專利名稱：取代的哌啶類化合物的立體選擇性制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的哌啶衍生物的新的立體選擇性制備方法。
可以由本發(fā)明方法制備的取代的哌啶類及有關(guān)化合物是P物質(zhì)受體拮抗劑，因此，可用于治療由于P物質(zhì)過(guò)量而誘發(fā)的各種疾病。
P物質(zhì)是屬于肽類中速激肽家族的天然存在的十一肽;速激肽的命名源于它們對(duì)平滑肌組織的迅速刺激作用。更具體地講，P物質(zhì)是一種具有藥理活性的神經(jīng)肽，它產(chǎn)生于哺乳動(dòng)作體內(nèi)(最初從腸中分離得到)，并具有特征的氨基酸順序，該順序由D.F.Veber等人描述于美國(guó)專利4，680，283號(hào)中。
在本技術(shù)領(lǐng)域已充分證實(shí)了P物質(zhì)及其他速激肽與許多疾病的病理生理學(xué)有著廣泛的聯(lián)系。例如，已證實(shí)P物質(zhì)與疼痛或偏頭痛的傳導(dǎo)有關(guān)〔參見(jiàn)B.E.B.Sandberg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病(如焦慮和精神分裂癥)、呼吸道疾病和炎癥(如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)及胃腸功能紊亂和胃腸道疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)等〔參見(jiàn)D.Regoliin“Trends in Cluster Headache，”，F(xiàn).Sicuteri等編，Elsevier Scienfific Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95〕。
下述專利對(duì)采用本發(fā)明方法可以制得的取代的哌啶類及有關(guān)化合物中的幾個(gè)化合物提出了專利保護(hù)PCT專利申請(qǐng)PCT/US90/00116(1990年1月4日提交)、美國(guó)專利申請(qǐng)07/717，943(1991年6月20日提交)和美國(guó)專利申請(qǐng)07/724，268(題目為“3-氨基哌啶衍生物和有關(guān)的含氮雜環(huán)類化合物”，1991年7月1日提交)，所有上述申請(qǐng)均與本申請(qǐng)一起轉(zhuǎn)讓。用于制備這類化合物的其他方法參見(jiàn)題為“取代的哌啶類化合物的制備方法”的、1991年11月27日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)，該申請(qǐng)也與本申請(qǐng)一起轉(zhuǎn)讓。
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)化合物的制備方法

式中R1是選自二氫化茚基，苯基和萘基的芳基;選自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的雜芳基;以及具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子之一任意地由氮、氧或硫?qū)⑵涮娲?其中，每個(gè)所述芳基和雜芳基可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述(C3-7)環(huán)烷基可任意地由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基

，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羥基，具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，

和(C1-10)烷基

，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用適宜的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù);R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基，這些基團(tuán)可任意地由1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯，溴，氟，碘，具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷氧基，該方法包括使下式(Ⅳ)化合物

(式中R2的定義如前)或者(a)與式

化合物反應(yīng)，式中R1的定義如前，X是離去基團(tuán)(例如，氯、溴、碘或咪唑)，然后用還原劑處理所得酰胺，或者(b)在還原劑存在下與式R1CHO化合物反應(yīng)，式中R1的定義如前，或者(c)與式R1CH2X化合物反應(yīng)，式中R1的定義如前，X是離去基團(tuán)(例如，氯，溴，碘，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
本文所采用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氯、溴、氟或碘。
式Ⅰ化合物具有手性中心，因此，可以不同形式的對(duì)映異構(gòu)體存在。如上所述，式Ⅰ包括這類化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明還涉及上述式Ⅰ化合物的制備方法，式Ⅰ中R1和R2的定義如前，該方法包括在干燥劑存在下或采用能夠共沸除去生成水的裝置使前述式Ⅳ化合物(式中R2的定義如前)與式R1CHO化合物(式中R1的定義如前)反應(yīng)，產(chǎn)生下式亞胺

式中R1和R2的定義如前，然后使該亞胺與還原劑反應(yīng)，形成前述式Ⅰ化合物，式中R1和R2的定義如前。
本發(fā)明還涉及前述式Ⅰ化合物(式中R1和R2定義如前)的制備方法，該方法包括使下式(Ⅱ)化合物還原，

式中R2的定義如前，得到式中R2的定義同前的前述式Ⅳ化合物，然后采用前文所述方法之一將由此形成的式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還涉及前述式Ⅰ化合物(式中R1和R2定義如前)的制備方法，該方法包括在含金屬催化劑存在下使下式(Ⅲ)化合物與氫反應(yīng)

形成前文所述的式中R2定義如前的式Ⅳ化合物，然后采用前文所述方法之一將由此形成的式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物。
下述反應(yīng)式解釋了本發(fā)明的方法和產(chǎn)物。除另有指明外，在反應(yīng)式及下文討論中，式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，以及取代基R1，R2和X的定義如前文所述。

式Ⅳ化合物與式R1CHO化合物反應(yīng)產(chǎn)生式Ⅰ化合物的反應(yīng)，一般在下文例舉的還原劑存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為約-60℃至約50℃。所述還原劑包括氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，氫和金屬催化劑，鋅和鹽酸，或甲酸。適用于該反應(yīng)的反應(yīng)惰性溶劑包括低級(jí)醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)，乙酸和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選地，溶劑是乙酸，反應(yīng)溫度為約25℃，以及還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。在該反應(yīng)所得的物質(zhì)中，CH2R1側(cè)鏈選擇性地加成在3-氨基基團(tuán)，而式Ⅰ異構(gòu)體是分離出的唯一產(chǎn)物。
作為一種替代方法，可以在干燥劑存在下或者采用共沸除去生成水的裝置，使式Ⅳ化合物與式R1CHO化合物反應(yīng)，得到下式亞胺

然后在約室溫下，使該化合物與前述還原劑，優(yōu)選與三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)。亞胺的制備通常在諸如苯、二甲苯或甲苯(優(yōu)選甲苯)的反應(yīng)惰性溶劑中，在約25℃至約110℃的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在大約溶劑的回流溫度下進(jìn)行。適宜的干燥劑/溶劑體系包括四氯化鈦/二氯甲烷，異丙醇鈦/二氯甲烷和分子篩/THF。優(yōu)選四氯化鈦/二氯甲烷。
一般在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中，優(yōu)選二氯甲烷，在約0℃至約60℃下，優(yōu)選約25℃，進(jìn)行式Ⅳ化合物與式R1CH2X化合物的反應(yīng)。
式Ⅳ化合物與式

化合物的反應(yīng)一般在惰性溶劑(如四氫呋喃或二氯甲烷)中，于約-20℃至約60℃下進(jìn)行，優(yōu)選在二氯甲烷中、于0℃左右進(jìn)行。在諸如乙醚或THF的惰性溶劑中，用還原劑(例如，甲硼烷-二甲硫配合物，氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁)處理，將所得酰胺還原。該反應(yīng)溫度范圍是從大約0℃至大約溶劑的回流溫度。優(yōu)選在THF中，于約60℃，采用甲硼烷-二甲硫配合物進(jìn)行還原。
一般采用下述方法之一將式Ⅱ吡啶還原形成相應(yīng)的式Ⅳ哌啶，即，用鈉/醇，氫化鋁鋰/二氯化鋁，電解還原或者是在含金屬催化劑存在下用氫還原。用金屬鈉進(jìn)行還原時(shí)，一般采用煮沸的醇，優(yōu)選以丁醇作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)溫度為從大約20℃至大約溶劑的回流溫度，優(yōu)選約120℃。采用氫化鋁鋰/三氯化鋁進(jìn)行還原時(shí)，通常采用乙醚，THF或二甲氧基乙烷，優(yōu)選乙醚作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)溫度為從約25℃至約100℃，優(yōu)選約室溫。優(yōu)選在室溫下進(jìn)行電解還原，但是，從約10℃至約60℃的反應(yīng)溫度也是適宜的。
在含金屬催化劑存在下進(jìn)行氫化是優(yōu)選的還原方法。適宜的氫化催化劑包括鈀、鉑、鎳、氧化鉑和銠。用于氫化的優(yōu)選催化劑是鉑-炭。反應(yīng)溫度范圍是約10℃至約50℃，優(yōu)選約25℃。一般在約1.5至約4.0個(gè)大氣壓，優(yōu)選在約3.0個(gè)大氣壓下，在適宜的惰性溶劑例如乙酸或低級(jí)醇，優(yōu)選甲醇中，在近似于化學(xué)計(jì)算量的氯化氫存在下進(jìn)行所述氫化反應(yīng)。如果是在含金屬催化劑存在下經(jīng)氫化進(jìn)行還原，所分離出的產(chǎn)物僅為順式構(gòu)型，該反應(yīng)選擇性地還原吡啶環(huán)，而不是2-苯基部分。
如上所述，由相應(yīng)的式Ⅲ化合物制備式Ⅳ化合物，通過(guò)下述方法進(jìn)行，即，在含金屬催化劑(如鉑或鈀)存在下，用氫處理式Ⅲ化合物。一般在反應(yīng)惰性溶劑(如乙酸或低級(jí)醇)中，在約0℃至約50℃下進(jìn)行該反應(yīng)。作為替代方法，可以用在約-30℃至約-78℃下在氨中溶解的金屬(如鋰或鈉)，或者在鈀存在下用甲酸鹽或者在鈀存在下用環(huán)己烷處理式Ⅲ化合物。優(yōu)選在鈀-炭存在下，在甲醇/乙醇于水中的混合物或者是在含鹽酸的甲醇/乙醇混合物中，在約25℃下用氫處理式Ⅲ化合物。當(dāng)在含金屬催化劑存在下用氫處理式Ⅲ化合物時(shí)，分離出的唯一產(chǎn)物是所需要的式Ⅳ化合物。未發(fā)現(xiàn)由于哌啶環(huán)的另一芐基位置(即，1-位氮和2-位碳之間的鍵)斷裂而衍生出的產(chǎn)物。
用于上述反應(yīng)的起始原料式

，R1CHO和R1CH2X化合物是市售品或者采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一般轉(zhuǎn)換法可以由市售原料制得。
在上述各反應(yīng)中，其中某一哌啶衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪贿哙ぱ苌?即，Ⅲ→Ⅳ和Ⅳ→Ⅰ)，該哌啶環(huán)2-位和3-位碳原子的絕對(duì)立體化學(xué)保持不變。因此，對(duì)上述各反應(yīng)而言，采用具有相同立體化學(xué)的適宜起始原料可以得到外消旋混合物或純的對(duì)映體。
一般采用甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選采用異丙醇作為反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑，用于拆分式Ⅰ化合物的外消旋混合物，制得該化合物的(+)-對(duì)映體。優(yōu)選的拆分方法是將式Ⅰ化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸在異丙醇中混合，攪拌該混合物，形成光學(xué)富集的扁桃酸鹽沉淀。將該光學(xué)富集的沉淀在異丙醇中重結(jié)晶兩次，然后通過(guò)下述方法將經(jīng)過(guò)重結(jié)晶的沉淀轉(zhuǎn)化為光學(xué)純式Ⅰ化合物的游離堿，即使該沉淀在二氯甲烷與堿的水溶液之間分配，或者將該鹽的醇溶液與堿性離子交換樹(shù)脂一起攪拌。所述堿的水溶液是例如氫氧化鈉，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉的水溶液。將該游離堿溶解在二氯甲烷中，然后再將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽?？梢栽诩s0℃至約40℃、優(yōu)選約25℃下，分離扁桃酸鹽。
在前文討論或解釋的各反應(yīng)中，除特別指出外，壓力并不嚴(yán)格。一般可以接受的壓力為約0.5至約5.0大氣壓，為方便起見(jiàn)，優(yōu)選常壓，即大約1個(gè)大氣壓。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽具有P物質(zhì)受體拮抗劑的活性，因此，它們的價(jià)值在于治療和預(yù)防各種各樣的臨床疾病，即通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞來(lái)治療或預(yù)防這些疾病。所述疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)、焦慮、抑郁或胸腺機(jī)能障礙、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如咽痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如醇中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病，外周神經(jīng)病、神經(jīng)病、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。因此，這些化合物極適宜作為P物質(zhì)受體拮抗劑用于控制和/或治療哺乳動(dòng)物(包括人)的所有上述臨床病癥。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可以通過(guò)口服、胃腸道外或局部途徑給藥。一般來(lái)說(shuō)，這些化合物的最佳給藥劑量范圍是每天約5.0mg至高達(dá)約1500mg，但是，根據(jù)治療對(duì)象的體重和狀況以及所選擇的具體給藥途徑應(yīng)對(duì)給藥劑量作出必要的改變。然而，最理想的劑量范圍是每天每千克體重約0.07mg至約21mg。
下述實(shí)施例解釋本發(fā)明的方法和化合物，但并不限制其范圍。
如上所述，用于本發(fā)明反應(yīng)中的起始原料或是市售品，或是采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一般轉(zhuǎn)換法由市售原料制得的。下文表1示出了用于實(shí)施例的式R1CHO醛的制備方法。表1標(biāo)有“反應(yīng)順序”一欄中，通過(guò)1個(gè)或多個(gè)小寫字母示出了用于制備這些醛的一般轉(zhuǎn)換法。在表1后的關(guān)鍵詞中解釋了用于表示這些轉(zhuǎn)換法的字母。
表1R1CHO的制備R1起始原料反應(yīng)順序＊2，5-二甲氧基苯基 - 市售4，5-二氟-2-甲 3，4-二氟 a氧基苯基 甲氧基苯2-氯-5-氟-苯基 - 市售2-乙氧基苯基 - 市售2-羥基苯基 - 市售3，5-二氟-2-甲 2，4-二氟 a氧基苯基 甲氧基苯2-氯-6-氟苯基 - 市售5-氯-2-甲氧基苯 4-氯甲氧基 a基 苯3-氟-2-甲氧基苯 3-氟-2- b基 羥基苯甲醛5-氯-3-氟-2- 4-氯-2- b，a甲氧基苯基 氟苯酚
3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基 2-氯-4-氟苯甲醚 a3，5-二氯-2-甲氧基苯基 2，4-二氯苯甲醚 a4-甲氧基苯基 - 市售2-噻吩基 - 市售2-甲氧基萘基 - 市售3-噻吩基 - 市售2，5-二氟苯基 - 市售2，4-二甲氧基苯基 - 市售2，4-二氯-6-甲氧基苯基 3，5-二氯苯甲醚 a2，6-二氯-4-甲氧基苯基 3，5-二氯苯甲醚 a3，4-二氯-2-甲氧基苯基 2，3-二氯苯甲醚 a2，3-二甲氧基苯基 - 市售5-溴-2-甲氧基-3-甲基 2-甲基苯甲醚 c，a苯基二環(huán)戊氧基苯基 2-羥基苯甲醛 d2-環(huán)戊氧基-5-甲氧基苯基 2-羥基-5-甲氧 d基苯甲醛5-叔丁基-2-甲氧基苯 4-叔丁丁苯酚 e，a5-仲丁基-2-甲氧基苯基 4-仲丁基苯酚 e，a5-氟-2-甲氧基苯基 4-氟苯甲醚 a2-乙酰氨基苯基 2-氨基苯甲醛 f2-甲氧基苯基 - 市售5-異丙基-2-甲氧基苯基 4-異丙基苯甲醚 a5-正丙基-2-甲氧基苯基 4-正丙基苯酚 e，a
4，5-二甲基-2-甲氧基 3，4-二甲基苯酚 e，a苯基5-庚基-2-甲氧基苯基 4-庚基苯酚 e，a2-庚氧基-5-甲氧基苯基 4-庚氧基苯酚 e，a5-庚氧基-2-甲氧基苯基 4-庚氧基苯酚 e，a2-(2，2，2-三氟乙氧 2-氯芐腈 g，h基)苯基喹啉-8-基 8-甲基喹啉 i5-羥基-2-甲氧基苯基 4-甲氧基苯酚 a2-甲氧基-5-苯基苯基 4-苯基苯酚 e，a4-氨基-5-氯-2-甲氧 4-氨基-5-氯- j基苯基 2-甲氧基苯甲酸2-羥基-5-三氟甲氧基苯 2-甲氧基-5-三 k基 氟甲氧基苯甲醛5-叔丁基-2-羥基苯基 4-叔丁基苯酚 a3-三氟甲氧基苯基 - 市售5-氯-2-(2，2，2- 2，6-二氯芐腈 g，h三氟乙氧基)苯基5-甲酯基-2-甲氧基苯基 5-甲酯基-2-羥 e基苯甲醛5-叔丁基-2-三氟甲氧基 三氟甲氧基苯 l，m苯基5-正丁基-2-甲氧基苯基 4-正丁基苯酚 e，a2-乙氧基-5-三氟甲氧基 4-三氟甲氧基苯酚 n，a
苯基2-甲氧基-5-苯氧基苯基 4-苯氧基苯酚 e，a5-乙基-2-甲氧基苯基 4-乙基苯甲醚 a2-二氟甲氧基-5-三氟甲 2-羥基-5-三氟 p氧基苯基 甲氧基苯甲醛5-異丙基-2-(2，2， 4-異丙基碘苯 g，a2-三氟乙氧基)苯基2-異丙氧基-5-三氟甲氧 4-三氟甲氧基苯酚 q，a基苯基5-二甲氨基-2-甲氧基苯 5-氨基-2-羥基 e，r基 苯甲醛5-叔丁基-2-二氟甲氧基 4-叔丁基苯酚 a，p苯基2-甲氧基-5-(N-甲基 5-氨基-2-羥基 s磺酰氨基)苯基 苯甲酸5-甲巰基-2-甲氧基苯基 4-甲硫基苯酚 e，a2-甲氧基-5-甲氨基甲基 2-甲氧基-5- t苯基 (N-甲基甲酰氨基)苯甲醛2-甲氧基-5-甲磺基苯基 5-甲硫基-2-甲 u氧基苯甲醛2-甲氧基-5-甲磺酰基苯 5-甲硫基-2-甲 u基 氧基苯甲醛2，5-二(二氟甲氧基)苯 2，5-二羥基苯甲 p
基 醛2-二氟甲氧基-5-二甲氨 5-氨基-2-羥基 r，p基苯基 苯甲醛2-二氟甲氧基-5-異丙基 4-異丙基苯酚 a，p苯基2-二氟甲氧基-5-甲硫基 4-甲硫基苯酚 e，m，苯基 k，p2-二氟甲氧基-5-硝基苯 2-羥基-5-硝基 p基 苯甲醛5-二甲氨基-2-(2，2， 2-氯-5-硝基芐 g，r，2-三氟乙氧基)苯基 腈 h5-乙酰氨基-2-(2，2， 5-硝基-2-(2， v，f，2-三氟乙氧基)苯基 2，2-三氟乙氧基) h芐腈2-二氟甲氧基-5-乙基苯 4-乙基苯甲醚 a，k，基 p5-氯-2-二氟甲氧基苯基 5-氯-2-羥基苯 p甲醛2-三氟甲氧基苯基 - 市售2-甲氧基-5-三氟甲氧基 4-三氟甲氧基苯酚 e，a苯基＊用于由標(biāo)準(zhǔn)合成路線制備R1CHO的試劑a)Cl2CHOCH3，TiCl4b)硫酸二甲酯
c)Br2/HOAcd)溴代環(huán)戊烷e)碘甲烷f)乙酰氯g)NaOCH2CF3h)阮內(nèi)鎳，HCO2Hi)SeO2j)1)羰基二咪唑，2)N，O-二甲基羥胺，3)氫化二異丁基鋁k)BBr3l)叔丁基氯/AlCl3m)Cl2CHOCH3/AlCl3n)碘乙烷p)ClF2OHq)異丙基溴r)H2，Pd/C，HCHOs)1)甲醇/HCl，2)甲磺酰氯，3)碘甲烷，4)氫化二異丁基鋁，5)MnO2t)甲硼烷-二甲硫配合物u)單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂六水合物v)H2-Pd/BaSO4實(shí)施例1 (+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶在一反應(yīng)瓶中裝入9g10%鈀-炭，180ml甲醇，275ml乙醇，6.5ml濃鹽酸和9g(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶的鹽酸鹽。在氫氣氛(40磅/吋2)中將該混合物振蕩過(guò)夜，在該體系中補(bǔ)加9g催化劑，然后將該混合物在氫氣氛中振蕩1天。用水(250ml)稀釋該混合物，經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過(guò)濾，用水充分洗滌硅藻土。將濾液濃縮至約600-700ml體積，用濃NaOH水溶液將之堿化，用氯仿提取，干燥(Na2SO4)氯仿提取液，濃縮后得到4.4g無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
D(HCl 鹽 )＝+62.8°(C＝0.46，甲醇(CH3OH)).
1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，4H)，2.72(m，1H)，2.94(寬 s，1H)，3.16(m，1H)，3.80(d，1H，J＝3)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C11H16N2176.1310.實(shí)測(cè)值 176.1309.
計(jì)算值C11H16N2·2HCl·1/3H2OC，51.78;H，7.36;N，10.98.
實(shí)測(cè)值 C，51.46;H，7.27;N，10.77.
實(shí)施例2 (+)-(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶在氮?dú)夥罩?，在一園底燒瓶中放入600mg(3.4mmol)(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶，8ml乙酸和622mg(3.7mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛，并將該混合物攪拌30分鐘。在該體導(dǎo)中加入1.58g(7.5mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮該混合物，用1M氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷提取。用水洗滌二氯甲烷提取液，用1M鹽酸水溶液提取。用1M氫氧化鈉水溶液將鹽酸提取液堿化，用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)二氯甲烷提取液，濃縮，得到528mg無(wú)色油狀物。將該油狀物溶解在二氯甲烷中，在該溶液中加入氯化氫飽和過(guò)的乙醚。過(guò)濾收集生成的白色固體，在異丙醇中于60℃攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，得到414mg標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。再用二氯甲烷提取最初的堿化層，干燥(Na2SO4)，濃縮，又得到一部分產(chǎn)物(400mg)?！拨痢矰(鹽酸鹽)＝+60.5°(c＝0.58，CH3OH).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)1.88(m，1H)，2.13(m，1H)，2.78(m，2H)，3.25(m，1H)，3.36(d，1H，J＝18)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝18)，3.72(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.24(m，5H).
Mass sp4質(zhì)譜 m/z 326(分子離子峰)計(jì)算值 C20H26N2O2·2HCl·0.25H2OC，59.48;H，7.11;N，6.93.實(shí)測(cè)值 C，59.33;H，6.91;N，7.23.
實(shí)施例3 順式-3-氨基-2-苯基哌啶在一反應(yīng)瓶中裝入2.65g(15.6mmol)3-氨基-2-苯基哌啶，10.6g5%鈀-炭，106ml 1.5M的HCl-甲醇溶液。在約40磅/吋2的氫氣壓下將該混合物振蕩2.5小時(shí)。在該體系中加入水，將該混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用約700ml水洗滌該墊。用固體NaOH將該濾液堿化，用二氯甲烷提取2次。合并有機(jī)提取液，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到2.4g標(biāo)題化合物(黃色油狀物)。
計(jì)算值 C11H16N2O·0.25H2OC，73.08;H，9.20;N，15.89.實(shí)測(cè)值 C，72.80;H，9.46;N，15.84.
采用適宜的醛，按照類似于實(shí)施例2的方法，由(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶或相應(yīng)的外消旋體制得了實(shí)施例4-23以及25-81的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4 順式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，1H)，1.62(m，2H)，1.96(m，1H)，2.68(m，2H)，3.18(m，2H)，3.32(s，3H)，3.44(d，1H，J＝14)，3.82(d，1H，J＝3)，6.38(dd，1H，J＝6，12)，6.66(dd，1H，J＝8，10)，7.16(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H22N2F2O332.1697.實(shí)測(cè)值 332.1698.
計(jì)算值 C19H22N2OF2·2HCl·0.85H2OC，54.25;H，6.15;N，6.66.
實(shí)測(cè)值 C，54.26;H，5.84;N，6.94.
實(shí)施例5 順式-3-(2-氯-4-氟芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.40(d，1H，J＝12)，3.58(d，1H，J＝12)，3.88(d，1H，J＝3)，6.75(m，1H)，6.92(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C18H20N352ClF318.1294.實(shí)測(cè)值 318.1280.
實(shí)施例6 順式-3-(2-乙氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝5)，1.40(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.27(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.69(m，3H)，3.86(d，1H，J＝2)，6.64(d，1H，J＝8)，6.78(t，1H，J＝6)，6.94(d，1H，J＝6)，7.12(t，1H，J＝8)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H26N2O310.2041.實(shí)測(cè)值 310.2045.
實(shí)施例7 順式-3-(2-羥基芐氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，3H)，2.10(m，1H)，2.79(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.48(s，2H)，3.82(d，1H，J＝2)，6.72(m，3H)，7.08(m，1H)，7.36(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C18H22N2O282.1732.實(shí)測(cè)值 282.1724.
計(jì)算值 C18H22N2O·2HCl·2H2OC，55.26，H，7.20;N，7.16.
實(shí)測(cè)值 C，55.13;H，7.12;N，6.84.
實(shí)施例8 順式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.68(s，3H)，3.90(d，1H，J＝3)，6.57(dd，1H，J＝8，9)，6.69(dd，1H，J＝9，12)，7.28(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H22N2OF2332.1698.實(shí)測(cè)值 332.1700.
計(jì)算值 C19H22N2OF2·2HClC，56.30;H，5.97;N，6.92.實(shí)測(cè)值 C，56.17;H，5.84;N，6.59.
實(shí)施例9 順式-3-(2-氯-6-氟-芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.15(m，1H)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.68(d，2H，J＝18)，3.72(d，1H，J＝18)，6.82(m，1H)，7.04(m，2H)，7.22(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C18H20N2ClF·2HCl·2/3H2OC，53，56;H，5.83;N，6.95.實(shí)測(cè)值 C，53.63;H，5.53;N，6.83.
實(shí)施例10 (2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶
Mp 275-277℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.79(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝8)，6.92(d，1H，J＝3)，7.06(dd，1H，J＝3，8)，7.28(m，5H).
質(zhì)譜 m/z 330(分子離子峰)實(shí)施例11 順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.54(d，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，8)，7.24(m，5H).
實(shí)施例12 順式-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶M.p.250-252℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H26N2O2326.1995.實(shí)測(cè)值 326.1959.
分析計(jì)算值 C20H26N2O2·2HCl·0.3H2OC，59.34;H，7.12;N，6.92.實(shí)測(cè)值 C，59.33;H，6.96;N，6.76.
實(shí)施例13 順式-3-(5-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶M.p.270-272℃(HCl 鹽 ).
HRMS 計(jì)算值 C19H23FN2O314.1791.實(shí)測(cè)值 314.1766.
分析計(jì)算值 C19H23FN2O·2HCl·0.5H2OC，57.58;H，6.61;N，7.07.實(shí)測(cè)值 C，57.35;H，6.36;N，7.03.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-2.12(m，3H)，2.64-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.53(dd，1H，J＝5，10)，6.64(dd，1H，J＝3，8)，6.70-6.80(m，1H)，7.12-7.40(m，5H).
實(shí)施例14 順式-2-苯基-3-〔2-(丙-2-氧基)芐氨基〕哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，6H)，1.30(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，1H)，3.80(br s，1H)，4.06(m，1H)，6.66(m，2H)，6.90(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H28N2O324.2197.實(shí)測(cè)值 324.2180.
計(jì)算值 C21H28N2O·2HCl·1.66H2OC，59.02;H，7.85;N，6.55.
實(shí)測(cè)值C，59.07;H，7.77;N，6.69.
實(shí)施例15 順式-3-(3-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，4H)，3.88(m，1H)，6.80(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H23FN2O314.1794.實(shí)測(cè)值 314.1768.
計(jì)算值 C19H23FN2O·2HCl·1.5H2OC，55.08;H，6.80;N，6.76.
實(shí)測(cè)值 C，54.89;H，6.48;N，6.79.
實(shí)施例16 順式-3-(5-氯-3-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.64(s，3H)，3.86(m，1H)，6.66(d，1H，J＝9)，6.91(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H22FN2OCl348.1401.實(shí)測(cè)值 348.1406.
實(shí)施例17 順式-3-(3-氯-5-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝18)，3.54(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.88(d，1H，J＝2)，6.55(d，1H，J＝6)，6.92(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H22ClFN2O348.1401.實(shí)測(cè)值 348.1411.
計(jì)算值 C19H22ClFN2O·2HCl·0.25H2OC，53.53;H，5.79;N，6.57.實(shí)測(cè)值 C，53.58;H，5.60;N，6.41.
實(shí)施例18 順式-3-(3，5-二氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.56(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(s，3H)，3.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.26(m，6H).
HRMS 計(jì)算值 C19H22Cl2N2O364.1105.實(shí)測(cè)值 364.1105.
計(jì)算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.
實(shí)測(cè)值 C，51.69;H，5.50;N，6.32.
實(shí)施例19 順式-3-(4-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶M.p.264-266℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，2.64-2.84(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.19(d，1H，J＝12)，3.39(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.81(d，1H，J＝3)，6.65(d，2H，J＝8)，6.83(d，2H，J＝6)，7.12-7.28(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H24N2O296.1885.實(shí)測(cè)值 296.1871.
計(jì)算值 C19H24N2O·2HCl·0.6H2OC，60.03;H，7.21;N，7.37.
實(shí)測(cè)值 60.08;H，7.11;N，7.45.
實(shí)施例20 順式-3-(噻吩-2-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.250-252℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.68-1.86(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝12)，3.54(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝4)，6.72-6.80(m，1H)，7.02(d，1H，J＝6)，7.12-7.30(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C16H20N2S272.1373.實(shí)測(cè)值 272.1327.
計(jì)算值 C16H20N2S·2HCl·1.1H2OC，52.62;H，6.67;N，7.67.
實(shí)測(cè)值 C，52.64;H，6.38;N，7.65.
實(shí)施例21 順式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.222-225℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.48(m，1H)，1.52-2.04(m，2H)，2.18-2.32(m，1H)，2.68-2.82(m，1H)，2.90(d，1H，J＝3)，3.18-3.28(m，1H)，3.64(s，3H)，3.80(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝4)，4.07(d，1H，J＝12)，7.02-7.32(m，8H)，7.57(d，1H，J＝8)，7.60-7.70(m，2H).
HRMS 計(jì)算值 C23H26N2O346.2041.實(shí)測(cè)值 346.2043.
實(shí)施例22 順式-3-(噻吩-3-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.264-267℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.64(m，1H)，1.70-1.88(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.31(d，1H，J＝12)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.65(d，1H，J＝6)，6.72(d，1H，J＝3)，7.04-7.10(m，1H)，7.14-7.28(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C16H20N2S272.1342.實(shí)測(cè)值 272.1364.
計(jì)算值 C16H20N2S·2HCl·0.6H2OC，53.96;H，6.57;N，7.87.
實(shí)測(cè)值 C，53.97;H，6.25;N，7.77.
實(shí)施例23 順式-3-(2，5-二氟芐氨基)-2-苯基哌啶
M.p.274-276℃(HCL 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.62(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.10-3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.44(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，1H)，6.62-6.78(m，2H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C18H20F2N2302.1590.實(shí)測(cè)值 302.1560.
計(jì)算值 C18H20F2N2·2HCl·0.2H2OC，57.06;H，5.96;N，7.39.
實(shí)測(cè)值 C，56.94;H，5.94;N，7.37.
實(shí)施例24 (2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶在一反應(yīng)瓶中放入31g10%鈀-炭，50ml水，300ml甲醇，450ml乙醇，20ml濃鹽酸水溶液和15g(0.04mole)(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽。在氫氣壓(40磅/吋2)下，將該混合物振蕩1天，并經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。依次用2N鹽酸水溶液，水，乙醇和水洗滌濾墊，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。在殘留物中加入水，用4N氫氧化鈉水溶液將混合物堿化。用二氯甲烷將該混合物提取4次，用硫酸鎂(MgSO4)干燥提取液，濃縮，得到2.23g標(biāo)題化合物。將水溶液部分濃縮至干，并用氯仿研制，將氯仿溶液濃縮，又得到4.15g標(biāo)題化合物。用該方法得到的產(chǎn)物其光譜性質(zhì)與實(shí)施例1產(chǎn)物的光譜性質(zhì)相同。
實(shí)施例25 順式-3-(2，4-二甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.65(m，1H)，1.9(m，2H)，2.15(m，1H)，2.8(m，2H)，3.25(m，1H)，3.35(d，1H，J＝15)，3.4(s，3H)，3.6(d，1H，J＝15)，3.78(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.25(d，1H，J＝3)，6.35(dd，1H，J＝10，3)，6.85(d，1H，J＝10)，7.30(m，5H).
質(zhì)譜 m/z 326(分子離子峰)分析計(jì)算值 C20H26N2O2·2HClC，60.14;H，7.07，N，7.02 實(shí)測(cè)值 C，59.66;H，7.11;N，6.83.
實(shí)施例26 順式-3-(2，4-二氯-6-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.256-258℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.62(m，3H)，1.94(m，1H)，2.2(m，1H)，2.68(m，1H)，2.76(m，1H)，3.2(m，1H)，3.38(s，3H)，3.4(d，1H，J＝10)，3.64(d，1H，J＝10)，3.84(m，1H)，6.48(d，1H，J＝3)，6.84(d，1H，J＝3)，7.2(m，5H).
質(zhì)譜 m/z 364(分子離子峰)分析計(jì)算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.實(shí)測(cè)值 C，51.81;H，5.65;N，6.17.
實(shí)施例27 順式-3-(2，6-二氯-4-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.230-240℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.6(m，3H)，1.92(m，1H)，2.16(m，1H)，2.76(m，2H)，3.2(m，1H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.74(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.66(m，2H)，7.2(m，5H).
質(zhì)譜 m/z 364(分子離子峰)分析計(jì)算值 C19H22Cl2NO2·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.實(shí)測(cè)值 C，52.18;H，5.46;N，6.24.
實(shí)施例28 順式-3-(3，4-二氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.246-248℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.65(s，2H)，1.9(m，1H)，2.05(m，2H)，2.8(m，2H)，3.25(m，1H)，3.45(d，1H，J＝15)，3.6(d，1H，J＝15)，3.9(m，4H)，6.65(d，1H，J＝10)，6.90(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.實(shí)測(cè)值 C，51.58;H，5.46;N，6.26.
實(shí)施例29 順式-3-(2，3-二甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.238-240℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.6(m，1H)，2.00(m，2H)，2.8(dt，2H，J＝12，3)，2.92(m，1H)，3.26(m，1H)，3.42(d，1H，J＝10)，3.52(s，3H)，3.53(d，1H，J＝10)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，3.90(d，1H，J＝3)，6.52(d，1H，J＝10)，6.72(d，1H，J＝10)，6.84(d，1H，J＝10)，7.82(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H26N2O2326.2058.實(shí)測(cè)值 326.1991.
分析計(jì)算值 C20H26N2O2·2HCl·1/2 H2OC，58.82;H，7.16;N，6.86.Found C，58.63;H，7.26;N，6.81.
實(shí)施例30 順式-3-(5-溴-2-甲氧基-3-甲基芐基)氨基-2-苯基哌啶
M.p.236-238℃(HCl 鹽).
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.16(s，3H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝12)，3.43(s，1H)，3.52(d，1H，J＝12)3.90(m，1H)，6.92(s，1H)，7.10(s，1H)，7.34(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H25BrN2O388.1144.實(shí)測(cè)值 388.1153.
實(shí)施例31 (2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.58(m，1H)，1.94(m，2H)，2.1(m，1H)，2.8(m，2H)，3.28(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.38(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15))，3.76(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.24(d，1H，J＝3)，6.30(dd，1H，J＝10，3)，6.86(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H26N2O2326.1988實(shí)測(cè)值 326.1986.
分析計(jì)算值 C20H26N2O2·2HCl·1/4H2OC，59.48;H，7.11;N，6.94.實(shí)測(cè)值 C，59.40;H，6.96;N，6.95.
實(shí)施例32 (2S，3S)-3-(2-環(huán)戊氧基芐基)氨基)-2-苯基哌啶M.p.230-232℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.75(m，13H)，2.14(m，1H)，2.80(dt，2H，J＝12，3)，2.90(m，1H)，3.28(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88( 寬 s，1H)，4.58(m，1H)，6.74(m，2H)，6.84(d，1H，J＝10)，7.12(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H40N2O350.2351.實(shí)測(cè)值 350.2332.
分析計(jì)算值 C23H30N2O·2HCl·2H2OC;60.12;H，7.33;N，6.10.實(shí)測(cè)值 C，59.10;H，7.19;N，6.09.
實(shí)施例33 (2S，3S)-3-(2-環(huán)戊氧基-5-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.217-219℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.66(m，13H)，2.14(m，1H)，2.82(dt，2H，J＝12，3)，2.92(m，1H)，3.14(m，2H)，3.54(d，1H，J＝15)，3.72(s，3H)，3.90(d，1H，J＝15)，4.50(m，1H)，6.64(m，3H)，7.30(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C24H32N2O2380.2456.實(shí)測(cè)值 380.2457.
分析計(jì)算值 C24H32N2O2·2HCl·H2OC，60.14;H，7.70;N，5.94.實(shí)測(cè)值C，61.05;H，7.67;N，5.92.
實(shí)施例34 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.262-264℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，9H)，1.38(m，2H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，7.00(d，1H，J＝3)，7.12(m，1H)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H32N2O352.2507.實(shí)測(cè)值 352.2512.
分析計(jì)算值 C23H32N2O·2HCl·0.5H2OC，63.58;H，8.12;N，6.45.實(shí)測(cè)值C，63.75;H，8.00;N，6.42.
實(shí)施例35 (2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶
M.p.260-263℃(HCl 鹽).
1H NMR(CDCl3)δ0.8(2t，3H，J＝6)，1.16(2d，3H，J＝7)，1.5(m，4H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.46(m，1H)，2.8(m，3H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.78(broad s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H32N2O352.2507.實(shí)測(cè)值 352.2525.
分析計(jì)算值 C23H32N2O·2HCl·H2OC，62.29;H，8.18;N，6.32.實(shí)測(cè)值C，62.95;H，7.62;N，6.61.
實(shí)施例36 (2S，3S)-3-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.＞270℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.56(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.66(m，2H)，3.26(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.52(m，1H)，6.64(dd，1H，J＝10，3)，6.70(dt，1H，J＝10，3)，7.24(m，5H).
分析計(jì)算值 C19H23FN2O·5HCl·0.75H2OC，57.57;H，6.61;N，7.06.實(shí)測(cè)值 C，57.83，H，6.31;N，7.06.
實(shí)施例37 (2S，3S)-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.55(m，1H)，1.84(m，1H)，2.02(m，1H)，2.72(m，2H)，3.20(m，1H)，3.26(d，1H，J＝14)，3.42(s，3H)，3.52(d，1H，J＝14)，3.84(d，1H，J＝3)，6.42(dd，1H，J＝6，12)，6.70(dd，1H，J＝8，10)，7.20(m，5H).
分析計(jì)算值 C19H22F2N2O·2HCl·0.55H2OC，54.96;H，6.09;N，6.75.實(shí)測(cè)值 C，54.65，H，5.69;N，6.74.
實(shí)施例38 (2S，3S)-3-(2-乙酰氨基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.187-195℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.52(m，1H)，1.61(s，3H)，1.70(m，1H)，2.10(m，2H)，2.80(m，2H)，3.18(m，1H)，3.32(d，1H，J＝16)，3.54(d，1H，J＝16)，3.89(d，1H，J＝3)，6.88(m，2H)7.26(m，7H).
HRMS 計(jì)算值 C20H25N3O323.1997.實(shí)測(cè)值 323.1972.
實(shí)施例39 (2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.54(m，1H)，2.0(m，2H)，2.78(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(d，1H，J＝14)，3.41(s，3H)，3.63(d，1H，J＝14)，3.83( 寬 s，1H)，6.61(d，1H，J＝8)，6.74(t，1H，J＝7)，6.91(d，1H，J＝7)，7.08(t，1H，J＝8)，7.12(m，5H).
實(shí)施例40 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲硫基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.257-259℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.32(m，1H)，1.50(m，1H)，1.82(m，1H)，2.04(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.26(d，1H，J＝15)，3.36(s，3H)，3.54(d，1H，J＝15)，3.80(d，1H，J＝3)，6.52(d，1H，J＝10)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，10)，7.2(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H26N2OS342.1760.實(shí)測(cè)值 342.1770.
分析計(jì)算值 C20H26N2OS·2HCl·0.25H2OC，57.20;H，6.84;N，6.67.實(shí)測(cè)值 C，57.35;H，6，76;N，6.61.
實(shí)施例41 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲磺酰氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.209℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.56(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.59，2.62(2S，3H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(m，1H)，3.49，3.52(2S，3H)，3.66(m，1H)，3.86(d，1H，J＝3)，6.76(m，1H)，7.24(m，6H)，7.46(m，1H).
HRMS 計(jì)算值 C20H27N2O2S(M+1)359.1787.實(shí)測(cè)值 359.1763.
實(shí)施例42 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲磺?；S氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞260℃1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.10(m，1H)，2.78(m，2H)，2.96(s，3H)，3.24(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.54(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.74(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H)，7.58(d，1H，J＝3)，7.72(d，1H，J＝10).
HRMS 計(jì)算值 C20H26N2O3S374.1658.實(shí)測(cè)值 374.1622.
實(shí)施例43 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.＞250℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.34(m，1H)，1.74(m，2H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝9)，6.67(d，1H，J＝3)，6.78(dd，1H，J＝6，9)，6.86(d，2H)，7.00(t，1H，J＝6)，7.22(m，7H).
HRMS 計(jì)算值 C25H28N2O2388.2151.實(shí)測(cè)值 382.2137.
實(shí)施例44 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-N-甲基甲磺酰氨基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.74(m，2H)，2.12(m，1H)，2.78(m，5H)，3.20(s，3H)，3.24(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.52(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.89(d，1H，J＝3)，6.64(d，1H，J＝9)，6.98(d，1H，J＝3)，7.14(dd，1H，J＝3，9)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H29N3O3S403.1992.實(shí)測(cè)值 403.1923.
分析計(jì)算值 C21H29N3O3S·2HCl·1/3H2OC，52.28;H，6.61;N，8.71.實(shí)測(cè)值 C，52.09;H，6.63;N，8.68.
實(shí)施例45 (2S，3S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃。
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.66(d，1H，J＝15)，3.92(d，1H，J＝3)，4.06(m，2H)，6.66(d，1H，J＝10)，6.94(m，2H)，7.16(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H24F3N2O(M+1)365.1835.實(shí)測(cè)值 385.1908.
分析計(jì)算值 C20H23F3N2O·2HCl·1/3H2OC，54.19;H，5.84;N，6.32.實(shí)測(cè)值 C，54.22;H，5.57;N，6.42.
實(shí)施例46 (2S，3S)-3-(5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.267-269℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.52(d，1H，J＝15)，3.84(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.54(d，1H，J＝10)，6.92(d，1H，J＝3)，7.04(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H22ClF3N2O398.1368.實(shí)測(cè)值 398.1352.
分析計(jì)算值 C20H22ClF3N2O·2HClC，50.91;H，5.13;N，5.94.實(shí)測(cè)值 C，50.89;H，4.84;N，5.93.
實(shí)施例47 (2S，3S)-3-(3-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，1.96(m，1H)，2.74(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.46(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，6.80(s，1H)，6.84(d，1H，J＝10)，6.92(m，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H21F3N2O350.1601.實(shí)測(cè)值 350.1609.
分析計(jì)算 C19H21F3N2O·2HClC，53.91;H，5.48;N，6.62.實(shí)測(cè)值 53.84;H，5.07;N，6.59.
實(shí)施例48 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.262-264℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.40(m，1H)，1.52(m，1H)，1.84(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.98(m，1H)，7.12(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H29F3N2O406.2225.實(shí)測(cè)值 406.2271.
分析計(jì)算值 C23H29F3N2O·2HCl·1/3H2OC，56.92;H，6.56;N，5.77.實(shí)測(cè)值 C，56.99;H，6.41;N，6.03.
實(shí)施例49 (2S，3S)-3-(5-異丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞280℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.12(m，6H)，1.4(m，1H)，1.62(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.76(m，3H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.38(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，4.02(m，2H)，6.56(d，1H，J＝10)，6.78(d，1H，J＝3)，6.94(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H30F3N2O(M+1)407.2303.實(shí)測(cè)值 407.2287.
分析計(jì)算值 C23H29F3N2O·2HCl·1/2H2OC，56，55，H，6.60;N，5.70.實(shí)測(cè)值 C，56.17H，6.39;N，5.77.
實(shí)施例50 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲氨基甲基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.242℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.38(s，3H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(m，4H)，3.56(s，2H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.86(d，1H，J＝3)，7.02(m，1H)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H30N3O(M+1)340.2382.實(shí)測(cè)值 340.2400.
實(shí)施例51 (2S，3S)-3-(5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.250-252℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，8H)，3.22(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.42(d，1H，J＝3)，6.50(m，1H)，6.64(d，1H，J＝10)，7.30(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C22H28F3N3O407.2178.實(shí)測(cè)值 407.2179.
實(shí)施例52 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲硫基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.254-256℃.
1H NMR(游離堿CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.60(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，2.40(s，3H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.55(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.10(t，1H，J＝85)，6.95(m，3H)，7.25(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H25Cl2F2N2OS(M+1)379.1650.實(shí)測(cè)值 379.1668.
分析計(jì)算值 C20H24N2OF2Cl2·2HCl·1/4H2OC，52.69;H，5.86;N，6.14.實(shí)測(cè)值 C，52.36;H，5.86;N，6.14.
實(shí)施例53 (2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.P.260-263℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.8(2t，3H，J＝6)，1.16(2d，3H，J＝7)，1.5(m，4H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.46(m，1H)，2.8(m，3H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.78(broad s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H32N2O352.2507.實(shí)測(cè)值 352.2525.
實(shí)施例54 (2S，3S)-3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.200-203℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.05(m，1H)，2.75(m，2H)，3.22(m，2H)，3.36(s，3H)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝2)，6.08(s，1H)，6.78(s，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H24ClN3O345.1604.實(shí)測(cè)值 345.1589.
實(shí)施例55 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.238-239℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.60(m，1H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.45(m，4H)，3.70(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.70(d，1H，J＝6)，7.34(m，12H).
HRMS 計(jì)算值 C25H28N2O372.2197.實(shí)測(cè)值 372.2172.
實(shí)施例56 (2S，3S)-2-苯基-3-(喹啉-8-基)甲基哌啶鹽酸鹽M.P.252-253℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)，1.94(m，1H)，2.17(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.83(d，1H，J＝3)，3.96(d，1H，J＝15)，4.28(d，1H，J＝15)，7.14(m，6H)，7.32(m，2H)，7.58(t，1H，J＝4)，7.98(d，1H，J＝6)，8.46(m，1H).
HRMS 計(jì)算值 C21H23N3317.1887.實(shí)測(cè)值 317.1883.
實(shí)施例57 (2S，3S)-3-(5-庚氧基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.230℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.90(m，2H)，1.38(m，10H)，1.76(m，4H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(d，1H，J＝16)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.82(t，2H，J＝6)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.28(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C26H38N2O2410.2928.實(shí)測(cè)值 410.2953.
實(shí)施例58(2S，3S)-3-(2-庚氧基-5-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.212-213℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.90(m，3H)，1.60(m，13H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.62(m，6H)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(m，3H)，7.23(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C26H38N2O2410.2928.實(shí)測(cè)值 410.2912.
實(shí)施例59 (2S，3S)-3-(5-庚基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.242-243℃(分解)1H NMR(free;CDCl3)δ0.88(m，3H)，1.60(m，13H)，2.14(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.40(m，4H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝2)，6.58(d，1H，J＝6)，6.75(d，1H，J＝2)，6.92(d，1H，J＝6)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C26H38N2O394.2977.實(shí)測(cè)值 394.3009.
實(shí)施例60 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-247℃(分解)1H NMR(游離堿 CDCl3)δ0.9(t，3H，J＝10)，1.4(m，1H，1.54(m，2H)，1.92(m，1H)，2.14(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6)，2.80(m，2H)，3.26(s，1H)，3.40(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(s，1H)，6.56(d，1H，J＝10)，6.76(s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C22H30N2O338.2351.實(shí)測(cè)值 338.2339.
分析計(jì)算值 C22H30N2O·2HCl·0.25H2OC，63.57，H，7.81;N，6.74.實(shí)測(cè)值 C，63.59;H，7.66;N，6.73.
實(shí)施例61 (2S，3S)-3-(4，5-二甲基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.269-270℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.96(m，2H)，2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，2.80(m，2H)，3.30(m，1H)，3.40(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.48(s，1H)，6.70(s，1H)，7.28(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H28N2O324.2195.實(shí)測(cè)值 324.2210.
分析計(jì)算值 C21H28N2O·2HCl·0.25H2OC，62.80;H，7.60;N，6.99.實(shí)測(cè)值 C，62.64;H，7.31;N，6.86.
實(shí)施例62 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-羥基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.267-269℃(分解)1H NMR(游離堿CDCl3)δ1.3(s，9H)，1.6(m，3H)，2.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.98(m，1H)，3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.92(m，1H)，6.70(m，2H)，7.14(m，1H)，7.40(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C22H30N2O338.2351.實(shí)測(cè)值 338.2384.
實(shí)施例63 (2S，3S)-3-(5-甲酯基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.238-240℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.88(m，1H)，2.1(m，1H)，2.75(m，2H)，3.2(m，1H)，3.35(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.7(d，1H，J＝15)，3.85(m，4H)，6.65(d，1H，J＝10)，7.2(m，5H)，7.70(d，1H，J＝3)，7.85(m，1H).
HRMS 計(jì)算值 C21H26N2O3354.1937.實(shí)測(cè)值 354.1932.
實(shí)施例64 (2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.252-253℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝10)，1.38(m，3H)，1.56(m，3H)，1.96(m，2H)，2.18(m，1H)，2.50(t，2H，J＝10)，2.86(m，2H)，3.30(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.68(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，6.62(d，1H，J＝10)，6.80(s，1H)，6.86(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H32N2O352.2507.實(shí)測(cè)值 352.2509.
分析計(jì)算值 C23H32N2O·2HCl·1/3H2OC，64.03;H，8.09;N，6.50.實(shí)測(cè)值 C，64.39;H，7.90;N，6.59.
實(shí)施例65 (2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.252-254℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.14(d，6H，J＝6)，1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.1(m，1H)，2.76(m，3H)，3.24(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝10)，6.80(d，1H，J＝3)，6.84(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C22H30N2O338.2351.實(shí)測(cè)值 338.2377.
分析計(jì)算值 C22H30N2O·2HCl·1/4H2OC，63.52;H，7.88;N，6.74.實(shí)測(cè)值 C，63.33;H，7.64;N，6.75.
實(shí)施例66 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.243-245℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.72(m，2H)，2.10(m，1H)，2.84(m，8H)，3.21(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.55(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.08(t，1H，J＝72)，6.36(d，1H，J＝3)，6.46(dd，1H，J＝3，9)，6.86(d，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H27F2N3O375.2122.實(shí)測(cè)值 375.2138.
分析計(jì)算值 C21H27F2N3O·3HCl·1/2H2OC，51.07;H，6.44;N，8.51.實(shí)測(cè)值 C，50.71;H，6.08;N，8.28.
實(shí)施例67 (2S，3S)-3-〔2，5-二(二氟甲氧基)芐基)氨基〕-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.238-239℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.64(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，2H)，3.18(m，1H)，3.28(d，1H，J＝12)，3.52(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝75)，6.40(t，1H，J＝75)，6.75(m，2H)，6.94(d，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H22F4N2O2398.1 Found398.1591.
實(shí)施例68 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.263-264℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.24(s，9H)，1.42(m，1H)，1.62(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，2H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.87(brs，1H)，6.18(t，1H，J＝72)，6.86(d，1H，J＝6)，7.00(brs，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C23H30F2N2O388.2321.實(shí)測(cè)值 388.2336.
實(shí)施例69 (2S，3S)-3-(5-二甲基氨基-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.34(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.76(m，8H)，3.20(m，1H)，3.34(m，4H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.82(d，1H，J＝2)，6.50(m，3H)，7.22(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H29N3O339.2306.實(shí)測(cè)值 339.2274.
分析計(jì)算值 C21H29N3O·3HCl·H2OC，54.02;H，7.34;N，9.00.實(shí)測(cè)值 C，53.84;H，7.55;N，8.92.
實(shí)施例70 (2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-246℃(分解)1H NMR(游離堿 CDCl3)δ1.08(d，3H，J＝6)，1.12(d，3H，J＝6)，1.40(m，1H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.08(m，1H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.51(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝2)，4.28(m，1H)，6.01(d，1H，J＝9)，6.82(m，1H)，6.91(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C22H27F3N2O2408.2024.實(shí)測(cè)值 408.2019.
分析計(jì)算值 C22H27F3N2O2·2HClC，54.89;H，6.07，N，5.82.實(shí)測(cè)值 C，54.50;H，6.24;N，5.78.
實(shí)施例71 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.257-259℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.87(d，1H，J＝2)，6.15(t，1H，J＝72)，6.94(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H21F5N2O2416.1523.實(shí)測(cè)值 416.1501.
分析計(jì)算值 C20H21F5N2O2·2HCl·1/3H2OC，48.50;H，4.81;N，5.65.實(shí)測(cè)值 C，48.45;H，4.57;N，5.66.
實(shí)施例72 (2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝6)，1.38(m，1H)，1.70(m，2H)，2.06(m，1H)，2.74(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.68(m，3H)，3.84(br s，1H)，6.55(d，1H，J＝9)，6.79(br s，1H)，6.90(m，1H)，7.2(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H25F3N2O2394.1868.實(shí)測(cè)值 394.1875.
分析計(jì)算值 C21H25F3N2O2·2HClC，53.97;H，5.82;N，6.00.實(shí)測(cè)值 C，53.85;H，5.79;N，5.95.
實(shí)施例73 (2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝9)，1.36(m，1H)，1.57(m，1H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.48(q，2H)，2.76(m，2H)，3.24(m，1H)，3.38(m，4H)，3.60(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.57(d，1H，J＝6)，6.74(d，1H，J＝3)，6.92(dd，1H，J＝3，6)，7.24(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C21H28N2O324.2202.實(shí)測(cè)值 324.2202.
實(shí)施例74 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.66(m，1H)，1.98(m，2H)，2.82(m，2H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.64(d，1H，J＝15)，3.95(d，1H，J＝2)，6.30(t，1H，J＝72)，7.08(d，1H，J＝8)，7.30(m，5H)，8.04(m，2H).
FAB HRMS 計(jì)算值 C19H21F2N3O3(M+1)378.1629.實(shí)測(cè)值 378.1597.
實(shí)施例75 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-異丙基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-247℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.19(2d，6H，J＝7)，1.50(m，1H)，1.75(m，2H)，2.12(m，1H)，2.83(m，3H)，3.25(m，1H)，3.35(d，1H，J＝14)，3.60(d，1H，J＝14)，3.90(d，1H，J＝3)，6.20(t，1H，J＝75)，6.90(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C22H28F2N2O374.2170.實(shí)測(cè)值 374.2207.
分析計(jì)算值 C22H28F2N2O·2HCl·1/3H2OC，58.28;H，6.67;N，6.18.實(shí)測(cè)值 C，58.17;H，6.52;N，6.17.
實(shí)施例76 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-羥基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.239-240℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.16(m，1H)，2.82(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.92(d，1H，J＝2)，6.37(d，1H，J＝2)，6.52(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H24N2O2312.1836.實(shí)測(cè)值 312.1865.
實(shí)施例77 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞250℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.36(s，1H)，1.54(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.57(d，1H，J＝9)，6.80(d，1H，J＝3)，6.92(dd，1H，J＝3，9)，7.22(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C20H23F3N2O2380.1711.實(shí)測(cè)值 380.1704.
分析計(jì)算值 C20H23F3N2O2·2HCl·0.2H2OC 52.57，H 5.60，N 6.13.實(shí)測(cè)值 C 52.58，H 5.40，N 5.97.
實(shí)施例78 (2S，3S)-3-(2-羥基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.60(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，1H)，2.88(m，1H)，3.18(m，1H)，3.42(s，2H)，3.90(m，1H)，6.52(m，1H)，6.64(d，1H，J＝9)，6.89(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計(jì)算值 C19H21F3N2O2366.1545.實(shí)測(cè)值 366.1562.
分析計(jì)算值 C19H21F3N2O2·2HCl·1/3H2OC，51.25;H，4.90;N，6.29.實(shí)測(cè)值 C，51.30;H，4.75;N，6.22.
實(shí)施例79 (2S，3S)-3-〔5-乙酰氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基〕-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞270℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.46(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.12(s，3H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.48(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.82(m，1H)，4.08(m，2H)，6.44(m，1H)，6.58(d，1H，J＝10)，6.78(m，1H)，7.26(m，5H)，7.58(m，1H).
實(shí)施例80 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.254-255℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝10)，1.36(m，1H)，1.44(m，1H)，1.82(m，1H)，2.10(m，1H)，2.48(q，2H，J＝10)，2.8(m，1H)，3.10(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.9(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝85)，6.78(s，1H)，6.90(m，2H)，7.28(m，5H).
分析計(jì)算值 C21H26F2N2O·2HClC，58.19;H，6.51;N，6.47.實(shí)測(cè)值 C，57.90;H，6.52;N，6.64.
實(shí)施例81 (2S，3S)-3-(5-氯-2-二氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.272-274℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.48(m，1H)，1.64(m，1H)，1.84(m，1H)，2.08(m，1H)，2.84(m，2H)，3.24(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝70)，6.90(d，1H，J＝10)，7.02(m，1H)，7.12(m，1H)，7.3(m，5H).
分析計(jì)算值 C19H21ClF2N2O·2HCl·1/3H2OC，51.20;H，5.33;N，6.29.實(shí)測(cè)值 C，51.03，H，5.32.N，6.30.
實(shí)施例82 (2S，3S)-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶鹽酸鹽M.p.231-233℃.
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.05(m，1H)，2.78(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，7.08(m，4H)，7.24(m，5H).質(zhì)譜 m/z 350(分子離子峰)分析計(jì)算值 C19H21F3N2O·2HCl·0.25H2OC 53.34，H 5.54，N 6.54.實(shí)測(cè)值 C 53.19，H 5.40，N 6.54.
權(quán)利要求
1.制備下式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是選自二氫化茚基，苯基和萘基的芳基；選自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的雜芳基；以及具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子之一可任意地由氮、氧或硫?qū)⑵涮鎿Q；其中，每個(gè)所述芳基和雜芳基可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述(C3-7)環(huán)烷基可任意地由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基
，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羥基，具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，
和(C1-10)烷基
，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用適宜的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基。這些基團(tuán)可任意地由1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯，溴，氟，碘，具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷氧基，該方法包括使下式(Ⅳ)化合物
(式中R2的定義如前)或者(a)與式
化合物反應(yīng)，式中R1的定義如前，X是離去基團(tuán)，然后用還原劑處理所得酰胺，或者(b)在還原劑存在下與式R1CHO化合物反應(yīng)，式中R1的定義如前，或者(c)與式R1CH2X化合物反應(yīng)，式中R1的定義如前，X是離去基團(tuán)。
2.制備下式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是選自二氫化茚基，苯基和萘基的芳基;選自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的雜芳基;以及具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子之一可任意地由氮、氧或硫?qū)⑵涮鎿Q;其中，每個(gè)所述芳基和雜芳基可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述(C3-7)環(huán)烷基可任意地由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基
，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羥基，具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，
和(C1-10)烷基
，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用適宜的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù);R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基，這些基團(tuán)由1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯，溴，氟，碘，具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-10)烷氧基，該方法包括在干燥劑存在下或采用共沸除去生成水的裝置，使下式(Ⅳ)化合物與式R1CHO化合物(式中R1的定義如前)反應(yīng)，
式中R2的定義如前文所述，生成下式亞胺
式中R1和R2的定義如前，并使該亞胺與還原劑反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中，將下式(Ⅱ)化合物還原，得到所說(shuō)的式Ⅳ化合物
式中R2的定義如前文式Ⅳ化合物中對(duì)R2的限定。
4.按照權(quán)利要求2的方法，其中，將下式(Ⅱ)化合物還原，得到所說(shuō)的式Ⅳ化合物，
式中R2的定義如前文式Ⅳ化合物中對(duì)R2的限定。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中，在含金屬催化劑存在下，使下式(Ⅲ)化合物與氫反應(yīng)，得到所說(shuō)的式Ⅳ化合物
式中R2的定義如前述式Ⅳ化合物中對(duì)它的限定。
6.按照權(quán)利要求2的方法，其中，在含金屬催化劑存在下，用氫處理下式(Ⅲ)化合物，得到所說(shuō)的式Ⅳ化合物
式中R2的定義如前述式Ⅳ化合物中對(duì)它的限定。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中，由該方法形成的所說(shuō)式Ⅰ化合物是下述化合物，式中，R1和R2相同或不同，R1和R2各自是任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氯，氟，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-6)烷基，和任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-6)烷氧基。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中，由該方法形成的所說(shuō)式Ⅰ化合物是式中R1是2-甲氧基苯基，R2是苯基的化合物。
9.按照權(quán)利要求2的方法，其中，由該方法形式的所述式Ⅰ化合物是下述化合物，式中，R1和R2相同或不同，并且，R1和R2各自是任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氯，氟，任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-6)烷基和任意地由1-3個(gè)氟取代的(C1-6)烷氧基。
10.按照權(quán)利要求2的方法，其中，由該方法形成的所說(shuō)式Ⅰ化合物是式中R1是2-甲氧基苯基，R2是苯基的化合物。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中，使下式(Ⅲ)化合物與在氨中的鋰或鈉反應(yīng)，或者在鈀存在下與甲酸鹽反應(yīng)，或者在鈀存在下與環(huán)己烷反應(yīng)，得到式Ⅳ化合物，
式中R2的定義如前文式Ⅳ中對(duì)它的限定。
全文摘要
公開(kāi)了用于立體選擇性制備下式(IV)和(I)所示的取代的哌啶衍生物的新方法，式中R
文檔編號(hào)C07DGK1065264SQ92102009
公開(kāi)日1992年10月14日 申請(qǐng)日期1992年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月26日
發(fā)明者T·J·羅森 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司