專利名稱：二硫代氨基甲酸酯衍生物及其作為抗菌劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二硫代氨基甲酸酯衍生物，包括新型的二硫代氨基甲酸酯衍生物在哺乳動(dòng)物(人和動(dòng)物)間由細(xì)菌引起的傳染性疾病，尤其是分支桿菌引起的結(jié)核病(TB)和麻風(fēng)病以及葡萄球菌引起的傳染性疾病中作為抗菌劑的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及新型二硫代氨基甲酸酯衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
眾所周知，由分支桿菌引發(fā)的結(jié)核病正在以驚人的速度增加，而且這種細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有的結(jié)核藥具有耐藥性(請(qǐng)參見B.R.Bloom，J.L.Murray，tuberculosiscommentary on a reemergent killer.Science 257，1992，1055-1064)。更為可怕的是這種分支桿菌在逐漸地進(jìn)化，并具有對(duì)多種藥物的耐藥性(MDR)?，F(xiàn)在，這些分支桿菌除了對(duì)兩種最為有效的結(jié)核藥，異煙肼和利福平具有耐藥性之外，對(duì)鏈霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇也有了耐藥性。在一些國(guó)家，具有多種耐藥性的結(jié)核病(MDR-TB)的比例已經(jīng)達(dá)到了20％以上。在德國(guó)，對(duì)一種結(jié)核病藥物具有耐藥性的結(jié)核病自1996年以來就已經(jīng)上升了50％。
除了全球結(jié)核病總數(shù)增加之外，每年全世界由結(jié)核病導(dǎo)致的死亡人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了300萬。另外一個(gè)令人頭疼的問題是如何治療由多種耐藥性的葡萄球菌引起的傳染病(請(qǐng)參見M.Kresken，Bundesgesundheitsblatt 38，1996，170-178)。
為治療這些疾病，人們急需開發(fā)出新一代具有新型治療機(jī)理的藥物，尤其是需要克服耐藥性問題和現(xiàn)有藥物存在的眾所周知的副作用問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供有潛力成為結(jié)核藥，對(duì)分支桿菌具有活性，而且對(duì)其他革蘭氏陽性病原體如葡萄球菌具有活性，同時(shí)又能夠克服耐藥性和藥物不耐受性問題的新一代化合物。
根據(jù)本發(fā)明，人們將吃驚地發(fā)現(xiàn)二硫代氨基甲酸酯衍生物具有很強(qiáng)的抗菌活性，尤其是對(duì)分枝桿菌具有特別明顯的活性。
上述目的是通過式I所示的化合物在制備用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物組合物中的應(yīng)用以及包含該化合物的藥物組合物而實(shí)現(xiàn)的 式I其中X是選自于以下組中的二價(jià)基團(tuán)
其中，R1是CN、CONR3R4、CONHNR3R4；R2是H、NO2、CN、CONR3R4、CONHNR3R4、COOR5、CHO、鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，OR5、SR5、NR3R4、SO2NR3R4、三氟甲基、苯基；n是0～3；R3和R4相互獨(dú)立地是H、飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基；(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為0～7；OR5；或者NR3R4是嗎啉基，飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子并被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基；或者R3和R4一起組成結(jié)構(gòu)為-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，其中m為2～7，或結(jié)構(gòu)為-(CH2CH2)NR6(CH2CH2)-的二價(jià)基團(tuán)；或者R3和R4一起組成結(jié)構(gòu)如下的二價(jià)基團(tuán)； R5是H，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，三氟甲基，芐基、苯基、鹵原子；飽和或不飽和、鹵代或未鹵代、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基，每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被(R6)m取代的；COOH、COOR5、CONR3R4；R6是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、鹵代或未鹵代、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，三氟甲基，芐基，苯基，苯乙烯基，萘基，每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被(R6)m取代的；COOH、COOR5、CONR3R4；R7是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，OR5，SR5，NR3R4，三氟甲基，苯基，苯乙烯基，每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被(R6)m取代的。
根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，前述式I的化合物選自于以下組中1，5-二硝基-3-氰基-6-二甲基二硫代氨基甲?；健?，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲酰基吡啶、3，5-二硝基-6-二甲基氨基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎?、4-甲氧基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲氧基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、和4-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶。
更具體而言，本發(fā)明涉及的是式I的新型化合物以及它們?cè)谥苽溆糜谥委熁蝾A(yù)防病菌引起的傳染性疾病的藥物中的應(yīng)用 式I其中X是選自于以下組中的二價(jià)基團(tuán)
其中，R1是CN、CONR3R4、CONHNR3R4；R2是H、NO2、CN、CONR3R4、CONHNR3R4、COOR5、CHO、鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；OR5、SR5、NR3R4、SO2NR3R4、三氟甲基、苯基；n是0～3；在X＝1時(shí)，R3和R4相互獨(dú)立地是H，不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；飽和或不飽和、線性或支化、被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～8的烷基；分別是未取代或者被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為1～5；OR5；或者NR3R4是飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子、未取代或被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)；在X＝2～4時(shí)，R3和R4相互獨(dú)立地是H，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；分別是未取代或被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為1～5；OR5；或者NR3R4是飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子、并被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)；
或者在X＝1～4時(shí)，R3和R4一起代表如下的二價(jià)基團(tuán)； R5是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基，其中m為1～5；COOH、COOR5、CONR3R4；R6是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基；COOH、COOR5、CONR3R4；但排除以下化合物3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲酰基吡啶、3，5-二硝基-6-二甲基氨基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎?、4-甲氧基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶、4-甲氧基-6-二丙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二丙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶、4-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶(Khim.Geterotsikl.Soedin.，(Rus.)1994，10，p.1420-1423，CA 122314512)、以及4-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶(Acta Cryst.Section C，2001，C57，p.72-75)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自于以下組中的式I化合物3，5-二硝基-2-R3R4-二甲基二硫代氨基甲酰基苯甲腈，3，5-二硝基-2-R3R4-二甲基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-R3R4-二甲基二硫代氨基甲?；拎?，4-R7-2-R5-6-R3R4-二甲基二硫代氨基甲?；?-硝基-嘧啶；
其中R3、R4、R5和R7與上述定義相同，但不包括以下化合物3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎?，4-甲氧基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶，4-甲氧基-6-二丙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶，4-二甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-二甲基氨基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶和4-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶。
更加確切地說，本發(fā)明涉及至少一種選自于以下組中的化合物4-環(huán)丙基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲基羥基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-乙氧基-2-甲基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶，4-甲基氨基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-二甲基氨基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-乙氧基-2-甲基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-丙氧基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲基氨基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-二甲基氨基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲氧基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲氧基-6-四亞甲基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶，3，5-二硝基-2-六亞甲基二甲基二硫代氨基甲?；郊柞０罚?，5-二硝基-2-四亞甲基二甲基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-四亞甲基二甲基二硫代氨基甲?；拎?，3，5-二硝基-2-六亞甲基二甲基二硫代氨基甲?；郊纂?，4-甲基氨基-6-七亞甲基二甲基二硫代氨基甲酰基5-硝基嘧啶，進(jìn)一步地，3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-二乙基二硫代氨基甲?；郊纂妫?
3，5-二硝基-2-甲基乙基二硫代氨基甲酰基苯甲腈，3，5-二硝基-2-甲基丙基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-甲基異丙基二硫代氨基甲酰基苯甲腈，3，5-二硝基-2-甲基異丁基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-乙基丙基二硫代氨基甲?；郊纂妫?，5-二硝基-2-乙基異丙基二硫代氨基甲酰基苯甲腈，3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲酰基苯甲酰胺，3，5-二硝基-2-二乙基二硫代氨基甲酰基苯甲酰胺，3，5-二硝基-2-甲基乙基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-甲基丙基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-甲基異丙基二硫代氨基甲?；郊柞０罚?，5-二硝基-2-甲基異丁基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-乙基丙基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-乙基異丙基二硫代氨基甲?；郊柞０?。
前述及后面將要提到的取代基具有如下含義飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)例如是含有1～6個(gè)碳原子、任選插有一個(gè)氧原子、硫原子或NR6的相應(yīng)烷基、烯基或炔基。飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)例如是嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪嗪基、吡咯烷基或piperinyl等五元或六元雜環(huán)。其中R3和R4一起表示如下二價(jià)基團(tuán)的式I化合物，優(yōu)選相對(duì)于將中心哌嗪環(huán)分隔成對(duì)等的兩部分的對(duì)稱軸是對(duì)稱的
令人吃驚的是，本發(fā)明涉及的化合物具有極強(qiáng)的抗菌活性，尤其是對(duì)分支桿菌、結(jié)核菌和具有多種耐藥性的葡萄球菌(MRSA)的活性更強(qiáng)。對(duì)生長(zhǎng)速度極快的分支桿菌，本發(fā)明化合物的最小抑制濃度為0.1～50μg/ml；對(duì)結(jié)核菌，最小抑制濃度為3.12～12.5μg/ml；對(duì)具有多種耐藥性的葡萄球菌，最小抑制濃度為0.4～50μg/ml。
因此，本發(fā)明涉及的化合物可用于治療細(xì)菌感染，尤其適用于人和動(dòng)物中由結(jié)核菌和其他分支桿菌引起的感染。
相應(yīng)地，本發(fā)明還涉及了含有一種或多種(即至少一種)前述式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及的是用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中細(xì)菌感染或者是用于制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)中細(xì)菌感染的藥物組合物的式I化合物 式I其中X是選自于以下組中的二價(jià)基團(tuán)
其中，R1是CN、CONR3R4、CONHNR3R4；R2是H、NO2、CN、CONR3R4、CONHNR3R4、COOR5、CHO、鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；OR5、SR5、NR3R4、SO2NR3R4、三氟甲基、苯基；n是0～3；R3和R4相互獨(dú)立地是H，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；分別是未取代或被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為1～5；OR5；或者NR3R4是飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子、未取代或被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)；或者，R3和R4一起代表如下的二價(jià)基團(tuán)；
R5是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基，其中m為1～5；COOH、COOR5、CONR3R4；R6是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基；COOH、COOR5、CONR3R4。
此等方法中的優(yōu)選式I化合物是如上具體列出者。
在藥物學(xué)上可接受的水性、有機(jī)或水性—有機(jī)介質(zhì)中，可將前述化合物配制成稀溶液或懸浮液，以便用于局部給藥或者通過靜脈注射、皮下注射或肌肉注射進(jìn)行非胃腸道投藥，或者用于鼻內(nèi)給藥；也可以用常規(guī)的賦形劑制備成片劑、膠囊或水混懸劑用于口服給藥，或者制備成栓劑。
前述化合物的使用劑量為0.1～1000mg/kg體重。
下面通過實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的描述，但發(fā)明不局限于此。
本發(fā)明所述化合物的結(jié)構(gòu)通過合成方法、元素分析以及核磁共振或質(zhì)譜、X衍射等方法進(jìn)行確定。
實(shí)驗(yàn)部分原材料氯代芳烴類原料直接由市場(chǎng)購買或自己合成4-氯-6-R-5-硝基-嘧啶根據(jù)Chesney J.D.，Gonzales-Sierra M.，Pharm.Res.，1985，p.145-147 andClark J.，Parvizi B.，Colmam R.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1976，p.1004-1007所述的方法合成；3，5-二硝基-2-氯-苯甲腈和3，5-二硝基-2-氯-苯甲酰胺根據(jù)Thiel W.，Mayer R.，J.Prakt.Chemie，B328，1986，p.497-514所述的方法合成；二硫代氨基甲酸鈉根據(jù)經(jīng)典的方法由二硫化碳、氫氧化鈉和不同的胺類化合物制備，并通過在乙醇或丙酮中重結(jié)晶進(jìn)行提純。有些二硫代氨基甲酸鈉可直接由市場(chǎng)購買。
實(shí)施例14-異丙基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶(1)將4-異丙基氨基-6-氯-5-硝基嘧啶(0.94g，4.0mmol)、三水合二乙基二硫代氨基甲酸鈉(1.05g，4.6mmol)和乙醇(25mL)在室溫下混合24小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(50mL)稀釋，濾出黃色固體，用乙醇重結(jié)晶進(jìn)行提純，得到0.8g黃色晶體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為165～167℃。
計(jì)算和分析得到的C12H17N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，44.02；H，5.23；N，21.39；S，19.59分析值C，44.31；H，5.17；N，21.52；S，19.78實(shí)施例24-環(huán)丙基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(2)按照實(shí)施例1所述的方法，得熔點(diǎn)為143～145℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C12H17N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，44.02；H，5.23；N，21.39；S，19.59分析值C，44.17；H，5.31；N，21.39；S，19.38實(shí)施例33，5-二硝基-2-二乙基二硫代氨基甲?；郊纂?3)將3，5-二硝基-2-氯-苯甲腈(1.5g，6.6mmol)、三水合二乙基二硫代氨基甲酸鈉(1.6g，7.1mmol)和乙醇(40mL)在室溫下混合2小時(shí)。反應(yīng)混和物用活性碳處理，過濾，濾液用水(80mL)稀釋，濾出黃色固體。用異丙醇和丙醇/水混合溶液連續(xù)重結(jié)晶進(jìn)行提純，得到黃色晶體狀的純標(biāo)題化合物1.2g，熔點(diǎn)為151～153℃。
計(jì)算和分析得到的C12H12N4O4S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，42.34；H，3.55；N，16.46；S，18.84
分析值C，42.32；H，3.46；N，16.41；S，18.69實(shí)施例44-甲基氨基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(7)將4-甲基氨基-6-氯-5-硝基-嘧啶(0.7g，3.7mmol)、二水合二甲基二硫代氨基甲酸鈉(0.7g，3.9mmol)、乙醇(15mL)和丙酮(15mL)在室溫下混合4小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(60mL)稀釋，濾出黃色固體。用乙醇重結(jié)晶提純，得到黃色晶體狀的純標(biāo)題化合物0.5g，熔點(diǎn)為136～137℃。
計(jì)算和分析得到的C8H11N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，35.15；H，4.06；N，25.62；S，23.46分析值C，34.95；H，4.11；N，25.53；S，23.58實(shí)施例54-甲基氨基-6-六亞甲基二硫代氨基甲酰基-5-硝基-嘧啶(20)按照實(shí)施例4所述的方法，得熔點(diǎn)為180～182℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C11H15N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，42.16；H，4.82；N，22.35；S，20.46分析值C，42.11；H，5.01；N，22.42；S，20.49實(shí)施例64-甲基氨基-6-四亞甲基二硫代氨基甲酰基-5-硝基-嘧啶(12)按照實(shí)施例4所述的方法，得熔點(diǎn)為213～215℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H13N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，40.12；H，4.38；N，23.39；S，21.42分析值C，40.23；H，4.37；N，23.47；S，21.35
實(shí)施例74-甲基羥基氨基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(5)按照實(shí)施例4所述的方法，得熔點(diǎn)為92～94℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H15N5O3S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，37.84；H，4.76；N，22.07；S，20.21分析值C，37.81；H，4.57；N，22.01；S，20.33實(shí)施例84-二甲基氨基-6-二甲基二硫代氨基甲酰基-5-硝基-嘧啶(8)按照實(shí)施例4所述的方法，得熔點(diǎn)為135～137℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C9H13N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，37.62；H，4.56；N，24.37；S，22.32分析值C，37.66；H，4.48；N，24.49；S，22.39實(shí)施例94-二甲基氨基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(13)按照實(shí)施例4所述的方法，得熔點(diǎn)為130～132℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C11H15N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，42.16；H，4.82；N，22.35；S，20.46分析值C，42.23；H，4.88；N，22.36；S，20.23實(shí)施例103，5-二硝基-2-四亞甲基二硫代氨基甲?；?噻吩(28)將3，5-二硝基-2-氯-噻吩(0.5g，2.4mmol)、二水合四亞甲基二硫代氨基甲酸鈉(0.6g，2.9mmol)和乙醇(40mL)在室溫下混合5小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(100mL)稀釋，濾出淺棕黃色固體。用乙醇/水混合溶液重結(jié)晶提純，得到黃色晶體狀的純標(biāo)題化合物0.4g，熔點(diǎn)為178～180℃。
計(jì)算和分析得到的C9H9N3O4S3的不同元素的含量為計(jì)算值C，33.85；H，2.84；N，13.16；S，30.12分析值C，33.93；H，2.71；N，13.27；S，30.16實(shí)施例113，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；?苯甲腈(9)將3，5-二硝基-2-氯-苯甲腈(2.0g，8.8mmol)、二水合二甲基二硫代氨基甲酸鈉(1.7g，9.5mmol)和乙醇(50mL)在室溫下混合0.5小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(100mL)稀釋，濾出黃色固體。用加有活性碳的乙醇重結(jié)晶提純，得到桔黃色晶體狀的標(biāo)題化合物1.4g，熔點(diǎn)為147～149℃。
計(jì)算和分析得到的C10H8N4O4S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，38.46；H，2.58；N，17.94；S，20.53分析值C，38.61；H，2.58；N，17.93；S，20.52實(shí)施例123，5-二硝基-2-六亞甲基二硫代氨基甲?；?苯甲腈(19)按照實(shí)施例11所述的方法，得熔點(diǎn)為148～150℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C14H14N4O4S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，45.62；H，3.85；N，15.29；S，17.50分析值C，45.56；H，3.87；N，15.37；S，17.42實(shí)施例133，5-二硝基-2四亞甲基二硫代氨基甲酰基-苯甲腈(22)
按照實(shí)施例11所述的方法，得熔點(diǎn)為131～134℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C12H10N4O4S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，42.60；H，2.98；N，16.56；S，18.95分析值C，42.67；H，3.08；N，16.63；S，19.04實(shí)施例143，5-二硝基-2甲基乙基二硫代氨基甲?；?苯甲腈(23)按照實(shí)施例11所述的方法，得熔點(diǎn)為112～114℃的桔黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C11H10N4O4S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，42.34；H，3.55；N，16.46；S，18.84分析值C，42.49；H，3.62；N，16.34；S，18.73實(shí)施例153，5-二硝基-2-甲基乙基二硫代氨基甲酰基-苯甲腈(24)按照實(shí)施例11所述的方法，得熔點(diǎn)為167～169℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C12H12N4O4S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，40.48；H，3.09；N，17.17；S，19.65分析值C，40.51；H，3.03；N，17.28；S，19.53實(shí)施例164-甲氧基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(14)將4-甲氧基-6-氯-5-硝基-嘧啶(0.5g，2.6mmol)、二水合二甲基二硫代氨基甲酸鈉(0.6g，3.3mmol)和乙醇(40mL)在室溫下混合1小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(80mL)稀釋，濾出淺黃色固體。用甲醇重結(jié)晶提純，得到亮黃色晶體狀的標(biāo)題化合物1.4g，熔點(diǎn)為122～125℃。
計(jì)算和分析得到的C8H10N4O3S2的不同元素的含量為
計(jì)算值C，35.03；H，3.67；N，20.42；S，23.38分析值C，34.93；H，4.02；N，20.50；S，23.42實(shí)施例174-甲氧基-6-四亞甲基二硫代氨基甲酰基-5-硝基-嘧啶(15)按照實(shí)施例16所述的方法，得熔點(diǎn)為147～149℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H12N4O3S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，39.99；H，4.03；N，18.65；S，21.35分析值C，39.98；H，4.06；N，18.73；S，21.32實(shí)施例184-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(4)按照實(shí)施例16所述的方法，得熔點(diǎn)為147～150℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H15N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，39.85；H，5.02；N，23.24；S，21.28分析值C，39.89；H，4.97；N，23.33；S，21.20實(shí)施例194-甲氧基-6-甲基乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基-嘧啶(25)按照實(shí)施例16所述的方法，得熔點(diǎn)為154～156℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C9H12N4O3S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，37.49；H，4.19；N，19.45；S，22.24分析值C，37.38；H，4.10；N，19.55；S，22.37實(shí)施例204-乙氧基-2-甲基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(6)
按照實(shí)施例16所述的方法，得熔點(diǎn)為108～110℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C12H18N4O3S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，43.62；H，5.49；N，16.96；S，19.41分析值C，43.74；H，5.45；N，16.82；S，20.01實(shí)施例214-乙氧基-2-甲基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(10)按照實(shí)施例16所述的方法，得熔點(diǎn)為100～102℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H13N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，40.12；H，4.38；N，23.39；S，21.42分析值C，40.23；H，4.37；N，23.47；S，21.35實(shí)施例224-丙氧基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶(11)按照實(shí)施例16所述的方法，得熔點(diǎn)為107～109℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H14N4O3S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，39.72；H，4.67；N，18.53；S，21.21分析值C，40.04；H，4.65；N，18.42；S，21.56實(shí)施例233，5-二硝基-2-六亞甲基二硫代氨基甲?；?苯甲酰胺(16)將3，5-二硝基-2-氯-苯甲酰胺(0.7g，2.9mmol)、二水合六亞甲基二硫代氨基甲酸鈉(0.7g，3.0mmol)和乙醇(50mL)在室溫下混合0.5小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，水層再用30mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相。然后依次用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得棕色油狀物。油狀物用水處理，過濾，得黃色固體。用乙醇重結(jié)晶提純，得到黃色晶體狀的標(biāo)題化合物0.6g，熔點(diǎn)為187～189℃。
計(jì)算和分析得到的C14H16N4O5S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，43.74；H，4.20；N，14.57；S，16.68分析值C，43.82；H，3.99；N，14.77；S，16.57實(shí)施例243，5-二硝基-2-四亞甲基二硫代氨基甲?；?苯甲酰胺(17)將3，5-二硝基-2-氯-苯甲酰胺(1.0g，4.0mmol)、二水合四亞甲基二硫代氨基甲酸鈉(0.9g，4.4mmol)和丙酮(40mL)在室溫下混合0.5小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(80mL)稀釋。過濾出黃色固體，并用異丙醇重結(jié)晶提純，得到淺黃色晶體狀的標(biāo)題化合物0.9g，熔點(diǎn)為116～118℃。
計(jì)算和分析得到的C12H12N4O5S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，40.44；H，3.39；N，15.72；S，18.00分析值C，40.57；H，3.42；N，15.64；S，17.87實(shí)施例253，5-二硝基-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷基)二硫代氨基甲?；?苯甲酰胺(26)按照實(shí)施例23所述的方法，得熔點(diǎn)為144～146℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H12N4O3S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，42.05；H，3.76；N，13.08；S，14.97分析值C，42.09；H，3.66；N，13.13；S，14.84實(shí)施例263，5-二硝基-2-(1，4-thiazolan)-二硫代氨基甲?；?苯甲酰胺(26)
按照實(shí)施例23所述的方法，得熔點(diǎn)為123～126℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C11H10N4O5S3的不同元素的含量為計(jì)算值C，35.29；H，2.69；N，14.96；S，25.69分析值C，35.14；H，2.61；N，15.02；S，25.73實(shí)施例273，5-二硝基-2-四亞甲基-二硫代氨基甲?；?吡啶(18)將3，5-二硝基-2-氯-吡啶(0.5g，2.4mmol)、二水合四亞甲基二硫代氨基甲酸鈉(0.6g，2.9mmol)和乙醇(40mL)在室溫下混合3小時(shí)。反應(yīng)混和物用水(80mL)稀釋。過濾，得淺棕黃色固體。用乙醇/DMF重結(jié)晶提純，得到淺黃色晶體狀的標(biāo)題化合物0.5g，熔點(diǎn)為157～159℃。
計(jì)算和分析得到的C10H10N4O4S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，38.21；H，3.21；N，17.82；S，20.40分析值C，38.03；H，3.22；N，17.79；S，20.44實(shí)施例283，5-二硝基-2-甲基-二硫代氨基甲酰基-噻吩(29)按照實(shí)施例27所述的方法，得熔點(diǎn)為169～171℃的淺黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C7H7N3O4S3的不同元素的含量為計(jì)算值C，28.66；H，2.41；N，14.32；S，32.79分析值C，28.54；H，2.33；N，14.29；S，32.90實(shí)施例293-硝基-5-甲基氨基磺?；?2-四亞甲基二硫代氨基甲?；?苯甲酰胺(30)按照實(shí)施例27所述的方法，得熔點(diǎn)為136～138℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C8H11N3O4S4的不同元素的含量為
計(jì)算值C，28.14；H，3.25；N，12.31；S，37.56分析值C，28.25；H，3.37；N，12.26；S，37.47實(shí)施例302-甲基-4-甲基氨基-5-硝基-6-甲基乙基二硫代氨基甲?；?嘧啶(21)按照實(shí)施例27所述的方法，得熔點(diǎn)為172～174℃的黃色晶體。
計(jì)算和分析得到的C10H15N5O2S2的不同元素的含量為計(jì)算值C，39.85；H，5.02；N，23.24；S，21.28分析值C，40.11；H，5.12；N，23.29；S，21.41實(shí)施例31本發(fā)明所述化合物對(duì)葡萄球菌和分支桿菌的抗菌活性的測(cè)定。
按照NCCLS指導(dǎo)原則(National Committee for Clinical LaboratoryStandardsMethods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteriathat grow aerobically；4th Ed.；Villanova，Ed.；Approved standard DocumentM7-A4.NCCLS，(1997))，通過在Mueller-Hinton肉湯(Difco)中采用微量肉湯稀釋法測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)具有多種耐藥性的葡萄球菌菌株MRSA 134/93和994/93，以及對(duì)Mycobacterium smegmatis SG 987、M.aureum SB66、M.vaccae IMET 1010670和M.fortuitum B的最低抑制濃度(MIC)，由此測(cè)定這些化合物的抗菌活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。采用下述方法測(cè)定最低抑制濃度(MIC)和最低細(xì)菌濃度(MBC)，由此測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)M.tuberculosis H37Rv以及兩種具有耐藥性的臨床分離菌株的活性。
將菌株接種于固態(tài)羅氏(Lowenstein-Jensen)培養(yǎng)基中。21天后，將培養(yǎng)基制成接種體懸浮液，菌株的濃度相當(dāng)于5×108個(gè)微生物細(xì)胞/mL。將0.2mL上述懸浮液接種于含有本發(fā)明所述化合物的濃度為100.0～0.195μg/mL的2mL液態(tài)Shkolnikova培養(yǎng)基中。在37℃保溫培養(yǎng)14天。然后，將培養(yǎng)液在300RPM的轉(zhuǎn)速下離心分離15分鐘，棄去表面的懸浮物，沉積物再用0.8mL的無菌0.9％NaCl懸浮。用0.1mL上述懸浮液涂片，然后用萋-納氏法(Ziehl-neelsen)染色。其余沉積物分別接種于三個(gè)不含羅氏(Lowenstein-Jensen)培養(yǎng)液的試管中，以測(cè)定最低細(xì)菌濃度。在37℃保溫培養(yǎng)21～28天后，讀取結(jié)果。用同樣的菌株但不含本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行相同實(shí)驗(yàn)，作為空白對(duì)比樣品。
藥物的最低細(xì)菌濃度(MBC)可以看作是在固態(tài)培養(yǎng)基上完全抑制分支桿菌生長(zhǎng)所需的藥物濃度。抑菌效果則是在只有一種分支桿菌存在的情況下，通過與空白樣比較，由藥物降低的細(xì)菌的數(shù)量來表示。三種菌株的平均實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
表1通過最低抑制濃度(MIC)[μg/mL]測(cè)定的式I化合物的抗菌活性

表2式1化合物對(duì)支原菌體的抗菌活性---最小抑抑制濃度(MIC)和最低細(xì)菌濃度(MBC)

權(quán)利要求
1.通式1的化合物在制備用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物組合物中的應(yīng)用 式I其中X是選自于以下組中的二價(jià)基團(tuán) 其中，R1是CN、CONR3R4、CONHNR3R4；R2是H、NO2、CN、CONR3R4、CONHNR3R4、COOR5、CHO、鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，OR5、SR5、NR3R4、SO2NR3R4、三氟甲基、苯基；n是0～3；R3和R4相互獨(dú)立地是H、飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基；被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為0～7；OR5；或者NR3R4是嗎啉基，飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子并被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基；或者R3和R4一起組成結(jié)構(gòu)為-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，其中m為2～7，或結(jié)構(gòu)為-(CH2CH2)NR6(CH2CH2)-的二價(jià)基團(tuán)；或者R3和R4一起組成結(jié)構(gòu)如下的二價(jià)基團(tuán)； R5是H，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，三氟甲基，芐基、苯基、鹵原子；飽和或不飽和、鹵代或未鹵代、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基，每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被(R6)m取代的；COOH、COOR5、CONR3R4；R6是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、鹵代或未鹵代、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，三氟甲基，芐基，苯基，苯乙烯基，萘基，每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被(R6)m取代的；COOH、COOR5、CONR3R4；R7是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，OR5，SR5，NR3R4，三氟甲基，苯基，苯乙烯基，每個(gè)基團(tuán)是未取代的或被(R6)m取代的。
2.式I的化合物 式I其中X是選自于以下組中的二價(jià)基團(tuán) 其中，R1是CN、CONR3R4、CONHNR3R4；R2是H、NO2、CN、CONR3R4、CONHNR3R4、COOR5、CHO、鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；OR5、SR5、NR3R4、SO2NR3R4、三氟甲基、苯基；n是0～3；在X＝1時(shí)，R3和R4相互獨(dú)立地是H，不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；飽和或不飽和、線性或支化、被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～8的烷基；分別是未取代或者被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為1～5；OR5；或者NR3R4是飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子、未取代或被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)；在X＝2～4時(shí)，R3和R4相互獨(dú)立地是H，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；分別是未取代或被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為1～5；OR5；或者NR3R4是飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子、并被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)；或者在X＝1～4時(shí)，R3和R4一起代表如下的二價(jià)基團(tuán)； R5是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基，其中m為1～5；COOH、COOR5、CONR3R4；R6是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基；COOH、COOR5、CONR3R4；但排除以下化合物3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎?、3，5-二硝基-6-二甲基氨基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎?、4-甲氧基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-甲氧基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、以及4-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶。
3.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其是3，5-二硝基-2-R3R4-二硫代氨基甲?；?苯甲腈，其中X是式(1)的基團(tuán)；R1是CN；R2是NO2，n是1，而R3和R4的含義與權(quán)利要求1相同。
4.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其是3，5-二硝基-2-R3R4-二硫代氨基甲?；?苯甲酰胺，其中X是式(1)的基團(tuán)；R1是CONR3R4；R2是NO2，n是1，而R3和R4的含義與權(quán)利要求1相同。
5.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其是3，5-二硝基-2-R3R4-二硫代氨基甲?；?吡啶，其中X是式(2)的基團(tuán)；R2是NO2，n是1，而R3和R4的含義與權(quán)利要求2相同，但3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎こ?。
6.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其是4-R7-2-R5-6-R3R4-二硫代氨基甲?；?5-硝基-嘧啶，其中X是式(3)的基團(tuán)；R3、R4、R5和R7的含義與權(quán)利要求2相同，但4-甲氧基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-甲氧基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、和4-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶除外。
7.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其選自于以下組中3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-二乙基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-甲基乙基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-甲基丙基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-甲基異丙基二硫代氨基甲?；郊纂?，3，5-二硝基-2-甲基異丁基二硫代氨基甲?；郊纂妫?，5-二硝基-2-乙基丙基二硫代氨基甲酰基苯甲腈，3，5-二硝基-2-乙基異丙基二硫代氨基甲?；郊纂妗?br> 8.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其選自于以下組中3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；郊柞０罚?，5-二硝基-2-二乙基二硫代氨基甲?；郊柞０罚?，5-二硝基-2-甲基乙基二硫代氨基甲酰基苯甲酰胺，3，5-二硝基-2-甲基丙基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-甲基異丙基二硫代氨基甲酰基苯甲酰胺，3，5-二硝基-2-甲基異丁基二硫代氨基甲酰基苯甲酰胺，3，5-二硝基-2-乙基丙基二硫代氨基甲?；郊柞０罚?，5-二硝基-2-乙基異丙基二硫代氨基甲?；郊柞０?。
9.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其中R3和R4一起表示2，5-二羥基吡咯、1，2，3，6-四羥基吡啶、1，3-thiazolane、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷的二價(jià)基團(tuán)。
10.按照權(quán)利要求2所述的式(I)化合物，其選自于以下組中4-環(huán)丙基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶，4-甲基羥基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶，4-乙氧基-2-甲基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲基氨基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-二甲基氨基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-乙氧基-2-甲基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-丙氧基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲基氨基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-二甲基氨基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲氧基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，4-甲氧基-6-四亞甲基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶，3，5-二硝基-2-六亞甲基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-四亞甲基二硫代氨基甲?；郊柞０?，3，5-二硝基-2-四亞甲基二硫代氨基甲?；拎?，3，5-二硝基-2-六亞甲基二硫代氨基甲?；郊纂?，4-甲基氨基-6-七亞甲基二硫代氨基甲酰基5-硝基嘧啶。
11.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求2所述的式(I)化合物。
12.一種用于治療哺乳動(dòng)物中細(xì)菌感染的式I化合物 式I其中X是選自于以下組中的二價(jià)基團(tuán) 其中，R1是CN、CONR3R4、CONHNR3R4；R2是H、NO2、CN、CONR3R4、CONHNR3R4、COOR5、CHO、鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；OR5、SR5、NR3R4、SO2NR3R4、三氟甲基、苯基；n是0～3；R3和R4相互獨(dú)立地是H，飽和或不飽和、線性或支化、任選被羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；分別是未取代或被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為1～5；OR5；或者NR3R4是飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子、未取代或被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)；或者，R3和R4一起代表如下的二價(jià)基團(tuán)； R5是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基，其中m為1～5；COOH、COOR5、CONR3R4；R6是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、任選被鹵原子或羥基取代的鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)；分別是未取代或被(R6)m取代的芐基、苯基、苯乙烯基、或萘基；COOH、COOR5、CONR3R4。
13.一種藥物組合物，其包含以下式I的化合物， 式I其中X可以是如下二價(jià)基團(tuán)， 其中，R1是CN、CONR3R4、CONHNR3R4；R2是H、NO2、CN、CONR3R4、CONHNR3R4、COOR5、CHO、鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，OR5、SR5、NR3R4、SO2NR3R4、三氟甲基、苯基；n是0～3；R3和R4相互獨(dú)立地是H、飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基；被(R5)m取代的芐基、苯基或萘基，其中m為0～7；OR5；或者NR3R4是嗎啉基，飽和或不飽和、含有N、S、O雜原子并被(R5)m取代的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)；或者R3和R4一起組成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，其中m為2～7的整數(shù)，或者結(jié)構(gòu)式為-(CH2CH2)NR6(CH2CH2)-的二價(jià)基團(tuán)；或者R3和R4一起組成如下的二價(jià)基團(tuán)； R5是H，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，三氟甲基，芐基，苯基，鹵原子；飽和或不飽和、鹵代或未鹵代、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，芐基，苯基，苯乙烯基或萘基，每個(gè)基團(tuán)未被取代或被(R6)m取代；COOH、COOR5、CONR3R4；R6是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，飽和或不飽和、鹵代或未鹵代、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～8的烷醇基，三氟甲基，芐基，苯基，苯乙烯基或萘基，每個(gè)基團(tuán)未被取代或被(R6)m取代；COOH、COOR5、CONR3R4。R7是H，鹵原子，飽和或不飽和、線性或支化、鏈長(zhǎng)為1～7的脂族基團(tuán)，OR5，SR5，NR3R4，三氟甲基，苯基，苯乙烯基，每個(gè)基團(tuán)未被取代或被(R6)m取代。
14.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用或按照權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述式(I)化合物是1，5-二硝基-3-氰基-6-二甲基二硫代氨基甲?；?、3，5-二硝基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎?、3，5-二硝基-6-二甲基氨基-2-二甲基二硫代氨基甲?；拎ぁ?-甲氧基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-甲氧基-6-二丙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、4-二甲基氨基-6-二丙基二硫代氨基甲?；?5-硝基嘧啶、和/或4-甲基氨基-6-二乙基二硫代氨基甲酰基-5-硝基嘧啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及二硫代氨基甲酸酯衍生物在治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(人和動(dòng)物)中由細(xì)菌引起的傳染性疾病，尤其是分支桿菌引起的結(jié)核病(TB)和麻風(fēng)病以及葡萄球菌引起的傳染性疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及式(I)之具有優(yōu)異抗菌活性的新型二硫代氨基甲酸酯衍生物以及包含該衍生物的藥物組合物，其中X是選自于式(1、2、3、4)的二價(jià)基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1615301SQ02827181
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2002年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月17日
發(fā)明者烏特·默爾曼, 瓦季姆·馬卡羅夫 申請(qǐng)人:尼德制藥股份有限公司