專利名稱：3位被雜環(huán)取代的哌啶－2,6－二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮類物質(zhì)、它們的制備方法以及它們?cè)谒幬镏械挠猛尽?br> 自身免疫性疾病起因于免疫系統(tǒng)對(duì)身體自身結(jié)構(gòu)的反應(yīng)作用。就此而論，這種疾病破壞了正常的身體自身組織的耐受性。除了抗體，特別是T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理中起了決定性的作用?；罨膯魏思?xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌大量不同的促炎介質(zhì)，這些介質(zhì)直接或間接地導(dǎo)致引發(fā)由自身免疫性疾病引起的組織損傷。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化可以在和T淋巴細(xì)胞的相互作用時(shí)或通過(guò)細(xì)菌性產(chǎn)物(例如脂多糖(LPS))發(fā)生。一種通過(guò)活化單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞形成的促炎物質(zhì)是白細(xì)胞介素-12(IL-12)。
IL-12是一種由共價(jià)鍵合的P35和P40鏈組成的含雜二聚分子。它由抗原呈遞細(xì)胞(單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞)被多種微生物產(chǎn)物(如LPS、脂酰肽、細(xì)菌性DNA)活化后形成或與活化的T淋巴細(xì)胞相互作用形成(Trinchieri 1995，Ann.Rev.Immunol.13251)。IL-12具有中心免疫調(diào)節(jié)重要性，并且導(dǎo)致促炎TH1反應(yīng)的發(fā)展。對(duì)身體自身抗原的TH1免疫反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生多種疾病，許多動(dòng)物試驗(yàn)和最初臨床調(diào)查清楚地證明了這點(diǎn)。IL-12的病理生理學(xué)重要性在多種疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病以及腸炎、皮膚和粘膜疾病的動(dòng)物模型中得到證實(shí)(Trembleau等.1995，Immunol.Today 16383；Müller等.1995 J.Immunol.1554661 Neurath等.1995，J.Exp.Med.1821281；Segal等.1998.J.Exp.Med.187537；Powrie等.1995.Immunity 3171；Rudolphi等.1996，Eur.J.Immunol.261156；Bregenholt等.1998，Eur.J.Immunol.28379)。通過(guò)施予IL-12可分別引發(fā)這些疾??；中和內(nèi)源IL-12后，病癥消除，這些動(dòng)物最終被治愈。最近正研究在人體中應(yīng)用IL-12的抗體。
白細(xì)胞介素IL-10抑制由人或鼠科動(dòng)物的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞合成促炎細(xì)胞因子TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和GM-CSF(Fiorentino等.，1991.J.Immunol.1463444；De Waal Malefyt等.1991.J.Exp.Med.1741209)。這種抑制作用還間接地阻斷了由TH1淋巴細(xì)胞合成IFN-γ。有趣的是，由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞形成IL-10略微滯后于促炎細(xì)胞因子的合成。用IL-10處理抗原呈遞細(xì)胞導(dǎo)致它們失活。這種細(xì)胞不能活化T淋巴細(xì)胞增殖或合成IFN-γ。但是，如腸炎的動(dòng)物模型的實(shí)例所示，這些T淋巴細(xì)胞自身分泌大量IL-10，能夠抑制發(fā)炎反應(yīng)(Groux等，1997.Nature 389737)。IL-10還可以用來(lái)防止皮炎性疾病的發(fā)展(Enk等，1994.J.Exp.Med，1791397)。
總之，可以說(shuō)許多炎性疾病/自身免疫性疾病的病理生理學(xué)都?xì)w因于IL-12過(guò)量或IL-10缺乏?；謴?fù)促炎白細(xì)胞介素IL-12和抑炎白細(xì)胞介素IL-10之間的平衡，對(duì)于上述疾病有很大的治療可能性。
IL-10還參與了細(xì)胞生存的調(diào)節(jié)。尤其是通過(guò)編程性細(xì)胞死亡來(lái)調(diào)節(jié)非控的細(xì)胞生長(zhǎng)。在T淋巴細(xì)胞中IL-12具有反編程性細(xì)胞死亡作用，延長(zhǎng)了T細(xì)胞的生存(Clerici等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9111811；Estaquier等，1995，J.Exp.Med.1821759)。IL-12在局部過(guò)量形成導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生存。因此IL-12形成的抑制劑在腫瘤的治療中具有很大的治療可能性。
一種具有抑制IL-12和增加IL-10的免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)為沙利度胺。最近臨床研究表明，沙利度胺在以下疾病中有積極作用麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(Sampaio等，1993，J.Infec.Dis.168408)、口瘡病(Jacobson等，1997，N.Engl.J.Med.3361487)、慢性排斥反應(yīng)(Vogelsang等，1992，N.Engl.J.Med.3261055)、腸炎(Ehrenpreis等，1999，Gastroenterology 1171271；Vasitiauskas等，1999，Gastroenterology，1171278)和多種皮膚性疾病(Bemal等，1992，Int.J.Derm.31599)。在治療多種腫瘤疾病的臨床研究中也取得了進(jìn)展(Rajkumar，2001，Oncology，15867)。在多發(fā)性骨髓瘤的治療中也表現(xiàn)出一定的作用(Singhal，1999，N.Engl.J.Med.3411 565)。但是，沙利度胺也會(huì)引起多種副作用，包括鎮(zhèn)靜作用、致畸性和神經(jīng)病。此外，這種物質(zhì)溶解性較差并且對(duì)于水解高度敏感。
因此，本發(fā)明的目的是制備具有如上所述的免疫調(diào)節(jié)性能并對(duì)水解敏感性較低以及具有較好的溶解度的新化合物。
特定取代的哌啶-2，6-二酮可以滿足需要制備的化合物的這些要求。
因此，本發(fā)明提供了具有通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮。
其中R1和R2相同或不同，代表H、Br、Cl、F、CF3、OH、NO2、NH2、N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基，或一起形成苯環(huán)的稠合環(huán)，其中所述環(huán)任選被R1和/或R2取代并且R1和R2如上定義，R3代表H、甲基，或在存在C-N單鍵的情況下，代表OH、C1-3烷氧基或[O(CO)C1-3-烷基]，或和C原子一起形成羰基，R4代表H、F、CF3或C1-3烷基，R5代表H、CH2-OH或CH2-NR6R7，其中R6和R7相同或不同并代表1到6個(gè)碳原子的烷基(直鏈或支鏈)或和N原子一起代表吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)，n為0或1和m為0、1或2。
本發(fā)明的化合物以純對(duì)映異構(gòu)體或非外消旋對(duì)映異構(gòu)體混合物、外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物、它們的游離堿和生理學(xué)上相容的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽形式存在。
優(yōu)選的化合物為那些其中R1和R2相同或不同，代表H、Br、Cl、F、CF3、NO2、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或一起形成苯環(huán)的稠合環(huán)；R3代表H或OH；R4代表H或甲基；以及R5代表H或CH2-NR6R7，其中R6和R7和N原子一起形成哌啶環(huán)；并且n＝0和m＝1或2的化合物。
特別優(yōu)選為其中R1和R2相同或不同，代表H、Cl、F、CH3或NO2；R3、R4、R5代表H；n＝0和m＝1；并存在C＝N雙鍵的化合物。
更優(yōu)選的化合物包括1)3-(7-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽2)3-(6-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽3)3-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽或鹽酸鹽4)3-(2-羥基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮5)3-(6-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其鹽酸鹽6)3-(5-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮7)3-(8-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮8)3-(6-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮9)3-(8-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其鹽酸鹽10)3-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其鹽酸鹽11)3-(4H-苯并[g]喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮12)3-(5-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮13)3-(5-硝基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮
14)3-(7-三氟甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮15)3-(7-硝基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮16)3-(8-溴-6-甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮17)3-(5-甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮18)3-(6，7-二氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮19)3-甲基-3-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮20)3-(4，5-二氫苯并[d][1，3]二氮雜-3-基)哌啶-2，6-二酮21)3-(5-氨基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其二鹽酸鹽22)3-(7-氨基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其二鹽酸鹽23)3-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)-1-哌啶-1-甲基-哌啶-2，6-二酮以上化合物中最優(yōu)選的是1)3-(7-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽2)3-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽3)3-(5-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮4)3-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其鹽酸鹽5)3-(5-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮本發(fā)明還提供了制備式I的本發(fā)明化合物的方法。
式I的化合物通過(guò)以下方法得到首先用具有通式III的3-溴哌啶-2，6-二酮衍生物將具有通式II的氨基化合物烷基化，形成具有通式IA的化合物
其中在化合物IA、II和III中，R1至R4如上定義，并且如果R5不代表氫，則通過(guò)和甲醛、任選還與具有通式HNR6R7的胺一起反應(yīng)引入該基團(tuán)，其中R6和R7如上定義。
如果在式IA的化合物中，基團(tuán)R4代表氫，則可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的烷基化或鹵化反應(yīng)，采用如上定義的其它R4取代基替代。
如果在式IA的化合物中，R1和/或R2代表硝基，那么其中R1和R2代表氨基的化合物IA可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如用催化活化氫還原來(lái)制備。
式I的化合物還可通過(guò)首先用式IV的3-溴哌啶-2-酮的衍生物將式II的氨基化合物烷基化，形成通式IB的化合物， 然后將所得化合物氧化，優(yōu)選用間氯過(guò)苯甲酸或氧化釕(IV)/高碘酸鈉進(jìn)行氧化，形成上式IA的化合物，并任選引入其它基團(tuán)R4和/或基團(tuán)R5。
優(yōu)選的其中m＝1和n＝0并且R3代表H或OH的式I化合物通過(guò)如下方法制備首先用本領(lǐng)域已知的方法，在如CAL-B的幫助下，用如重鉻酸吡啶鎓將通式VI的甲酰胺衍生物酶催氧化形成通式VII的苯甲醛； 其中R1和R2如上定義，可以通過(guò)相應(yīng)的2-氨基苯甲醇的選擇性N-甲?；蛲ㄟ^(guò)N，O-二甲?；苌锏倪x擇性O(shè)-脫甲酰化得到， 接著在氫化硼絡(luò)合物(如硼氫化鈉)存在下，用谷氨酰胺將所得苯甲醛還原氨化轉(zhuǎn)化為通式VIII的化合物。
然后例如用N，N′-羰基二咪唑可將通式VIII的這些化合物環(huán)化形成通式IX的戊二酰亞胺，優(yōu)選在用例如苯甲酸基羰基保護(hù)胺官能團(tuán)(所述官能團(tuán)例如采用溴化氫的冰醋酸溶液分離)之后進(jìn)行所述環(huán)化；
最后在酸性催化劑存在下，在質(zhì)子溶劑(例如水)中，由通式IX的這些化合物得到通式I的化合物，其中R1、R2和R4如上定義；m＝1；n＝0；存在C＝N雙鍵；并且R3和/或R5代表氫原子，如上所述其中的R5可以被其他定義的取代基替代。
如果在通式IX的化合物中，胺官能團(tuán)被芐氧基羰基保護(hù)，則氫解分離所述基團(tuán)，得到其中R1和R2如上定義，存在C-N單鍵，并且R3代表羥基的通式I化合物。這些化合物可用在有機(jī)溶劑(例如甲醇)中的稀酸水解轉(zhuǎn)化得到具有C＝N雙鍵和其中R3＝H的通式I的化合物。
如果通式VII的化合物經(jīng)還原氨化后，將反應(yīng)混合物用酸處理，則得到通式X的化合物，其中R1、R2和R4如上定義。
將該化合物用例如乙酸酐/乙酰氯環(huán)化，得到通式I的化合物，其中m＝1和n＝0，存在C＝N雙鍵，R1、R2和R4如上定義，R3和/或R5代表氫。據(jù)此，根據(jù)定義的其它基團(tuán)R4和/或R5可任選用上述的方法引入。
用同樣的方法，可以得到通式I中n＝2并且其它基團(tuán)如上定義的化合物。
本發(fā)明的化合物有免疫調(diào)節(jié)活性，并在LPS活化單核細(xì)胞中誘導(dǎo)顯著降低了IL-12的形成，同時(shí)使IL-10的形成增加?？紤]到這種作用原理，這些化合物對(duì)于由IL-12形成過(guò)量和IL-10相對(duì)缺乏誘發(fā)產(chǎn)生的疾病有重大的治療可能性。換句話說(shuō)，即這些化合物可用于治療和/或預(yù)防炎癥和自身免疫性疾病?？紤]到IL-12的反編程性細(xì)胞死亡作用，本發(fā)明的化合物也適用于抑制血液學(xué)/腫瘤學(xué)疾病中IL-12的形成。
這一點(diǎn)使所要求保護(hù)的化合物區(qū)別于已知的免疫調(diào)解劑如皮質(zhì)類固醇激素(例如地塞米松)，所述皮質(zhì)類固醇激素抑制單核細(xì)胞合成IL-10和IL-12。
和沙利度胺相比，這種新化合物的明顯特征在于提高了療效，具有良好的水溶性以及降低的對(duì)水解的敏感性。
上述疾病類型具體包括皮炎(例如特異性皮炎、牛皮癬、濕疹、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑)，呼吸道炎癥(例如支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)、結(jié)節(jié)病、硅肺病/纖維變性)，胃腸道炎癥(例如胃和十二指腸潰瘍、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)和例如肝炎、胰腺炎、闌尾炎、腹膜炎、腎炎、口瘡病(aphtosis)、結(jié)膜炎、角膜炎、葡萄膜炎和鼻炎等疾病。自身免疫性疾病包括例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、HLA-B27相關(guān)疾病、類風(fēng)濕性脊椎炎)和多發(fā)性硬化、初期糖尿病或紅斑狼瘡。可應(yīng)用的適應(yīng)癥還包括膿血癥、膿血性休克、細(xì)菌性腦膜炎、真菌感染、AIDS的機(jī)遇性感染、惡性體質(zhì)、移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)和慢性心臟病、心機(jī)能不全、再灌注綜合癥和動(dòng)脈硬化?？蓱?yīng)用的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥還包括慢性疼痛、fibromyalgia和sudeck病(交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良(RSD))。
所描述的免疫調(diào)解劑的臨床應(yīng)用病癥還包括血液學(xué)疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良(myelodisplastic)綜合癥和淋巴管炎，以及其它腫瘤學(xué)的病癥，如惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、胰腺癌和結(jié)腸癌，以及黑素瘤和kaposi肉瘤。
本發(fā)明的藥物除了包含至少一種通式I的化合物外，還包含載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑。這些添加劑的選擇和用量取決于所述藥物是經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)眼(玻璃狀體(intravitreal)、intracameral)、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道還是胃腸外(包括皮下、肌肉、靜脈、真皮內(nèi)、氣管內(nèi)和硬膜外)給藥。
口服應(yīng)用的適合制劑為片劑、咀嚼片劑、糖衣片劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、糖汁或糖漿形式；胃腸外、局部和吸入應(yīng)用的適合制劑包括溶液劑、混懸劑、易于重建的干燥制劑和噴霧劑形式。皮膚的應(yīng)用形式包括軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑和糊劑。眼用的應(yīng)用形式包括滴劑、軟膏劑和凝膠劑。本發(fā)明的化合物以在溶液中的沉淀形式，以載體膜或貼劑形式，任選加入其它促進(jìn)皮膚滲透的試劑是適合透皮應(yīng)用的實(shí)例。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口服或透皮使用的制劑形式，以緩釋方式釋放。
給予患者的活性成分的量根據(jù)患者的體重、給藥方式、適應(yīng)癥、疾病的嚴(yán)重程度而異。
實(shí)施例下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
使用購(gòu)自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)作為色譜分離的固定相。洗脫液的混合比率一般用體積/體積表示。
各種物質(zhì)通過(guò)其熔點(diǎn)和/或1H-NMR波譜來(lái)表征。波譜用VarianGemini 300儀器在300MHz下記錄?；瘜W(xué)位移以ppm(δ)給出。內(nèi)標(biāo)物為四甲基硅烷(TMS)。
實(shí)施例13-(7-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽步驟1N-(5-氯-2-羥甲基苯基)甲酰胺在20℃下，將5.00g(2-氨基-4-氯苯基)甲醇、2.73g甲酸氰基甲酯和0.04g 4-N，N-二甲基氨基吡啶在50ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液攪拌72小時(shí)。然后真空蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物用50ml乙酸乙酯溶解。將溶液依次用0.01N的鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，每次100ml，經(jīng)硫酸鈉干燥并隨后真空蒸發(fā)濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠快速色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(2/1)作為洗脫劑。由此得到1.41g(理論值的24％)淺黃色晶體形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)120-124℃步驟2N-(5-氯-2-甲?；交?甲酰胺在20℃下，將1.40g得自步驟1的產(chǎn)物和3.40g重鉻酸吡啶鎓在350ml無(wú)水二氯甲烷中的混合物攪拌24小時(shí)。然后過(guò)濾溶液，真空蒸發(fā)濃縮濾液。將殘留物通過(guò)硅膠快速色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1)作為洗脫劑，得到0.88g(理論值的64％)晶體形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)131-136℃步驟32-[(芐氧基羰基-4-氯-2-甲酰氨基苯基)氨基]-4-氨基甲酰基丁酸將1.02g得自步驟2的產(chǎn)物在12ml四氫呋喃中的溶液加入到0.75gL-谷氨酰胺在2.8ml 2N氫氧化鈉中的溶液里。在20℃下，將混合物攪拌1小時(shí)，冷卻到0℃，分批加入0.13g硼氫化鈉。在20℃下攪拌12小時(shí)后，在1小時(shí)內(nèi)滴加1.47g二碳酸二芐酯在5.5ml四氫呋喃中的溶液，然后加入2ml 2N的氫氧化鈉溶液。在20℃下攪拌12小時(shí)后，真空蒸發(fā)除去大部分的四氫呋喃，并將殘留物用乙醚萃取三次，每次20ml。用2N的鹽酸將水相酸化至pH為1，并用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮，得到0.99g(理論值的40％)標(biāo)題化合物，所述化合物無(wú)需純化可進(jìn)行下一步反應(yīng)。
步驟4(4-氯-2-甲酰氨基芐基)-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-氨基甲酸芐酯將0.98g得自步驟3的產(chǎn)物和0.97g N，N′-羰基二咪唑在50ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液加熱回流8小時(shí)。冷卻后，真空蒸發(fā)濃縮混合物，用40ml水和40ml乙酸乙酯溶解殘留物，并分離出有機(jī)相。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml。合并的有機(jī)相用水洗滌三次，每次20ml，然后用20ml飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥，接著真空蒸發(fā)濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠快速色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1)作為洗脫劑，得到0.37g(理論值的16％，相對(duì)于步驟2的產(chǎn)物計(jì)算)標(biāo)題化合物。
步驟5N-{5-氯-2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-苯基}甲酰胺；氫溴酸鹽將0.9ml氫溴酸(33％HBr)在乙酸中的溶液加入到0.38g得自步驟4的產(chǎn)物在2ml乙酸中的溶液里，然后在20℃下將混合物攪拌1小時(shí)。再倒入400ml乙醚，將混合物冷卻到0℃，然后分離析出的晶體。將所述固體用乙醚洗滌多次，并真空干燥，得到0.27g(理論值的83％)無(wú)色晶體形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)155-180℃(分解)步驟63-(7-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽在20℃下，將0.20g得自步驟5的產(chǎn)物在10ml蒸餾水中的溶液攪拌72小時(shí)。然后過(guò)濾混合物，真空蒸發(fā)濃縮濾液，并干燥殘留物。得到0.13g(理論值的68％)白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)160-200℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.57(m，2H)；2.82(m，2H)；4.80(m，1H)；4.95(m，1H)；5.10(m，1H)7.30(m，2H)；7.45(m，1H)；8.68(s，1H)；11.42(s，1H)實(shí)施例23-(6-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽采用步驟1-6描述的方法，并用5-氯同分異構(gòu)體替代實(shí)施例1步驟1中所用的苯甲醇，得到淺黃色晶體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)2.19(m，1H)；2.43(m，1H)；2.75(m，2H)；4.78(m，2H)；5.02(m，1H)；7.18(d，1H)；7.38(d，1H)；7.45(q，1H)；8.59(s，1H)；11.35(s，1H)實(shí)施例33-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽步驟1(2-甲酰氨基芐基)-(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酸芐酯采用在步驟1-4中描述的方法，并在實(shí)施例1步驟1中使用(2-氨基苯基)甲醇，得到黃色粉末形式的標(biāo)題化合物。
步驟2N-{2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯基}甲酰胺如實(shí)施例1步驟5描述，使1.00g得自步驟1的產(chǎn)物和3ml氫溴酸在乙酸中的溶液(33％HBr)反應(yīng)。經(jīng)過(guò)相同的后處理，得到0.79g(理論值的91％)黃色固體形式的標(biāo)題化合物，所述化合物無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
步驟33-(4-H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；氫溴酸鹽在20℃下，將0.91g得自步驟2的產(chǎn)物在5ml蒸餾水中的溶液攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)物溶液真空蒸發(fā)至干。殘留固體在乙醚中研碎成粉，得到0.85g(理論值的99％)黃色粉末形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)218-222℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.23(m，1H)；2.48(m，1H)；2.71(m，2H)；4.70(d，1H)；4.86(d，1H)；4.98(m，1H)；7.22(m，2H)；7.34(m，2H)；8.53(s，1H)；11.35(s，1H)實(shí)施例43-(2-羥基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮在20℃、常壓下，將溶解在950ml四氫呋喃中的1 5.90g得自實(shí)施例3步驟1的產(chǎn)物在15g披鈀碳(10％鈀)存在下進(jìn)行氫化。過(guò)濾除去催化劑，真空蒸發(fā)濃縮濾液。得到10.30g(理論值的98％)標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，為白色固體。
熔點(diǎn)185-188℃實(shí)施例53-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽在20℃下，將10.20g得自實(shí)施例4的產(chǎn)物在210ml甲醇中的溶液和3.2ml 12N的鹽酸攪拌24小時(shí)。真空蒸發(fā)濃縮大部分混合物，在過(guò)濾和干燥分離后，得到9.00g(理論值的82％)晶體形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)172-178℃1H-NMR(DMSO-d6)2.22(m，1H)；2.48(m，1H)；2.71(m，2H)；4.70(d，1H)；4.86(d，1H)；4.98(m，1H)；7.22(m，2H)；7.35(m，2H)；8.53(s，1H)；11.35(s，1H).
實(shí)施例63-(6-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽步驟1甲酸(2-甲酰氨基-5-甲氧基芐基)酯將7.00g(2-氨基-5-甲氧基苯基)甲醇、9.8ml甲酸氰基甲酯和0.05g4-N，N-(二甲氨基)吡啶在30ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液加熱回流5小時(shí)。然后真空蒸發(fā)溶液，將殘留物溶解于100ml乙酸乙酯中。將溶液冷卻到0℃，析出晶體，將晶體抽濾、經(jīng)甲醇洗滌并真空干燥。得到7.20g(理論值的75％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)117℃步驟2N-(2-羥甲基4-甲氧基苯基)甲酰胺將1.70g南極洲念珠菌脂肪酶B(Candida antarctica B lipase)(CAL-B)加入到5.90g得自步驟1的產(chǎn)物在190ml無(wú)水乙腈和10.3ml正丁醇中的溶液里，并在20℃下攪拌65小時(shí)。然后過(guò)濾混合物，并用乙腈洗滌。真空蒸發(fā)濃縮濾液后，得到5.00g(理論值的98％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)97-97℃步驟3N-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)甲酰胺用實(shí)施例1步驟2描述的重鉻酸吡啶鎓將5.00g得自步驟2的產(chǎn)物氧化，得到3.62g(理論值的72％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)125-127℃步驟44-氨基甲?；?2-(6-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)丁酸將0.79g得自步驟3的產(chǎn)物在30ml甲醇中的溶液加入到0.58g L-谷氨酰胺在10ml甲醇和2ml 2N的氫氧化鈉溶液中。在20℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃，并在30分鐘內(nèi)分批加入0.103g硼氫化鈉。在0℃下將混合物攪拌12小時(shí)，然后將pH調(diào)節(jié)為2到3，在20℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。用氫氧化鈉中和所述溶液，蒸餾除去甲醇。水溶性殘留物用乙醚洗滌兩次，每次15ml，然后真空蒸發(fā)濃縮。用25ml甲醇溶解殘留物，并過(guò)濾除去不溶性成分。經(jīng)真空蒸發(fā)濾液得到的殘留物不需要純化可以直接用于步驟5描述的反應(yīng)。
步驟53-(6-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽在70℃下，將1.20g得自步驟4的粗產(chǎn)物在7ml乙酸酐和7ml乙酰氯中的溶液攪拌5小時(shí)，然后真空蒸發(fā)濃縮。用20ml甲醇溶解殘留物，并和Amberlyst A-21離子交換劑攪拌1小時(shí)。過(guò)濾后，將濾液真空蒸發(fā)濃縮，將殘留物通過(guò)硅膠快速色譜進(jìn)行純化，用氯仿/甲醇(4/1)作為洗脫劑。將這樣得到的標(biāo)題化合物的自由堿溶解在4ml甲醇中，隨后往溶液中依次加入0.5ml氯化氫氣體在乙醚中的飽和溶液和150ml乙醚。分離形成的鹽并真空干燥，得到0.29g(理論值的23％，相對(duì)于步驟4中的L-谷氨酰胺計(jì)算)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)2.45(m，4H)；3.76(s，3H)；4.65(d，1H)；4.81(d，1H)；4.98(m，1H)6.8 8(m，2H)；7.20(m，1H)；8.46(5，1H)；11.32(s，1H)實(shí)施例7使用適當(dāng)取代的離析物并應(yīng)用實(shí)施例6描述的方法，同樣可得到下列化合物(某些實(shí)施例中沒(méi)有轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽)。
a.)3-(5-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)245-250℃(分解)b.)3-(8-氯4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)238-248℃c.)3-(6-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)75-79℃d.)3-(8-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)152-159℃e.)3-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)239-241℃(分解)f.)3-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；鹽酸鹽熔點(diǎn)205-207℃g.)3-(4H-苯并[g]喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)238-242℃h.)3-(5-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)237-239℃(分解)i.)3-(5-硝基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)197-215℃j.)3-(7-三氟甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)230-234℃k.)3-(7-硝基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)＞360℃l.)3-(8-溴-6-甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)258-265℃m.)3-(5-甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)217-227℃n.)3-(6，7-二氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮熔點(diǎn)360℃開始(分解)o.)3-甲基-3-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮1H-NMR(DMSO-d6)1.59(s，3H)；1.93-2.70(m，4H)；4.35(d，1H)；4.47(d，1H)；6.90-7.15(m，4H)；7.36(s，1H)；11.04(s，1H)
實(shí)施例83-(4，5-二氫苯并[d][1，3]二氮雜-3-基)哌啶-2，6-二酮步驟1N-[2-(2-羥乙基)苯基]甲酰胺在0℃下，將12.6ml甲酸滴加到15ml乙酸酐中，然后在60℃下將混合物攪拌2小時(shí)。冷卻至20℃后，用140ml四氫呋喃稀釋混合物，冷卻至-4℃，并在該溫度下滴加18.4g 2-(2-氨基苯基)乙醇在185ml四氫呋喃中的溶液。在-6℃下攪拌3小時(shí)后，將混合物用碳酸氫鉀水溶液(25％KHCO3)中和，并用乙酸乙酯萃取四次，每次300ml。合并的萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)濃縮。得到18.4g(理論值的94％)淺黃色晶體形式的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為49-54℃。
步驟2N-[2-(2-氧代乙基)苯基]甲酰胺或2-羥基-2，3-二氫吲哚-1-甲醛在0℃并攪拌下，將49.4g重鉻酸吡啶鎓加入到18.2g得自步驟1的產(chǎn)物在270ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液里，然后在40℃下將混合物攪拌24小時(shí)。用Celite過(guò)濾后，將濾液真空蒸發(fā)濃縮，將殘留物通過(guò)硅膠快速色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1/1)作為洗脫劑。得到7.5g(理論值的42％)淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為84-91℃(分解)。
步驟34-氨基甲?；?2-(4，5-二氫苯并[d][1，3]二氮雜-3-基)丁酸將4.6g得自步驟2的產(chǎn)物在110ml甲醇中的溶液加入到4.1g L-谷氨酰胺在14ml2N氫氧化鈉和7ml乙醇中的溶液里，然后在20℃下將混合物攪拌2小時(shí)。接著將混合物冷卻至0℃，分批加入0.64g硼氫化鈉，在0℃下將混合物繼續(xù)攪拌12小時(shí)。用2N的鹽酸將反應(yīng)物溶液的pH調(diào)節(jié)到3.5，在20℃下攪拌20小時(shí)。用氫氧化鈉溶液中和后，經(jīng)過(guò)過(guò)濾分離形成的固體，減壓除去濾液中的甲醇。從水溶性的殘留物中分離出3.0g(理論值的39％)標(biāo)題化合物的粗品，產(chǎn)物無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)。
步驟43-(4，5-二氫苯并[1][1，3]二氮雜-3-基)哌啶-2，6-二酮將12ml乙酰氯加入到3.0g得自步驟3的產(chǎn)物在12ml乙酸酐中的溶液內(nèi)。將混合物在回流下攪拌32小時(shí)，然后在50℃下攪拌66小時(shí)，接著真空蒸發(fā)濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠快速色譜進(jìn)行純化，用三氯甲烷/甲醇(4/1)作為洗脫劑，得到0.79g(理論值的28％)淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物，所述化合物在250℃下開始熔解并分解。
1H-NMR(DMSO-d6/D2O)2.10-2.20(m，1H)；2.25-2.40(m，1H)；2.60-2.75(m，2H)；3.10-3.14(m，2H)；3.54-3.85(m，2H)4.89(dd，1H)；7.10-7.30(m，4H)；7.77(s，1H)實(shí)施例9a)3-(5-氨基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；二鹽酸鹽在溫度為20℃下，將0.315g得自實(shí)施例7i的產(chǎn)物在11ml N，N-二甲基甲酰胺和1.1ml 2N的鹽酸中的溶液在0.057g二氧化鉑(80％)存在下，用壓力為3bar的氫氣催化氫化。然后過(guò)濾分離催化劑，再將濾液真空蒸發(fā)濃縮。將剩余的固體用甲苯和乙醚處理多次，然后經(jīng)五氧化二磷干燥。得到0.32g(理論值的88％)深色晶體形式的標(biāo)題化合物，所述化合物在空氣中潮解。
1H-NMR(DMSO-d6)2.10-2.80(m，4H)；4.35(d，1H)；4.56(d，1H)；5.03(dd，1H)；6.43(d，1H)；6.60(d，1H)；7.03(dd，1H)；8.44(d，1H)；8.90(s，2H)；11.34(s，1H).
b)3-(7-氨基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮；二鹽酸鹽采用實(shí)施例9a中描述的方法，由得自實(shí)施例7k的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為理論值的81％。
1H-NMR(DMSO-d6)1.86-1.94(m，1H)；2.02-2.33(m，2H)；2.40-2.59(m，1H)；4.51-4.57(m，2H)；5.02-5.08(m，1H)；6.68-6.76(m，1H)；6.93-7.10(m，2H)；8.50-8.56(m，1H)；8.96(s，2H)；11.27(s，1H)實(shí)施例103-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)1-哌啶-1-甲基-哌啶-2，6-二酮將1ml甲醛水溶液(37％)和0.8ml哌啶加入到2.61g得自實(shí)施例7e的產(chǎn)物在50ml乙醇中的懸浮液內(nèi)。在50℃下將混合物攪拌1小時(shí)，然后真空除去大部分溶劑。在殘留物中加入乙醚，過(guò)濾分離和真空干燥后，得到2.83g(理論值的79％)幾乎無(wú)色的晶體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)1.36-1.48(m，6H)；1.95-2.06(m，1H)；2.22-2.82(m，7H)；4.25(d，1H)；4.46(d，1H)；4.52-4.68(m，3H)；6.66(dd，1H)；6.81(m，1H)；6.90-6.95(m，1H)；7.11(s，1H).
免疫調(diào)節(jié)作用研究用脂多糖刺激人體單核細(xì)胞分泌IL-10和IL-12從人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PBMC)中分離出人體單核細(xì)胞，其中PBMC通過(guò)使用ficoll密度梯度離心法，由經(jīng)過(guò)肝素處理的純血液得到。為此，將PBMC與單克隆抗體一起培養(yǎng)，所述單克隆抗體直接對(duì)抗單核細(xì)胞特異性的表面分子CD14，并在其上偶合了超順磁的微滴(Miltenyi Biotech，Bergisch Gladbach)。為了從PBMC的細(xì)胞混合物中正選擇標(biāo)記的單核細(xì)胞，將整個(gè)細(xì)胞懸浮液加入到一個(gè)裝有鐵磁性載體基質(zhì)的柱子里，并置于磁場(chǎng)中。這樣，帶有微滴的細(xì)胞被載體基質(zhì)所束縛，而未標(biāo)記的細(xì)胞通過(guò)柱子并被丟棄。從磁場(chǎng)中移走基質(zhì)后，通過(guò)用緩沖劑沖洗已去除了磁性的柱子，來(lái)洗脫帶抗體的細(xì)胞。用這種方法得到的CD14-陽(yáng)性單核細(xì)胞群體的純度為大約95-98％。這些單核細(xì)胞在37℃、5％CO2、密度為106細(xì)胞/毫升培養(yǎng)基(RPMI，補(bǔ)充10％胎兒牛血清)下，用溶解在DMSO中的試驗(yàn)物質(zhì)培養(yǎng)1小時(shí)。隨后加入20μg/mL來(lái)自E.coli(大腸桿菌)的LPS。24小時(shí)后，取不含細(xì)胞的培養(yǎng)上層清液，并測(cè)試其中IL-10和IL-12的含量。
在細(xì)胞培養(yǎng)上層清液中IL-12和IL-10的濃度通過(guò)使用兩個(gè)抗-IL-12和IL-10的單克隆抗體的夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISAs)來(lái)測(cè)定(Biosource Europe，F(xiàn)leurus，Belgium)。包括一條人IL-10和IL-12的參考標(biāo)準(zhǔn)曲線。IL-12的ELISA檢出極限是10pg/ml，IL-10的ELISA檢出極限是15pg/ml。
表1和沙利度胺比較，試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)LPS活化單核細(xì)胞的IL-12和IL-10形成的影響
具有式I描述的基本結(jié)構(gòu)的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮根據(jù)濃度，可有效地抑制LPS活化的單核細(xì)胞形成IL-12。有趣的是，IL-10的形成在相同的濃度范圍明顯增加。IL-12的最大抑制作用以及IC50值明顯高于沙利度胺。最有效的化合物為芳環(huán)的第五位或第七位包含一個(gè)氯或氟取代基的化合物或未取代的化合物。
權(quán)利要求
1.通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮，和它們的純對(duì)映異構(gòu)體或非外消旋對(duì)映異構(gòu)體混合物、外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物、它們的堿或生理學(xué)上相容的酸的鹽 其中R1和R2相同或不同，代表H、Br、Cl、F、CF3、OH、NO2、NH2、N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基，或一起形成苯環(huán)的稠合環(huán)，其中所述環(huán)任選被R1和/或R2取代并且R1和R2如上定義，R3代表H、甲基，或在存在C-N單鍵的情況下，代表OH、C1-3烷氧基或[O(CO)C1-3-烷基]，或和C原子一起形成羰基，R4代表H、F、CF3或C1-3烷基，R5代表H、CH2-OH或CH2-NR6R7，其中R6和R7相同或不同并代表1到6個(gè)碳原子的烷基(直鏈或支鏈)或和N原子一起代表吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺或嗎啉環(huán)，n為0或1和m為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R2相同或不同，代表H、Br、Cl、F、CF3、NO2、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基，或一起形成苯環(huán)的稠合環(huán)；R3代表H或OH；R4代表H或甲基；R5代表H或CH2-NR6R7，其中R6和R7和N原子一起形成一個(gè)哌啶環(huán)；并且n＝0和m＝1或2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R1和R2相同或不同，代表H、Cl、F、CH3或NO2；R3、R4和R5代表H；n＝0和m＝1；并存在C＝N雙鍵。
4.權(quán)利要求3的化合物，其特征在于所述基團(tuán)R1和R2在第5位或第7位。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物包括3-(7-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽，3-(6-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽，3-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其氫溴酸鹽或鹽酸鹽，3-(2-羥基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(6-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其鹽酸鹽，3-(5-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(8-氯-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(6-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(8-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其鹽酸鹽，3-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其鹽酸鹽，3-(4H-苯并[g]喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(5-氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(5-硝基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(7-三氟甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(7-硝基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(8-溴-6-甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(5-甲基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(6，7-二氟-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-甲基-3-(4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(4，5-二氫苯并[d][1，3]二氮雜-3-基)哌啶-2，6-二酮，3-(5-氨基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其二鹽酸鹽，3-(7-氨基-4H-喹唑啉-3-基)哌啶-2，6-二酮及其二鹽酸鹽，3-(7-氟-4H-喹唑啉-3-基)-1-哌啶-1-甲基-哌啶-2，6-二酮。
6.制備權(quán)利要求1的通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮的方法，所述方法包括首先用通式III的3-溴哌啶-2，6-二酮衍生物將通式II的氨基化合物烷基化，形成通式IA的化合物 其中在化合物IA、II和III中，R1至R4如上定義，并且，如果R5不代表H，則通過(guò)和甲醛、任選和通式為HNR6R7的胺一起反應(yīng)引入該基團(tuán)，其中R6和R7如上定義；并且如果在式IA的化合物中，基團(tuán)R4代表H，則為了制備本發(fā)明的其中R4＝F、CF3、C1-3烷基的其它化合物，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的烷基化或鹵化反應(yīng)用前述R4取代基替代所述H。
7.制備權(quán)利要求1的通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮的方法，所述方法包括首先用式IV的3-溴哌啶-2-酮衍生物將前述式II的氨基化合物烷基化，形成通式IB的化合物， 然后將此化合物氧化，優(yōu)選用間氯過(guò)苯甲酸或氧化釕(IV)/高碘酸鈉氧化，形成上式IA的化合物，并任選用上述方法(權(quán)利要求5)引入其它基團(tuán)R4和/或R5。
8.制備權(quán)利要求1的通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮的方法，其中m＝1和n＝0并且R3代表H或OH，所述方法包括首先用本領(lǐng)域已知的方法將通式VI的甲酰胺衍生物氧化形成通式VII的苯甲醛， 其中R1和R2如上定義，該化合物可通過(guò)選擇性N-甲酰化相應(yīng)的2-氨基苯甲醇或選擇性O(shè)-脫甲?；疦，O-二甲酰基衍生物得到， 所得的通式VII的苯甲醛在氫化硼絡(luò)合物存在下，用谷氨酰胺還原氨化轉(zhuǎn)化為通式VIII的化合物， 然后可以在活化劑存在下，優(yōu)選在N，N′-羰基二咪唑存在下，將通式VIII的化合物環(huán)化，形成通式IX的戊二酰亞胺，優(yōu)選先用保護(hù)基，優(yōu)選芐氧基羰基保護(hù)胺官能團(tuán)后進(jìn)行環(huán)化，隨后再除去保護(hù)基， 其中A.在質(zhì)子溶劑、酸性催化劑存在下，將通式IX的化合物轉(zhuǎn)化為通式I的化合物，其中R1、R2和R4如上定義，m為1、n為0、存在C＝N雙鍵，并且R3和/或R5代表H原子，其中當(dāng)R5不為H時(shí)，可以用本發(fā)明的其它取代基如上進(jìn)行替代，或B.通式IX的化合物，其中通過(guò)氫解將受保護(hù)基保護(hù)的胺官能團(tuán)除去保護(hù)基，形成通式I的化合物，其中R1、R2和R4如上定義，存在C-N單鍵，和R3代表羥基；這些化合物任選在有機(jī)溶劑中的稀酸中水解進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為具有C＝N雙鍵和其中R3＝H的通式I的化合物。
9.制備權(quán)利要求1的通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶-2，6-二酮的方法，其中m＝1和n＝0且R3代表H，所述方法包括首先按照權(quán)利要求7的方法制備前述通式VII的化合物，接著還原氨化，然后用酸處理所得反應(yīng)混合物，轉(zhuǎn)化為通式X的化合物，其中R1、R2、R4如上定義， 將所得通式X的化合物環(huán)化轉(zhuǎn)化為通式I的具有C＝N雙鍵的化合物，并任選引入如上(權(quán)利要求5)定義的其它基團(tuán)R4和/或R5。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征在于用相同的方法制備其中m＝2的通式I的相應(yīng)化合物。
11.包含至少一種權(quán)利要求1的通式I的化合物和/或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理學(xué)上相容的酸的鹽作為活性成分的藥物。
12.權(quán)利要求8的藥物，所述藥物對(duì)于治療和/或預(yù)防炎癥和自身免疫性疾病和/或血液學(xué)疾病和/或腫瘤學(xué)疾病有免疫調(diào)節(jié)作用。
13.權(quán)利要求1的通式I的至少一種化合物和/或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、堿或生理學(xué)上相容的酸的鹽在制備治療和/或預(yù)防炎癥和自身免疫性疾病和/或血液學(xué)疾病和/或腫瘤學(xué)疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的3位被雜環(huán)取代的哌啶－2，6－二酮以及它們的制備方法和在藥物中的用途，特別是作為免疫調(diào)節(jié)劑在治療和/或預(yù)防炎癥和自身免疫性疾病，還有血液學(xué)－腫瘤學(xué)疾病方面的用途。
文檔編號(hào)A61P37/06GK1620448SQ02828151
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者H·H·布施曼, S·弗羅施, T·格爾曼, O·K·齊默, F·泰爾 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司