專利名稱：影響神經病學進展的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物用于改善患有已轉移至腦(腦轉移)的全身性肺癌的患者的神經功能的用途。
背景技術：
已知腦轉移是某些形式的全身性癌癥的繼發(fā)表現(xiàn)，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、皮膚癌和前列腺癌。放射治療在腦轉移治療中的作用已研究了數(shù)年。一項這類研究由Chao等，Cancer，pp.682-89(1954)報道。據(jù)報道多種因素可影響對照射的反應程度。那些因素包括轉移的原發(fā)部位和范圍、原發(fā)部位的狀態(tài)、神經病學狀態(tài)和一般功能狀態(tài)。
鑒于以上，Radiation Therapy Oncology Group進行了2項隨機化的全國的III期試驗。這些試驗的結果由Borgelt等，InternationalJournal of Radiation Oncology Biology Physics，Vol.6，pp.1-8報道。在研究發(fā)現(xiàn)之中，Borgelt等報道了基礎癌癥的原發(fā)部位，例如肺癌、乳腺癌等，對神經病學進展范疇的應答沒有影響。類似地，原發(fā)腫瘤的狀態(tài)和化療狀態(tài)對至神經病學進展的時間沒有影響。人們發(fā)現(xiàn)至神經病學進展的時間對于能走動的患者和一般而言對于腦作為唯一轉移部位的患者更長。還發(fā)現(xiàn)患有乳腺癌作為原發(fā)癌癥的患者至神經病學進展的時間更長，可能是因為這些患者存活時間更長。由Borgelt等報道的另一終點是腦轉移患者的存活。將存活視為終點，該研究表明能走動的患者存活長于(中值21周)不能走動的患者(12周)。還報道了乳腺癌患者，作為一組，存活長于(21周)肺癌患者(16周)。
此外，Viala等，Radiology，Vol.212，No.3，pp.755-759(1999年9月)；和Carde等，Journal of Clinical Oncology，Vol.19，No.7，pp.2074-2083(2001年4月)報道了式I化合物在有腦轉移和患乳腺癌、肺癌、黑素瘤和其它癌癥作為原發(fā)癌癥的患者中改善神經功能。
發(fā)明概述申請人驚奇地/意外地發(fā)現(xiàn)，式I化合物并不如先前所述在患有腦轉移和多種全身性癌癥的患者中顯著改善神經功能。而發(fā)現(xiàn)式I化合物選擇性地在患有肺癌的患者中改善神經功能，其中肺癌已轉移至腦(腦轉移)。
因此，本發(fā)明提供了一種選擇性地在患有肺癌的人中延遲或減緩神經病學進展的方法，包括向人施用有效量的式I化合物 式I本發(fā)明還提供了一種選擇性地在患有肺癌的人中延長至神經病學進展的時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供了一種選擇性地在患有肺癌的人中延長至記憶功能惡化的時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供了一種選擇性地在患有肺癌的人中延長至執(zhí)行功能惡化的時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。本發(fā)明的另一方面提供了一種選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長存活時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
本發(fā)明提供了式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延遲/減緩神經病學進展的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長/改善至神經病學進展的時間的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長至記憶功能惡化的時間的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個實施方案提供了式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長至執(zhí)行功能惡化的時間的藥物中的用途。本發(fā)明的又一個實施方案提供了式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長/改善存活時間的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供了所有上述用途，其中所述藥物為包含可藥用載體的可注射組合物的形式。
發(fā)明詳述如本文所用，以下術語具有給定的含義，除非另外特別指出。
術語“神經病學進展”包括在臨床上可發(fā)覺的體征和癥狀的改變(由好變壞，即惡化)，所述體征和癥狀是由中樞神經系統(tǒng)控制的(例如神經肌肉、中樞、外周、自主等)。
術語“記憶功能”包括患者記住信息的能力。術語“執(zhí)行功能”包括患者識別模式原型并顯示出能計劃和組織的能力。
術語“p值”描述一種事件歸因于隨機概率的可能性(例如p＝0.05即5％可能性結果歸因于隨機概率-95％可能性其不歸因于隨機概率)。
術語“統(tǒng)計學顯著”指一項觀察結果或一種事件不歸因于隨機概率，p＝0.05或更好。
如本文所述，申請人發(fā)現(xiàn)了式I化合物對患有肺癌，其中肺癌已轉移(擴散)至宿主腦(腦轉移)的宿主提供某些特別的有益作用。由此可以理解本發(fā)明涉及治療、改善、延遲、延長等患有肺癌、其中肺癌已轉移(擴散)至宿主腦(腦轉移)的宿主的方法。與先前的報道相反，式I化合物對于患有其它形式的癌癥的人不提供相似的有益作用。因此，術語“選擇性”意味著式I化合物的有益作用是由患有肺癌的人實現(xiàn)的。盡管該人除肺癌之外可能還患有其它癌癥，根據(jù)本發(fā)明的方法，式I化合物僅僅產生與肺癌相關的有益作用。
術語神經病學進展、記憶功能和執(zhí)行功能在相關領域是公知的；測定這些參數(shù)的試驗和方案也是公知的，如Mehta等在Journal ofClinical Oncology，Vol.20，No.16，pp.3445-3453(2002年8月15日)中所報道的。
以下具體值例示本發(fā)明的代表性實施方案，但它們不旨在作為限定性的。
具體而言，所述化合物可以以包含可藥用載體的可注射組合物的形式施用。
具體而言，本發(fā)明的方法可用于治療患有在施用所述化合物之前已轉移至人腦的肺癌的人。
具體而言，本發(fā)明的方法可用于治療未經歷過另一種化療的患有源自原發(fā)腫瘤的腦轉移的人。
式I化合物可配制為藥物組合物并施用于哺乳動物宿主，如人類患者，以適于所選擇的給藥途徑的多種形式，即口服或胃腸外，通過靜脈內、肌內、局部或皮下途徑。
活性化合物還可通過輸注或注射經靜脈內或腹膜內施用?；钚曰衔锏娜芤夯蚱渲苿┛稍谒兄苽?，任選與無毒的表面活性劑混合。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇、三醋精及其混合物和在油中制備。在普通的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。配制活性化合物的一個實例如美國專利No.6,069,140中所述。
用于治療所需的所述化合物或其活性鹽或衍生物的量將不僅隨著所選擇的特定鹽而且還隨著給藥途徑、所治療的病癥的性質和患者的年齡及狀況而變化，并將最終由主治的醫(yī)師或臨床醫(yī)師來判斷。
通常合適的劑量例如將在每天約5mg/kg至約10mg/kg共10天的范圍內。給藥無需在連續(xù)10天完成。
式I化合物可用于選擇性地減緩在患有來自肺癌的腦轉移的人中的神經病學進展。具體而言，式I化合物可改善至神經病學進展、記憶功能進展、執(zhí)行功能進展的總時間，和/或減少有神經病學進展跡象的死亡。
現(xiàn)在將通過以下非限定性實施例來例示本發(fā)明。
實施例式I化合物可如美國專利No.5,569,759中概述而制備。
實施例1通過施用式I化合物聯(lián)合全腦放療(WBRT)來治療腦轉移患者(這一患者組在下文稱為試驗組)。發(fā)現(xiàn)至神經病學進展的總時間，如臨床研究人員所觀察和報道的，在患有肺癌作為原發(fā)癌癥的患者中顯著改善。結果列表如下表I至神經病學進展的時間
上表中的對照(同樣在下文)是僅施用WBRT的患者組。式I化合物在上表中由MGd表示。非肺癌包括乳腺癌、黑素瘤和其它癌癥。
實施例2如Mehta等在Journal of Clinical Oncology，Vol.20，No.16，pp.3445-3453(2002年8月15日)中所報道的，通過評價記憶和執(zhí)行功能測試，來研究神經認知功能。相對于對照組，在試驗組患者中的記憶測試改善如下所示表II記憶功能+執(zhí)行功能(危害比(Hazard ratio))
試驗組顯示出在肺癌患者中對記憶和執(zhí)行功能的統(tǒng)計學顯著作用(p＝0.0626；危害比1.79)。1.79的危害比表明在患有腦轉移的肺癌患者中記憶和執(zhí)行功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)1.79倍(或79％)長于僅僅接受WBRT的患者。在患有腦轉移的非肺癌患者中記憶和執(zhí)行功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)0.65倍(或35％)少于僅僅接受WBRT的患者。此外，作為整體，在患有腦轉移的肺癌和非肺癌患者中記憶和執(zhí)行功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)1.18倍(或18％)長于僅僅接受WBRT的患者。
上述數(shù)據(jù)明顯表明患有肺癌和腦轉移的患者顯然專一地受益于WBRT和式I化合物。
以下表格顯示W(wǎng)BRT單獨和與MGd對執(zhí)行功能的作用表III執(zhí)行功能(危害比)
試驗組顯示出在肺癌患者中對執(zhí)行功能的統(tǒng)計學顯著作用(p＝0.0806；危害比1.67)。1.67的危害比表明在患有腦轉移的肺癌患者中執(zhí)行功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)1.67倍(或67％)長于僅僅接受WBRT的患者。在患有腦轉移的非肺癌患者中執(zhí)行功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)0.62倍(或38％)少于僅僅接受WBRT的患者。此外，作為整體，在患有腦轉移的肺癌和非肺癌患者中執(zhí)行功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)1.12倍(或12％)長于僅僅接受WBRT的患者。
上述數(shù)據(jù)明顯表明患有肺癌和腦轉移的患者顯然專一地受益于WBRT和式I化合物。
以下表格顯示W(wǎng)BRT單獨和與MGd對執(zhí)行功能的作用表IV記憶功能(危害比)
試驗組顯示出在肺癌患者中對記憶功能的統(tǒng)計學顯著作用(p＝0.0717；危害比1.92)。1.92的危害比表明在患有腦轉移的肺癌患者中記憶功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)1.92倍(或92％)長于僅僅接受WBRT的患者。在患有腦轉移的非肺癌患者中記憶功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)0.69倍(或31％)少于僅僅接受WBRT的患者。此外，作為整體，在患有腦轉移的肺癌和非肺癌患者中記憶功能持續(xù)(或不由于腦轉移而受到不良影響)1.23倍(或23％)長于僅僅接受WBRT的患者。
上述數(shù)據(jù)明顯表明患有肺癌和腦轉移的患者顯然專一地受益于WBRT和式I化合物。
神經認知測試包括，(1)3項記憶測試(Hopkins言語學習測試)立即回憶測試，延遲回憶測試，和識別測試；(2)3項執(zhí)行功能測試COWA，試驗制定測試A，和試驗制定測試B；和(3)2項精細運動測試小釘板優(yōu)勢手，和小釘板非優(yōu)勢手。這些結果由Mehta等在Journal of Clinical Oncology，Vol.20，No.16，pp.3445-3453(2002年8月15日)報道。
在試驗組肺癌患者中令人驚奇和出人意外的益處概述如下上述結果證實了式I化合物有效減緩或延遲患有已轉移至腦(腦轉移)的肺癌的宿主(如人)的神經病學進展。結果還證實，式I化合物在肺癌患者中延遲/改善至神經病學進展的總時間，延長至記憶功能、執(zhí)行功能惡化的時間，和/或改善/延長存活時間。對肺癌-腦轉移優(yōu)于其它已轉移至腦的癌癥的選擇性作用是令人驚奇的?？衫斫獗景l(fā)明的方法優(yōu)異地用于治療患有已轉移至腦(腦轉移)的肺癌的宿主，聯(lián)合全腦放療(WBRT)或不用WBRT治療該宿主。
所有公開出版物、專利和專利文件在此引入作為參考，就如各自單獨被引作參考。本發(fā)明參照多種具體和優(yōu)選的實施方案和技術進行了描述。但是，應該理解，可以作出許多變化和修飾而仍在本發(fā)明的實質和范圍之內。
權利要求
1.選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延遲神經病學進展的方法，包括向人施用有效量的式I化合物 式I
2.選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長至神經病學進展的時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
3.選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長至記憶功能惡化的時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
4.選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長至執(zhí)行功能惡化的時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
5.選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長存活時間的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
6.權利要求1的方法，其中所述化合物以包含可藥用載體的可注射組合物的形式施用。
7.權利要求2的方法，其中所述化合物以包含可藥用載體的可注射組合物的形式施用。
8.權利要求3的方法，其中所述化合物以包含可藥用載體的可注射組合物的形式施用。
9.權利要求4的方法，其中所述化合物以包含可藥用載體的可注射組合物的形式施用。
10.權利要求5的方法，其中所述化合物以包含可藥用載體的可注射組合物的形式施用。
11.式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延遲/減緩神經病學進展的藥物中的用途。
12.式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長/改善至神經病學進展的時間的藥物中的用途。
13.式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長至記憶功能惡化的時間的藥物中的用途。
14.式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長至執(zhí)行功能惡化的時間的藥物中的用途。
15.式I化合物在制備用于選擇性地在患有肺癌和腦轉移的人中延長/改善存活時間的藥物中的用途。
16.權利要求11-15的用途，其中所述藥物為包含可藥用載體的可注射組合物的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物的用途用于在患有已轉移至腦(腦轉移)的全身性肺癌的患者中改善神經功能。
文檔編號A61P25/28GK1615129SQ02827092
公開日2005年5月11日 申請日期2002年12月12日 優(yōu)先權日2001年12月13日
發(fā)明者R·A·米勒 申請人:環(huán)狀藥物公司