Index)通過評價壓制停留時間非常短減壓時并且減壓時使用了彈性裝置分離微粒微粒粘結保持的程度而測定。
散裝阿奇霉素批1、2、4、7、10和11為不同的結晶形式、分別為形式N、M、G、A、F和J。批1、2和4通過Fitamill(Model JT， The Fitzpatredk Co.，Elmhurst，IL)輕微研磨，該研磨機使用0.027″篩，使用刀式高速研磨機以試圖與批7中較小的微粒大小相匹配。批10和11因其相對小的微粒大小在此處一起被評價。
評價結果列于下表1中。
表1
ND＝未測定如上所示，批1、2、4、7和10(形式N、M、G、A和J)的壓片參數相似。這表明這些物料在直接壓制中的基本缺陷為其低度至中度的抗張強度。這表現(xiàn)為低的片劑硬度值。另外，脆裂系數表明當片劑從沖模中排出壓力解除時，更可能保持壓縮時所形成的粘連。這些批間的差異不明顯。因此，這些批具有相似的形成堅固的直接壓制片劑的可能性。
批10(形式F)卻表現(xiàn)出了機械性質上的顯著差別。其具有較高的抗張強度值，表明形成更強的粘連。批10的流動性卻與其它批相似，都具有相似的微粒大小分布。
通常，如果所用的賦形劑具有良好的流動性、低脆性以及良好的粘連性，直接壓制的片劑就可以具有高的藥物含量(～60％)。
實施例2微粒大小的影響下面評價了阿奇霉素微粒大小對直接壓片的影響。
直接壓制不同批阿奇霉素的干摻合物制備得到片劑，干摻合物中含有59.3％重量的阿奇霉素、26.9％重量份用作粘合劑的微晶纖維素、8.9％重量份用作稀釋劑的乳糖、2.0％重量份用作崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及2.9％重量份用作潤滑劑的硬脂酸鎂。
干摻合物在具有0.026″×0.531″類膠囊形成形機的單沖Manesty F-壓片機(Manesty，Liverpool，United Kindom)上壓縮。目標片稱重為450毫克。使用Schleunigeryi片劑硬度測試儀(Dr.Schleunigeryi Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland)測試片劑的硬度(KP刻度)，使用VanderkampFriabulator Tablet Tester(Vankel，Cary，North Carolina，US)測試片劑的脆碎度(100轉/4分鐘)。測試結果列于表2中。
表2
ND＝未測定對干摻合物的評價顯示含有未研磨的散裝藥物(操作1-4)的混合物具有可接受的流動性，這些混合物在壓片機上的Carr’s系數為19至30，所得到的片劑具有可接受的重量控制、硬度和脆碎度。含有研磨不劇烈的散裝藥物組的混合物批次(操作5-6)也在壓片機上顯示了可接受的流動性。
如表2所示，更劇烈研磨的散裝藥物批次(操作8和9)和微粒大小分布較小的未研磨的散裝藥物(操作10)所形成的混合物的流動性較差(Carr’s系數為34至46)，以致無法在Manesty F-壓片機上壓制成片。
然后將一種壓縮模擬器用來壓制含有批7、8、9或10阿奇霉素的混合物。壓縮模擬器被設計為單沖壓片機，這種模擬器可以調節(jié)壓制停留時間以模擬不同類型的壓片機。此外，壓縮模擬器上還裝備了機械攪拌器以輔助干摻合物填充至沖模中從而獲得一致的片重。
如表2A中操作11、12、13A、13B、14A和14B中所示，在Manesty F-壓片機上無法壓制出可接受片劑的流動性差的干摻合物，在使用壓縮模擬器時壓制出了可接受的片劑。
表2A
實施例3藥物載量影響下面評價了藥物載量對直接壓制阿奇霉素片劑時的成片性能的影響。評價低、中和高含藥量組的阿奇霉素片劑。在試驗中使用了與實施例2中列出的相同生產和測試方法。
使用了具有如下含藥量的干摻合物(給出的％為重量比)藥物含量～60％ ～45％ ～30％阿奇霉素59.3％ 44.5％ 29.7％微晶纖維素 26.9％ 38.0％ 49.2％乳糖8.9％ 12.6％ 16.2％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2.0％ 2.0％ 2.0％硬脂酸鎂2.9％ 2.9％ 2.9％表3中操作1、2、3、4、5和6在Manesty F-壓片機上操作。操作1-3均使用批8散裝藥物，操作4-5均使用批10，操作6使用批11。表3A中操作7、8、9、10、11和12在壓縮模擬器上使用了批8、批10和批11散裝藥物。
最初使用含有～60％藥物載量的研磨過的批8和未研磨的批10散裝藥物，但如表2(操作3和5)中所示，形成的混合物的流動性差(Carr’s系數分別為37和34)，在Manesty F-壓片機上壓制的片劑也不理想。然而，含藥量低(～30％)時，如表3所示，混合物的流動性及成片性的確得到了改善。
表3
如表3A所示，在壓縮模擬機使用批8時，中等含藥量的片劑比高含藥量的片劑在硬度和脆碎度方面得到了更為顯著的改善。在用批8或批11低藥物含量時，使用壓縮模擬機可制得硬度高于12kP的片劑。利用批8或批10在藥物含量高時，也可在壓縮模擬機上壓制成片。對壓縮模擬機而言，因其使用機械攪拌器促使混合物填入沖模，流動性不再是關鍵的參數。
表3A
ND＝未測定實施例4潤滑劑的影響下面評價了潤滑劑含量對直接壓制阿奇霉素片劑時的成片性能的影響。直接壓制的片劑配方中含有或高或低作為潤滑劑的硬脂酸鎂。潤滑劑含量高的處方中含有59.3％重量的阿齊霉素、26.9％重量的微晶纖維素、8.9％重量的乳糖、2.0％重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2.9％重量的硬脂酸鎂。潤滑劑含量低的處方中含有59.3％重量的阿齊霉素、28.3％重量的微晶纖維素、9.4％重量的乳糖、2.0％重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及1.0％重量的硬脂酸鎂。
批8阿齊霉素用于2種潤滑劑水平的配方。這里使用與實施例2中相同的生產和測試方法。
含有約3％潤滑劑的散裝藥物批次的流動性差(Carr’s壓縮系數微37)。如表4中所顯示的，無法在Manesty F-壓片機上壓片。潤滑劑的含量為1％時，混合物的流動性也較差(Carr’s壓縮系數為47)，物料過度堆積在F-壓片機的沖床上，得到不合格的片劑。這些片劑很軟且片重較低(目標片重為450mg)難以控制(％CV＝5.1％)。
表4
如表4A操作3和4中所示，流動性差的混合物在Manesty F-壓片機上無法制得可接受的片劑，但在壓縮模擬機中卻可制得合格的片劑。對壓縮模擬機而言，因其使用機械攪拌器促使混合物填入沖模，流動性不再是關鍵的參數。含有1％潤滑劑的混合物使用壓縮模擬機壓制時，得到的片劑的脆性較好。
表4A
實施例5助流劑的影響下面評價了助流劑對直接壓制阿奇霉素片劑時的成片性能的影響。典型地，藥物處方中加入助流劑以改善流動性。如本實施例中所示，處方中填加了助流劑后，流動性得到了改善。
制備了含有助流劑的直接壓制的阿齊霉素片劑以評價助流劑對直接壓片的影響。所有含助流劑的配方中使用同樣的散裝藥物批號6。本實施例中使用了與實施例2中相同的生產和測試方法。操作1、2、3和4在ManestyF-壓片機上實施。
制備了如下配方的制劑操作號4 3 1 2含助流劑的制劑wt％阿齊霉素 59.3 59.3 59.3 59.3微晶纖維素26.9 26.7 26.8 26.8乳糖 8.9 8.8 8.9 8.9交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0 2.0 2.0 2.0膠體二氧化硅 --- 0.3 0.1 ---滑石粉--- --- --- 0.1硬脂酸鎂 2.9 2.9 2.9 2.9表5
最初評價了不填加助流劑的批次6散裝藥物，其在Manesty，F(xiàn)-壓片機上產生可接受的流動性(Carr’s系數30)。填加0.1％二氧化硅后(操作1)通過測量Carr’s壓縮系數可知流動性得到了改善，而且片重的CV％較低，表明片重均勻度也得到了改善。
實施例6大小的影響下面評價了從散裝阿齊霉素過篩從而選擇性去除細粉對片劑的影響。
利用振蕩篩分析儀(Endecott’s Octagon 200 test sieve shaker，Endecott，London，England)調至振幅8，將批8阿齊霉素過#200篩，持續(xù)20分鐘。將#200篩上存留的藥物以相同的條件再次過篩。兩次過篩后，將#200篩上存留的藥物用于其后的直接壓片。本實施例使用了與實施例2中相同的生產和測試方法。直接壓制的片劑組成(重量比)如下阿齊霉素 59.3％微晶纖維素26.9％乳糖 8.9％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0％硬脂酸鎂 2.9％過篩后的散裝藥物產生的混合物的流動性較好(Carr’s壓縮系數為29)。使用未過篩的批8時，混合物的流動性差(Carr’s壓縮系數為37)，片劑無法在Manesty F-壓片機上制備(操作1)，見表6。使用過篩后的批8(操作2a和2b)，制備得到了具有可接受硬度的片劑。操作2a和2b中使用了不同的上沖桿壓制設置。操作2b中上沖桿可下降的深度較大，顆粒受壓更大。目標片重為450mg，從表6中可見，片重控制的非常好。
表權利要求
1.一種用于直接壓制阿齊霉素片劑的干摻合物，含有(a)非二水合物阿齊霉素；和(b)至少一種藥學上可接受的賦形劑。
2.權利要求1的干摻合物，其中的非二水合物阿齊霉素選自形式B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R和它們的混合物。
3.權利要求1和2的干摻合物，其中干摻合物的內摩擦角小于約34°。
4.權利要求1和2的干摻合物，其中干摻合物的Carr’s壓縮系數小于約34。
5.權利要求1和2的干摻合物，在使用Malvern方法測量時，其中小于14％體積的阿齊霉素總微粒的直徑小于或等于44μm。
6.權利要求5的干摻合物，在使用Malvern方法測量時，其中小于50％體積的阿齊霉素總微粒的直徑小于或等于105μm。
7.權利要求5的干摻合物，在使用Malvern方法測量時，其中小于27％體積的阿齊霉素總微粒的直徑小于或等于74μm。
8.權利要求5的干摻合物，在使用Malvern方法測量時，其中小于6％體積的阿齊霉素總微粒的直徑小于或等于16μm。
9.權利要求1-8的干摻合物，其中的非二水合物阿奇霉素為未成粒的。
10.一種阿奇霉素片劑，包括非二水合物阿奇霉素和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
11.權利要求10中所述的阿奇霉素片劑，其中所述片劑由以下方法制備(a)形成非二水合物阿奇霉素和至少一種藥學上可接受的賦形劑組成的干摻合物；以及(b)直接壓制所述的干摻合物形成阿奇霉素片劑。
12.權利要求11中的阿奇霉素片劑，所述片劑中阿奇霉素的劑量選自250mgA、500mgA和600mgA。
13.權利要求11和12中的阿奇霉素片劑，其中干摻合物中的非二水合物阿齊霉素是未成粒的。
14.權利要求11-13中的阿奇霉素片劑，其中的非二水合物阿奇霉素選自形式B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R及其混合物。
15.一種阿奇霉素片劑，其中所述的片劑由以下方法制備(a)形成未成粒的阿奇霉素形式A和至少一種藥學上可接受的賦形劑組成的干摻合物；以及(b)直接壓制所述的干摻合物形成阿奇霉素片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括非二水合物阿齊霉素和至少一種藥學上可接受的賦形劑的干摻合物，用于通過直接壓制形成阿齊霉素片劑。本發(fā)明還涉及包括非二水合物阿齊霉素和至少一種藥學上可接受的賦形劑的阿齊霉素片劑。優(yōu)選地，所述的阿齊霉素片劑由本發(fā)明的干摻合物直接壓制形成。優(yōu)選地，本發(fā)明的阿齊霉素片劑中含有250mgA、500mgA或600mgA劑量的阿齊霉素。本發(fā)明還涉及由非顆粒狀的阿齊霉素形式A和至少一種藥學上可接受的賦形劑形成的干摻合物制備得到的阿齊霉素片劑。通過直接壓制干摻合物使得阿齊霉素片劑成型。
文檔編號A61K31/7052GK1668282SQ02825755
公開日2005年9月14日 申請日期2002年12月9日 優(yōu)先權日2001年12月21日
發(fā)明者布倫登·J·墨菲, 史蒂文·W·科利爾, 歐內斯特·S·奎安, 巴巴拉·A·約翰森 申請人:輝瑞產品公司