專利名稱：作為Aurora激酶抑制劑的取代喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療某些疾病、特別是增殖性疾病例如癌癥以及制備用于治療增殖性疾病的藥物的某些喹唑啉衍生物、新型喹唑啉化合物及其制備方法、以及含有它們作為活性成分的藥用組合物。
癌癥(和其它過度增殖性疾病)的特征為不受控制的細(xì)胞增殖。這種細(xì)胞增殖正常調(diào)節(jié)的喪失通常似乎是由于控制整個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)行的細(xì)胞途徑的遺傳損傷而發(fā)生的。
在真核生物中，據(jù)認(rèn)為蛋白質(zhì)磷酸化的有序級(jí)聯(lián)控制著細(xì)胞周期?，F(xiàn)在已鑒定出幾個(gè)在該級(jí)聯(lián)中起關(guān)鍵性作用的蛋白激酶家族。當(dāng)與正常組織相比較時(shí)，這些激酶中許多激酶的活性在人類腫瘤中增加。這可能由于蛋白質(zhì)表達(dá)水平增加(例如由于基因擴(kuò)增所致)或者輔助激活蛋白或抑制蛋白的表達(dá)發(fā)生變化所導(dǎo)致。
首先被鑒定出、最廣泛研究的這些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(或CDK)。特殊CDK在規(guī)定時(shí)間的活性對(duì)于整個(gè)細(xì)胞周期的起始和協(xié)調(diào)進(jìn)行是必不可少的。例如，CDK4蛋白似乎通過使成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因產(chǎn)物pRb磷酸化而控制進(jìn)入細(xì)胞周期(G0-G1-S轉(zhuǎn)換)。這刺激從pRb釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，然后用以增加進(jìn)入S期所必需的基因轉(zhuǎn)錄。與配偶體蛋白即細(xì)胞周期蛋白D的結(jié)合刺激CDK4的催化活性。以下觀察結(jié)果首先證明了癌癥和細(xì)胞周期之間的直接聯(lián)系在許多人類腫瘤中，細(xì)胞周期蛋白D1基因被擴(kuò)增并且細(xì)胞周期蛋白D蛋白水平增加(因此CDK4的活性增加)(綜述參見Sherr，1996，Science 2741672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology663-72)。其它研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6；388-392)已經(jīng)表明，CDK功能的負(fù)調(diào)節(jié)物在人類腫瘤中通常是負(fù)調(diào)節(jié)或缺失的，否則導(dǎo)致這些激酶被不適當(dāng)激活。
最近，已經(jīng)鑒定出結(jié)構(gòu)上不同于CDK家族、但在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起關(guān)鍵性作用、似乎在腫瘤發(fā)生中也是重要的蛋白激酶。這些包括新鑒定的果蠅屬(Drosophila)aurora蛋白和釀酒酵母(S.cerevisiae)Ipl1蛋白的人類同源物。這三種基因Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也分別稱為aurora2、aurora1和aurora3)的人類同源物編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(概述于Adams等，2001，Trends inCell Biology.11(2)49-54)。這些顯示在整個(gè)G2和有絲分裂中表達(dá)和激酶活性的峰。若干觀察結(jié)果提示，人aurora蛋白與癌癥有關(guān)。該證據(jù)尤其是強(qiáng)有力地證明了Aurora-A。Aurora-A基因作圖至染色體20q13—一個(gè)在包括乳腺腫瘤和結(jié)腸腫瘤在內(nèi)的人類腫瘤中通常被擴(kuò)增的區(qū)。Aurora-A可能是該擴(kuò)增子的主要靶基因，因?yàn)锳urora-A DNA在超過50％的原發(fā)性人結(jié)腸直腸癌中擴(kuò)增且mRNA過量表達(dá)。在這些腫瘤中，與相鄰正常組織相比，Aurora-A蛋白水平似乎大大提高。另外，用人Aurora-A轉(zhuǎn)染嚙齒動(dòng)物成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化，從而獲得在軟瓊脂上生長(zhǎng)并在裸鼠體內(nèi)形成腫瘤的能力(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.17(11)3052-3065)。其它工作(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)189-93)已經(jīng)表明，Aurora-A的人工過量表達(dá)導(dǎo)致中心體數(shù)目增加并且以非整倍性增加，非整倍性增加是癌癥進(jìn)程中的一個(gè)已知事件。其它工作已經(jīng)表明，當(dāng)與正常細(xì)胞相比時(shí)，Aurora-B(Adams等，2001，Chromsoma.110(2)65-74)和Aurora-C(Kimura等，1999，Journal of Biological Chemistry，274(11)7334-40)的表達(dá)在腫瘤細(xì)胞中增加。
重要的是，也證明了通過用反義寡核苷酸處理人腫瘤細(xì)胞系消除了Aurora-A的表達(dá)和功能(WO 97/22702和WO 99/37788)，導(dǎo)致這些腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞周期停滯并發(fā)揮抗增殖作用。另外，已經(jīng)證明，Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制劑在人腫瘤細(xì)胞中具有抗增殖作用(Keen等，2001，Poster#2455，American Association of Cancerresearch annual meeting(美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)))。這表明，抑制Aurora-A(也可能是Aurora-B)的功能將具有抗增殖作用，從而可用于治療人類腫瘤和其它過度增殖性疾病。此外，抑制Aurora激酶作為對(duì)這些疾病的治療方法可能在靶向細(xì)胞周期上游信號(hào)途徑(例如被生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶例如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)或其它受體激活的那些信號(hào)途徑)方面具有顯著的進(jìn)步。由于細(xì)胞周期最終處于所有這些不同信號(hào)事件的下游，因此針對(duì)細(xì)胞周期的療法例如抑制Aurora激酶將預(yù)計(jì)對(duì)所有增殖腫瘤細(xì)胞都具有活性，盡管針對(duì)特異性信號(hào)分子(例如EGFR)的療法將預(yù)計(jì)僅在表達(dá)這些受體的腫瘤細(xì)胞亞群中有活性。也相信，顯著的“串話(cross talk)”存在于這些信號(hào)途徑之間，意味著一種組分的抑制可以為另一組分所代償。
迄今為止，已提出了許多用于抑制各種激酶的喹唑啉衍生物。例如，WO 96/09294、WO 96/15118和WO 99/06378描述了應(yīng)用某些喹唑啉化合物作為受體酪氨酸激酶抑制劑，因而可用于治療增殖性疾病；而WO 00/21955公開了作為VEGF效應(yīng)抑制劑的某些喹唑啉衍生物。
也公開了用于抑制Aurora-A激酶的喹唑啉衍生物。WO 02/00649公開了帶有一個(gè)5元雜芳環(huán)的喹唑啉衍生物，其中特別是，所述環(huán)為取代噻唑或取代噻吩。然而，盡管有WO 02/00649的化合物，但是仍需要具有Aurora激酶抑制特性的其它化合物。
本申請(qǐng)人成功地發(fā)現(xiàn)了一系列抑制Aurora激酶的作用、特別是抑制Aurora-A激酶的作用的新型化合物，因此所述新型化合物可用于治療其中已知Aurora激酶有活性的增殖性疾病例如癌癥、特別是諸如結(jié)腸直腸癌或乳腺癌等疾病。
按照本發(fā)明的一方面，提供一種式(I)化合物、或其鹽、酯或酰胺在制備用于抑制Aurora激酶的藥物中的用途，
其中X為O或S、S(O)或S(O)2或NR6，其中R6為氫或C1-6烷基；R5為式(a)基團(tuán)或式(b)基團(tuán) 其中*表示與式(I)中基團(tuán)X的連接點(diǎn)；R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、鹵基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8或-X1R9；R7和R8獨(dú)立地為氫或C1-3烷基；X1為化學(xué)鍵、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-；R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R9選自下列基團(tuán)之一1)氫或C1-5烷基，所述烷基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟或氨基的基團(tuán)取代；2)C1-5烷基X2COR15(其中X2代表-O-或-NR16-(其中R15代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(其中R17、R18和R19可以相同或不同，各自代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R20(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25(其中R21、R22、R23、R24和R25各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R20代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5元或6元飽和雜環(huán)基，所述C1-3烷基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵基和C1-4烷氧基的取代基，而所述環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26(其中X4和X5可以相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-(其中R27、R28、R29、R30和R31各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R26代表氫或C1-3烷基)；5)R32(其中R32為具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5元或6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，所述雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；6)C1-5烷基R32(其中R32如上定義)；7)C2-5烯基R32(其中R32如上定義)；8)C2-5炔基R32(其中R32如上定義)；9)R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，所述吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基在可利用的碳原子上可以帶有至多5個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37(其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；10)C1-5烷基R33(其中R33如上定義)；11)C2-5烯基R33(其中R33如上定義)；12)C2-5炔基R33(其中R33如上定義)；13)C1-5烷基X6R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NH41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；14)C2-5烯基X7R33(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-(其中R43、R44、R45、R46和R47各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；15)C2-5炔基X8R33(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R48、R49、R50、R51和R52各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；16)C1-3烷基X9C1-3烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-(其中R53、R54、R55、R56和R57各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32(其中X9和R28如上定義)；18)C1-5烷基，所述烷基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基取代；19)C1-5烷基X10C1-5烷基X11R90(其中X10和X11可以相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR91CO-、-CONR92-、-SO2NR93-、-NR94SO2-或-NR95-(其中R91、R92、R93、R94和R95各自獨(dú)立地代表C1-5烷基、C1-3烷基(被以下基團(tuán)取代1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基(并且其中帶有2個(gè)C1-4烷氧基，所述烷氧基的C1-4烷基可以一起形成一個(gè)具有2個(gè)氧原子的5元或6元飽和雜環(huán)基))、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環(huán)烷基(任選被鹵基、羥基、C1-3烷基或C1-4羥基烷基取代)、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基(任選被鹵基、羥基、C1-3烷基或C1-4羥基烷基取代)或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R90代表氫或C1-3烷基)；20)C3-6環(huán)烷基；21)R96(其中R96為5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以是飽和或不飽和(通過碳或氮連接)、具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子，所述雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自C1-4羥基烷基、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基；22)C1-5烷基R96(其中R96如上定義)；并且其中R60、R61和R62獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、鹵基、氧代、氨基、三氟甲基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基或C1-6烷?；蜻x自以下的基團(tuán)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基和C3-10環(huán)炔基(所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、C1-4烷基(任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基取代)、巰基、羥基、羧基、C1-10烷氧基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被鹵基、硝基或羥基取代)、氨基、氰基、硝基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y(其中y為0、2或3))或選自以下的基團(tuán)＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78或選自以下的基團(tuán)苯基、芐基或具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以是芳族或非芳族的并且可以是飽和(通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接)或不飽和(通過環(huán)碳原子連接)，所述苯基、芐基或雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)原子上可以帶有至多5個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4烷?；?、C1-4烷?；被1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、氨基甲?；?、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；1-4烷基磺?；被惋柡碗s環(huán)基，所述雜環(huán)基選自嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述飽和雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基，或式(k)基團(tuán) 或式(II)基團(tuán) 或式(VI)基團(tuán) 其中p和q獨(dú)立地為0或1；r為0、1、2、3或4；R1′和R1″獨(dú)立地為氫、羥基、鹵基、氰基、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C2-10烯基或C2-10炔基(其中C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任選被以下基團(tuán)取代鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷?；被，N-二(C1-4烷?；?氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；1-4烷基S、C1-4烷基S(O)、C1-4烷基S(O)2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被螂s環(huán)基)；或者R1′和R1″可以一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，所述環(huán)可以是飽和或不飽和的；T為C＝O、SOn(其中n為0、1或2)、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO；V獨(dú)立地為R63或N(R63)R64；R63和R64獨(dú)立地選自氫、-(CH2)qR70(q′為0或1)、芳基(任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)C1-6烷基(任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)羥基取代)取代)、C1-10烷基(任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)取代，其中芳基和雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、硝基、氰基、鹵基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-NR77S(O)yR78)或選自以下的基團(tuán)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基和C3-10環(huán)炔基(所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、硝基、氰基、鹵基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-NR77S(O)yR78)；或者R63和R64與連接它們的氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)，所述環(huán)是芳環(huán)或非芳環(huán)并且任選被羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基(任選被羥基取代)取代；R70為氫、羥基(當(dāng)q為0時(shí)除外)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-6羥基烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基(任選被1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基取代)或式(III)基團(tuán)-K-J(III)K為化學(xué)鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧基C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NHC(O)-C1-6亞烷基-、-OCO-或C2-4亞烯基；J為芳基、雜芳基或雜環(huán)基(其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基取代)；并且其中R70基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲?；被酋；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n為0、1或2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺?；?、N，N-二(C1-6烷基)氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；被虲1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基或被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代式(IV)基團(tuán)-B1-(CH2)p-A1(IV)(其中A1為鹵基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基；p′為1、2、3、4、5或6；且B1為化學(xué)鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-NHC(O)-；條件是p為2或2以上，除非B1為化學(xué)鍵或-NHC(O)-)；和式(V)基團(tuán)-E1-D1(V)(其中D1為芳基、雜芳基或雜環(huán)基(其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基取代)，且E1為化學(xué)鍵、C1-6亞烷基、氧基C1-6亞烷基、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-氧基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-，且D1上取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲?；?、C2-6烷?；被?、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基)；且上文定義的、包含一個(gè)與2個(gè)碳原子連接的CH2基團(tuán)或一個(gè)與1個(gè)碳原子連接的CH3基團(tuán)的任何R70基團(tuán)在每個(gè)所述CH2基團(tuán)或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和雜環(huán)基；R71和R72獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成化學(xué)鍵；R73為OR74或NR75R76；R74、R75和R76獨(dú)立地為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、C3-10環(huán)炔基，每個(gè)所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代硝基、氰基、鹵基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中y為0、1、2或3；或者R74、R75和R76獨(dú)立地為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6環(huán)烷基取代；
或者R75和R76與連接它們的氮原子一起形成芳環(huán)或非芳環(huán)，所述環(huán)任選還含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R77、R78和R79獨(dú)立地選自氫或選自以下的基團(tuán)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、C3-10環(huán)炔基，其中所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵基、C1-4全鹵代烷基例如三氟甲基、巰基、羥基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被鹵基、硝基或羥基取代)、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y為0、1、2或3；或者R78和R79一起形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)任選還含有諸如S(O)y氧和氮的雜原子，x為1或2的整數(shù)，y為0、1、2或3，所述環(huán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵基、C1-4全鹵代烷基例如三氟甲基、巰基、羥基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被鹵基、硝基或羥基取代)、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y為0、1、2或3。
也提供一種式(I)化合物在制備用于抑制Aurora-A激酶的藥物中的用途。
也提供一種式(I)化合物在制備用于抑制Aurora-B激酶的藥物中的用途。
特別是，含有本發(fā)明化合物的藥物可用于治療增殖性疾病例如癌癥，特別是其中Aurora-A受正調(diào)節(jié)的癌癥例如結(jié)腸癌或乳腺癌。
在本發(fā)明的再一方面，提供一種式(I)化合物或其鹽、酯或酰胺在制備用于抑制aurora 2激酶的藥物中的用途，
其中X為O或S、S(O)或S(O)2或NR6，其中R6為氫或C1-6烷基；R5為式(a)基團(tuán)或式(b)基團(tuán) R60、R61和R62獨(dú)立地選自氫或取代基，而*表示與式(I)中基團(tuán)X的連接點(diǎn)；R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自鹵基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8(其中R7和R8可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)或-X1R9(其中X1代表化學(xué)鍵、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、SO2NR12、-NR13SO2-或-NR14-(其中R10、R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R9選自下列基團(tuán)之一1)氫或C1-5烷基，所述烷基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟或氨基的基團(tuán)取代，2)C1-5烷基X2COR15(其中X2代表-O-或-NR16-(其中R15代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(其中R17、R18和R19可以相同或不同，各自代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R20(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R20代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基，所述C1-3烷基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵代和C1-4烷氧基，而所述環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26(其中X4和X5可以相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-(其中R27、R28、R29、R30和R31各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R26代表氫或C1-3烷基)；5)R32(其中R32為具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，所述雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵代、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；6)C1-5烷基R32(其中R32如上定義)；7)C2-5烯基R32(其中R32如上定義)；8)C2-5炔基R32(其中R32如上定義)；9)R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或者具有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，所述吡啶酮、苯基或芳族雜環(huán)基在可利用的碳原子上可以帶有至多5個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵代、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37(其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；10)C1-5烷基R33(其中R33如上定義)；
11)C2-5烯基R33(其中R33如上定義)；12)C2-5炔基R33(其中R33如上定義)；13)C1-5烷基X6R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；14)C2-5烯基X7R33(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-(其中R43、R44、R45、R46和R47各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；15)C2-5炔基X8R33(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R48、R49、R50、R51和R52各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；16)C1-3烷基X9C1-3烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-(其中R53、R54、R55、R56和R57各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定義)；和17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32(其中X9和R28如上定義)。
在本說明書中，當(dāng)單獨(dú)使用或者作為后綴詞根或前綴詞根使用時(shí)的術(shù)語烷基包括含碳原子和氫原子的直鏈和支鏈飽和結(jié)構(gòu)。除非另有說明，這些基團(tuán)可以含有至多10個(gè)碳原子(C1-10烷基)，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子(C1-6烷基)，更優(yōu)選至多4個(gè)碳原子(C1-4烷基)。但對(duì)于個(gè)別烷基，則僅特指直鏈形式，而對(duì)于個(gè)別支鏈烷基如“叔丁基”，則僅特指支鏈形式。例如C1-4烷基包括的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基，其中所述乙基、丙基和丁基可以在1位或2位上鍵合(例如丙-1-基和丙-2-基)。對(duì)具有碳原子不同排列的烷基可以進(jìn)行同樣的分析。
同樣，術(shù)語烯基和炔基是指含有例如2-10個(gè)碳原子(C2-10烯基和C2-10炔基)、優(yōu)選2-6個(gè)碳原子(C2-6烯基和C2-6炔基)、更優(yōu)選2-4個(gè)碳原子(C2-4烯基和C2-4炔基)的不飽和直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。再者，對(duì)于個(gè)別基團(tuán)，則僅特指直鏈形式，而對(duì)于個(gè)別支鏈基團(tuán)，則僅特指支鏈形式。上面對(duì)于烷基鍵合位置的描述適用于烯基和炔基。
環(huán)狀部分例如環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基在性質(zhì)上是相似的，但具有至少3個(gè)碳原子，因此，在本說明書中所用的以下術(shù)語是指環(huán)中最小和最大碳原子數(shù)C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基和C3-10環(huán)炔基，優(yōu)選C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基和C3-6環(huán)炔基，最優(yōu)選C3-4環(huán)烷基。
術(shù)語例如烷氧基包含本領(lǐng)域已知的烷基，因此，含有至多10個(gè)碳原子(C1-10烷氧基)，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子(C1-6烷氧基)，更優(yōu)選至多4個(gè)碳原子(C1-4烷氧基)。
術(shù)語鹵基包括氟、氯、溴和碘。
對(duì)于芳基包括芳族碳環(huán)基，例如苯基和萘基。
術(shù)語雜環(huán)基包括(除非具體說明)芳環(huán)或非芳環(huán)，可以包含不止一個(gè)環(huán)(例如它們是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，優(yōu)選它們是單環(huán)和雙環(huán))，所述環(huán)例如含有4-20個(gè)環(huán)原子，適當(dāng)時(shí)5-8個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)原子中至少一個(gè)是雜原子例如氧、硫或氮。這類基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
雜芳基是指具有芳族特征的上述雜環(huán)基。
術(shù)語芳烷基是指芳基取代的烷基例如芐基。
本說明書中所用的其它術(shù)語包括烴基，是指包含碳原子和氫原子的任何結(jié)構(gòu)。例如，這些可以是烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基。
術(shù)語官能團(tuán)是指反應(yīng)取代基，例如硝基、氰基、鹵基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中R77、R78和R79獨(dú)立地選自氫或任選取代的烴基，或者R78和R79一起形成一個(gè)任選取代的環(huán)，所述環(huán)任選還含有雜原子例如S(O)y氧和氮，x為1或2的整數(shù)，y為0、1、2或3。
烴基R77、R78和R79的合適任選取代基包括鹵基、全鹵代烷基例如三氟甲基、巰基、羥基、羧基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被鹵基、硝基或羥基取代)、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、肟基或S(O)y，其中y如上定義。
任何烴基、雜環(huán)基或C1-10烷氧基的合適任選取代基(除非具體說明)包括鹵基、全鹵代烷基例如三氟甲基、巰基、羥基、羧基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被鹵基、硝基或羥基取代)、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、肟基或S(O)y，其中y如上定義。
當(dāng)任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或取代基時(shí)，應(yīng)清楚該定義包括選自一個(gè)規(guī)定基團(tuán)的所有取代基即所有取代基是相同的或選自兩個(gè)或多個(gè)規(guī)定基團(tuán)的取代基即取代基不相同。優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)是指1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)，但一個(gè)或多個(gè)也可以指1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)或者1個(gè)或2個(gè)。
當(dāng)式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物含有不止一個(gè)規(guī)定的R基團(tuán)時(shí)，應(yīng)清楚對(duì)這樣的基團(tuán)所作的每個(gè)選擇都不取決于對(duì)該同一基團(tuán)所作的任何其它選擇，例如當(dāng)式(I)化合物含有不止一個(gè)R77基團(tuán)時(shí)，每個(gè)R77基團(tuán)都可以與其它R77基團(tuán)相同或不同。
在本說明書中，復(fù)合術(shù)語用來描述包含不止一個(gè)官能團(tuán)的基團(tuán)例如C1-3烷氧基C2-3烷基。這樣的術(shù)語是本領(lǐng)域應(yīng)該理解的。
除非具體說明，基團(tuán)的鍵合原子可以是該基團(tuán)的任何原子，因此，例如丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
對(duì)于這類基團(tuán)的R基團(tuán)(R1至R96)或任何部分或取代基的合適基團(tuán)包括對(duì)于C1-3烷基 甲基、乙基和丙基對(duì)于C1-4烷基 C1-3烷基、丁基和叔丁基對(duì)于C1-5烷基 C1-4烷基、戊基和2，2-二甲基丙基對(duì)于C1-6烷基 C1-5烷基、己基和2，3-二甲基丁基對(duì)于C1-10烷基C1-6烷基、辛基和癸基對(duì)于C2-4烯基 乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基對(duì)于C2-4亞烯基 -CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-和-CH2-CH＝CH-CH2-對(duì)于C2-5烯基 C2-4烯基和3-甲基丁-2-烯基對(duì)于C2-6烯基 C2-5烯基和3-甲基戊-2-烯基對(duì)于C2-10烯基 C2-6烯基和辛烯基對(duì)于C2-4炔基 乙炔基、炔丙基和丙-1-炔基對(duì)于C2-5炔基 C2-4炔基和戊-4-炔基對(duì)于C2-6炔基 C2-5炔基和2-甲基戊-4-炔基對(duì)于C2-10炔基 C2-6炔基和辛-4-炔基對(duì)于C3-6環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基對(duì)于C3-7環(huán)烷基C3-6環(huán)烷基和環(huán)戊基對(duì)于C3-10環(huán)烷基 C3-7環(huán)烷基和環(huán)壬基對(duì)于C3-6環(huán)烯基環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)己-1，4-二烯基對(duì)于C3-10環(huán)烯基 C3-6環(huán)烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基對(duì)于C3-10環(huán)炔基 環(huán)癸炔基對(duì)于C3-6環(huán)烷基C1-3烷 環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基 基、環(huán)丙基乙基和環(huán)丁基乙基對(duì)于C1-3烷氧基甲氧基、乙氧基和丙氧基對(duì)于C1-4烷氧基 C1-3烷氧基、丁氧基和叔丁氧基對(duì)于C1-6烷氧基 C1-4烷氧基、3，3-二甲基戊氧基和己氧基對(duì)于C1-10烷氧基 C1-6烷氧基、2，2，4，4-四甲基戊氧基對(duì)于C2-10烯氧基 烯丙氧基、丁-2-烯氧基、3-甲基丁-2-烯氧基、3-甲基戊-2-烯氧基和辛烯氧基對(duì)于C2-10炔氧基 炔丙氧基、戊-4-炔氧基和辛-4-炔氧基對(duì)于芳基 苯基和萘基對(duì)于芳基C1-10烷基芐基、苯乙基、萘甲基和萘乙基對(duì)于芳基C1-6烷基 芐基、苯乙基、萘甲基和萘乙基對(duì)于芳氧基苯氧基和萘氧基對(duì)于雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和喹啉基對(duì)于雜芳氧基 吡啶基氧基和喹啉基氧基對(duì)于雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基對(duì)于雜環(huán)基C1-6烷基 呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、吡啶甲基和嘧啶基乙基對(duì)于C1-4羥基烷基 羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、1-羥基丙-2-基和1-羥基-2-甲基丙-2-基對(duì)于C1-3烷氧基C2-3烷 氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基 基對(duì)于C1-4烷氧基C1-4烷甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基 基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丁基對(duì)于C1-4烷氧基甲基 甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基和丙-2-氧基甲基對(duì)于二(C1-4烷氧基)甲 二甲氧基甲基和二乙氧基甲基基對(duì)于C1-4羥基烷氧基 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基和2-羥基丙氧基對(duì)于C2-6羥基烷氧基 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基和4-羥基丁氧基對(duì)于C1-4烷氧基C1-4烷 氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧氧基基乙氧基、丙氧基甲氧基和丙氧基乙氧基對(duì)于C1-6烷氧基C2-6烷 甲氧基乙氧基和乙氧基丁氧基氧基對(duì)于C1-4氨基烷基 氨基甲基、氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基對(duì)于C1-4烷基氨基 甲氨基、乙氨基和丙氨基對(duì)于C1-6烷基氨基 C1-4烷基氨基和2-甲基丁氨基對(duì)于二(C1-4烷基)氨 二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基和二乙氨基 基對(duì)于二(C1-6烷基)氨 N-甲基-N-戊氨基基對(duì)于氨基C2-6烷氧基 氨基乙氧基和3-氨基丙氧基對(duì)于N-C1-6烷基氨基 N-乙氨基乙氧基
C2-6烷氧基對(duì)于N，N-二(C1-6烷基) N，N-二甲氨基乙氧基氨基C2-6烷氧基對(duì)于C2-4烷?；阴；捅；鶎?duì)于C1-4烷酰基乙?；捅；鶎?duì)于C2-6烷?；鵆2-4烷酰基和戊?；鶎?duì)于C1-6烷?；鵆1-4烷?；图乎；鶎?duì)于C1-3烷酰氧基 乙酰氧基和丙酰氧基對(duì)于C1-4烷酰氧基 C1-3烷酰氧基和丁酰氧基對(duì)于C1-6烷酰氧基 C1-4烷酰氧基和己酰氧基對(duì)于C1-4烷?；被阴；被捅；被鶎?duì)于C1-6烷?；被鵆1-4烷?；被臀祯；被鶎?duì)于N，N-二(C1-4烷酰N，N-二乙?；被?氨基對(duì)于C1-4烷氧基羰基 氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基對(duì)于C1-6烷氧基羰基C1-4烷氧基羰基和戊氧基羰基對(duì)于N-C1-6烷基氨基 N-甲基氨基甲?；蚇-乙基氨基甲酰甲?；?基對(duì)于N，N-二(C1-6烷基) N，N-二甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?氨基甲?；鶎?duì)于C1-4烷硫基C1-4烷 甲硫基甲基和甲硫基乙基基對(duì)于C1-4烷基磺酰基甲基磺?；鸵一酋；鶎?duì)于C1-4烷基亞磺酰 甲基亞磺酰基和乙基亞磺?；鶎?duì)于C1-4烷基磺?；谆酋；鸵一酋；鶎?duì)于N-C1-4烷基氨基 N-甲基氨基甲?；蚇-乙基氨基甲酰甲?；?基對(duì)于N，N-二(C1-4烷基) N，N-二甲基氨基甲?；蚇-乙基-N-甲氨基甲?；?基氨基甲?；鶎?duì)于N-(C1-4烷基)氨基N-甲氨基磺?；蚇-乙氨基磺酰基磺?；鶎?duì)于N-(C1-6烷基)氨基N-(C1-4烷基)氨基磺酰基和N-己氨基磺磺酰基 ?；鶎?duì)于N，N-二(C1-4烷基) N，N-二甲氨基磺酰基氨基磺?；鶎?duì)于N，N-二(C1-6烷基) N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；蚇-己基氨基磺?；?-N-甲氨基磺?；鶎?duì)于C1-4烷基磺?；奔谆酋；被鸵一酋；被鶎?duì)于C1-6烷基磺?；盋1-4烷基磺酰基氨基和己基磺?；被鶎?duì)于C1-6烷基磺?；? 甲基磺?；?N-乙氨基N-(C1-6烷基)氨基對(duì)于-(C1-6烷基)亞氨 N-甲基亞氨基和N-乙基亞氨基基對(duì)于亞氨基C1-6亞烷 亞氨基亞甲基和亞氨基亞乙基基對(duì)于C1-6亞烷基-亞氨 亞甲基亞氨基亞甲基基C1-6亞烷基對(duì)于N-(C1-6烷基)亞氨N-乙基亞氨基亞甲基基C1-6亞烷基對(duì)于C1-6亞烷基-N-(C1-6亞乙基-N-甲基亞氨基亞甲基烷基)亞氨基C1-6亞烷基
對(duì)于C1-6亞烷基 亞甲基、亞乙基和亞丙基對(duì)于氧基C1-6亞烷基 氧基亞甲基、氧基亞乙基和氧基亞丙基對(duì)于C1-6亞烷基氧基 亞甲基氧基亞乙基。
C1-6亞烷基在本發(fā)明中，應(yīng)該理解，式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或它們的鹽、酯或酰胺可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖可能僅代表一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括具有Aurora激酶抑制活性、特別是Aurora-A激酶抑制活性或Aurora-B激酶抑制活性的任何互變異構(gòu)形式，并不僅限于結(jié)構(gòu)式圖中所采用的任一種互變異構(gòu)形式。本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖可能僅代表一種可能的互變異構(gòu)形式，應(yīng)該理解，本說明書包括所述化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而不僅限于本文圖中所示的那些可能的形式。當(dāng)R62為氫時(shí)，互變異構(gòu)形式的可能性是具體針對(duì)R5的形式。
也應(yīng)該理解，鑒于本發(fā)明的某些化合物可以以旋光形式或外消旋形式存在，所以對(duì)于更多個(gè)外消旋碳原子或硫原子中的一個(gè)，本發(fā)明包括在其定義中任何這樣的具有Aurora激酶抑制活性、特別是Aurora-A激酶抑制活性的旋光形式或外消旋形式。可以按照本領(lǐng)域眾所周知的有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，進(jìn)行旋光形式的合成，例如可以從旋光原料合成或者通過外消旋形式的析解。
還應(yīng)該理解，某些式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或它們的鹽可以溶劑合物以及非溶劑合物例如水合物的形式存在。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括具有Aurora激酶抑制活性、特別是Aurora-A激酶抑制活性的所有這樣的溶劑合物。
可以運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件(ACD/Name version 6.6或ACD/Name batchversion 6.0)，對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行命名。
X、R1、R2、R3、R4和R5的優(yōu)選基團(tuán)如下。對(duì)于在上文或下文中定義的任何定義、權(quán)利要求書或?qū)嵤┓桨?，適當(dāng)時(shí)可以使用這樣的基團(tuán)。
在本發(fā)明的一方面，X為NR6或O。另一方面，X為NH。
在本發(fā)明的一方面，R6為氫或C1-3烷基。另一方面，R6為氫。
在本發(fā)明的一方面，R1為氫或-X1R9。另一方面，R1為氫或-X1R9，其中X為化學(xué)鍵、-O-、-NH-或-NMe-，而R9選自如上定義的基團(tuán)1)、3)、5)、9)或20)。又一方面，R1為氫或-X1R9，其中X1為化學(xué)鍵、-O-或-NH-，而R9為氫、C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，所述雜環(huán)基任選被以下基團(tuán)取代C1-4烷基或5元或6元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮連接，具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子)。再一方面，R1為氫、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基。甚至在另一方面，R1為氫。
在本發(fā)明的一方面，R2為氫、鹵基或-X1R9。在本發(fā)明的再一方面，R2為氫、鹵基或-X1R9，其中X1為化學(xué)鍵或-O-，而R9為如上定義的基團(tuán)1)。又一方面，R2為氫、鹵基、羥基、甲氧基或-OC1-3烷基(任選被1個(gè)或2個(gè)羥基或鹵基取代)。再一方面，R2為氫或甲氧基。
一方面，R3為-X1R9。另一方面，R3為-X1R9，其中X1為-O-，而R9選自如上定義的基團(tuán)3)、4)、6)、18)、19)或22)。又一方面，R3為-X1R9，其中X1為-O-，而R9為-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、C1-5烷基(任選被鹵基取代)、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH。又一方面，R3為-X1R9，其中X1為-O-，而R9為-C1-5烷基R32(其中R32為吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自任選被羥基、羥甲基、2-羥乙基、甲基或2-(叔丁氧基)乙基取代)、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH。再一方面，R3為3-嗎啉基丙氧基、3-氯丙氧基、3-[N-乙基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基}丙氧基、3-[N-甲基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羥甲基-2-甲基丙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-[N-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(4-羥丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-[2-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-2-(羥丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羥甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羥甲基環(huán)戊-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥丙基)氨基]丙氧基、3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-[N-(2-氟乙基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、2-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-丙氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(丙-2-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-異丁氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-新戊氨基]丙氧基、3-[N-烯丙基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丙基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丙基甲基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丁基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)戊基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二氟乙基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丁基甲基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、4-氯丁氧基、4-[(2-羥甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基、4-[N-(2-羥乙基)-N-異丁氨基]丁氧基、1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(異丁基)氨基]丙氧基、3-[N-2-(羥乙基)-N-(新戊基)氨基]丙氧基、3-[N-2-(羥乙基)-N-(叔丁基)氨基]丙氧基、甲氧基和甲氧基乙氧基。
在本發(fā)明的一方面，R32為具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5元或6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基取代C1-4羥基烷基、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基C1-4烷基。另一方面，R32為嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自任選被羥基、羥甲基、2-羥乙基、甲基或2-(叔丁氧基)乙基取代。再一方面，R32為2-羥甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、2-(2-羥乙基)哌啶-1-基、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羥乙基)哌啶-1-基、4-羥甲基哌啶-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、1-(2-羥乙基)哌啶-4-基、1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基和1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基。
在本發(fā)明的一方面，R20為C1-3烷基(任選被羥基取代)或環(huán)戊基(任選被C1-4羥基烷基取代)。再一方面，R20為2-羥乙基、1-羥基丙-2-基、2-羥基丙-1-基和1-羥甲基環(huán)戊基。
在本發(fā)明的一方面，R95為甲基、乙基、2-氟乙基、丙-1-基、丙-2-基、異丁基、新戊基、烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、環(huán)丁基甲基、甲氧基乙基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基和2，2-二甲氧基乙基。
在本發(fā)明的一方面，R96為任選被羥基或C1-4羥基烷基取代的4，5-二氫-1H-咪唑基。
在本發(fā)明的一方面，R4為氫。
在本發(fā)明的一方面，X為化學(xué)鍵、-O-或-N(C1-3烷基)-。另一方面，X1為-O-。
在本發(fā)明的一方面，R9為選自基團(tuán)1)、3)、4)、5)、6)、9)、18)、19)、20)和22)的基團(tuán)。另一方面，R9為氫、C3-6環(huán)烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，所述雜環(huán)基任選被C1-4烷基取代，或者R9為具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，或者R9為-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、C1-5烷基(任選被鹵基取代)、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH。
在本發(fā)明的一方面，R60為氫、硝基、鹵基、氰基、氧代或C1-3烷基。另一方面，R60為如上定義的式(k)基團(tuán)。再一方面，R60為氫。
在本發(fā)明的一方面，R61為選自以下的基團(tuán)氫、氰基、硝基鹵基、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基(其中后面四個(gè)基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、巰基、羧基、C1-4烷基(任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基取代)、芳基、雜芳基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和S(O)y(其中y為0、1或2)、如上定義的式(k)基團(tuán)、如上定義的式(II)基團(tuán)和如上定義的式(VI)基團(tuán)。另一方面，R61為如上定義的式(k)基團(tuán)。在本發(fā)明的又一方面，R61為J、-(CH2)-J、-(CH2)2-J、-O-J、-(CH2)-O-J、-O-(CH2)-J、-(CH2)-O-(CH2)-J、-CO-J、-(CH2)-CO-J、-CO-(CH2)-J、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(CH2)-S-J、-S-(CH2)-J、-(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(CH2)-SO-J、-SO-(CH2)-J、-(CH2)-SO-(CH2)-J、-SO2-J、-(CH2)-SO2-J、-SO2-(CH2)-J、-(CH2)-SO2-(CH2)-J、-(NR1′)CO-J、-(CH2)-(NR1′)CO-J、-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(NR1′)SO2-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-J、-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-NR64-J、-(CH2)-NR64-J、-NR64-(CH2)-J、-(CH2)-NR64-(CH2)-J、-CONR64-J、-(CH2)-CONR64-J、-CONR64-(CH2)-J、-(CH2)-CONR64-(CH2)-J、-SO2NR64-J、-(CH2)-SO2NR64-J、-SO2NR64-(CH2)-J、-(CH2)-SO2NR64-(CH2)-J、-NR1′CO-NH-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-J、-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-NR1′CO-O-J、-(CH2)-NR1′CO-O-J、-NR1′CO-O-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-O-(CH2)-J、-OCO-J、-CH2-OCO-J、-CH＝CH-J、-CH2-CH＝CH-J、-CH＝CH-CH2-J和-CH2-CH＝CH-CH2-J。又一方面，R61為-CONR64-J或-(CH2)-CONR64-J。另一方面，R61為-(CH2)-CONR64-J。
在本發(fā)明的一方面，R62為選自以下的基團(tuán)氫、氰基、硝基鹵基、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基(其中后面四個(gè)基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、巰基、羧基、C1-4烷基(任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基取代)、芳基、雜芳基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和S(O)y，其中y為0、1或2)、如上定義的式(k)基團(tuán)、如上定義的式(II)基團(tuán)和如上定義的式(VI)基團(tuán)。另一方面，R62為如上定義的式(k)基團(tuán)。在本發(fā)明的又一方面，R62為氫、鹵基或C1-3烷基。再一方面，R62為氫。
R1′、R1″、p、T、V、r和R70的優(yōu)選基團(tuán)如下。對(duì)于在上文或下文中的任何定義、權(quán)利要求書或?qū)嵤┓桨福m當(dāng)時(shí)可以使用這樣的基團(tuán)。
在本發(fā)明的一方面，R1′為氫或C1-3烷基。
在本發(fā)明的一方面，R1″為氫或C1-3烷基。
在本發(fā)明的一方面，p為1。
在本發(fā)明的一方面，T為C＝O、SOn(其中n為0、1或2)、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)或C＝NCN。另一方面，T為C＝O。
在本發(fā)明的一方面，q為1。
在本發(fā)明的一方面，V為N(R63)R64。
在本發(fā)明的一方面，R63為-(CH2)q′R70或芳基或雜芳基，其中后面兩個(gè)基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基。另一方面，R63為任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的芳基鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基。
在本發(fā)明的一方面，R64為氫或C1-3烷基。另一方面，R64為氫。
在本發(fā)明的一方面，R70為式(III)-K-J基團(tuán)。
在本發(fā)明的一方面，K為化學(xué)鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-4烷基)亞氨基、氧基C1-4亞烷基、亞氨基C1-4亞烷基和N-(C1-4烷基)亞氨基C1-4亞烷基。另一方面，K為化學(xué)鍵。
在本發(fā)明的一方面，J為芳基或雜芳基，它們兩者都任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C3-4環(huán)烷基C1-3烷基、氰基和C1-3烷氧基。另一方面，J為選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基。又一方面，J為任選被1個(gè)或2個(gè)鹵基取代的苯基。在本發(fā)明的再一方面，J為3-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-氟苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羥基苯基、3-硝基苯基、4-溴-2-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-溴苯基、2，3-二氫-5-茚唑基(5-indanzolyl)和5-甲基吡啶-2-基。
優(yōu)選R4為氫。
適當(dāng)時(shí)，R1為氫或以下對(duì)于R2或R3敘述的基團(tuán)，通常，R1為氫。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少一個(gè)基團(tuán)R1、R2或R3、優(yōu)選R3包含至少3個(gè)、優(yōu)選至少4個(gè)任選取代的碳原子或雜原子例如氧、氮或硫的鏈。最優(yōu)選所述鏈被有助于溶解的極性基團(tuán)取代。
適當(dāng)時(shí)，R3為基團(tuán)X1R9。優(yōu)選在這種情況下，X1為氧，而R9選自以上式(I)或(10)基團(tuán)。具體的基團(tuán)R9為以上基團(tuán)(1)中的基團(tuán)、尤其是烷基例如甲基或鹵基取代的烷基或以上基團(tuán)(10)中的基團(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2或R3中至少一個(gè)為基團(tuán)-OC1-5烷基R33，而R33為雜環(huán)，例如N-連接的嗎啉環(huán)，例如3-嗎啉基丙氧基。
適當(dāng)時(shí)，R2選自鹵基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR9R10(其中R9和R10可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)或基團(tuán)-X1R11。對(duì)于R2，-X1R11的優(yōu)選實(shí)例包括以上所列的那些與R3有關(guān)的基團(tuán)。
R2和R3的優(yōu)選實(shí)例包括甲氧基或3，3，3-三氟乙氧基。
優(yōu)選X為NH或O，最優(yōu)選NH。
在本發(fā)明的一方面，R60、R61或R62中的一個(gè)為取代基基團(tuán)，其它的或者為氫或者為小取代基例如C1-3烷基，例如甲基。適當(dāng)時(shí)，R62為氫。優(yōu)選R61不為氫。
基團(tuán)R5的合適取代基包括任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基或如上定義的官能團(tuán)。
特別是，R60、R61或R62為式(k)基團(tuán)， 其中p和q獨(dú)立地為0或1，并且其中R1′和R1″獨(dú)立地為氫、羥基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烯基。所述任選取代的烷基或炔基可以被以下基團(tuán)取代鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷?；被?、(C1-4烷酰基)2氨基、N-1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4)2氨基甲?；?、(C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-C1-4烷基)氨磺?；1-4烷基磺?；被螂s環(huán)基。R優(yōu)選為C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，且R1′可以與R1″形成3-6元環(huán)。
T為C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN、CV＝NO，或者其中n＝0、1或2，而V獨(dú)立地為R63或N(R63)R64，其中R63和R64獨(dú)立地選自氫、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R63和R64與連接它們的氮原子一起形成一個(gè)任選取代的雜環(huán)。
R63和R64基團(tuán)的實(shí)例包括基團(tuán)-(CH2)qR70，其中q和R70均如以下對(duì)式(II)中的定義。
適當(dāng)時(shí)，R63或R64中的一個(gè)為氫或任選被羥基取代的甲基、乙基或丙基，優(yōu)選R63或R64中的一個(gè)為氫。在這種情況下，另一基團(tuán)適宜為較大的取代基，例如至少4個(gè)碳原子或雜原子的取代基，并且任選被烴基或任選取代的雜環(huán)基取代。R63或R64的具體任選取代的烴基包括烷基、環(huán)烷基、烯基或芳基，所述基團(tuán)任選被如上定義的官能團(tuán)取代，或者，就芳基而論，被烷基取代，而就烷基而論，被芳基或雜環(huán)基取代，任一基團(tuán)本身可以任選被烷基或官能團(tuán)取代。任選取代的芳基R63或R64的實(shí)例包括任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基，例如甲基或乙基(任一基團(tuán)可以任選被官能團(tuán)例如羥基取代)或如上定義的官能團(tuán)(例如鹵基，如氟、氯或溴、羥基、烷氧基例如甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、CONH2、C(O)CH3、氨基或二甲氨基)。
當(dāng)R63或R64為任選取代的烷基時(shí)，它適宜為C1-6烷基或芳基或任選取代的雜環(huán)基例如N-甲基吡咯，所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)(例如氰基、羥基、烷氧基、特別是甲氧基、COO烷基例如COOCH3)取代，而所述芳基任選被如上定義的官能團(tuán)(特別是，對(duì)于R63或R64本身)取代。
當(dāng)R63和R64為任選取代的環(huán)烷基時(shí)，它為任選被官能團(tuán)例如羥基取代的合適環(huán)己基。
當(dāng)R63和R64為任選取代的烯基，它適宜為丙-2-烯基。
如果R63或R64為任選取代的雜環(huán)基，或者R63和R64一起形成一個(gè)雜環(huán)基，則這可以是芳族或非芳族的，特別是包括哌啶、哌嗪、嗎啉基、吡咯烷或吡啶，任一所述基團(tuán)可以任選被官能團(tuán)例如羥基、烷氧基例如甲氧基、或烷基例如甲基取代，所述烷基本身可以被例如羥基取代。
或者，R60、R61或R62中至少一個(gè)為官能團(tuán)，特別是R60、R61或R62中的一個(gè)為官能團(tuán)式(CR2)pC(O)xR77基團(tuán)，其中R、p、x和R77如上定義，特別是x為2，且R77為氫或烷基例如甲基。
或者，R5被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代硝基、鹵基、C1-6烷基、任選取代的C1-6烷氧基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基、C1-6烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、芐基或具有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以是芳族或非芳族的并且可以是飽和(通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接)或不飽和(通過環(huán)碳原子連接)，而所述苯基、芐基或雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上可以帶有至多5個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4烷酰基、C1-4烷?；被?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲?；?、N-C1-4烷基氨基甲?；，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；被酋；，N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基和飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基選自嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基咪唑烷基和吡唑烷基，并且所述飽和雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基。
適當(dāng)時(shí)，R5被至少一個(gè)具有至少4個(gè)原子的基團(tuán)取代，所述原子可以是構(gòu)成鏈的碳原子或雜原子。這樣的取代基的具體實(shí)例為任選取代的烷氧基或烷氧基甲基。烷氧基的合適取代基包括以上對(duì)于R77、R78和R79所列的取代基。
R5的另一個(gè)具體的取代基是式(II)基團(tuán) 其中p和q獨(dú)立地為0或1，而r為0、1、2、3或4，且R1′、R1″和T如上定義；R70為氫、羥基(其中q為0除外)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基，或者R70為式(III)基團(tuán)-K-J (III)其中J為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且K為化學(xué)鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧基C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-，且R70基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲?；?、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n為0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲?；?、C2-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被虲1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基，或者R70基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被式(IV)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-B1-(CH2)p-A1(IV)其中A1為鹵基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-C1-6烷基氨基甲?；騈，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，p為1-6，且B1為化學(xué)鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-NHC(O)-，條件是p為2或2以上，但B1為化學(xué)鍵或-NHC(O)-除外；
或者R70基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被式(V)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-E1-D1(V)其中D1為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且E1為化學(xué)鍵、C1-6亞烷基、氧基C1-6亞烷基、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-氧基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-，且D1上取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲?；-(C1-6烷基)2氨基甲?；2-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基，且R70基團(tuán)中的任何C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基取代，且上文定義的、包含一個(gè)與2個(gè)碳原子連接的CH2基團(tuán)或一個(gè)與1個(gè)碳原子連接的CH3基團(tuán)的任何R70基團(tuán)在每個(gè)所述CH2基團(tuán)或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基。
式(II)取代基的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是其中q為0的基團(tuán)。
式(II)中基團(tuán)R70的一個(gè)具體實(shí)例是苯基。
R5的另一個(gè)優(yōu)選的取代基基團(tuán)為式(VI)基團(tuán) 其中R71和R72獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成化學(xué)鍵，且R73為基團(tuán)OR74、NR75R76，其中R74、R75和R76獨(dú)立地選自任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，且R75和R76可以另外與連接它們的氮原子一起形成可以還含有雜原子的芳族或非芳族雜環(huán)。
烴基或雜環(huán)基R74、R75和R76的合適任選取代基包括如上定義的官能團(tuán)。雜環(huán)基R74、R75和R76可以被烴基進(jìn)一步取代。
特別是，式(VI)中的R71和R72為氫。
R73的具體實(shí)例是基團(tuán)OR74，其中R74為C1-4烷基。
R73的其它實(shí)例是式NR75R76基團(tuán)，其中R75或R76中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為任選取代的C1-6烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基。
特別是，R75或R76中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為任選被三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基例如甲氧基、氰基、硫代C1-4烷基例如甲硫基或任選被烴基取代的雜環(huán)基，例如任選被C1-4烷基例如甲基取代的1，2-二氫化茚、呋喃。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R75或R76中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)為任選取代的雜環(huán)基例如吡啶基或任選被例如一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的苯基鹵基、硝基、烷基例如甲基、或烷氧基例如甲氧基。
一類優(yōu)選的化合物是式(I)化合物，其中X為NH；R1為氫、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基；R2為氫或甲氧基；R3為3-嗎啉基丙氧基、3-氯丙氧基、3-[N-乙基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-(2-羥甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基}丙氧基、3-[N-甲基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羥甲基-2-甲基丙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-[N-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(4-羥丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-[2(-2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-2-(羥丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羥甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羥甲基環(huán)戊-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥丙基)氨基]丙氧基、3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-[N-(2-氟乙基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、2-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-丙氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(丙-2-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-異丁氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-新戊氨基]丙氧基、3-[N-烯丙基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丙基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丙基甲基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丁基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)戊基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二氟乙基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-[N-環(huán)丁基甲基-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羥乙基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-N-(2-羥乙基)氨基]丙氧基、4-氯丁氧基、4-[(2-羥甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基、4-[N-(2-羥乙基)-N-異丁氨基]丁氧基、1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、3-[N-2-(羥乙基)-N-(異丁基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-(羥乙基)-N-(新戊基)氨基]丙氧基、3-[N-2-(羥乙基)-N-(叔丁基)氨基]丙氧基、甲氧基和甲氧基乙氧基；R4為氫；R60為氫；R61為如上定義的式(k)基團(tuán)；R62為氫；R1′為氫或C1-3烷基；R1″為氫或C1-3烷基；
p為1；T為C＝O；q為1；V為N(R63)R64；R63為-(CH2)q′R70或芳基或雜芳基，其中后面兩個(gè)基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基；R64為氫；R70為式(III)-K-J基團(tuán)；K為化學(xué)鍵；且J為3-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-氟苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羥基苯基、3-硝基苯基、4-溴-2-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-溴苯基、2，3-二氫-5-茚唑基和5-甲基吡啶-2-基。
另一類優(yōu)選的化合物是式(I)化合物，其中X為NR6或O；R6為氫或C1-3烷基；R1為氫或-X1R9，其中X1為化學(xué)鍵、-O-或-NH-，且R9為氫、C1-5烷基、C3-6環(huán)烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)(所述雜環(huán)基任選被C1-4烷基取代)或者為具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)基(通過碳或氮連接)；R2為氫、羥基、鹵基、甲氧基或-OC1-3烷基(任選被1個(gè)或2個(gè)羥基或鹵基取代)；R3為-X1R9，其中X1為-O-，且R9為-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、C1-5烷基(任選被鹵基取代)、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH；R32為嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，任選被羥甲基、2-羥乙基、甲基、羥基或2-(叔丁氧基)乙基取代；R20為C1-3烷基(任選被羥基取代)或環(huán)戊基(任選被C1-4羥基烷基取代)；R95為甲基、乙基、2-氟乙基、丙-1-基、丙-2-基、異丁基、新戊基、烯丙基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、環(huán)丁基甲基、甲氧基乙基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基和2，2-二甲氧基乙基；R96為任選被C1-4羥基烷基取代的4，5-二氫-1H-咪唑基；R4為氫；R60為氫；R61為J、-(CH2)-J、-(CH2)2-J、-O-J、-(CH2)-O-J、-O-(CH2)-J、-(CH2)-O-(CH2)-J、-CO-J、-(CH2)-CO-J、-CO-(CH2)-J、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(CH2)-S-J、-S-(CH2)-J、-(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(CH2)-SO-J、-SO-(CH2)-J、-(CH2)-SO-(CH2)-J、-SO2-J、-(CH2)-SO2-J、-SO2-(CH2)-J、-(CH2)-SO2-(CH2)-J、-(NR1′)CO-J、-(CH2)-(NR1′)CO-J、-(NR1′)CO-(CH2)-J-(CH2)-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(NR1′)SO2-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-J、-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-NR64-J、-(CH2)-NR64-J、-NR64-(CH2)-J、-(CH2)-NR64-(CH2)-J、-CONR64-J、-(CH2)-CONR64-J、-CONR64-(CH2)-J、-(CH2)-CONR64-(CH2)-J、-SO2NR4-J、-(CH2)-SO2NR64-J、-SO2NR64-(CH2)-J、-(CH2)-SO2NR64-(CH2)-J、-NR1′CO-NH-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-J、-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-NR1′CO-O-J、-(CH2)-NR1′CO-O-J、-NR1′CO-O-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-O-(CH2)-J、-OCO-J、-CH2-OCO-J、-CH＝CH-J、-CH2-CH＝CH-J、-CH＝CH-CH2-J和-CH2-CH＝CH-CH2-J；R62為氫、鹵基或C1-3烷基；R1′為氫或C1-3烷基；R64為氫或C1-3烷基；且J為選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基。
在本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物為任一下述化合物1)2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-苯乙酰胺；2)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；3)2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；4)2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；5)2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；6)N-(3-氯苯基)-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；7)2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；8)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；9)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；10)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；11)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；12)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；13)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；14)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；15)N-(3-氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；16)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；17)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(4-羥丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；18)N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；19)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；20)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；21)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；22)N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；23)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；24)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；25)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；26)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；27)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；28)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；29)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；30)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；31)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；32)2-{3-[(7-{3-[(2-氟乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；33)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；34)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；35)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；36)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；37)2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；38)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；39)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；40)2-{3-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；41)2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；42)2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；43)2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；44)2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；45)2-{3-[(7-{3-[(2，2-二氟乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；46)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；47)2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丁基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；48)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；49)2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；50)2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；51)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；52)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；53)2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；54)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；55)N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；56)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；57)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；58)N-(3，5-二氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；59)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；60)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；61)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；62)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；63)N-(3，5-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；64)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；65)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；66)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；67)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；68)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；69)N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；70)N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；71)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；72)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；73)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；74)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；75)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；76)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；77)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；78)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；79)2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；80)2-[3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；81)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；82)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；83)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；84)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；85)2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；86)2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；87)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；88)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；89)2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；90)2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丁基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；91)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；92)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；93)N-(2，3-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；94)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；95)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；96)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；97)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；98)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；99)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；100)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；101)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；102)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；103)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；104)N-(3-氯苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；105)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；106)2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；107)2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-苯乙酰胺；108)N-(4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；109)N-(3，5-二氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；110)N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；111)2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；112)2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-羥基苯基)乙酰胺；113)2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-硝基苯基)乙酰胺；114)2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-1H-吲唑-5-基乙酰胺；115)N-(4-溴-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；116)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；117)N-(2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；118)N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；119)2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；120)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；121)N-(3-氯-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；122)N-(2，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；123)N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；124)N-(3，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；125)N-(2，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；126)N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；127)N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；128)N-(3-氰基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；129)N-(3-溴苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；130)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；131)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；132)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；133)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；134)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；135)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；136)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；137)N-(3-氟苯基)-2-[3-({5-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；138)N-(3-氟苯基)-2-[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酰胺；139)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；140)2-(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；141)N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；142)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；143)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；144)2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；145)2-(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；146)N-(3-氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；和147)N-(2，3-二氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
在本發(fā)明的再一方面，甚至更優(yōu)選的化合物為任一下述化合物1)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；2)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
3)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；4)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；5)2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；6)2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；7)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；8)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；9)2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；10)2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丁基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；11)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；12)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；13)N-(2，3-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；14)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；15)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；16)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
17)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；18)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；19)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；20)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；和21)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺。
本發(fā)明涉及本文中定義的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物以及它們的鹽。藥用組合物中所用的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它鹽也可用于制備式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的合適藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽和與磷酸和硫酸生成的鹽。根據(jù)帶電荷官能團(tuán)的數(shù)目以及陽離子或陰離子的價(jià)數(shù)，可以存在超過一種陽離子或陰離子。當(dāng)式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物包括一個(gè)酸性官能團(tuán)時(shí)，鹽可以是堿鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽、有機(jī)胺鹽如如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或氨基酸如賴氨酸的鹽。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽。
本發(fā)明也提供含有羧基或羥基的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的體內(nèi)可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。
對(duì)于羧基的合適藥學(xué)上可接受的酯包括包括C1-6烷基酯例如甲基酯或乙基酯、C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并可在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機(jī)酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯在體內(nèi)水解分解得到母體羥基而產(chǎn)生的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對(duì)于羥基來說，其它形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括烷?；?、苯甲?；?、苯基乙?；腿〈谋郊柞；捅交阴；?、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。
合適的酰胺衍生自具有羧基的、可衍生成諸如以下酰胺的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物N-C1-6烷基和N，N-二-(C1-6烷基)酰胺例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基的酰胺。
優(yōu)選的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物是在小鼠血清、大鼠血清或人血清中穩(wěn)定的那些化合物，優(yōu)選在人血清中穩(wěn)定的那些化合物。
體內(nèi)不可水解的酯可用作制備式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的中間體。
可以通過文獻(xiàn)中顯而易見的各種方法，制備式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物。例如通過使式(VII)化合物
與式(VIII)化合物反應(yīng)，可以制備其中X為NH的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，H2N-R5′(VIII)其中R1、R2、R3和R4是如對(duì)式(I)或式(IB)中定義的R1、R2、R3和R4，或者R1′、R2′、R3′和R4′如對(duì)式(IA)中的定義，且R85為基團(tuán)NR86R87，其中R86和R87獨(dú)立地選自烷基例如甲基，其中R5′為對(duì)式(I)中定義的基團(tuán)R5或如對(duì)式(IA)中定義的基團(tuán)R5a或其母體基團(tuán)；其后必要時(shí)或需要時(shí)，則將母體基團(tuán)R5′轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R5或R5a和/或修飾基團(tuán)R5或R5a上的取代基。適宜在有機(jī)溶劑例如乙酸中，在升高的溫度下，方便在溶劑的回流溫度下，進(jìn)行該反應(yīng)。其中將母體基團(tuán)R5′轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R5或R5a和/或修飾基團(tuán)R5或R5a上的取代基的反應(yīng)的實(shí)例是標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)反應(yīng)，例如將酯轉(zhuǎn)化為酸，其后必要時(shí)轉(zhuǎn)化為優(yōu)選的酰胺。這類反應(yīng)的實(shí)例在下文中提供。
通過使式(IX)化合物 與合適的乙縮醛例如N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)，適當(dāng)?shù)刂苽涫?VII)化合物。適宜在有機(jī)溶劑例如苯中，在升高的溫度下，方便在溶劑的回流溫度下，進(jìn)行該反應(yīng)。
或者，使式(X)化合物 與式(XI)化合物反應(yīng)，可以制備式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，H-X-R5(XI)其中R1′、R2″、R3″和R4′等同于如對(duì)式(I)或式(IB)中定義的基團(tuán)R1、R2、R3和R4，或者等同于如對(duì)式(IA)中定義的R1、R2′、R3′和R4′或它們的母體基團(tuán)，而R85為離去基團(tuán)，其中X如對(duì)式(I)或式(IA)中的定義，而R5如對(duì)式(I))中定義的R5或如對(duì)式(LA))中定義的R5a其后必要時(shí)或需要時(shí)，則將基團(tuán)R1′、R2″、R3″和R4′分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3和R4，或者將基團(tuán)R1′、R2′、R3′和R4′分別轉(zhuǎn)化為不同的所述基團(tuán)。
對(duì)于R85的合適離去基團(tuán)包括鹵基例如氯、甲磺酸根和甲苯磺酸根。適宜在有機(jī)溶劑例如醇如異丙醇中，在升高的溫度下，方便在溶劑的回流溫度下，進(jìn)行該反應(yīng)。
將基團(tuán)R1′、R2″、R3″和R4′分別轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3和R4或者將基團(tuán)R1′、R2′、R3′和R4′分別轉(zhuǎn)化為不同的所述基團(tuán)，尤其可用于聯(lián)合制備式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，其中這些基團(tuán)在性質(zhì)上是復(fù)雜的，這些制備法的實(shí)例在下文中提供。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R1′、R2″、R3″和R4′分別是基團(tuán)R1、R2、R3和R4。
式(X)化合物和式(XI)化合物或者是已知化合物，或者它們可以衍生自通過文獻(xiàn)中顯而易見的常規(guī)方法制備的已知化合物。
或者，通過使式(XII)化合物重排，可以制備其中X為NH的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，
其中R1、R2、R3和R4是如對(duì)式(I)或式(IB)中定義的R1、R2、R3和R4，或者如對(duì)式(IA)中定義的R1′、R2′、R3′和R4′，而R5′如對(duì)式(VIII)中的定義，其后必要時(shí)或需要時(shí)，則將母體基團(tuán)R5′轉(zhuǎn)化為基團(tuán)R5或R5a和/或修飾基團(tuán)R5或R5a上的取代基例如一般如上所述。
適宜在有機(jī)溶劑例如烷基醇、特別是甲醇、乙醇或環(huán)己醇、乙酸或二甲基甲酰胺中，使用強(qiáng)堿例如氫化鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、甲醇鈉或二甲胺，進(jìn)行該重排反應(yīng)。使用升高的溫度，例如20℃-120℃，優(yōu)選約75℃。
使式(XIII)化合物 與式(XIV)化合物反應(yīng)，可以制備式(XII)化合物，H2N-R5′(XIV)其中R1、R2、R3和R4是如對(duì)式(I)或式(IB)中定義的R1、R2、R3和R4，或者R1′、R2′、R3′和R4′如對(duì)式(IA)中的定義，且R86為烷基例如甲基；其中R5′如對(duì)式(VIII)中的定義。適宜在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中，在鹽例如鹽酸吡啶鎓存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。使用中溫例如0℃-50℃，方便在環(huán)境溫度下。
適宜通過使如上定義的式(IX)化合物與原甲酸三烷基酯例如原甲酸三甲酯反應(yīng)，可以制備式(XIII)化合物。適宜在升高的溫度，例如50℃至120℃，優(yōu)選在約100℃，在催化量的酸例如對(duì)甲苯磺酸存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。
式(XI)化合物或者是已知化合物，或者它們可以通過常規(guī)方法來制備。特別是，通過使式(XV)的相應(yīng)硝基化合物還原，可以制備式(IX)化合物， 其中R1、R2、R3和R4是如對(duì)式(I)或式(IB)中定義的基團(tuán)R1、R2、R3和R4，或者是如對(duì)式(IA)中定義的R1′、R2′、R3′和R4′。合適反應(yīng)條件在下文中說明。
通過使式(XVI)化合物硝化，例如使用硝酸作為硝化劑，可以得到式(XV)化合物， 再者，合適反應(yīng)條件在下文中說明。
通過使相應(yīng)的甲酰胺與下文中說明的羥胺反應(yīng)，可以得到式(XVI)的腈。
應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物各種環(huán)取代基中的某些可以通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入或者在上述提及的過程之前或之后立即通過常規(guī)的官能團(tuán)改性產(chǎn)生，并且這些涵蓋在本發(fā)明的方法中。這些反應(yīng)和改性包括，例如，通過芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。這些方法的試劑和反應(yīng)條件都是化學(xué)領(lǐng)域中熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括采用濃硝酸引入硝基；在Friedel Crafts條件下，采用如酰基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入?；辉贔riedel Crafts條件下，采用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵代基、改性的具體實(shí)例包括通過例如用鎳催化劑催化性氫化或者在加熱和鹽酸存在下用鐵處理，可將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；＿€應(yīng)該理解，在此提及的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)可能是必須的/需要的。必須或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范使用常規(guī)的保護(hù)基(例如參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1999)。因此，在此提及的某些反應(yīng)中，如果反應(yīng)物包括如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，則需保護(hù)這些基團(tuán)。
對(duì)于氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酰基，如乙酰基等烷?；?，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳?；?duì)于上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，酰基如烷?；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去。或者，如叔丁氧基羰基等?；梢酝ㄟ^用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通過在催化劑如披鈀碳存在下氫化或通過用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。對(duì)于伯氨基的合適的替代保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲?；?，其可以通過用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼處理脫去。
對(duì)于羥基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；缫阴；韧轷；⒈郊柞；确减；?、或芐基等芳基甲基。對(duì)于以上保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將必須隨著保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如烷?；蚍减；弱；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去?；蛘?，芐基等芳基甲基可以例如經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去。
對(duì)于羧基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如可以通過例如用氫氧化鈉等堿水解脫去的甲基或乙基，或者可以通過例如用三氟乙酸等有機(jī)酸類的酸處理脫去的叔丁基，或者可以通過經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去的芐基。
采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，可以在所述合成的任何方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)。
式(I)化合物和式(IA)化合物是Aurora激酶抑制劑，特別是AuroraA激酶抑制劑。因此，這些化合物可以用來治療由這些激酶介導(dǎo)的疾病，特別是增殖性疾病。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于抑制需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的Aurora激酶的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的一種式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。還提供一種抑制如上所述的Aurora-A激酶的方法以及一種抑制如上所述的Aurora-B激酶的方法。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療患有其中抑制Aurora激酶是有益的病人的方法，所述方法包括給予有需要的病人治療有效量的一種式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的步驟。特別是，設(shè)想了對(duì)Aurora-A激酶的抑制將是有益的，雖然對(duì)Aurora-B激酶的抑制也可能是有益的。
某些式(I)化合物是新型化合物，這些構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。因此，本發(fā)明還包括式(IA)化合物或其鹽、酯或酰胺，
其中X如對(duì)式(I)中的定義；R1′、R2′、R3′和R4′等同于如對(duì)式(I)中定義的基團(tuán)R1、R2、R3和R4，而R5a等同于如對(duì)式(I)中定義的R5。
也提供一種式(IA)化合物或其鹽、酯或酰胺；其中X如對(duì)式(I)中的定義；R1′、R2′、R3′和R4′等同于如對(duì)式(I)中定義的基團(tuán)R1、R2、R3和R4，而R5a等同于如對(duì)式(I)中定義的R5；條件是R5a的R60、R61和R62中的一個(gè)不為氫，且如果R61不為氫，則它不為選自以下的基團(tuán)·苯基C1-3烷基、雜芳基或任選取代的苯基；和·C3-5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷基C1-3烷基、C2-5烯基或任選取代的C1-4烷基；其中對(duì)于苯基和C1-4烷基的任選取代基是C1-4烷基、鹵基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)具體方面，式(IA)化合物的R61為-O-J、-(CH2)-O-J、-O-(CH2)-J、-(CH2)-O-(CH2)-J、-CO-J、-(CH2)-CO-J、-CO-(CH2)-J、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(CH2)-S-J、-S-(CH2)-J、-(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(CH2)-SO-J、-SO-(CH2)-J、-(CH2)-SO-(CH2)-J、-SO2-J、-(CH2)-SO2-J、-SO2-(CH2)-J、-(CH2)-SO2-(CH2)-J、-(NR1′)CO-J、-(CH2)-(NR1′)CO-J、-(NR1′)CO-(CH2)-J-(CH2)-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(NR1′)SO2-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-J、-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-NR64-J、-(CH2)-NR64-J、-NR64-(CH2)-J、-(CH2)-NR64-(CH2)-J、-CONR64-J、-(CH2)-CONR64-J、-CONR64-(CH2)-J、-(CH2)-CONR64-(CH2)-J、-SO2NR64-J、-(CH2)-SO2NR64-J、-SO2NR64-(CH2)-J、-(CH2)-SO2NR64-(CH2)-J、-NR1′CO-NH-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-J、-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-NR1′CO-O-J、-(CH2)-NR1′CO-O-J、-NR1′CO-O-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-O-(CH2)-J、-OCO-J、-CH2-OCO-J、-CH＝CH-J、-CH2-CH＝CH-J、-CH＝CH-CH2-J和-CH2-CH＝CH-CH2-J。涉及式(IA)化合物的本發(fā)明的其它方面是如上定義的X、R1、R2、R3、R4和R5的優(yōu)選基團(tuán)。
其中R5a為吡唑基團(tuán)，它攜帶以上(VI)的取代基式(k)、式(II)。
(ii)其中X為NH，且R5a為取代的吡唑酮基或四唑基，R1′、R2′、R3′和R4′中至少一個(gè)不為氫；或(iii)其中X為O，且R5a為1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基，R1′、R2′、R3′和R4′中至少一個(gè)不為氫。
優(yōu)選R1′、R2′、R3′和R4′中至少一個(gè)不為氫.
特別是，R5a被以上(VI)的式(k)、式(II)中的至少一個(gè)基團(tuán)取代。
式(IA)中其它優(yōu)選或具體的基團(tuán)和取代基如以上對(duì)式(I)的等同基團(tuán)的描述。
另外，提供一種式(IB)化合物， 其中R1、R2、R3和R4如對(duì)式(I)定義的；且Ar為吲唑或吡啶(任選被甲基取代)或芳基(任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、甲氧基、三氟甲基、羥基、硝基、氰基和二氟甲氧基)。
優(yōu)選的基團(tuán)R1、R2、R3和R4如上所述。
也提供一種式(XVa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺， 其中R為苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基或3-氯苯基；且R ′為嗎啉-4-基、乙基(2-羥乙基)氨基、(2S)-2(羥甲基)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(2-羥乙基)氨基、(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基、甲基(2-羥乙基)氨基、(1-(羥甲基)-2-甲基丙基)氨基、4-甲基哌嗪-1-基、(2-羥基-1-甲基乙基)氨基、(4-羥丁基)氨基、4-羥基哌啶-1-基、2-(2-羥乙基)哌啶-1-基、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羥乙基)哌啶-1-基、3-羥基哌啶-1-基、(2-羥丁基)氨基、4-(羥甲基)哌啶-1-基、(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基(1-(羥甲基)環(huán)戊基)氨基、(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基((2R)-2-羥丙基)氨基、((2S)-2-羥丙基)氨基、(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、(2-羥乙基)氨基、(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基、4-甲基哌嗪-1-基、乙基(2-羥乙基)氨基、4-(2-羥乙基)哌啶-1-基、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羥乙基)哌啶-1-基、3-羥基哌啶-1-基、(2-羥丁基)氨基、4-(羥甲基)哌啶-1-基、(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基、(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基、(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基、((2R)-2-羥丙基)氨基、((2S)-2-羥丙基)氨基(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基、(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基、3-羥基哌啶-1-基、(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基或乙基(2-羥乙基)氨基。
還提供如本文中定義的、用作藥物的式(IA)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本文中定義的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，所述化合物用于治療人或動(dòng)物體的方法。特別是，所述化合物用于治療其中Aurora-A受正調(diào)節(jié)的增殖性疾病例如癌癥、特別是諸如結(jié)腸直腸癌或乳腺癌等癌癥的方法中。所述化合物也可用于治療其中Aurora-B激酶抑制是有益的疾病。
式(IA)化合物也具有在制備用于抑制Aurora激酶的藥物、特別是用于治療其中Aurora激酶抑制是有益的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選Aurora-A激酶被抑制，但本發(fā)明也提供其中Aurora-B激酶被抑制方面的這種用途。
本發(fā)明也提供一種包含本文中定義的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯、以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選或具體式(IA)化合物同上對(duì)于優(yōu)選式(I)化合物描述的化合物。
式(IB)化合物也具有作為藥物的用途，用于治療增殖性疾病的方法中，以及用于制備用于抑制Aurora激酶的藥物，因此，有許多用途，并且同上對(duì)式(IA)化合物的描述。
本發(fā)明組合物可以為適用于口服的形式(例如作為片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)；適用于局部應(yīng)用的形式(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)；適用于經(jīng)吸入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑或液體氣霧劑)；適用于經(jīng)吹入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑)；或適用于胃腸外給藥的形式(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液劑，或者作為用于直腸給藥的栓劑，或者作為分散劑型)；。
可以以常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑，獲得本發(fā)明的組合物。因此，計(jì)劃用于口服的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
用于片劑制劑的合適藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；顆粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；和抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑制劑可以是未包衣或包衣的，以改進(jìn)其崩解，隨后在胃腸道內(nèi)吸收所述活性成分，或者改進(jìn)其穩(wěn)定性和/或外觀，在任一情況下，使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)包衣劑和方法。
口服用組合物可以為硬明膠膠囊劑形式或軟明膠膠囊劑形式，在所述硬明膠膠囊劑形式中，將所述活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高齡土混合在一起；而在所述軟明膠膠囊劑形式中，將所述活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟、大豆油、椰子油或優(yōu)選橄欖油或任何其它可接受的溶媒混合在一起。
水性混懸劑一般含有細(xì)粉形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑，例如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮聚產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮聚產(chǎn)物例如十七烷乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮聚產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮聚產(chǎn)物例如十七烷乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮聚產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮聚產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮聚產(chǎn)物例如聚乙烯山梨糖醇一油酸酯。水性混懸劑也可以含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通過將所述活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中，可以配制油性混懸劑。所述油性混懸劑也可以含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳├缟鲜鎏鹞秳┖统C味劑，以提供適口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸，可以保存這些組合物。
適用于通過加入水而制備水性混懸劑或溶液劑的可分散或凍干粉針劑或顆粒劑一般含有所述活性成分以及分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑已如上所述。也可存在其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可為水包油乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油、或礦物油例如液體石蠟或任何這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑可以是例如天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脫水山梨糖醇一油酸酯)和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮聚產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。所述乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑也可以與甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖一起配制，并且也可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
所述藥用組合物也可以為無菌注射用水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑或特定系統(tǒng)，所述組合物可以按照已知方法、使用一種或多種合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑(如上所述)進(jìn)行配制。無菌注射制劑也可以是含有無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑例如聚乙二醇溶液的無菌注射用溶液劑或混懸劑。
通過將活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合，可以制備栓劑制劑，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此，將在直腸內(nèi)熔化而釋放所述藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
一般而言，通過將活性成分與常規(guī)局部可接受的溶媒或稀釋劑采用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法配制在一起，可以獲得局部制劑，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑以及水性或油性溶液劑或混懸劑。
經(jīng)吹入法給藥用組合物可以為微細(xì)粉末形式，所述形式含有的顆粒平均直徑例如30μm或更小，優(yōu)選5μm或更小，更優(yōu)選介于5μm和1μm之間，所述粉末本身包含單獨(dú)的活性成分或用一種或多種生理上可接受的載體例如乳糖稀釋的活性成分。吹入法給藥用粉末則方便地包含在含有例如1-50mg活性成分的膠囊劑中，以與渦輪增壓器-吸入器裝置一起使用，例如用于吹入已知藥物色甘酸鈉。
經(jīng)吸入法給藥用組合物可以為常規(guī)加壓氣霧劑形式，以將活性成分分配為含有微細(xì)固體或液體小滴的氣溶膠?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣霧劑拋射劑例如一種或多種揮發(fā)性氟化烴或烴，氣霧劑裝置方便配制用以分配計(jì)量的活性成分。
有關(guān)制劑的進(jìn)一步信息，請(qǐng)讀者參閱Comprehensive MedicinalChemistry第5卷，第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑混合產(chǎn)生單劑型的活性成分的用量將必需根據(jù)待治療宿主和特定的給藥途徑而變化。例如，計(jì)劃用于人的口服制劑一般含有例如0.5mg至2g活性成分以及合適常規(guī)用量的賦形劑，所述賦形劑用量可以占總組合物的約5％至約98％(重量)。劑量單位形式一般含有約1mg至約500mg的活性成分。有關(guān)給藥途徑和給藥方案的進(jìn)一步信息，請(qǐng)讀者參閱Comprehensive MedicinalChemistry第5卷，第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物用于治療目的或預(yù)防目的劑量規(guī)格自然根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或病人的年齡和性別以及給藥途徑而變化，而且根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原理而變化。如上所述，式(I)化合物、式(IB)化合物或式(IA)化合物可用于治療單獨(dú)或部分由于Aurora-A激酶的作用、也單獨(dú)或部分由于Aurora-B激酶的作用引起的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。
在將式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物用于治療目的或預(yù)防目的時(shí)，一般給予的日劑量在例如0.5mg/kg體重至75mg/kg體重范圍內(nèi)是可接受的，但也可能需要在0.1mg至75mg范圍，必要時(shí)以分次劑量給予。一般而言，當(dāng)采用胃腸外途徑給藥時(shí)將使用較低劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，一般使用的劑量在例如0.5mg/kg體重至30mg/kg體重范圍，但也可能需要在0.1mg至25mg的范圍。同樣，對(duì)于經(jīng)吸入法給藥，將使用的劑量在例如0.5mg/kg體重至25mg/kg體重范圍。
本發(fā)明的另一方面包括如上所述的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，用于制備治療增殖性疾病的藥物。用于該目的優(yōu)選式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物如上所述。
式(I)化合物或式(IA)化合物及藥學(xué)上可接受的鹽除了用作治療藥物外，它們還可用作體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，用以評(píng)價(jià)細(xì)胞周期活性抑制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效應(yīng)，作為新治療藥研究的一部分。
上文定義的治療方法可用作唯一的療法，或者除本發(fā)明化合物外，還包括常規(guī)手術(shù)或放療或化療。這樣的化療可以包括一種或多種下列抗腫瘤藥(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)用抗增殖藥/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸藥，例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替昔芬、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)毒素如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和光輝霉素)；抗有絲分裂藥(例如長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱和taxoids如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞抑制劑例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞浸潤(rùn)的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如所述抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生生長(zhǎng)因子家族抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的那些抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、化合物諸如國際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物)和通過其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4和公開于以下國際專利申請(qǐng)中的化合物WO 99/02166、WO 0/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213；(vii)反義療法，例如針對(duì)以上列出的靶的反義療法，例如ISIS2503、抗ras反義療法；(viii)基因療法，包括例如置換異常基因例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因指導(dǎo)的酶的前藥療法)療法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些療法和提高患者對(duì)化療或放療耐受性的療法，例如多藥抗性基因療法；和(ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體療法和體內(nèi)療法，例如用細(xì)胞因子例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無力的療法、使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞的療法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的療法和使用抗獨(dú)特型抗體的療法。
通過同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予不同的治療組分，可以實(shí)現(xiàn)所述聯(lián)合療法。所述組合產(chǎn)品使用上文描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其經(jīng)批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性劑。
如上所述，本發(fā)明化合物抑制Aurora激酶、特別是Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶的絲氨酸-蘇氨酸激酶活性，因而抑制細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖。這些特性可以例如用一種或多種下文敘述的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)(a)體外Aurora-A激酶抑制實(shí)驗(yàn)本測(cè)定確定試驗(yàn)化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。通過全基因合成或克隆可以獲得編碼Aurora-A的DNA。然后可以讓該DNA在合適表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)，以獲得具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。就Aurora-A而論，通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)，從cDNA中分離出編碼序列，然后將其克隆到桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac HTc(GibcoBRL/Life Technologies)的BamH1和Not1限制性內(nèi)切核酸酶位點(diǎn)中。5′PCR引物含有一個(gè)限制性內(nèi)切核酸酶BamH1 5′至Aurora-A編碼序列的識(shí)別序列。這使得Aurora-A基因可以符合讀框地插入由pFastBac HTc載體編碼的6個(gè)組氨酸殘基、間隔區(qū)和rTEV蛋白酶切割位點(diǎn)中。3′PCR引物用額外的編碼序列置換Aurora-A終止密碼子，所述額外的序列后跟有終止密碼子和限制性內(nèi)切核酸酶Not1識(shí)別序列。該額外編碼序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCTTCT TAA 3′)編碼多肽序列YPYDVPDYAS。來源于流感血凝素蛋白的所述序列通常用作可以用特異性單克隆抗體鑒定的附加表位序列。因此，重組pFastBac載體編碼N-末端帶有6個(gè)his、C末端帶有流感血凝素表位標(biāo)記的Aurora-A蛋白。有關(guān)裝配重組DNA分子的方法細(xì)節(jié)可以在以下標(biāo)準(zhǔn)教科書中找到例如Sambrook等1989，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring HarborLaboratory press和Ausubel等1999，Current Protocols in MolecularBiology，John Wiley and Sons Inc.。
按照生產(chǎn)商的方案(GibcoBRL)，可以進(jìn)行重組病毒的產(chǎn)生。簡(jiǎn)而言之，將攜帶Aurora-A基因的pFastBac-1載體轉(zhuǎn)化到含有桿狀病毒基因組(桿粒DNA)的大腸桿菌(E.coli)DH10Bac中并通過所述細(xì)胞的轉(zhuǎn)座事件，將含有慶大霉素抗性基因和Aurora-A基因(包括桿狀病毒多角體蛋白啟動(dòng)子)的pFastBac載體的一個(gè)區(qū)域直接轉(zhuǎn)座到桿粒DNA中。通過對(duì)慶大霉素、卡那霉素、四環(huán)素和X-gal進(jìn)行選擇，所得白色菌落應(yīng)該含有編碼Aurora-A的重組桿粒DNA。從數(shù)個(gè)BH10Bac白色菌落的小規(guī)模培養(yǎng)物中提取桿粒DNA，然后，按照生產(chǎn)商的說明，用CellFECTIN試劑(GibcoBRL)將其轉(zhuǎn)染到在含有10％血清的TC100培養(yǎng)液(GibcoBRL)中生長(zhǎng)的草地貪夜蛾(Spodopterafrugiperda)Sf21細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染后72小時(shí)，通過收集細(xì)胞培養(yǎng)液而收獲病毒顆粒。用0.5ml培養(yǎng)液感染100ml含有1×107細(xì)胞/ml的Sf21s懸浮培養(yǎng)物。感染后48小時(shí)，收獲細(xì)胞培養(yǎng)液，用標(biāo)準(zhǔn)噬斑測(cè)定程序，測(cè)定病毒滴度。用病毒儲(chǔ)液以感染復(fù)數(shù)(MOI)為3感染Sf9和“High5”細(xì)胞，以確定重組Aurora-A蛋白的表達(dá)情況。
為了大規(guī)模表達(dá)Aurora-A激酶活性，讓Sf21昆蟲細(xì)胞在補(bǔ)充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培養(yǎng)液中在Wheaton轉(zhuǎn)瓶架(roller rig)上以3r.p.m.于28℃生長(zhǎng)。當(dāng)細(xì)胞密度達(dá)到1.2×106細(xì)胞/ml時(shí)，用噬斑純Aurora-A重組病毒以感染復(fù)數(shù)為1感染所述細(xì)胞，48小時(shí)后收獲。所有后續(xù)純化步驟都在4℃下進(jìn)行。將總共含有2.0×108細(xì)胞的冷凍昆蟲細(xì)胞沉淀解凍，然后用裂解緩沖液(25mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(pH7.4，4℃)、100mM KCl、25mM NaF、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)、2mM 2-巰基乙醇、2mM咪唑、1μg/ml抑酶肽、1μg/ml抑胃酶肽、1μg/ml亮抑酶肽)稀釋所述細(xì)胞，每3×107細(xì)胞使用1.0ml。采用dounce勻漿器，實(shí)現(xiàn)裂解。然后將裂解液以41,000g離心35分鐘。將吸出的上清液用泵加入到裝有500μl Ni NTA(氨三乙酸)瓊脂糖(Qiagen，產(chǎn)品號(hào)30250)、已用裂解緩沖液平衡的5mm(直徑)色譜柱。先用12ml裂解緩沖液、然后用7ml洗滌緩沖液(25mM HEPES(pH7.4，4℃)、100mM KCl、20mM咪唑、2mM 2-巰基乙醇)洗滌該柱后，達(dá)到洗脫液的UV吸光度的基線水平。使用洗脫緩沖液(25mMHEPES(pH7.4，4℃)、100mM KCl、400mM咪唑、2mM 2-巰基乙醇)，從該柱中洗脫出結(jié)合的Aurora-A蛋白。收集對(duì)應(yīng)于UV吸光度峰的洗脫流分(2.5ml)。將含有活性Aurora-A激酶的洗脫流分對(duì)透析緩沖液(25mM HEPES(pH7.4，4℃)、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.25％Nonidet P40(v/v)、1mM二硫蘇糖醇)徹底地透析。
在所述測(cè)定中，通過用酶稀釋劑(25mM Tris-HCl pH7.5、12.5mMKCl、0.6mM DTT)進(jìn)行稀釋，對(duì)每批新的Aurora-A酶進(jìn)行滴定。對(duì)于一個(gè)典型批次，儲(chǔ)液酶用酶稀釋劑以1∶666進(jìn)行稀釋，然后每個(gè)測(cè)定孔使用20μl稀釋酶。試驗(yàn)化合物(10mM的二甲亞砜(DMSO)溶液)用水進(jìn)行稀釋，然后將10μl稀釋化合物轉(zhuǎn)移到測(cè)定板的各孔中。“總”對(duì)照孔和“空白”對(duì)照孔含有2.5％DMSO，來代替化合物。向所有孔中加入20μl新鮮稀釋的酶，“空白對(duì)照”孔除外。向“空白對(duì)照”孔中加入20μl酶稀釋劑。然后向所有試驗(yàn)孔中加入20μl含有0.2μ Ci[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫蘇糖醇、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])，以開始反應(yīng)。將各板在室溫下保溫60分鐘。為了終止反應(yīng)，向所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。采用96孔板收獲器(TomTek)使所述肽底物被捕獲在帶正電荷的硝酸纖維素P30濾膜(Whatman)上，然后用β-射線平計(jì)數(shù)器分析33p的摻入。用“空白對(duì)照”(無酶)和“總對(duì)照”(無化合物)的值確定達(dá)到酶活性50％抑制的試驗(yàn)化合物的稀釋范圍。
在該實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物在濃度0.0001μM至1.5μM時(shí)達(dá)到酶活性50％抑制，特別是，表3中的化合物8在濃度0.01μM時(shí)達(dá)到酶活性50％抑制，表3中的化合物13在濃度0.001μM時(shí)達(dá)到酶活性50％抑制。
(b)體外Aurora-B激酶抑制實(shí)驗(yàn)本測(cè)定確定試驗(yàn)化合物抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的能力。通過全基因合成或克隆可以獲得編碼Aurora-B的DNA。然后可以讓該DNA在合適表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)，以獲得具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的多肽。就Aurora-B而論，通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)，從cDNA中分離出編碼序列，然后按與以上對(duì)于Aurora-A描述的類似方式，將其克隆到pFastBac系統(tǒng)中(也就是直接表達(dá)6-組氨酸標(biāo)記的Aurora-B蛋白)。
為了大規(guī)模表達(dá)Aurora-B激酶活性，讓Sf21昆蟲細(xì)胞在補(bǔ)充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培養(yǎng)液中在Wheaton轉(zhuǎn)瓶架上以3r.p.m.于28℃生長(zhǎng)。當(dāng)細(xì)胞密度達(dá)到1.2×106細(xì)胞/ml時(shí)，用噬斑純Aurora-B重組病毒以感染復(fù)數(shù)為1感染所述細(xì)胞，48小時(shí)后收獲。所有后續(xù)純化步驟都在4℃下進(jìn)行。將總共含有2.0×108細(xì)胞的冷凍昆蟲細(xì)胞沉淀解凍，然后用裂解緩沖液(25mMHEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(pH7.5，4℃)、1mMNa3VO4、1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)、1mM二硫蘇糖醇、1μg/ml抑酶肽、1μg/ml抑胃酶肽、1μg/ml亮抑酶肽)稀釋所述細(xì)胞，每2×107細(xì)胞使用1.0ml，。采用超聲勻漿器，實(shí)現(xiàn)裂解。然后將裂解液以41,000g離心35分鐘。將吸出的上清液用泵加入到裝有1.0ml CMsepharose Fast Flow(Amersham Pharmacia Biotech)、已用裂解緩沖液平衡的5mm(直徑)色譜柱。先用12ml裂解緩沖液、然后用7ml洗滌緩沖液(50mM HEPES(pH7.4，4℃)、1mM二硫蘇糖醇)洗滌該柱后，達(dá)到洗脫液的UV吸光度的基線水平。用梯度洗脫緩沖液(50mMHEPES(pH7.4，4℃)、0.6M NaCl、1mM二硫蘇糖醇、在15分鐘內(nèi)以流速0.5ml/min從0％洗脫緩沖液連續(xù)流至100％洗脫緩沖液)，從該柱中洗脫出結(jié)合的Aurora-B蛋白。收集對(duì)應(yīng)于UV吸光度峰的洗脫流分(1.0ml)。將洗脫流分對(duì)透析緩沖液(25mM HEPES(pH7.4，4℃)、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.05％(v/v)IGEPAL CA630(SigmaAldrich)、1mM二硫蘇糖醇)徹底地透析。分析透析流分中的Aurora-B激酶活性。
在所述測(cè)定中，通過用酶稀釋劑(25mM Tris-HCl pH7.5、12.5mMKCl、0.6mM DTT)進(jìn)行稀釋，對(duì)每批新的Aurora-B酶進(jìn)行滴定。對(duì)于一個(gè)典型批次，儲(chǔ)液酶用酶稀釋劑以1∶40進(jìn)行稀釋，然后每個(gè)測(cè)定孔使用20μl稀釋酶。試驗(yàn)化合物(10mM的二甲亞砜(DMSO)溶液)用水進(jìn)行稀釋，然后將10μl稀釋化合物轉(zhuǎn)移到測(cè)定板的各孔中?！翱倢?duì)照”孔和“空白對(duì)照”孔含有2.5％DMSO，來代替化合物。向所有孔中加入20μl新鮮稀釋的酶，“空白對(duì)照”孔除外。向“空白對(duì)照”孔中加入20μl酶稀釋劑。然后向所有試驗(yàn)孔中加入20μl含有0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫蘇糖醇、6.25mM MnCl2、37.5mM ATP、25μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])，以開始反應(yīng)。將各板在室溫下保溫60分鐘。為了終止反應(yīng)，向所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。采用96孔板收獲器(TomTek)使所述肽底物被捕獲在帶正電荷的硝酸纖維素P30濾膜(Whatman)上，然后用β-射線平計(jì)數(shù)器分析33p的摻入。用“空白對(duì)照”(無酶)和“總對(duì)照”(無化合物)的值確定達(dá)到酶活性50％抑制的試驗(yàn)化合物的稀釋范圍。
(c)體外細(xì)胞增殖測(cè)定本測(cè)定和其它測(cè)定可以用來確定試驗(yàn)化合物抑制貼壁哺乳動(dòng)物細(xì)胞系、例如人腫瘤細(xì)胞系SW620(ATCC CCL-227)生長(zhǎng)的能力。本測(cè)定確定試驗(yàn)化合物抑制胸苷類似物5′-溴-2′-脫氧-尿苷(BrdU)摻入到細(xì)胞DNA中的能力。通常，將SW620或其它貼壁細(xì)胞以1×105細(xì)胞/孔接種到裝有L-15培養(yǎng)液(GIBCO)加上5％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺(100μl/孔)的96孔組織培養(yǎng)物處理的96孔板(Costar)中，然后讓其貼壁生長(zhǎng)過夜。第二天，使細(xì)胞與化合物(用L-15(含有5％FCS、1％L-谷氨酰胺)從10mM的DMSO儲(chǔ)液稀釋的)接觸。每個(gè)板上都包括未處理對(duì)照孔和含有已知達(dá)到BrdU摻入100％抑制的化合物的孔。48小時(shí)后，采用Boehringer(Roche)細(xì)胞增殖BrdU ELISA試劑盒(目錄號(hào)1 647 229)，按照生產(chǎn)商的指示，無論是否存在化合物都測(cè)定2小時(shí)標(biāo)記時(shí)間內(nèi)BrdU摻入到細(xì)胞中的能力。簡(jiǎn)而言之，向各孔中加入15μl BrdU標(biāo)記試劑(用含有5％FCS、1％L-谷氨酰胺的培養(yǎng)液L-15以1∶100進(jìn)行稀釋)，然后將該板再放到濕潤(rùn)的(+5％CO2)37℃培養(yǎng)箱中保溫2小時(shí)。2小時(shí)后，通過將板傾析在紙巾上并輕叩而去除標(biāo)記試劑。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，將各板在振動(dòng)下于室溫保溫45分鐘。通過將板傾析在紙巾上并輕叩而去除FixDenat溶液。然后所述板用磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌一次，再加入100μl/孔抗BrdU-POD抗體溶液(用抗體稀釋緩沖液以1∶100稀釋的)。然后將板在振動(dòng)下于室溫保溫90分鐘。通過傾析后用PBS洗滌板4次，然后吸干，去除未結(jié)合的抗BrdU-POD抗體。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，然后將板在振動(dòng)下于室溫保溫約10分鐘，直到顏色變化不明顯為止。然后用Titertek Multiscan讀板器，測(cè)定各孔在波長(zhǎng)690nm的光密度。用得自化合物處理的、未處理的和100％抑制對(duì)照的值確定達(dá)到BrdU摻入50％抑制的試驗(yàn)化合物的稀釋范圍。在本實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物在0.001μM至10μM時(shí)有活性，特別是，表3中的化合物8在0.086μM有活性，表3中的化合物13在0.079μM有活性。
(d)體外細(xì)胞周期分析測(cè)定本測(cè)定確定試驗(yàn)化合物使細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期的特定期的能力。在本測(cè)定中，可以使用許多不同的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系，在此包括作為范例的SW620細(xì)胞。在每個(gè)裝有5ml L-15(5％FCS、1％L-谷氨酰胺)的T25培養(yǎng)瓶(Costar)中接種7×105SW620細(xì)胞。然后將各培養(yǎng)瓶在濕潤(rùn)37℃培養(yǎng)箱在5％CO2下保溫過夜。第二天，向所述培養(yǎng)瓶中加入5μl含有溶于DMSO中的合適濃度的試驗(yàn)化合物的L-15(5％FCS、1％L-谷氨酰胺)。也包括無化合物對(duì)照處理(0.5％DMSO)。然后將所述細(xì)胞與化合物一起孵育規(guī)定時(shí)間(24小時(shí))。此后，吸出所述細(xì)胞中的培養(yǎng)液，用5ml預(yù)熱(37℃)無菌PBSA洗滌所述細(xì)胞，然后與胰蛋白酶一起孵育一會(huì)兒而使細(xì)胞與培養(yǎng)瓶分離，然后將其重懸于5ml含有1％牛血清白蛋白(BSA、Sigma-Aldrich Co.)的無菌PBSA中。然后，所述樣品以2200rpm離心10分鐘。吸出上清液，留下200μl的PBS/BSA溶液。將沉淀重懸于該200μl的溶液中，并用吸移管吹打10次，以得到單細(xì)胞懸液。向各細(xì)胞懸液中緩慢加入1ml冰冷的80％乙醇，將樣品于-20℃貯存過夜或貯存到直至需要染色為止。通過離心沉淀細(xì)胞，吸出乙醇，將沉淀重懸于200μl含有100μg/ml RNA酶(Sigma Aldrich)和10μg/ml碘化丙錠(Sigma Aldrich)的PBS中。將細(xì)胞懸液于37℃孵育30分鐘，再次加入200μl PBS，將樣品于4℃避光保存。然后各樣品用裝有21號(hào)針頭的注射器洗滌10次。然后將所述樣品轉(zhuǎn)移到LPS管中，采用FACScan流式細(xì)胞儀(Becton Dickinson)，通過熒光激活細(xì)胞分選法(FACS)，分析每個(gè)細(xì)胞的DNA含量。通常，運(yùn)用CellQuest vl.1軟件(Verity Software)，對(duì)30,000個(gè)事件進(jìn)行計(jì)數(shù)和記錄。運(yùn)用Modfit軟件(Verity Software)計(jì)算所述群體的細(xì)胞周期分布，并以具有2N(G1/G1)、2N-4N(S期)和4N(G2/M)DNA含量的細(xì)胞百分率表示。
下面的流程說明制備本發(fā)明化合物的通用方法。
流程1
流程2 現(xiàn)在，本發(fā)明將用以下非限制性實(shí)施例加以說明，其中如果適合，可以采用化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以及與這些實(shí)施例中所述的類似的技術(shù)，除非另有說明，否則(i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，后處理步驟在通過過濾除去殘留固體例如干燥劑后進(jìn)行；(ii)除非另有說明，在環(huán)境溫度下，通常在18-25℃的溫度范圍內(nèi)，在空氣中進(jìn)行操作；否則技術(shù)人員在惰性氣氛例如氬氣氛下進(jìn)行處理；(iii)柱色譜(通過快速方法)和中壓液相色譜(MPLC)在MerckKieselgel硅膠(Art.9385)上進(jìn)行；(iv)所給出的收率僅用以說明目的，不一定是所能獲得的最大收率；(v)終產(chǎn)物式(I)的結(jié)構(gòu)一般通過核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確認(rèn)；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值在δ范圍內(nèi)(從四甲基硅烷起的ppm低磁場(chǎng))，在氘代二甲亞砜(DMSO d6)(除非另有說明)中測(cè)定，使用下列4種儀器之一-Varian Gemini 2000分光計(jì)，在場(chǎng)強(qiáng)度300MHz下進(jìn)行操作
-Bruker DPX300分光計(jì)，在場(chǎng)強(qiáng)度300MHz下進(jìn)行操作-JEOL EX 400分光計(jì)，在場(chǎng)強(qiáng)度400MHz下進(jìn)行操作-Bruker Avance 500分光計(jì)，在場(chǎng)強(qiáng)度500MHz下進(jìn)行操作；峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；dd，兩個(gè)雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br s，寬單峰；(vi)采用Zymate XP機(jī)器人進(jìn)行自動(dòng)化合成，通過Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，并通過Stem RS5000 Reacto-Station于25℃進(jìn)行攪拌；(vii)如下對(duì)自動(dòng)化合成的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理和純化蒸發(fā)用Genevac HT 4在真空下進(jìn)行；用Anachem Sympur MPLC系統(tǒng)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜，或者用填充Merck硅膠(60μm、25g)的直徑27mm柱進(jìn)行柱色譜；采用下列條件，在Waters 2890/ZMD micromass系統(tǒng)上經(jīng)LCMS證實(shí)最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，并且保留時(shí)間(RT)以分鐘計(jì)柱 waters symmetry C18 3.5μm 4.6×50mm溶劑A H2O溶劑B CH3CN溶劑C MeOH+5％HCOOH流速 2.5ml/min運(yùn)行時(shí)間 5分鐘，其中4.5分鐘梯度從0-100％C波長(zhǎng) 254nm，帶寬10nm質(zhì)譜檢測(cè)器 ZMD micromass注射體積 0.005ml(viii)對(duì)未經(jīng)自動(dòng)化合成制備的化合物，在Waters Alliance HT系統(tǒng)上，用下列條件進(jìn)行分析LCMS，并且保留時(shí)間(RT)以分鐘計(jì)柱 2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A溶劑A水溶劑B乙腈溶劑C甲醇/1％甲酸或水/1％甲酸流速1.1ml/min運(yùn)行時(shí)間5分鐘，其中4.5分鐘梯度從0-95％B+恒定5％溶劑C波長(zhǎng)254nm，帶寬10nm注射體積0.005ml質(zhì)譜檢測(cè)器 Micromass ZMD(ix)制備高效液相色譜(HPLC)可分別在下列儀器及條件下進(jìn)行-或者在Waters制備型LCMS儀器上進(jìn)行，同時(shí)測(cè)量的保留時(shí)間以分鐘計(jì)柱 β-bacic Hypercil(21×100mm)5μm溶劑A 水/0.1％碳酸銨溶劑B 乙腈流速25ml/min運(yùn)行時(shí)間10分鐘，其中7.5分鐘梯度從0-100％B波長(zhǎng)254nm，帶寬10nm注射體積1-1.5ml質(zhì)譜檢測(cè)器 Micromass ZMD-或者在Gilson制備HPLC儀器上進(jìn)行，同時(shí)測(cè)量的保留時(shí)間以分鐘計(jì)柱 21mm×15cm Phenomenex Luna2 C18溶劑A 水+0.1％三氟乙酸溶劑B 乙腈+0.1％三氟乙酸流速21ml/min運(yùn)行時(shí)間20分鐘，其中不同10分鐘梯度從5-100％B波長(zhǎng)254nm，帶寬10nm注射體積0.1-4.0ml
(x)中間體一般未完全表征，純度通過薄層色譜(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析確定。
表1
表2
表3
表4
表5
表1
表7
實(shí)施例1-表1中化合物1-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-苯乙酰胺的制備在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基-六氟合磷酸脲鎓(260mg，0.68mmol)和二異丙基乙胺(420μl、2.38mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(5ml)的(5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(300mg，0.68mmol)與苯胺(62μl，0.68mmol)于40℃反應(yīng)36小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入水，然后將混合物酸化(用6.0N鹽酸)至pH3-4。將水蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇中，吸附到硅膠上，然后經(jīng)硅膠色譜純化。用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脫，得到表1中的化合物1(216mg，收率62％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.92(s，1H)，8.26(s，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.03(m，1H)，6.80(s，1H)，4.28(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，3.97(m，3H)，3.79(s，2H)，3.65(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.30(m，2H)，3.12(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)518.6(M+H)+。
如下獲得用作原料的(5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸
a)在(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.64mmol)存在下，將4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉(227mg，0.64mmol)的戊-2-醇(12ml)和6.0N鹽酸(0.25ml，1.5mmol)溶液于120℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，通過過濾收集固體，將其干燥并經(jīng)硅膠色譜純化，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脫，得到(5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(251mg，收率85％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(s，1H)，6.82(s，1H)，4.32(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.69(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35(m，2H)，3.18(m，2H)，2.28-2.40(m，2H)MS(+veESI)457.6(M+H)+。
b)(5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(2.44g，5.35mmol)的甲醇(61ml)和2.0N氫氧化鈉水溶液(61ml，122mmol)于80℃加熱4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)甲醇，然后加入6.0N鹽酸(將混合物酸化至pH3-4)。真空蒸發(fā)殘留的甲醇，所得固體經(jīng)Oasis共聚物(Waters)的色譜純化，得到5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(1.64g，收率36％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.30(s，1H)，7.33(s，1H)，6.80(s，1H)，4.31(m，2H)，4.09(m，2H)，4.08(s，3H)，3.75(s，2H)，3.68(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.20-2.38(m，2H)MS(+ve ESI)443.6(M+H)+。
實(shí)施例2-表1中化合物2-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例1中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氟苯胺(37μl，0.41mmol)開始，得到表1中的化合物2(34mg，收率19％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，6.85-6.92(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.69(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35(m，2H)，3.16(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)；MS(+ve ESI)536.6(M+H)+。
實(shí)施例3-表2中化合物3-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.2g，22mmol)、2-羥基吡啶-1-氧化物(2.22g，20mmol)和二異丙基乙胺(2.8g，22mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(78ml)的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(7.83g，20mmol)與3-氟苯胺(2.44g，22mmol)于50℃反應(yīng)1.7小時(shí)。通過真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用水研磨(兩次)，經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶3至85∶15)洗脫，得到為米黃色固體的表2中的化合物3(4.5g，收率46％)1H-NMR(DMSO d6)8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.40(m，2H)，7.20-7.30(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.27(m，2H)，3.96(s，3H)，3.84(m，2H)，3.78(s，2H)，2.26(m，2H)MS(+ve ESI)485.6(M+H)+。
如下獲得用作原料的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸a)將4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛(157g，649mmol)、乙酸鈉(106g，1.29mol)、羥胺鹽酸鹽(90g，1.29mol)和乙酸(500ml)的混合物回流加熱21小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入冰/水(1000ml)，從而形成粘稠固體。所得混合物用氫氧化鈉水溶液中和，然后用二氯甲烷(2×500ml)萃取。有機(jī)溶液用1.0N氫氧化鈉(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)研磨，通過吸濾收集固體，得到為褐色固體的4-芐氧基-3-甲氧基芐腈(123g，收率80％)
1H-NMR(DMSO d6)7.38(m，7H)，7.19(m，1H)，5.18(s，2H)，3.80(s，3H)MS(-ve ESI)238(M-H)-。
b)將乙酸(17ml)于5℃緩慢加入到硝酸(40ml，440mmol)中。加入粉狀4-芐氧基-3-甲氧基芐腈(10g，42mmol)，然后讓混合物在10分鐘內(nèi)升溫至23℃。發(fā)生放熱反應(yīng)，用冰浴控制溫度＜30℃。將混合物于23℃攪拌20小時(shí)，然后傾入到冰/水(1000ml)中。攪拌2小時(shí)后，通過吸濾收集黃色固體，用水洗滌并干燥，得到為黃色固體的4-芐氧基-3-甲氧基-6-硝基芐腈(10.1g，收率85％)1H-NMR(DMSO d6)7.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40(m，5H)，5.30(s，2H)，3.95(s，3H)MS(-ve ESI)283(M-H)-。
c)將4-芐氧基-3-甲氧基-6-硝基芐腈(46g，162mmol)、碳酸氫鈉(95g，1.13mol)、水(750ml)、二氯甲烷(550ml)和四丁基氯化銨(30g，108mmol)的混合物于20℃進(jìn)行快速攪拌，然后在2小時(shí)內(nèi)用連二硫酸鈉(66g，379mmol)分批處理。將混合物再攪拌1小時(shí)，然后分離各相。水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)溶液用水(300ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮溶液至250ml，然后加入4.0N鹽酸的1，4-二噁烷(150ml，0.6mol)溶液。然后反應(yīng)物用乙醚(1000ml)稀釋并在冰上冷卻。通過吸濾收集所得固體，然后用乙醚洗滌。將所得固體在甲醇(1000ml)中攪拌，然后加入碳酸氫鈉溶液(800ml)(pH8)，并將混合物攪拌1小時(shí)。通過吸濾收集固體，用水、甲醇洗滌并真空干燥，得到為淺褐色固體的2-氨基-4-(芐氧基)-5-甲氧基芐腈(34g，收率82％)1H-NMR(DMSO d6)7.40(m，5H)，6.90(s，1H)，6.50(s，1H)，5.60(br s，2H)，5.02(s，2H)，3.65(s，3H)MS(+ve ESI)254(M+H)+。
d)2-氨基-4-(芐氧基)-5-甲氧基芐腈(100g，394mmol)的甲苯(1400ml)用二甲基甲酰胺縮二甲醇(100ml，940mmol)處理并在回流下緩慢蒸餾溶劑，以保持內(nèi)部溫度在105℃。3小時(shí)后，將溶液冷卻并過濾，以除去少量固體。真空蒸發(fā)濾液，殘余物用乙醚研磨，通過吸濾收集固體并真空干燥，得到為褐色固體的N′-(5-(芐氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(110g，收率90％)1H-NMR(DMSO d6)7.90(s，1H)，7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.88(s，1H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H)MS(+ve ESI)310(M+H)+MS(-ve ESI)308(M-H)-。
e)將N′-(5-(芐氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(110g，356mmol)和三氟乙酸(600ml)回流加熱15分鐘。真空蒸發(fā)反應(yīng)物，然后與甲苯一起共沸。殘余物用乙醚研磨，然后通過吸濾收集固體。真空干燥固體，得到為淺褐色三氟乙酸鹽的N′-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(112g，收率95％)1H-NMR(DMSO d6)8.39(s，1H)，7.38(s，1H)，6.90(s，1H)，3.80(s，3H)，3.25(s，3H)，3.17(s，3H)MS(+ve ESI)220(M+H)+MS(-ve ESI)218(M-H)-。
f)將N′-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(21.9g，66mmol)、碳酸銫(998g，300mmol)和1-溴-3-氯丙烷(11ml，110mmol)在乙腈(300ml)中的混合物回流加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并真空蒸發(fā)溶劑。加入水(200ml)，該溶液用二氯甲烷(2×150ml)萃取。有機(jī)溶液用鹽水(50ml)洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚研磨。通過吸濾收集固體并真空干燥，得到為白色固體的N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(17.7g，收率91％)1H-NMR(DMSO d68.89(s，1H)，7.07(s，1H)，6.75(s，1H)，4.15(t，2H)，3.77(t，2H)，3.70(s，3H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，2.18(m，2H)MS(+ve ESI)296.4(M+H)+。
g)將N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(230mg，0.78mmol)的乙酸(0.7ml)溶液與(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(110mg，0.74mmol)一起回流加熱1小時(shí)。將混合物冷卻，真空蒸發(fā)乙酸，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脫，得到為乳白色固體的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(219mg，收率69％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，4.02(m，2H)，4.00(s，3H)，3.75-3.85(m，s，4H)，3.65(s，3H)，2.30(m，2H)，1.90(s，3H)MS(+ve ESI)406.5(M+H)+。
h)將(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.247mmol)的四氫呋喃(1.2ml)/水(0.6ml)溶液與氫氧化鋰(21mg，0.493mmol)一起在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。混合物用6.0N鹽酸酸化至pH4，通過過濾回收固體，用水洗滌并干燥，得到為米黃色固體的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(72mg，收率75％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，4.33(m，2H)，4.00(s，3H)，3.83(m，2H)，3.74(s，2H)，2.40-2.50(m，2H)；MS(+ve ESI)392.5，394.5(M+H)+。
或者，將N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(14.78g，50mmol)的乙酸(40ml)溶液與(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸(8.1g，57.5mmol)一起回流加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，向混合物中加入水(250ml)，通過吸濾回收固體。所得固體用i)水、ii)乙酸乙酯和iii)乙醚洗滌并于50℃真空干燥，得到為黃色固體的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(13.6g，收率69％)i)向甲醇(32ml)和亞硫酰氯(3.15ml)的混合物中于0℃加入(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸(3.02g，0.022mmol)的甲醇(32ml)溶液。將所得混合物攪拌18小時(shí)，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脫，得到(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(1.58g，收率48％)
1H-NMR(CDCl3)5.52(s，1H)，3.70(s，3H)，3.61(s，2H)。
實(shí)施例4-表2中化合物4-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺的制備在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.01g，10.5mmol)和2-羥基吡啶-1-氧化物(1.11g，10mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(20ml)懸浮液的3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.91g，10mmol)與3，5-二氟苯胺(1.42g，11mmol)于60℃反應(yīng)1.75小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用水研磨兩次。將所得濕糊狀物溶于二氯甲烷∶甲醇(80∶20)的混合物中，吸附到硅膠上并經(jīng)硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5至85∶15)洗脫，得到為米黃色固體的表2中的化合物4(2.45g，收率49％)1H-NMR(DMSO d6)8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(m，2H)，7.20(s，1H)，6.94(t，1H)，6.84(s，1H)，4.27(m，2H)，3.96(s，3H)，3.83(m，2H)，3.79(s，2H)，2.27(m，2H)MS(+ve ESI)503.5，505.5(M+H)+。
實(shí)施例5-表2中化合物5-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制備在2，3-二氟苯胺(1.55g，12mmol)存在下，在氬氣下，將3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氮基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.91g，10mmol)于0℃懸浮于吡啶(20ml)中。于0℃緩慢加入磷酰氯(1.53g，10mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液，讓所得混合物在1.5小時(shí)內(nèi)升溫至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150ml)和乙醚(50ml)稀釋，導(dǎo)致沉淀出紅色固體。通過吸濾回收所得固體，將其干燥并重懸于水(100ml)中。將混合物冷卻至0℃，通過加入1.5N氫氧化銨水溶液將pH調(diào)節(jié)至7。攪拌15分鐘后，回收固體，將其干燥并經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶甲醇(95/5)洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇銨(95∶2)洗脫，得到為粉紅色固體的表2中的化合物5(2.55g，收率50％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.33(s，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.84(m，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)503.9(M+H)+。
實(shí)施例6-表2中化合物6-N-(3-氯苯基)-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備將3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.3g，3mmol)溶于二甲基甲酰胺(13ml)中，并在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(919mg，3.9mmol)和2-羥基吡啶-1-氧化物(433mg，3.9mmol)存在下，與3-氯苯胺(536mg，4.2mmol)于50℃反應(yīng)1.5小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，得到表2中的化合物6(710mg，收率47％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.85(s，1H)，7.48(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.13(dd，1H)，6.83(s，1H)，4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(m，2H)，3.83(s，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)501.44(M+H)+。
實(shí)施例7-表3中化合物7-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備使溶于二甲基乙酰胺(1ml)的2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(97mg，0.2mmol)與2-(乙氨基)乙醇(53mg，0.6mmol)于90℃反應(yīng)8小時(shí)。將混合物冷卻，然后經(jīng)制備型LCMS純化，得到表3中的化合物7(36mg，收率33％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.25-7.40(m，3H)，6.83-6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.77(m，2H)，3.20-3.40(m，6H)，2.25(m，2H)，1.26(t，3H)
MS(+ve ESI)538.6(M+H)+。
實(shí)施例8-表3中化合物8-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從L-脯氨醇(121mg，0.25mmol)開始，得到為灰白色固體的表3中的化合物8(86mg，收率62％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.28-7.40(m，3H)，6.85-6.92(m，1H)，6.82(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)MS(+ve ESI)550.6(M+H)+。
實(shí)施例9-表3中化合物9-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從哌啶(85mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物9(31mg，收率23％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.54(d，2H)，3.27(m，2H)，2.96(m，2H)，2.90(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60-1.80(m，3H)，1.42(m，1H)MS(+ve ESI)534.6(m+H)+。
實(shí)施例10-表3中化合物10-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從吡咯烷(71mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物10(58mg，收率45％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.68(m，2H)，3.31(m，2H)，3.10(m，2H)，2.28(m，2H)，1.91(m，2H)
MS(+ve ESI)520.6(M+H)+。
實(shí)施例11-表3中化合物11-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從乙醇胺(61mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物11(80mg，收率77％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.37(d，1H)，7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，6.95(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.68(m，2H)，3.16(m，2H)，3.09(m，2H)，2.21(m，2H)MS(+ve ESI)509.5(M+H)+。
實(shí)施例12-表3中化合物12-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物12(47mg，收率35％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.62(m，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.46(s，2H)，3.10(m，2H)，2.10(m，2H)，1.24(s，6H)MS(+ve ESI)538.6(M+H)+。
實(shí)施例13-表3中化合物13-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(甲氨基)乙醇(75mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物13(88mg，收率67％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.3(s，1H)，7.64(d，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(t，2H)，3.15-3.45(m，4H)，2.38(s，3H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)524.6(M+H)+。
實(shí)施例14-表3中化合物14-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氨基-3-甲基丁-1-醇(103mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物14(40mg，收率29％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，7.65(m，2H)，7.62(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.75(dd，1H)，3.66dd，1H)，3.23(m，2H)，3.03(m，2H)，2.27(m，2H)，2.08(m，1H)，1.02(d，3H)，0.97(d，3H)MS(+ve ESI)552.6(M+H)+。
實(shí)施例15-表3中化合物15-N-(3-氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從1-甲基哌嗪(100mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物15(51mg，收率37％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.38(m，2H)，7.35(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，3.20-4.10(m，8H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)549.6(M+H)+。
實(shí)施例16-表3中化合物16-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氨基-1-丙醇(75.1mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物16(80mg，收率61％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.32(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.69(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.33(m，1H)，3.18(m，2H)，2.23(m，2H)，1.23(d，3H)MS(+ve ESI)524.6(M+H)+。
實(shí)施例17-表3中化合物17-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(4-羥丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從4-氨基丁-1-醇(89mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物17(56mg，收率42％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.45(t，2H)，3.14(m，2H)，2.98(m，2H)，2.20(m，2H)，1.67(m，2H)，1.50(m，2H)MS(+ve ESI)538.6(M+H)+。
實(shí)施例18-表3中化合物18-N-(3-氟苯基)-2-[3-[{7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從哌啶-4-醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物18(75mg，收率57％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(m，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.66(m，1H)，3.55(d，1H)，3.40(m，1H)，3.12-3.35(m，3H)，3.00(t，1H)，2.80(m，2H)，2.00(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.60(m，1H)MS(+ve ESI)550.6(M+H)+。
實(shí)施例19-表3中化合物19-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(2-羥基-乙基)哌啶(129mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物19(63mg，收率44％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.10-3.70(m，7H)，2.20-2.30(m，2H)，2.00-2.20(m，1H)，1.60-1.90(m，6H)，1.50(m，1H)MS(+ve ESI)578.7(M+H)+。
實(shí)施例20-表3中化合物20-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-哌嗪-1-基乙醇(130mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物20(69mg，收率48％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，736(s，1H)，7.34(m，2H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，2.70-4.10(m，8H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.79(m，2H)，3.40(m，2H)，3.35(m，2H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)579.6(M+H)+。
實(shí)施例21-表3中化合物21-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從4-(2-羥乙基)哌啶(129mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物21(91mg，收率63％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.55(m，2H)，3.48(m，2H)，3.25(m，2H)，2.98(m，2H)，2.28(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40(m，4H)MS(+ve ESI)578.7(M+H)+。
實(shí)施例22-表3中化合物22-N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從哌啶-3-醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物22(65mg，收率47％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，2H)，7.34(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.28(m，2H)，4.10(m，1H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，2.80-3.50(m，6H)，1.30-2.40(m，6H)MS(+ve ESI)550.6(M+H)+。
實(shí)施例23-表3中化合物23-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從1-氨基丁-2-醇(89mg，1mmol)開始，得到表3中化合物23(79mg，收率59％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.68(m，1H)，3.16(t，2H)，3.09(d，1H)，2.83(t，1H)，2.25(m，2H)，1.45(m，2H)，0.92(t，3H)MS(+ve ESI)538.6(M+H)+。
實(shí)施例24-表3中化合物24-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從4-(羥甲基)哌啶(115mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物24(80mg，收率57％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(m，1H)，7.36(m，3H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.62(d，2H)，3.32(d，2H)，3.27(m，2H)，2.98(t，2H)，2.29(m，2H)，1.90(d，2H)，1.67(m，1H)，1.42(m，2H)MS(+ve ESI)564.6(M+H)+。
實(shí)施例25-表3中化合物25-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(103mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物25(63mg，收率46％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.35(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.29(s，2H)，3.16(t，2H)，2.92(t，2H)，2.28(m，2H)，0.95(s，6H)MS(+ve ESI)552.7(M+H)+。
實(shí)施例26-表3中化合物26-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從(1-氨基-環(huán)戊基)甲醇(115mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物26(69mg，收率49％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，3H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.32(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.48(s，2H)，3.12(m，2H)，2.23(m，2H)，1.68-1.83(m，6H)，1.59(m，2H)MS(+ve ESI)564.6(M+H)+。
實(shí)施例27-表3中化合物27-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從D-脯氨醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物27(61mg，收率44％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(m，1H)，3.53-3.68(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)MS(+ve ESI)550.6(M+H)+。
實(shí)施例28-表3中化合物28-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從(S)-(+)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物28(70mg，收率53％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.95(m，1H)，3.85(s，2H)，3.15(t，2H)，3.05(dd，1H)，2.83(dd，1H)，2.23(m，2H)，1.15(d，3H)MS(+ve ESI)524.6(M+H)+。
實(shí)施例29-表3中化合物29-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從(R)-(-)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物29(80mg，收率61％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.31(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.95(m，1H)，3.85(s，2H)，3.15(m，2H)，3.06(d，1H)，2.83(dd，1H)，2.24(m，2H)，1.14(d，3H)MS(+ve ESI)524.6(M+H)+。
實(shí)施例30-表3中化合物30-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從(S)-(-)-3-羥基吡咯烷(87mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物30(84mg，收率63％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.88(t，1H)，6.84(s，1H)，4.43-4.51(m，1H)，4.29(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.73(m，2H)，3.02-3.53(m，4H)，2.27(m，3H)，1.85-2.04(m，1H)MS(+ve ESI)536.6(M+H)+。
實(shí)施例31-表3中化合物31-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從(R)-(+)-3-羥基吡咯烷(87mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物31(70mg，收率52％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)10.45(s，1H)，10.18(s，1H)，8.46(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.63(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，7.15(s，1H)，6.91(t，1H)，6.83(br s，1H)，4.69(s，1H)，4.15-4.24(m，3H)，3.94(s，3H)，3.76(s，2H)，2.72(dd，1H)，2.41-2.64(m，4H)，2.34(dd，1H)，1.91-2.04(m，3H)，1.55(m，1H)MS(+ve ESI)536.6(M+H)+。
實(shí)施例32-表3中化合物32-2-{3-[(7-{3-[(2-氟乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((2-氟乙基)氨基)乙醇(180mg，1.68mmol)開始，并且在N-甲基吡咯烷酮中于100℃進(jìn)行該反應(yīng)達(dá)8小時(shí)，得到表3中的化合物32(12mg，收率5％)1H-NMR(DMSO d6)10.45(s，1H)，10.18(s，1H)，8.47(s，1H)，8.00(s，1H)，7.63(d，1H)，7.37(m，1H)，7.35(s，1H)，7.15(s，1H)，6.91(t，1H)，6.83(s，1H)，4.54(t，1H)，4.43(t，1H)，4.37(t，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，2H)，3.46(dd，2H)，2.78(t，1H)，2.70(t，1H)，2.60(t，2H)，2.52(t，2H)，1.92(m，2H)MS(+ve ESI)556.4(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((2-氟乙基)氨基)乙醇將碳酸鉀(22g，159mmol)加入到乙醇胺(4.75ml，78.7mmol)和1-溴-2-氟乙烷(10.0g，78.7mmol)的二噁烷(100ml)溶液中，然后將反應(yīng)混合物于80℃加熱10小時(shí)。濃縮反應(yīng)物并經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇∶氨水(90∶5∶5)洗脫，得到2-((2-氟乙基)氨基)乙醇(7.94g，收率74％)。該化合物經(jīng)減壓蒸餾進(jìn)一步純化，得到2-((2-氟乙基)氨基)乙醇(3.44g，收率32％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.94(br s，1H)，4.79(t，1H)，4.68(t，1H)，3.67(t，2H)，3.37(d，1H)，3.30(d，1H)，3.07(d，2H)。
實(shí)施例33-表3中化合物33-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備使2-{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(160mg，0.25mmol)與三氟乙酸(3ml)在二氯甲烷(3ml)中于40℃反應(yīng)1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷∶甲醇的混合物中。加入鹽酸(2.0N的乙醚溶液，0.4ml)，導(dǎo)致沉淀出米黃色固體，進(jìn)行分離并經(jīng)制備型LCMS純化，得到為米黃色固體的表3中的化合物33(95mg，收率58％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(m，1H)，7.35(m，3H)，6.89(m，1H)，6.83(s，1H)，4.24(m，2H)，3.99(s，3H)，3.85(s，2H)，3.76(m，2H)，3.52(d，2H)，3.26(m，1H)，3.14(m，2H)，2.98(t，2H)，1.94(d，2H)，1.81(m，2H)，1.57(m，2H)MS(+ve ESI)564.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺。
a)使溶于二甲基甲酰胺(20ml)的4-(2-羥乙基)哌啶(1.94g，15mmol)與2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷(3.13g，17.3mmol)于50℃反應(yīng)15小時(shí)。將混合物冷卻，通過過濾得到固體。所得固體用乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到為黃色油狀物的2-(1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基)乙醇(2.35g，收率100％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.63(m，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.20(m，2H)，2.93(t，2H)，1.84(d，2H)，1.50-1.70(m，1H)，1.30-1.45(4H)，1.18(s，9H)。
b)通過緩慢加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.058g，4.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，使溶于二氯甲烷(2ml)的N′-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(876mg，4mmol)與2-(1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基)乙醇(916mg，4.4mmol)在三苯基膦(1.2g，4.6mmol)存在下反應(yīng)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)色譜純化。用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶4∶1)洗脫，得到N′-(5-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(720mg，收率42％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.54(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(s，1H)，4.14(m，2H)，3.85(s，3H)，3.64(m，2H)，3.53(d，2H))，3.37(s，3H)，3.33(m，1H)，3.27(s，3H)，3.21(m，2H)，2.98(t，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.30-1.60(m，2H)，1.18(s，9H)MS(+ve ESI)431.28(M+H)+。
c)N′-(5-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(654mg，1.5mmol)的乙酸(1.35ml)溶液與(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(214mg，1.52mmol)一起回流加熱45分鐘。蒸發(fā)乙酸，將殘余物溶于二氯甲烷∶甲醇的混合物中。加入過量的二異丙基乙胺，并真空蒸發(fā)溶劑。向所得固體中加入二氯甲烷，過濾并干燥，得到為白色粉末的{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(530mg，收率66％)1H-NMR(DMSO d6)8.94(s，1H)，8.27(s，1H))，7.33(s，1H)，6.80(s，1H)，4.27(m，2H)，3.99(s，3H)，3.74(s，2H)，3.65(m，2H)，3.52(d，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.99(t，2H)，1.98(d，2H)，1.9-1.7(m，2H)，1.5(m，2H)，1.82(s，9H)MS(+ve ESI)527.2(M+H)+。
d)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(107mg，0.56mmol)和2-羥基吡啶-1-氧化物(53mg，0.48mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(2.1ml)的{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(210mg，0.4mmol)與3-氟苯胺(58mg，0.52mmol)于55℃反應(yīng)1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷(7ml)稀釋并經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1)洗脫，得到為淡粉紅色固體的2-{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(162mg，收率65％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，6.89(m，1H)，6.82(s，1H)，4.25(m，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.64(m，2H)，3.51(d，2H)，3.10-3.30(m，3H)，2.99(t，2H)，1.97(d，2H)，1.60-1.95(m，2H)，1.78(s，9H)；1.51(m，2H)MS(+ve ESI)620.3(M+H)+。
實(shí)施例34-表3中化合物34-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(丙氨基)乙醇(160mg，1.55mmol)開始，并在碘化鉀(103mg，0.62mmol)存在下，在N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中于60℃進(jìn)行該反應(yīng)達(dá)8小時(shí)，得到表3中的化合物34(21mg，收率12％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.98(s，1H)，8.32(s，1H)，7.66(d，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.36(s，1H)，6.91(t，1H)，6.85(s，1H)，4.32(t，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.78(t，2H)，3.35(m，2H)，3.28(m，2H)，3.17(m，2H)，2.29(m，2H)，1.73(m，2H)MS(+ve ESI)552.2(M+H)+。
實(shí)施例35-表3中化合物35-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丙氨基)乙醇(160mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物35(98mg，收率57％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.98(s，1H)，8.31(s，1H)，7.66(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.37(s，1H)，6.92(t，1H)，6.85(s，1H)，4.33(t，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.79(m，2H)，3.33(m，4H)，3.17(m，1H)，2.33(m，2H)，1.31(t，6H)MS(+ve ESI)552.2(M+H)+。
實(shí)施例36-表3中化合物36-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丁氨基)乙醇(181mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物36(101mg，收率57％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.80(t，2H)，3.37(t，2H)，3.28(t，2H)，3.00-3.15(m，2H)，2.29(m，2H)，2.12(m，2H)，1.00(d，6H)MS(+ve ESI)566.3(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-(異丁氨基)乙醇在氬氣下，將冷卻至-60℃的環(huán)氧乙烷(5.28g，120mmol)的甲醇(14ml)溶液于-65℃緩慢加入到異丁胺(30.7g，420mmol)的甲醇(100ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，濃縮，殘留的油狀物經(jīng)蒸餾純化(130℃@0.5mm Hg)，得到2-(異丁氨基)乙醇(11g，收率78％)1H-NMR(DMSO d6)4.40(m，1H)，3.42(m，2h)，2.50(m，2H)，2.30(d，2H)，1.63(m，1H)，0.85(d，6H)。
實(shí)施例37-表3中化合物37-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(203mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物37(111mg，收率61％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.31(t，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.83(t，2H)，3.42(t，2H)，3.32(t，2h)，3.20(dd，2H)，2.35(m，2H)，1.07(s，9H)
MS(+ve ESI)580.3(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇在氬氣下，將冷卻至-20℃的環(huán)氧乙烷(2.5ml，5.0mmol)于-30℃緩慢加入到(2，2-二甲基丙基)胺(13g，150mmol)的甲醇(15ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)蒸餾純化(b.p.132℃@9mmHg)，得到2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(6.4g，收率97％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.70(m，2H)，3.02(m，2H)，2.81(m，2H)，0.98(s，9H)。
實(shí)施例38-表3中化合物38-2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(烯丙氨基)乙醇(156mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物38(33mg，收率19％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.98(s，1H)，8.31(s，1H)，7.65(d，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.34(s，1H)，6.92(t，1H)，6.85(s，1H)，6.01(m，1H)，5.64(d，1H)，5.58(d，1H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.92(t，2H)，3.86(s，2H)，3.81(t，2H)，3.20-3.40(m，4H)，2.31(m，2H)MS(+ve ESI)550.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-(烯丙氨基)乙醇將冷卻至-20℃的環(huán)氧乙烷(2.5ml，50mmol)于-20℃加入到烯丙胺(14g，250mmol)的甲醇(20ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘留的油狀物經(jīng)蒸餾純化(b.p.140℃@14mmHg)，得到2-(烯丙氨基)乙醇(4.2g，收率84％)1H-NMR(DMSO d6)5.80-5.86(m，1H)，5.14(m，1H)，5.02(m，1H)，3.43(m，2H)，3.14(m，2H)，2.50(m，2H)。
實(shí)施例39-表3中化合物39-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(153mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物39(48mg，收率28％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(t，1H)，6.90(s，1H)，4.31(t，2H)，4.29(s，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，1H)，3.84(s，2H)，3.79(t，2H)，3.43(m，2h)，3.34(m，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)548.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇在氬氣下，將冷卻至-40℃的環(huán)氧乙烷(3.3g，75mmol)的甲醇(10ml)溶液緩慢加入到冷卻至-65℃的炔丙胺(16.5g，300mmol)的甲醇(60ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)蒸餾純化，得到2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(5g，收率67％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.91(m，2H)，3.65(m，3H)，3.06(m，2H)。
實(shí)施例40-表3中化合物40-2-{3-[(7-{3-[環(huán)丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(環(huán)丙氨基)乙醇(156mg，1.55mmol，按照Morrow，D，F(xiàn)等，J.Med.Chem.1973，16，736-9中介紹的方法獲得)開始，得到表3中的化合物40(22mg，收率13％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.65(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.37(s，1H)，6.92(t，1H)，6.85(s，1H)，4.33(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.79(t，2H)，3.48(m，2H)，3.42(t，2H)，2.97(m，1H)，2.36(m，2H)，1.04(m，2H)，0.94(m，2H)MS(+ve ESI)550.2(M+H)+。
實(shí)施例41-表3中化合物41-2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((環(huán)丙基甲基)氨基)乙醇(178mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物41(19mg，收率11％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.66(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.34(s，1H)，6.91(t，1H)，6.85(s，1H)，4.32(t，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.81(t，2H)，3.44(m，2H)，3.35(m，2H)，3.18(t，2H)，2.30(m，2H)，1.16(m，1H)，0.61(m，2H)，0.46(m，2H)MS(+ve ESI)564.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((環(huán)丙基甲基)氨基)乙醇a)將草酸一乙酯一酰氯(4.2ml，37.6mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液在30分鐘內(nèi)于0℃加入到環(huán)丙基甲胺(3ml，34.6mmol)和三乙胺(7ml)的二氯甲烷(35ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。加入水(20ml)，并用2.0N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至3。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到[(環(huán)丙基甲基)氨基](氧代)乙酸乙酯(5.9g，收率100％)1H-NMR(CDCl3)7.24(br s，1H)，3.24(m，2H)，1.43(t，3H)，1.04(m，1H)，0.59(m，2H)，0.29(m，2H)MS(+ve ESI)172(M+H)+。
b)將[(環(huán)丙基甲基)氨基](氧代)乙酸乙酯(5.9g，34.6mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液在環(huán)境溫度下加入到甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(130ml 1.0N的THF溶液，130mmol)和三甲基氯硅烷(34ml，268mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。加入甲醇(20ml)，將反應(yīng)物再攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷稀釋，再加入濃鹽酸溶液(4ml)。將混合物攪拌30分鐘，用甲醇銨(7N)堿化，將所得固體過濾并用二氯甲烷洗滌。回收有機(jī)相，濃縮并經(jīng)硅膠色譜純化。先用二氯甲烷洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、二氯甲烷∶甲醇銨(9∶1)洗脫，得到為淺黃色液體的2-((環(huán)丙基甲基)氨基)乙醇(2.99g，收率75％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.66(t，2H)，3.02(t，2H)，2.84(d，2H)，1.06(m，1H)，0.58(m，2H)，0.35(m，2H)。
實(shí)施例42-表3中化合物42-2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(環(huán)丁氨基)乙醇(178mg，1.55mmol，按照D.F.Morrow等，J.Med.Chem.1973，16，736-9中介紹的方法獲得)開始，得到表3中的化合物42(42mg，收率24％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.94(m，1H)，3.85(s，2H)，3.75(m，2H)，3.25(m，2H)，3.17(m，2H)，2.08-2.39(m，6H)，1.76(m，1H)，1.69(m，1H)MS(+ve ESI)564.2(M+H)+。
實(shí)施例43-表3中化合物43-2-{3-[(7-{3-[環(huán)戊基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(環(huán)戊氨基)乙醇(200mg，1.55mmol，按照D.F.Morrow等，J.Med.Chem.1973，16，736-9中介紹的方法獲得)開始，得到表3中的化合物43(30mg，收率17％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.65(t，2H)，3.48(m，1H)，3.37(m，2H)，3.28(m，2H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.72(m，3H)，1.58(m，3H)MS(+ve ESI)578.3(M+H)+。
實(shí)施例44-表3中化合物44-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇(231mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物44(89mg，收率48％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.85(t，1H)，4.28(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.80(t，2H)，3.41(s，6H)，3.37(m，6H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)598.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇。
在碳酸鉀(6.9g，50mmol)存在下，使溶于二噁烷(50ml)的乙醇胺(4ml，66.3mmol)與2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(5ml，42.3mmol)于75℃反應(yīng)6小時(shí)。將所得固體過濾并用二噁烷洗滌。將所回收的有機(jī)相濃縮并經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇(97∶3)、二氯甲烷∶甲醇銨(94∶6)洗脫，得到為淺黃色液體的2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇(2.4g，收率38％)1H-NMR(DMSO d6，AcOD)4.64(t，1H)，3.61(t，2H)，3.34(s，6H)，2.99(m，2H)，2.93(m，2H)。
實(shí)施例45-表3中化合物45-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二氟乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((2，2-二氟乙基)氨基)乙醇(194mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物45(27mg，收率15％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.84(s，1H)，6.61(t，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.90(t，2H)，3.85(m，4H)，3.48(m，2H)，3.42(m，2H)，2.34(m，2H)MS(+ve ESI)574.3(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((2，2-二氟乙基)氨基)乙醇a)使溶于乙腈(50ml)的二氟乙酸甲酯(5g，45mmol)與乙醇胺(2.66ml，45.4mmol)在環(huán)境溫度下反應(yīng)24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留的油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，先用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(94∶6)洗脫，得到2，2-二氟-N-(2-羥乙基)乙酰胺(6.18g，收率98％)1H-NMR(DMSO d6)8.76(br s，1H)，6.21(t，1H)，4.78(t，1H)，3.46(t，2H)，3.22(t，2H)MS(+ve ESI)140(M+H)+。
b)向2，2-二氟-N-(2-羥乙基)乙酰胺(2.78g，20mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中于0℃滴加甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(40ml 1.0N的THF溶液，40mmol)。將混合物升溫至環(huán)境溫度，然后回流加熱18小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后滴加濃鹽酸(6ml)。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化。先用二氯甲烷∶甲醇銨(96∶4)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(94∶6)洗脫，得到2-((2，2-二氟乙基)氨基)乙醇(0.97g，收率39％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)6.40(m，1H)，3.69(t，2H)，3.56(m，2H)，3.11(t，2H)。
實(shí)施例46-表3中化合物46-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(221mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物46(77mg，收率41％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.79(t，2H)，3.51(m，2H)，3.38(m，2H)，2.91(m，2H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)606.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇在碳酸鉀(14.15g，102.5mmol)存在下，使溶于二噁烷(50ml)的3-溴-1，1，1-三氟丙烷(5.5ml，51.65mmol)與乙醇胺(3.0ml，51mmol)于60℃反應(yīng)36小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇銨(95∶5)洗脫，得到2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(4.47g，收率55％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)3.56(t，2H)，2.97(t，2H)，2.82(t，2H)，2.57(m，2H)。
實(shí)施例47-表3中化合物47-2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丁基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((環(huán)丁基甲基)氨基)乙醇(200mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物47(87mg，收率49％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.43(m，2H)，7.32(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(t，2H)，3.19-3.34(m，6H)，2.75-3.03(m，1H)，2.27(m，2H)，2.11(m，2H)，1.85(m，6H)MS(+ve ESI)578.3(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((環(huán)丁基甲基)氨基)乙醇a)將環(huán)丁烷甲酰氯(5ml，43.8mmol)于0℃緩慢加入到甘氨酸乙酯(5.86g，42mmol)的二氯甲烷(100ml)和三乙胺(14.6ml，105mmol)溶液中。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物用1.0N鹽酸洗滌，然后分離有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到黃色固體。從二氯甲烷∶石油醚中重結(jié)晶，得到為白色固體的N-(環(huán)丁基羰基)甘氨酸乙酯(7.78g，收率100％)1H-NMR(DMSO d6)8.08(t，1H)，4.09(q，2H)，3.79(s，2H)，3.07(m，1H)，2.00-2.18(m，4H)，1.89(m，1H)，1.78(m，1H)，1.20(t，3H)。
將N-(環(huán)丁基羰基)甘氨酸乙酯(7.6g，41mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液加入到甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(100ml 1.0N的四氫呋喃溶液，100mol)中并于60℃加熱24小時(shí)。向所得混合物中再加入甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(20ml)并再繼續(xù)加熱8小時(shí)。然后反應(yīng)混合物慢慢用甲醇(20ml)稀釋，然后在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)。緩慢加入濃鹽酸溶液(6ml)，然后用二氯甲烷稀釋。通過過濾回收沉淀的固體并用二氯甲烷洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，濃縮并經(jīng)硅膠色譜純化。先用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(94∶6)洗脫，得到2-((環(huán)丁基甲基)氨基)乙醇(4.16g，收率78％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.38(br s，1H)，3.65(t，2H)，2.98(m，4H)，2.62(m，2H)，2.06(m，2H)，1.72-1.94(m，4H)。
實(shí)施例48-表3中化合物48-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(184mg，1.55mmol，按照A.A.Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1972，9，309-13中介紹的方法獲得)開始，得到表3中的化合物48(37mg，收率21％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.78(t，1H)，3.71(t，1H)，3.65(t，1H)，3.59(t，1H)，3.35-3.53(m，4H)，3.14(t，1H)，3.02(t，1H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)568.2(M+H)+。
實(shí)施例49-表3中化合物49-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例34中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基)乙醇(227mg，1.55mmol)開始，得到表3中的化合物49(105mg，收率57％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，6.88(t，1H)，6.83(s，1H)，5.31(t，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，4.00(t，2H)，3.89(t，2H)，3.84(s，2h)，3.81(t，2H)，3.34-3.55(m，6H)，2.31(m，2H)MS(+ve ESI)596.3(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-((1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基)乙醇在碳酸鉀(6.9g，50mmol)存在下，使溶于二噁烷(60ml)的2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(4.4ml，42.5mmol)與乙醇胺(4ml，66.3mmol)于75℃反應(yīng)7小時(shí)。將混合物濃縮并經(jīng)硅膠色譜純化，先用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(94∶6)洗脫，得到2-((1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基)乙醇(1.90g，收率24％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)5.17(t，1H)，3.86-4.04(m，4H)，3.67(t，2H)，3.20(m，2H)，3.06(m，2H)。
實(shí)施例50-表3中化合物50-2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例3中描述的類似反應(yīng)，只是從(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.05g，5mmol)開始，得到為灰白色固體的表3中的化合物50(1.45g，收率58％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.64(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.29(s，1H)，6.72-6.88(m，1H)，6.83(s，1H)，4.27(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.76(m，2H)，1.92-1.99(m，4H)MS(+ve ESI)499.1(M+H)+。
如下獲得用作原料的(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸a)使溶于二甲基甲酰胺(33ml)和碳酸鉀(4.14g，30mmol)溶液的N′-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(3.29g，1.5mmol)與1-溴-4-氯丁烷(3.86g，2.5mmol)于60℃反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫，然后增加極性至(6∶4)洗脫，得到為白色固體的N′-[5-(4-氯丁氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基]-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(3.7g，收率80％)
1H-NMR(DMSO d6)7.97(s，1H)，7.09(s，1H)，6.74(s，1H)，4.07(m，2H)，3.73(m，5H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H)，1.87(m，4H)。
b)使溶于乙酸(13.5ml，225mmol)的N′-[5-(4-氯丁氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基]-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(464g，15mmol)與(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.22g，15.8mmol)在回流下反應(yīng)1小時(shí)。將混合物冷卻，用乙醇(25ml)稀釋，通過吸濾回收所得沉淀。將所得固體在水中攪拌1小時(shí)，通過吸濾收集固體并干燥，得到(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(4.5g，收率74％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.47(s，1H)，7.97(s，1H)，7.15(s，1H)，6.69(s，1H)，4-18(m，2H)，3.94(s，3H)，3.76(m，2H)，3.65(s，2H)，1.93(m，4H)MS(+ve ESI)406.14(M+H)+。
實(shí)施例51-表3中化合物51-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(125mg，0.25mmol)和D-脯氨醇(76mg，0.75mmol)開始，在碘化鉀(83mg，0.5mmol)存在下并加熱3小時(shí)，得到為淺黃色固體的表3中的化合物51(68mg，收率48％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.25(m，2H)，4.01(s，3H)，3.79(s，2H)，3.77(m，1H)，3.58-3.65(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.14(m，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80-1.95(m，5H)，1.75(m，1H)MS(+ve ESI)564.3(M+H)+。
實(shí)施例52-表3中化合物52-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例51中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丁氨基)乙醇(117mg，0.75mmol)開始，得到為黃色固體的表3中的化合物52(88mg，收率60％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(m，1H)，7.33-7.38(m，3H)，6.89(m，1H)，6.85(s，1H)，4.26(m，2H) 4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.79(m，2H)，3.23-3.29(m，2H)，3.09(m，1H)，2.98(m，1H)，2.10(m，1H)，1.91(m，4H)，0.99(d，6H)MS(+ve ESI)580.2(M+H)+實(shí)施例53-表3中化合物53-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例3中描述的類似反應(yīng)，只是從3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(450mg，0.9mmol)開始，得到表3中的化合物53(130mg，收率24％)1H-NMR(DMSO d6)10.45(s，1H)，10.18(s，1H)，8.45(s，1H)，7.95(s，1H)，7.62(d，1H)，7.36(m，2H)，7.14(s，1H)，6.90(m，1H)，6.73(s，1H)，4.06(m，1H)，3.93(m，4H)，3.73(s，2H)，3.40(m，2H)，3.00(m，4H)，2.36(m，2H)，1.75(m，3H)，1.11(s，9H)MS(+ve ESI)592.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸a)使溶于二氯甲烷(30ml)溶液的N′-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(3.00g，13.7mmol)與(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.03g，15mmol)在三苯基膦(5.38g，20.5mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(3.23ml，20.5mmol)存在下進(jìn)行反應(yīng)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。先用乙酸乙酯∶石油醚(2∶8)洗脫，然后用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脫，得到(2R)-2-[(4-氰基-5-{[(1E)-(二甲氨基)亞甲基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.4g，收率99％)
1H-NMR(DMSO d6)7.88-8.00(m，1H)，6.92-7.10(m，1H)，6.73(s，1H)，4.08(m，2H)，3.98(m，1H)，3.73(s，3H)，3.26(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，1.99(m，2H)，1.96(m，2H)，1.41(s，9H)MS(+ve ESI)403.3(M+H)+。
b)使(2R)-2-[(4-氰基-5-{[(1E)-(二甲氨基)亞甲基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.4g，13mmol)與二氯甲烷/三氟乙酸(5∶1)混合物在環(huán)境溫度下反應(yīng)14小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，先用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(9∶1)洗脫，得到N′-{2-氰基-4-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(1.5g，收率35％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.56(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(s，1H)，4.40(m，1H)，4.21(m，1H)，4.05(m，1H)，3.90(s，3H)，3.27(m，2H)，3.39(s，3H)，3.29(s，3H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)MS(+ve ESI)330.2(M+H)+。
c)在碳酸鉀(842mg，6.1mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(13ml)的N′-{2-氰基-4-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(1.23g，4.06mmol)與2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷(809mg，4.47mmol)于50℃反應(yīng)5小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，先用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)，然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到N′-(5-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(908mg，收率56％)1H-NMR(DMSO d6)7.91(s，1H)，7.07(s，1H)，6.74(s，1H)，3.97(m，1H)，3.84(m，1H)，3.72(s，3H)，3.39(m，2H)，2.92(m，2H)，2.50(m，1H)，2.31(m，1H)，1.91(m，1H)，1.68(m，2H)，1.57(m，1H)，1.11(s，9H)MS(+ve ESI)403.25(M+H)+。
d)使溶于乙酸(0.64ml)的N′-(5-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亞氨甲酰胺(300mg，0.74mmol)與(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(110mg，0.78mmol)于120℃反應(yīng)20分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷研磨，得到{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(183mg，收率47％)1H-NMR(DMSO d6)10.25(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，7.13(s，1H)，6.65(s，1H)，4.06(m，1H)，3.93(m，4H)，3.64(s，2H)，3.40(m，2H)，3.05(m，4H)，2.36(m，2H)，1.75(m，3H)，1.11(s，9H)MS(+ve ESI)499.17(M+H)+實(shí)施例54-表3中化合物54-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備使2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(120mg，0.2mmol)與二氯甲烷/三氟乙酸(5∶2)混合物在環(huán)境溫度下反應(yīng)18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，先用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(95∶5)洗脫，得到表3中的化合物54(40mg，收率37％)1H-NMR(DMSO d6)11.00(s，1H)，10.33(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(m，2H)，7.15(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.40(s，1H)，4.07(s，1H)，3.93(m，4H)，3.76(s，2H)，3.50(s，2H)，3.09(m，1H)，2.97(m，2H)，2.31(m，1H)，1.94(m，1H)，1.73(m，2H)，1.65(m，1H)MS(+ve ESI)536.2(M+H)+。
實(shí)施例55-表3中化合物55-N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(130mg，0.26mmol)和吡咯烷(71mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物55(24mg，收率17％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.25-7.45(m，3H)，6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.60-3.75(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，2.20-2.32(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)MS(+ve ESI)538.5(M+H)+。
實(shí)施例56-表3中化合物56-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從乙醇胺(61mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物56(50mg，收率36％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(d，1H)，7.35(d，1H)，7.31(s，1H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.69(t，2H)，3.16(m，2H)，3.09(m，2H)，223(m，2H)MS(+ve ESI)528.5(M+H)+實(shí)施例57-表3中化合物57-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物57(50mg，收率35％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(d，1H)，7.35(d，1H)，7.33(s，1H)，6.91(t，1H)，6.84(s，1H)，4.32(t，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.46(s，2H)，3.10(m，2H)，2.22(m，2H)，1.25(s，6H)MS(+ve ESI)556.5(M+H)+。
實(shí)施例58-表3中化合物58-N-(3，5-二氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從1-甲基哌嗪(100mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物58(60mg，收率41％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(d，1H)，7.35(s，1H)，7.34(d，1H)，6.91(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，1H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.20-3.95(m，8H)，3.44(t，2H)，2.95(s，3H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)567.5(M+H)+。
實(shí)施例59-表3中化合物59-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(乙氨基)乙醇(89mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物59(124mg，收率86％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.78(t，2H)，3.30(m，6H)，2.29(m，2H)，1.27(t，3H)MS(+ve ESI)556.5(M+H)+。
實(shí)施例60-表3中化合物60-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(2-羥乙基)哌啶(129mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物60(58mg，收率37％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.95(t，1H)，6.90(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.10-3.70(m，7H)，2.25(m，2H)，1.80(m，6H)，1.50(m，2H)MS(+ve ESI)596.6(M+H)+。
實(shí)施例61-表3中化合物61-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從2-哌嗪-1-基乙醇(130mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物61(80mg，收率52％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.36(m，3H)，6.95(t，1H)，6.83(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.30-3.90(m，14H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)597.5(M+H)+。
實(shí)施例62-表3中化合物62-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從4-(2-羥乙基)哌啶(129mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物62(67mg，收率43％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.45(s，1H)，8.00(s，1H)，7.37(m，2H)，7.14(s，1H)，6.95(m，1H)，6.84(s，1H)，4.34(t，1H)，4.17(m，2H)，3.94(s，3H)，3.79(s，2H)，3.45(m，2H)，2.88(m，2H)，2.40(t，2H)，1.90(m，4H)，1.62(d，2H)，1.36(m，3H)，1.15(m，2H)MS(+ve ESI)596.6(M+H)+。
實(shí)施例63-表3中化合物63-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從哌啶-3-醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物63(105mg，收率71％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(m，3H)，6.92(t，1H)，6.86(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，2.80-3.60(m，6H)，1.70-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)568.5(M+H)+。
實(shí)施例64-表3中化合物64-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從1-氨基丁-2-醇(89mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物64(80mg，收率55％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.37(m，3H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.70(m，1H)，2.80-3.20(m，4H)，2.25(m，2H)，1.45(m，2H)，0.90(t，3H)MS(+ve ESI)556.5(M+H)+。
實(shí)施例65-表3中化合物65-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從4-(羥甲基)哌啶(115mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物65(54mg，收率35％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.37(m，3H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.61(d，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.30(m，2H)，1.90(d，2H)，1.65(m，1H)，1.40(m，2H)MS(+ve ESI)582.6(M+H)+。
實(shí)施例66-表3中化合物66-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(103mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物66(53mg，收率36％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.28(s，2H)，3.16(m，2H)，2.91(s，2H)，2.26(m，2H)，0.94(s，6H)MS(+ve ESI)570.6(M+H)+。
實(shí)施例67-表3中化合物67-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從D-脯氨醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物67(83mg，收率56％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.85-6.95(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，1.95-2.20(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)MS(+ve ESI)568.5(M+H)+。
實(shí)施例68-表3中化合物68-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從L-脯氨醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物68(85mg，收率57％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.85-6.95(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，1.95-2.20(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)MS(+ve ESI)568.5(M+H)+。
實(shí)施例69-表3中化合物69-N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從(S)-(+)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物69(67mg，收率48％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.01(s，3H)，3.95(m，1H)，3.86(s，2H)，3.16(m，2H)，3.07(m，1H)，2.85(m，1H)，2.25(m，2H)，1.15(d，3H)MS(+ve ESI)542.5(M+H)+。
實(shí)施例70-表3中化合物70-N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從(R)-(-)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物70(52mg，收率37％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.91(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.95(m，1H)，3.85(s，2H)，3.15(m，2H)，3.07(m，1H)，2.85(m，1H)，2.25(m，2H)，1.15(d，3H)MS(+ve ESI)542.5(M+H)+實(shí)施例71-表3中化合物71-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從(S)-(-)-3-羥基吡咯烷(87mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物71(76mg，收率53％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(m，3H)，6.91(t，1H)，6.83(s，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.00-3.80(m，6H)，2.25(m，2H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)554.5(M+H)+。
實(shí)施例72-表3中化合物72-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例55中描述的類似反應(yīng)，只是從(R)-(+)-3-羥基吡咯烷(87mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物72(76mg，收率53％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(m，3H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.00-3.80(m，6H)，2.25(m，2H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)554.5(M+H)+。
實(shí)施例73-表3中化合物73-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備在氬氣下，使溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(2g，4mmol)與碘化鉀(1.33g，8mmol)和2-(異丁氨基)乙醇(1.88g，16mmol)于60℃反應(yīng)8小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，先用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(95∶5)洗脫，得到表3中的化合物73(1.05g，收率45％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(d，2H)，7.34(s，1H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.82(t，2H)，3.89(m，2H)，3.29(m，2H)，2.17-2.98(m，2H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，1.01(d，6H)MS(+ve ESI)584.3(M+H)+。
實(shí)施例74-表3中化合物74-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例73中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(丙氨基)乙醇(1.83ml，16mmol)開始，得到表3中的化合物74(900mg，收率39％)
1H-NMR(DMSO d6)10.63(s，1H)，10.17(s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.36(d，2H)，7.14(s，1H)，6.94(t，1H)，6.85(s，1H)，4.35(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.79(s，2H)，3.46(m，2H)，2.63(m，2H)，2.52(m，2H)，2.42(m，2H)，1.92(m，2H)，1.42(m，2H)，0.83(t，3H)MS(+ve ESI)570.3(M+H)+。
實(shí)施例75-表3中化合物75-2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例73中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(烯丙氨基)乙醇(101mg，1mmol)的二甲基乙酰胺(1.4ml)溶液開始，并在110℃加熱2.5小時(shí)，得到表3中的化合物75(52mg，收率33％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.32(s，1H)，6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，5.90-6.10(m，1H)，5.50-5.75(m，2H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86-4.00(m，2H)，3.86(s，2H)，3.79(m，2H)，3.20-3.40(m，4H)，2.20-2.40(m，2H)MS(+ve ESI)568.2(M+H)+。
實(shí)施例76-表3中化合物76-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例73中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(99mg，1mmol)開始，并在105℃加熱12小時(shí)，得到表3中的化合物76(50mg，收率31％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，6.91(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，4H)，4.00(s，3H)，3.89(m，1H)，3.86(s，2H)，3.80(m，2H)，3.43(m，2H)，3.36(m，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)566.2(M+H)+。
實(shí)施例77-表3中化合物77-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例73中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丙氨基)乙醇(130mg，1mmol)開始，并在105℃加熱12小時(shí)，而在125℃加熱8小時(shí)，得到表3中的化合物77(40mg，收率25％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.89(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H))，3.76(m，2H)，3.35(m，4H)，3.18(m，1H)，2.30(m，2H)，1.30(m，6H)MS(+ve ESI)570.3(M+H)+。
實(shí)施例78-表3中化合物78-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例73中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(131mg，1mmol)開始，并在130℃加熱2小時(shí)，得到表3中的化合物78(42mg，收率25％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.88(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.85(s，2H)，3.78-3.85(m，2H)，3.40(m，2H)，3.30(m，2H)，3.22(m，1H)，3.12(m，1H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)598.2(M+H)+。
實(shí)施例79-表3中化合物79-2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例73中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(環(huán)丁氨基)乙醇(115mg，1mmol)開始，并在碘化鉀(93mg，0.56mmol)存在下，在80℃加熱6小時(shí)，得到表3中的化合物79(33mg，收率20％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(m，2H)，7.32(s，1H)，6.88(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.87-3.99(m，1H)，3.86(s，2H)，3.72(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(m，4H)，1.85(m，2H)MS(+ve ESI)582.3(M+H)+。
實(shí)施例80-表3中化合物80-2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例79中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((環(huán)丙基甲基)氨基)乙醇(115mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物80(33mg，收率20％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.80(s，2H)，3.20-3.45(m，4H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，1.12(m，1H)，0.68(m，2H)，0.42(m，2H)MS(+ve ESI)582.3(M+H)+。
實(shí)施例81-表3中化合物81-N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例73中描述的類似反應(yīng)，只是從L-脯氨醇(1.3ml，13.17mmol)和2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.63g，3.24mmol)開始，得到表3中的化合物81(1.64g，收率89％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(m，1H)，7.33(s，1H)，7.19(t，2H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.01(s，3H)，3.94(s，2H)，3.77(q，1H)，3.64(m，4H)，3.22(m，2H)，2.30(m，2H)，2.14(m，1H)，2.03(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)MS(+ve ESI)568.3(M+H)+。
實(shí)施例82-表3中化合物82-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從溶于二甲基乙酰胺的2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(131mg，1mmol)開始，并在70℃加熱10小時(shí)，得到表3中的化合物82(64mg，收率33％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(m，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，2H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，3.99(s，3H)，3.94(s，2H)，3.84(m，2H)，3.42(m，2H)，3.3(m，2H)，3.22(d，1H)，3.15(d，1H)，3.13(m，2H)，2.35(m，2H)，1.09(s，9H)MS(+ve ESI)598.3(M+H)+。
實(shí)施例83-表3中化合物83-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(丙氨基)乙醇(700mg，68mmol)開始，并在85℃加熱5小時(shí)，得到為灰白色固體的表3中的化合物83(650mg，收率67％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(m，1H)，7.33(s，1H)，7.18-7.22(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.78(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，3.28(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.28(m，2H)，1.73(m，2H)，0.95(t，3H)MS(+ve ESI)570.3(M+H)+。
實(shí)施例84-表3中化合物84-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丁氨基)乙醇(936mg，80mmol)開始，并在90℃加熱3.5小時(shí)，得到為灰白色固體的表3中的化合物84(810mg，收率69％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21(m，2H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.95(s，2H)，3.81(m，2H)，3.36(m，2H)，3.30(m，2H)，3.12(m，1H)，3.06(m，1H)，2.31(m，2H)，2.13(m，1H)，1.01(d，6H)MS(+ve ESI)584.3(M+H)+。
實(shí)施例85-表3中化合物85-2-{3-[(7-{3-[環(huán)丁基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從溶于二甲基乙酰胺(2ml)的2-(環(huán)丁氨基)乙醇(117mg，1mmol)和碘化鉀(103mg，0.62mmol)開始，并在氬氣下，在95℃加熱4小時(shí)，得到表3中的化合物85(97mg，收率56％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.74(m，1H)，7.29(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，3.98(s，3H)，3.98(m，3H)，3.68-3.80(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.22(m，4H)，1.65-1.82(m，2H)MS(+ve ESI)582.2(M+H)+。
實(shí)施例86-表3中化合物86-2-{3-[(7-[環(huán)戊基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例85中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(環(huán)戊氨基)乙醇(129mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物86(86mg，收率48％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.93(s，1H)8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.30(s，1H)，7.14(m，2H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，3.98(s，3H)，3.93(s，2H)，3.78(m，3H)，3.37(m，2H)，3.26(m，2H)，2.30(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，4H)，1.72(m，2H)MS(+ve ESI)596.2(M+H)+。
實(shí)施例87-表3中化合物87-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物87(134mg，收率79％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.32(s，1H)，7.16(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.70-3.85(m，1H)，3.52-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25(m，2H)，1.75-2.20(m，4H)MS(+ve ESI)568.2(M+H)+。
實(shí)施例88-表3中化合物88-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(99mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物88(128mg，收率75％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(m，1H)，7.31(s，1H)，7.18(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.87(m，1H)，3.80(m，2H)，3.44(m，2H)，3.35(m，2H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)566.2(M+H)+。
實(shí)施例89-表3中化合物89-2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(環(huán)丙基甲基)氨基)乙醇(115mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物89(6mg，收率3％)
1H-NMR(DMSO d6)10.23(s，1H)，10.16(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(m，1H)，7.18(m，2H)，7.14(s，1H)，6.84(s，1H)，4.32(s，1H)，4.18(t，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，2H)，3.45(m，2H)，2.69(t，2H)，2.58(t，2H)，2.35(d，2H)，1.90(m，2H)，0.83(m，1H)，0.41(m，2H)，0.08(m，2H)MS(+ve ESI)582.2(M+H)+。
實(shí)施例90-表3中化合物90-2-{3-[(7-{3-[(環(huán)丁基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((環(huán)丁基甲基)氨基)乙醇(129mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物90(134mg，收率75％)1H-NMR(DMSO d6)8.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70-7.78(m，1H)，7.15-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)，4.25(m，2H)，3.96(s，3H)，3.86(s，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.00-3.40(m，4H)，2.50-2.80(m，4H)，1.61-2.40(m，7H)MS(+ve ESI)596.2(M+H)+。
實(shí)施例91-表3中化合物91-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇(149mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物91(94mg，收率51％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.32(s，1H)，7.17(m，2H)，6.84(s，1H)，4.85(t，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.81(m，2H)，3.30-3.55(m，10H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)616.2(M+H)+。
實(shí)施例92-表3中化合物92-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從4-(2-羥乙基)哌啶(129mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物92(113mg，收率63％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.31(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，2H)，3.56(d，2H)，3.47(m，2H)，3.26(m，2H)，2.96(m，2H)，2.30(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)，1.30-1.45(m，4H)MS(+ve ESI)596.2(M+H)+實(shí)施例93-表3中化合物93-N-(2，3-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}-氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從哌啶-4-醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物93(146mg，收率86％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.73(m，1H)，7.32(s，1H)，7.19(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，2.95-3.10(m，1H)，2.30(m，2H)，1.95-2.05(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.55-1.70(m，1H)MS(+ve ESI)568.2(M+H)+。
實(shí)施例94-表3中化合物94-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-哌嗪-1-基乙醇(130mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物94(52mg，收率29％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(m，2H)，7.32(s，1H)，7.17(m，2H)，6.84(s，1H)，4.33(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.78(m，2H)，3.45-3.78(m，8H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2H)，2.30(m，2H)
MS(+ve ESI)597.2(M+H)+。
實(shí)施例95-表3中化合物95-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(119mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物95(124mg，收率71％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.76(m，1H)，7.33(s，1H)，7.19(m，2H)，6.85(s，1H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，2H)，3.80(t，2H)，3.73(t，2H)，3.45(m，4H)，3.36(m，5H)，2.31(m，2H)MS(+ve ESI)586.2(M+H)+。
實(shí)施例96-表3中化合物96-2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(烯丙氨基)乙醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物96(99mg，收率58％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，7.77(m，1H)，7.33(s，1H)，7.18(m，2H)，6.87(s，1H)，6.01(m，1H)，5.60(m，2H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.94(m，4H)，3.82(t，2H)，3.35(m，4H)，2.34(m，2H)MS(+ve ESI)568.2(M+H)+。
實(shí)施例97-表3中化合物97-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-((1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)氨基)乙醇(147mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物97(126mg，收率68％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.31(s，1H)，7.16(m，2H)，6.83(s，1H)，5.30(m，1H)，4.30(m，2H)，4.01(m，5H)，3.99(s，2H)，3.93(m，2H)，3.89(m，2H)，3.45(m，6H)，2.30(m，2H)MS(+ve ESI)614.2(M+H)+。
實(shí)施例98-表3中化合物98-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(乙氨基)乙醇(89mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物98(94mg，收率56％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.31(s，1H)，7.15(m，2H)，6.83(s，1H)，4.31(m，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，2H)，3.76(m，2H)，3.30(m，6H)，2.26(m，2H)，1.25(t，3H)MS(+ve ESI)556.2(M+H)+。
實(shí)施例99-表3中化合物99-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丙氨基)乙醇(103mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物99(84mg，收率49％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)；8.97(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79(m，1H)，7.35(s，1H) 7.18(m，2H)，6.88(s，1H)，4.34(t，2H)，4.03(s，3H)，3.98(s，2H)，3.81(m，3H)，3.40(m，3H)，3.20(m，1H)，2.35(m，2H)，1.33(m，6H)；MS(+ve ESI)570.2(M+H)+。
實(shí)施例100-表3中化合物100-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氨基-2-甲基丙-1-醇(101mg，1mmol)開始，得到表3中的化合物100(165mg，收率99％)1H-NMR(DMSO d6)8.48(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，4H)，4.25(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，2H)，3.35(m，2H)，2.95(m，2H)，2.10(m，2H)，1.16(s，6H)MS(+ve ESI)556.2(M+H)+。
實(shí)施例101-表3中化合物101-N-(2，3-二氟苯基)-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羥乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例54中描述的類似反應(yīng)，只是從2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(67mg，0.11mmol)開始，得到表3中的化合物101(36mg，收率59％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.98(s，1H)，8.35(s，1H)，7.76(m，1H)，7.36(s，1H)，7.19(m，2H)，6.87(s，1H)，4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(s，3H)，3.96(s，2H)，3.81(m，2H)，3.73(m，2H)，3.33(m，2H)，2.34(m，1H)，2.11(m，2H)，1.91(m，1H)MS(+ve ESI)554.1(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺按照與實(shí)施例5中描述的類似反應(yīng)，只是從{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(240mg，0.48mmol)開始，得到2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(72mg，收率25％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.98(s，1H)，8.34(s，1H)，7.75(m，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，2H)，6.85(s，1H)，4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，4.03(s，3H)，3.95(s，2H)，3.72(m，4H)，3.40(m，2H)，2.34(m，1H)，2.11(m，2H)，1.91(m，1H)，1.20(s，9H)
MS(+ve ESI)610.2(M+H)+。
實(shí)施例102-表3中化合物102-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(100mg，0.2mmol)和L-脯氨醇(71mg，0.7mmol)開始，得到表3中的化合物102(73mg，收率64％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.47-3.70(m，4H)，3.12-3.35(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，1.97-2.20(m，2H)，1.85-1.97(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)MS(+ve ESI)566.5(M+H)+。
實(shí)施例103-表3中化合物103-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例102中描述的類似反應(yīng)，只是從D-脯氨醇(71mg，0.7mmol)開始，得到表3中的化合物103(75mg，收率66％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48(m，1H)，7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，6.82(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.83(s，2H)，3.76(m，1H)，3.60(m，4H)，3.20(m，2H)，2.30(m，2H)，1.95(m，4H)MS(+ve ESI)566.5(M+H)+。
實(shí)施例104-表3中化合物104-N-(3-氯苯基)-2-3-({7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例102中描述的類似反應(yīng)，只是從哌啶-3-醇(71mg，0.7mmol)開始，得到表3中的化合物104(82mg，收率72％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，；1H)，7.86(s，1H)，7.47(m，1H)，7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，6.82(s，1H)，4.28(m，2H)，4.09(m，0.5H)，3.99(s，3H)，3.83(s，2H)，3.70(m，0.5H)，2.60-3.55(m，6H)，1.15-3.40(m，6H)MS(+ve ESI)566.5(M+H)+。
實(shí)施例105-表3中化合物105-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例102中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(乙氨基)乙醇(78mg，0.87mmol)開始，得到表3中的化合物105(72mg，收率52％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.08-7.15(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.70-3.82(m，2H)，3.20-3.45(m，6H)，2.20-2.35(m，2H)，1.26(t，3H)MS(+ve ESI)554.5(M+H)+。
實(shí)施例106-表4中化合物106-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(81mg，0.42mmol)、2-羥基吡啶-1-氧化物(42mg，0.37mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(1.2ml)的{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(118mg，0.25mmol)與3-甲氧基苯胺(46mg，0.37mmol)于55℃反應(yīng)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備型LCMS純化，得到表4中的化合物106(50mg，收率35％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.23(t，1H)，7.16(d，1H)，6.83(s，1H)，6.66(m，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.82(s，2H)，3.74(s，3H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.98(t，2H)，2.28(m，2H)，1.87(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)576.6(M+H)+。
如下獲得用作原料的{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸使溶于二甲基乙酰胺(30ml)的(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(7.83g，20mmol)與4-(羥甲基)哌啶(8.05g，70mmol)于100℃反應(yīng)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物研磨?；厥蘸隣钗?，將其溶于二氯甲烷∶甲醇的混合物中。向混合物中加入含乙醇HCl(7.0N)(10ml，70mmol)，然后蒸發(fā)溶劑。向固體中加入甲醇(200ml)，將混合物攪拌0.5小時(shí)。減少反應(yīng)混合物的體積，然后加入二氯甲烷。所得固體通過過濾回收并干燥，得到為黃色固體的{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(6.5g，收率60％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.31(s，1H)，7.37(s，1H)，6.80(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.75(s，2H)，3.59(d，2H)，3.24-3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.35(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，1.68(m，1H)，1.47(m，2H)。
實(shí)施例107-表4中化合物107-2-{3-[7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-苯乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從苯胺(35mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物107(106mg，收率75％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，2H)，7.31(t，3H)，7.05(t，1H)，6.83(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)546.5(M+H)+。
實(shí)施例108-表4中化合物108-N-(4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從4-氟苯胺(42mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物108(127mg，收率88％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.65(m，2H)，7.31(s，1H)，7.14(t，2H)，6.82(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2h)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)564.5(M+H)+。
實(shí)施例109-表4中化合物109-N-(3，5-二氯苯基)-2-{3-[(7-3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3，5-二氯苯胺(62mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物109(46mg，收率28％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.70(m，2H)，7.33(s，1H)，7.27(s，1H)，6.84(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)614.4(M+H)+。
實(shí)施例110-表4中化合物110-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從5-氯-2-甲氧基苯胺(60mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物110(65mg，收率41％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(s，1H)，7.32(s，1H)，7.08(m，2H)，6.81(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.69(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)610.5(M+H)+。
實(shí)施例111-表4中化合物111-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-三氟-甲基苯胺(61mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物111(75mg，收率47％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，1H)，7.52(t，1H)，7.40(d，1H)，7.31(s，1H)，6.85(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.87(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)614.5(M+H)+。
實(shí)施例112-表4中化合物112-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-羥基苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-羥基苯胺(41mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物112(118mg，收率82％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，1H)，7.07(t，1H)，7.01(d，1H)，6.81(s，1H)，6.45(d，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.79(s，2H)，3.58(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)562.5(M+H)+。
實(shí)施例113-表4中化合物113-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-硝基苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-硝基苯胺(52mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物113(62mg，收率40％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.70(s，1H)，8.30(s，1H)，7.94(d，2H)，7.62(t，1H)，7.32(s，1H)，6.86(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.79(s，2H)，3.58(d，2H)，3.30(d，2H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)591.5(M+H)+。
實(shí)施例114-表4中化合物114-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-1H-吲唑-5-基乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從1H-吲唑-5-胺(51mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物114(95mg，收率63％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，6.84(s，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.83(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)586.5(M+H)+。
實(shí)施例115-表4中化合物115-N-(4-溴-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從4-溴-2-氟苯胺(72mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物115(28mg，收率16％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(t，1H)，7.53(m，1H)，7.35(d，1H)，7.31(s，1H)，6.82(s，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)644.4(M+H)+。
實(shí)施例116-表4中化合物116-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氯苯胺(48mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物116(96mg，收率64％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48(d，1H)，7.34(m，2H)，7.13(d，1H)，6.84(s，1H)，4.28(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)580.5(M+H)+。
實(shí)施例117-表4中化合物117-N-(2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氟苯胺(42mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物117(74mg，收率50％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94(m，1H)，7.33(s，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，2H)，6.83(s，1H)，4.28(t，2H)，4.00(s，3H)，3.92(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)564.5(M+H)+。
實(shí)施例118-表4中化合物118-N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3，5-二甲氧基苯胺(58mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物118(89mg，收率57％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.31(s，1H)，6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.24(m，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.80(s，2H)，3.71(s，6H)，3.60(m，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.40(m，2H)MS(+ve ESI)606.5(M+H)+。
實(shí)施例119-表4中化合物119-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氨基-5-甲基吡啶(41mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物119(89mg，收率62％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05(m，1H)，7.75(m，1H)，7.35(s，1H)，6.87(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(m，5H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.34(s，3H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.40(m，2H)MS(+ve ESI)561.6(M+H)+。
實(shí)施例120-表4中化合物120-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例81中描述的類似反應(yīng)，只是從4-(羥甲基)哌啶(115mg，1mmol)開始，得到表4中的化合物120(138mg，收率79％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.32(s，1H)，7.17(m，2H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40(m，2H)MS(+ve ESI)582.2(M+H)+。
實(shí)施例121-表4中化合物121-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氯-2-氟苯胺(55mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物121(16mg，收率9％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.89(m，1H)，7.32(m，2H)，7.21(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，2H)，3.59(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(m，2H)，2.30(m，2H)，1.86(m，2H)，1.68(m，1H)，1.40(m，2H)MS(+ve ESI)598.5(M+H)+。
實(shí)施例122-表4中化合物122-N-(2，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從2，5-二氟苯胺(49mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物122(15mg，收率8％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.95(m，1H)，7.25-7.40(m，1H)，7.32(s，1H)，6.95(m，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，2H)，3.59(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.30(m，2H)，1.86(m，2H)，1.65(m，1H)，1.43(m，2H)MS(+ve ESI)582.5(M+H)+。
實(shí)施例123-表4中化合物123-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從2-氟-5-三氟甲基苯胺(68mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物123(6mg，收率1％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，8.48(d，1H)，8.30(s，1H)，7.52(s，1H)，7.50(m，1H)，7.31(s，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，2H)，3.60(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，2.98(m，2H)，2.30(m，2H)，1.88(m，2H)，1.67(m，1H)，1.42(m，2H)MS(+ve ESI)632.5(M+H)+。
實(shí)施例124-表4中化合物124-N-(3，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3，4-二氟苯胺(49mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物124(85mg，收率56％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.83(m，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.98(t，2H)，2.31(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)582.5(M+H)+。
實(shí)施例125-表4中化合物125-N-(2，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從2，4-二氟苯胺(49mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物125(62mg，收率41％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.88(m，1H)，7.33(s，1H)，7.29(m，1H)，7.06(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，2H)，3.61(d，2H)，3.31(m，2H)，3.28(m，2H)，3.00(t，2H)，2.31(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，1H)，1.42(m，2H)MS(+ve ESI)582.5(M+H)+。
實(shí)施例126-表4中化合物126-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氯-4-氟苯胺(55mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物126(84mg，收率54％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.97(m，1H)，7.49(m，1H)，7.35(t，1H)，7.32(s，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.61(d，2H)，3.30(m，2H)，3.27(m，2H)，2.98(t，2H)，2.30(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，1H)，1.45(m，2H)MS(+ve ESI)598.5(M+H)+。
實(shí)施例127-表4中化合物127-N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從2-二氟-甲氧基苯胺(60mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物127(49mg，收率30％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.93(s，1H)，8.29(s，1H)，7.95(m，1H)，7.31(s，1H)，7.10-7.30(m，3H)，6.84(s，1H)，4.3(m，2H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.59(d，2H)，3.20-3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.26(m，2H)，1.86(m，2H)，1.65(m，1H)，1.42(m，2H)MS(+ve ESI)612.5(M+H)+。
實(shí)施例128-表4中化合物128-N-(3-氰基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氰基苯胺(45mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物128(65mg，收率43％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，1H)，7.51(m，2H)，7.30(s，1H)，6.84(s，1H)，4.28(m，2H)，3.99(s，3H)，3.86(s，2H)，3.59(d，2H)，3.20-3.35(m，4H)，2.96(t，2H)，2.30(m，2H)，1.88(m，2H)，1.68(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)571.6(M+H)+。
實(shí)施例129-表4中化合物129-N-(3-溴苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例106中描述的類似反應(yīng)，只是從3-溴苯胺(65mg，0.37mmol)開始，得到表4中的化合物129(62mg，收率32％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(s，1H)，7.52(d，1H)，7.32(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.84(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.60(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，2.98(t，2H)，2.30(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)MS(+ve ESI)626.4(M+H)+。
實(shí)施例130-表5中化合物130-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備將2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(300mg，0.634mmol)、碘化鉀(210mg，1.27mmol)、二甲胺(2ml)和2-(乙氨基)乙醇(226mg，2.54mmol)混合并加熱至50℃達(dá)72小時(shí)。反應(yīng)物用二氯甲烷(20ml)稀釋，然后加樣到40S硅膠biotage柱上。用二氯甲烷洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，再增加至二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.8)洗脫，得到為淺粉紅色固體的表5中的化合物130(181mg，收率54％)1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.25(s，2H)，8.52(s，2H)，7.71(m，1H)，7.16(m，4H)，6.78(s，1H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.84(s，2H)，3.43(m，2H)，2.60(t，2H)，2.49(m，4H)，1.88(m，2H)，0.96(t，3H)MS(-ve ESI)524(M-H)-，MS(+ve ESI)526(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺a)將2-氟基-4-氟苯甲酸(15g，96mmol)溶于2-甲氧基乙醇(97ml)。加入乙酸甲脒(20.13g，193.4mmol)，然后將混合物回流加熱18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，濃縮，殘余物在氫氧化銨水溶液(0.01N，250ml)中攪拌1小時(shí)。過濾懸浮液，用水洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥，得到為灰白色固體的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10.35g，收率65％)1H-NMR(DMSO d6)12.32(br s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(m，1H)MS(-ve ESI)163(M-H)-，MS(+ve ESI)165(M+H)+。
b)將氫化鈉(14.6g，365mmol)于0℃加入到1，3-丙二醇(27.8g，365mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中。分批加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10g，60.9mmol)，將反應(yīng)混合物先于60℃、然后于110℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，用水(280ml)猝滅，并調(diào)節(jié)至pH5.9。將所得懸浮液過濾，先用水洗滌、再用乙醚洗滌，然后經(jīng)五氧化二磷干燥，得到為白色粉末的7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(12.41g，收率92％)1H-NMR(DMSO d6)11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)MS(+ve ESI)221(M+H)+。
c)將7-(3-羥基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(10.5g，47.7mmol)和亞硫酰氯(100ml，137mmol)混合。加入二甲基甲酰胺(1ml)，然后將反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋并蒸發(fā)至干。重復(fù)該步驟，直到除去全部亞硫酰氯。將殘余物溶于二氯甲烷中，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到黃色固體。用乙醚研磨，以除去少量可溶性雜質(zhì)，然后將乙醚濾液濃縮，得到為灰白色固體的4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(8.5g，收率70％)1H-NMR(DMSO d6)13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H)MS(+ve ESI)257，259(M+H)+。
d)將4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(2.5g，9.72mmol)和(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.37g，9.72mmol)混合在二甲基甲酰胺(25ml)中。加入4M HCl的二噁烷(1.25ml，4.8mmol)溶液，然后將反應(yīng)物加熱至90℃達(dá)40分鐘。將溶液冷卻至室溫，用水(250ml)稀釋，然后通過硅藻土過濾。將所得酸性溶液堿化至pH4.9，然后將黃色粉狀物過濾。(在pH3，將分離的經(jīng)沉淀的紅色固體懸浮于水中并堿化至pH12，小心回調(diào)至pH4.8，導(dǎo)致沉淀出黃色粉狀物，將其與第一種產(chǎn)物合并)。所得固體用乙醚洗滌并經(jīng)五氧化二磷干燥，得到為淺橙色固體的(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-H-吡唑-5-基)乙酸(2.88g，收率82％)1H-NMR(DMSO d6)12.60(br s，2H)，10.78(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.60(d，1H)，7.26(d，1H)，7.22(s，1H)，6.67(s，1H)，4.28(t，2H)，3.83(t，2H)，3.67(s，2H)，2.24(m，2H)MS(-ve ESI)360，362(M-H)-，MS(+ve ESI)362，364(M+H)+。
e)將2，3-二氟苯胺(1.15g，8.95mmol)加入到(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.70g，7.46mmol)的吡啶(30ml)懸浮液中，然后將反應(yīng)物冷卻至0℃。滴加磷酰氯(1.14g，7.46mmol)，然后將反應(yīng)物于0℃攪拌1小時(shí)。讓反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度，再加入更多的磷酰氯(0.5ml)。將反應(yīng)物攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯∶乙醚(100ml∶37ml)稀釋并攪拌18小時(shí)。將沉淀過濾，懸浮于水中，然后用氫氧化銨(7％，15ml)中和。將所得黃色懸浮液過濾，用水洗滌并干燥(五氧化二磷)，得到為橙色粉末的2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3.15g，收率89％)1H-NMR(DMSO d6)10.64(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，6H)，6.68(s，1H)，4.27(t，2H)，3.83(m，4H)，2.25(m，2H)MS(-ve ESI)471，473(M-H)-，MS(+ve ESI)473，475(M+H)+。
實(shí)施例131-表5中化合物131-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例130中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丙氨基)乙醇(262mg，2.54mmol)開始，得到為粉紅色固體的表5中的化合物131(182mg，收率53％)1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.20(s，1H)，8.50(s，2H)，7.71(m，1H)，7.20(m，4H)，6.78(s，1H)，4.29(br s，1H)，4.19(t，2H)，3.85(s，2H)，3.38(dt，2H)，2.88(m，1H)，2.55(t，2H)，2.45(t，2H)，1.82(m，2H)，0.93(d，6H)MS(-ve ESI)538(M-H)-，MS(+ve ESI)540(M+H)+。
實(shí)施例132-表5中化合物132-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例130中描述的類似反應(yīng)，只是從D-脯氨醇(257mg，2.54mmol)開始，得到為粉紅色固體的表5中的化合物132(206mg，收率60％)
1H-NMR(DMSO d6，AcOD)11.60(br s，7H)，10.25(s，1H)，8.52(m，2H)，7.75(m，1H)，7.16(m，4H)，6.67(s，1H)，4.22(t，2H)，3.84(s，2H)，3.50(d，2H)，3.35(m，1H)，3.28(m，1H)，3.07(m，1H)，2.86(m，1H)，2.72(m，1H)，2.05(m，2H)，1.95(m，1H)，1.60-1.90(m，4H)MS(-ve ESI)536(M-H)-，MS(+ve ESI)538(M+H)+。
實(shí)施例133-表5中化合物133-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例130中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(正丙氨基)乙醇(262mg，2.54mmol)開始，得到為粉紅色固體的表5中的化合物133(168mg，收率49％)1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.22(s，2H)，8.51(s，H)，7.71(m，1H)，7.20(m，4H)，6.78(s，1H)，4.30(t，1H)，4.17(t，2H)，3.85(s，2H)，3.43(m，2H)，2.59(t，2H)，2.49(m，2H)，2.39(t，2H)，1.87(m，2H)，1.39(m，2H)，0.82(t，3H)MS(-ve ESI)538(M-H)-，MS(+ve ESI)540(M+H)+。
實(shí)施例134-表5中化合物134-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例130中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(220mg，2.22mmol)開始，得到為米黃色固體的表5中的化合物134(162mg，收率48％)1H-NMR(DMSO d6)12.40(s，1H)，10.22(br s，1H)，8.50(s，2H)，7.73(m，1H)，7.17(m，4H)，6.78(br s，1H)，4.52(br s，1H)，4.17(t，2H)，3.84(s，2H)，3.49(s，4H)，3.17(s，1H)，2.70(s，2H)，2.60(s，2H)，1.93(m，2H)MS(-ve ESI)534(M-H)-，MS(+ve ESI)536(M+H)+。
實(shí)施例135-表5中化合物135-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例130中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丁氨基)乙醇(260mg，2.22mmol)開始，得到為米黃色固體的表5中的化合物135(168mg，收率48％)1H-NMR(DMSO d6)12.35(s，1H)，10.28(br s，2H)，8.50(s，2H)，7.72(m，1H)，7.16(m，4H)，6.78(s，1H)，4.32(s，1H)，4.20(t，2H)，3.85(s，2H)，3.45(m，2H)，2.57(br s，2H)，2.48(m，2H)，2.16(d，2H)，1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，0.83(d，6H)MS(-ve ESI)552(M-H)-，MS(+ve ESI)554(M+H)+。
實(shí)施例136-表5中化合物136-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羥乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例130中描述的類似反應(yīng)，只是從2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]乙醇(291mg，2.22mmol)開始，得到為米黃色固體的表5中的化合物136(93mg，收率26％)1H-NMR(DMSO d6)12.36(s，1H)，10.22(s，1H)，8.52(s，2H)，7.72(m，1H)，7.19(m，4H)，6.77(s，1H)，4.34(s，1H)，4.19(m，2H)，3.83(s，2H)，3.45(m，2H)，2.64(m，2H)，2.54(m，2H)，2.21(s，2H)，1.89(m，2H)，0.83(s，9H)MS(-ve ESI)566(M-H)-，MS(+ve ESI)568(M+H)+。
實(shí)施例137-表6中化合物137-N-(3-氟苯基)-2-[3-({5-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備2-[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺(102mg，0.117mmol)用二氯甲烷∶三氟乙酸(5∶1)的混合物在環(huán)境溫度下處理16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備型LCMS純化，得到表6中的化合物137(55mg，收率71％)1H-NMR(DMSO d6)10.44(s，1H)，10.28(s，1H)，8.44(s，1H)，7.61(d，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.33(s，1H)，6.91(t，1H)，6.87(s，1H)，6.77(s，1H)，6.75(s，1H)，4.87(br s，1H)，4.40(t，1H)，4.13(t，2H)，3.76(s，2H)，3.50(s，2H)，2.78(m，2H)，2.19-2.47(m，14H)，2.14(s，3H)，2.09(m，2H)，1.91(m，2H)，1.84(m，2H)MS(+ve ESI)662.3(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺a)5，7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(1.82g，10mmol)和1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-醇(1.91g，9.5mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液用叔丁醇鉀(3.36g，30mmol)處理。將混合物于70℃加熱5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶甲醇銨(95∶5)洗脫，得到5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(2.88g，收率83％)1H-NMR(DMSO d6)7.98(s，1H)，7.01(d，1H)，6.90(d，1H)，4.58(br s，1H)，3.43(t，2H)，2.74(m，2H)，2.43(t，2H)，2.34(m，2H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，1.13(s，9H)MS(+ve ESI)364.3(M+H)+。
b)使溶于無水二甘醇二甲醚(15ml)的5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(5.45mg，1.5mmol)與3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(474mg，3mmol)在叔丁醇鉀(11.77g，10mmol)存在下于100℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10ml)和水(10ml)稀釋，然后調(diào)節(jié)pH至7.7?；旌衔镉枚燃淄檩腿∪舾纱?，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。用二氯甲烷∶甲醇銨(9∶1)洗脫，得到5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(411mg，收率55％)
1H-NMR(DMSO d6)7.89(s，1H)，6.63(s，1H)，6.55(s，1H)，4.49(br s，1H)，4.09(t，2H)，3.40(t，2H)，2.75(m，2H)，2.52(m，2H)，2.22-2.43(m，12H)，2.14(s，3H)，1.88(m，4H)，1.69(m，2H)，1.12(s，9H)MS(+ve ESI)502.4(M+H)+。
c)使溶于二氯乙烷(8ml)的5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(400mg，0.8mmol)與三苯基膦(420mg，1.6mmol)和四氯化碳(0.78ml，8mmol)于70℃反應(yīng)1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于異丙醇(8ml)中，然后使其在氬氣下與(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(124mg，0.88mmol)于80℃反應(yīng)2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備型LCMS純化，得到[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酸(270mg，收率54％)1H-NMR(DMSO d6)8.99(s，1H)，7.09-7.15(m，1H)，6.96(m，1H)，6.88(m，1H)，5.08-5.38(m，1H)，4.30(t，2H)，3.29-3.95(m，21H)，3.22(t，1H)，2.74(s，3H)，2.08-2.39(m，6H)，1.20(m，9H)MS(+ve ESI)625.3(M+H)+。
d)使溶于二甲基甲酰胺(1ml)的[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酸(140mg，0.22mmol)與3-氟苯胺(24μl，0.25mmol)在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(48mg，0.25mmol)和2-羥基吡啶-1-氧化物(27mg，0.24mmol)存在下于50℃反應(yīng)45分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。先用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇銨(95∶5)洗脫，得到2-[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺(109mg，收率58％)
1H-NMR(DMSO d6)10.44(s，1H)，10.27(s，1H)，8.44(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.33(s，1H)，6.88(t，1H)，6.87(s，1H)，6.76(s，1H)，6.75(s，1H)，4.86(br s，1H)，4.13(t，2H)，3.75(s，2H)，3.41(t，2H)，2.78(m，2H)，2.20-2.48(m，12H)，2.17(t，2H)，2.14(s，3H)，2.07(m，2H)，1.90(t，2H)，1.82(m，2H)，1.11(s，9H)MS(+ve ESI)718.1(M+H)+。
實(shí)施例138-表6中化合物138-N-(3-氟苯基)-2-[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酰胺的制備使溶于二甲基甲酰胺(1ml)的[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酸(95mg，0.2mmol)與3-氟苯胺(21μl，0.22mmol)在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(46mg，0.24mmol)和2-羥基吡啶-1-氧化物(24mg，0.22mmol)存在下于60℃反應(yīng)2.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。先用二氯甲烷洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇銨(9∶1)洗脫，得到表6中的化合物138(30mg，收率30％)1H-NMR(DMSO d6)8.47(s，1H)，7.63(d，1H)，7.35(m，2H)，6.90(m，2H)，6.80(m，2H)，4.88(m，1H)，3.90(s，3H)，3.77(s，H)，2.68(m，2H)，2.39(m，2H)，2.23(s，3H)，2.12(m，2H)，1.90(m，2H)MS(+ve ESI)506.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酸a)將3，5-二甲氧基苯胺鹽酸鹽(80.21g，0.424mol)小心地加入到草酰氯(136ml，1.56mol)中，將溶液回流加熱3小時(shí)。將溶液冷卻并真空濃縮。向殘余物中加入甲醇(300ml)，然后將混合物回流加熱1小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻，將所得沉淀過濾，然后用甲醇洗滌，得到為黃色固體的4，6-二甲氧基靛紅(40.4g，46％)1H-NMR(DMSO d6)10.86(br s，1H)，6.17(d，1H)，6.00(d，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)。
b)將4，6-二甲氧基靛紅(5.00g，24.0mmol)于75℃溶于33％(w/v)氫氧化鈉水溶液(42ml)中。向該溶液中在30分鐘內(nèi)滴加過氧化氫(30％，8ml)。將反應(yīng)物于75℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入冰，然后用濃鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH1。將所得沉淀過濾，用水洗滌并真空干燥，得到為淺黃色固體的2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸鹽酸鹽(3.3g，收率59％)1H-NMR(DMSO d6)5.92(d，1H)，5.77(d，1H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)MS(+ve ESI)198(M+H)+。
c)將硫酸二甲酯(1.04ml，11.0mmol)于0℃滴加到碳酸鉀(3.34g，24.2mmol)和2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸(2.56g，11.0mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)混合物。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后傾入到水中。將所得沉淀過濾，用水洗滌并真空干燥。濾液用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將合并的固體真空干燥，得到為黃色結(jié)晶固體的2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.8g，收率77％)1H-NMR(DMSO d6)6.13(s，2H)，5.90(d，1H)，5.75(d，1H)，3.68(s，3H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)。
d)將2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(600mg，2.8mmol)和乙酸甲脒(650mg，6.3mmol)的2-甲氧基乙醇(7ml)溶液于120℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，真空濃縮，殘余物用甲醇研磨，得到為米黃色固體的5，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4(3H)-酮(290mg，收率58％)1H-NMR(DMSO d6)11.62(br s，1H)，7.88(s，1H)，6.63(d，1H)，6.51(d，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)MS(+ve ESI)207(M+H)+。
e)將溴化鎂(3.83g，20.8mmol)小心地加入到5，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4(3H)-酮(4.29g，20.8mmol)的吡啶(60ml)溶液中，然后將所得溶液回流加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，殘余物用水研磨并過濾，得到為灰白色固體的7-甲氧基喹唑啉-4，5-二醇(3.72g，收率93％)MS(+ve ESI)193(M+H)+。
f)將氫化鈉(60mg，1.49mmol)在5分鐘內(nèi)于0℃分批加入到7-甲氧基喹唑啉-4，5-二醇(260mg，1.35mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。在15分鐘內(nèi)滴加新戊酸氯甲酯(200μl，1.36mmol)，得到澄清的橙色溶液。讓反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并再攪拌18小時(shí)。經(jīng)TLC觀察到不完全反應(yīng)，因此，將反應(yīng)物冷卻至0℃，然后加入氫化鈉(10mg，0.25mmol)，再加入新戊酸氯甲酯(26μl，0.18mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物真空濃縮并經(jīng)硅膠色譜純化，用2-10％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到為乳白色固體的(5-羥基-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(170mg，收率41％)1H-NMR(DMSO d6)11.42(s，1H)，8.37(s，1H)，6.66(d，1H)，6.51(d，1H)，5.86(s，2H)，3.85(s，3H)，1.11(s，9H)MS(+ve ESI)305(M+H)+。
g)在氮?dú)夥障拢瑢?5-羥基-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(500mg，1.63mmol)、4-羥基-N-甲基哌啶(280mg，2.45mmol)和三苯基膦(640mg，2.45mmol)于0℃溶于無水二氯甲烷(8ml)中。在5分鐘內(nèi)滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(560mg，2.45mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，然后讓所得黃色溶液升溫至環(huán)境溫度并攪拌18小時(shí)。在與上述相同的反應(yīng)條件下，按同樣順序再加入1當(dāng)量的所有試劑，將其在環(huán)境溫度下再攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用2-8％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到為乳白色固體的(7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(370mg，收率56％)1H-NMR(DMSO d6)8.16(s，1H)，6.67(d，1H)，6.61(d，1H)，5.79(s，2H)，4.52(m，1H)，3.84(s，3H)，2.57(m，2H)，2.18(m，2H)，2.13(s，3H)，1.87(m，2H)，1.71(m，2H)，1.11(s，9H)MS(+ve ESI)405(M+H)+。
h)將7.0N氨水的甲醇(25ml)溶液加入到(7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(370mg，0.92mmol)中，然后將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀物，用乙醚研磨，得到橙色固體，通過吸濾收集并真空干燥，得到7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，收率75％)1H-NMR(DMSO d6)11.60(br s，1H)，7.86(s，1H)，6.64(d，2H)，6.53(d，2H)，4.45(m，1H)，3.82(s，3H)，2.61(m，2H)，2.18(m，2H)，2.11(s，3H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)MS(+ve ESI)290(M+H)+。
i)在氮?dú)夥障?，?-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.00g，10.4mmol)和二異丙基乙胺(5ml)的二氯甲烷(300ml)溶液在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。加入磷酰氯(10ml)，將所得橙色溶液回流加熱20小時(shí)。然后讓反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并真空濃縮。然后通過與甲苯共沸除去殘留的磷酰氯，得到為橙色油狀物的粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜純化，用5％三乙胺的二氯甲烷洗脫，得到橙色固體，經(jīng)用乙腈研磨而進(jìn)一步純化，然后真空干燥，得到為淺黃色非晶形固體的4-氯-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(2.4g，收率75％)1H-NMR(CDCl3)8.80(s，1H)，6.94(d，1H)，6.60(d，1H)，4.58(s，1H)，3.95(s，3H)，2.74(m，2H)，2.44(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，4H)MS(+ve ESI)308，310(M+H)+。
j)使4-氯-7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(307mg，0.85mmol)與溶于二甲基乙酰胺(3ml)的(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(132mg，0.93mmol)和溶于二噁烷的鹽酸(4.0N溶液，467μl)于90℃縮合1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留的油狀物用乙醇∶乙醚研磨，得到為米黃色固體的[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酸(320mg，收率78％)1H-NMR(DMSO d6)8.88(m，1H)，7.12(m，1H)，6.88(m，1H)，6.82(m，1H)，5.05-5.45(m，1H)，3.96(m，3H)，3.73(s，2H)，3.10-3.60(m，4H)，2.80(m，3H)，2.00-2.50(m，4H)MS(+ve ESI)413.2(M+H)+。
實(shí)施例139-表6中化合物139-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制備按照與實(shí)施例137d中描述的類似反應(yīng)，只是從{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(165mg，0.5mmol)和2，3-二氟苯胺(70μl，0.6mmol)開始，并在50℃加熱10小時(shí)，得到表6中的化合物139(30mg，收率14％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.82(s，1H)，7.65(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.12(s，1H)，6.92(s，1H)，6.79(d，1H)，6.66(d，1H)，4.10(s，3H)，3.92(s，3H)，3.85(s，2H)MS(+ve ESI)441.0(M+H)+。
如下獲得用作原料的{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸a)按照與實(shí)施例137c中描述的類似反應(yīng)，只是從5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(618mg，3mmol-參見專利WO 0194341)開始，得到{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(913mg，收率92％)1H-NMR(DMSO d6)10.72(s，1H)，8.85(s，1H)，7.00(s，1H)，6.96(s，1H)，6.67(s，1H)，4.16(s，3H)，3.97(s，3H)，3.72(s，2H)MS(+ve ESI)330.1(M+H)+。
實(shí)施例140-表6中化合物140-2-(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制備將磷酰氯(51μl，0.55mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液于0℃緩慢加入到(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(209mg，0.5mmol)和2，3-二氟苯胺(61μl，0.6mmol)的吡啶(2ml)溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中于0℃加入冰后，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型LCMS純化，得到表6中的化合物140(26mg，收率10％)
1H-NMR(DMSO d6)10.22(s，1H)，10.15(s，1H)，8.45(s，1H)，7.71(t，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，1H)，6.79(s，1H)，6.74(s，1H)，4.40(s，2H)，4.24(t，2H)，3.84(s，4H)，3.71(t，2H)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)MS(+ve ESI)529.1(M+H)+。
如下獲得用作原料的(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸a)使溶于二甘醇二甲醚(15ml)的5，7-二氟喹唑啉-4(3H)酮(728mg，4mmol)和叔丁醇鉀(4.48g，32mmol)與2-甲氧基乙醇(2.52ml，32mmol)于110℃反應(yīng)1小時(shí)。將混合物冷卻并經(jīng)硅膠色譜純化。先用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脫，然后增加極性至二氯甲烷∶甲醇銨(95∶5)洗脫，得到5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(982mg，收率99％)1H-NMR(DMSO d6)11.71(br s，1H)，7.90(s，1H)，6.66(d，1H)，6.56(d，1H)，4.20(t，2H)，4.15(t，2H)，3.69(m，4H)，3.36(s，3H)，3.32(s，3H)MS(+ve ESI)295.1(M+H)+。
b)按照與實(shí)施例137c中描述的類似反應(yīng)，只是從5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(648mg，2.2mmol)開始，得到為米黃色固體的(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(632mg，收率68％)1H-NMR(DMSO d6)10.90(s，1H)，8.86(s，1H)，7.02(s，1H)，6.96(s，1H)，6.78(s，1H)，4.52(t，2H)，4.31(t，2H)，3.85(t，2H)，3.74(t，2H)，3.71(s，2H)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)MS(+ve ESI)418.1(M+H)+。
實(shí)施例141-表6中化合物141-N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例140中描述的類似反應(yīng)，只是從(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(230mg，0.5mmol)開始，得到為米黃色固體的表6中的化合物141(68mg，收率31％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.92(s，1H)，7.73(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.07(s，1H)，6.88(s，1H)，6.85(s，1H)，5.19(m，1H)，4.33(t，2H)，3.93(s，2H)，3.75(t，2H)，3.54(s，3H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)MS(+ve ESI)513.16(M+H)+。
如下獲得用作原料(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸。
a)使溶于二甲基甲酰胺(20ml)的5，7-二氟喹唑啉-4(3H)酮(2.73g，15mmol)與異丙醇(1.26ml，16.4mmol)和氫化鈉(1.8g，45mmol)在氬氣下于0℃反應(yīng)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，用乙酸酸化并濃縮。殘余物用水洗滌并干燥，得到為米黃色固體的7-氟-5-異丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3.17g，收率95％)1H-NMR(DMSO d6)11.92(br s，1H)，7.97(s，1H)，6.95(dd，1H)，6.89(dd，1H)，4.73(m，1H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)MS(+ve ESI)223.1(M+H)+。
b)按照與實(shí)施例137b中描述的類似反應(yīng)，只是從7-氟-5-異丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(444mg，2mmol)和2-甲氧基乙醇(0.32ml，4.06mmol)開始，并在120℃加熱1.5小時(shí)，得到為米黃色固體的5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(155mg，收率28％)1H-NMR(DMSO d6)11.62(m，1H)，7.88(s，1H)，6.64(d，1H)，6.54(d，1H)，4.66(m，1H)，4.66(m，2H)，4.20(m，2H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)MS(+ve ESI)279.2(M+H)+。
c)按照與實(shí)施例137c中描述的類似反應(yīng)，只是從5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(935mg，3.36mmol)開始，得到為米黃色固體的(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.0g，收率74％)1H-NMR(DMSO d6)11.06(s，1H)，8.87(s，1H)，7.03(s，1H)，6.94(s1H)，6.82(s，1H)，5.17(m，1H)，4.31(t，2H)，3.74(t，2H)，3.72(s，2H)，3.34(s，3H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)MS(+ve ESI)402.1(M+H)+。
實(shí)施例142-表6中化合物142-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-異丙氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例140中描述的類似反應(yīng)，只是從(3-{[5-異丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(308mg，0.7mmol)和3-氟苯胺(81μl，0.84mmol)開始，得到為白色固體的表6中的化合物142(62mg，收率18％)1H-NMR(DMSO d6)10.44(s，1H)，10.33(s，1H)，8.44(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.39(m，1H)，7.32(s，1H)，6.89(t，1H)，6.85(s，1H)，6.77(s，1H)，6.76(s，1H)，5.01(m，1H)，4.24(t，2H)，3.75(s，2H)，3.71(t，2H)，3.33(s，3H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H)MS(+ve ESI)495.1(M+H)+。
實(shí)施例143-表6中化合物143-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制備按照與實(shí)施例137中描述的類似反應(yīng)，只是從2-{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(39mg，0.066mmol)開始，得到為米黃色固體的表6中的化合物143(26mg，收率74％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)8.94(s，1H)，7.61(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，6.91-6.85(m，3H)，5.10-5.35(s，0.5H)，3.97(s，3H)，3.83(s，2)，3.79(t，1H)，3.76(t，1H)，3.71(d，1H)，3.60(d，1H)，3.41(t，1H)，3.32(s，1H)，3.23(m，1H)，3.19(t，1H)，2.52(m，1H)，2.30(m，2H)，2.14(m，1H)MS(+ve ESI)536.1(M+H)+。
如下獲得用作原料的2-{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺。
a)按照與實(shí)施例137b中描述的類似反應(yīng)，只是從5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(363mg，1mmol)和甲醇(162μl，4mmol)開始，并在110℃加熱2小時(shí)，得到5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(237mg，收率63％)1H-NMR(DMSO d6)11.64(br s，1H)，7.91(s，1H)，6.65(d，1H)，6.56(d，1H)，4.48(m，1H)，3.84(s，3H)，3.40(t，2H)，2.74(m，2H)，2.41(t，2H)，2.29(m，2H)，1.87(m，2H)，1.69(m，2H)，1.12(s，9H)MS(+ve ESI)376.2(M+H)+。
b)按照與實(shí)施例137c中描述的類似反應(yīng)，只是從5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(458mg，1.22mmol)開始，并加熱4小時(shí)，得到為米黃色固體的{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(386mg，收率63％)1H-NMR(DMSO d6)8.97(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)，6.98(s，1H)，6.86(m，1H)，5.10-5.35(m，1H)，3.99(s，3H)，3.67-3.80(m，3H)，3.75(s，2H)，3.60(m，1H)，3.27-3.46(m，3H)，3.22(t，1H)，2.52(m，1H)，2.34(br s，2H)，2.15(m，1H)，1.21(s，3H)，1.16(s，3H)MS(+ve ESI)499.1(M+H)+。
c)按照與實(shí)施例137d中描述的類似反應(yīng)，只是從{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(250mg，0.5mmol)開始，并加熱4小時(shí)，得到為黃色固體的2-{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(44mg，收率15％)1H-NMR(DMSO d6)12.36(s，1H)，10.44(s，1H)，10.28(s，1H)，8.45(s，1H)，7.61(d，1H)，7.31-7.37(m，2H)，6.89(t，1H)，6.87(s，1H)，6.79(s，1H)，6.78(s，1H)，4.85(br s，1H)，3.89(s，3H)，3.75(s，2H)，3.41(t，2H)，2.79(m，2H)，2.46(m，4H)，2.07(m，2H)，1.83(m，2H)，1.11(s，9H)MS(+ve ESI)592.2(M+H)+。
實(shí)施例144-表6中化合物144-2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例140中描述的類似反應(yīng)，只是從{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(230mg，0.70mmol)和3-氟苯胺(81μl，0.84mmol)開始，得到為淺橙色固體的表6中的化合物144(43mg，收率15％)1H-NMR(DMSO d6)12.39(s，1H)，10.44(s，1H)，9.88(s，1H)，8.45(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.39(m，1H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.82(s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(s，1H)，4.08(s，3H)，3.90(s，3H)，3.76(s，2H)MS(+ve ESI)423(M+H)+。
實(shí)施例145-表6中化合物145-2-(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制備按照與實(shí)施例140中描述的類似反應(yīng)，只是從(3-{[5，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(222mg，0.70mmol)和3-氟苯胺(81μl，0.84mmol)開始，得到為米黃色固體的表6中的化合物145(108mg，收率30％)1H-NMR(DMSO d6)8.90(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.32(s，1H)，7.05(s，1H)，6.88(t，1H)，6.85(s，1H)，6.82(s，1H)，4.53(t，2H)，4.32(t，2H)，3.85(t，2H)，3.81(s，2H)，3.73(t，2H)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)MS(+ve ESI)511.1(M+H)+。
實(shí)施例146-表7中化合物146-N-(3-氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備按照與實(shí)施例7中描述的類似反應(yīng)，只是從2-(異丁氨基)乙醇(110mg，0.94mmol)和3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120mg，0.23mmol)開始，在碘化鉀(78mg，0.47mmol)存在下并加熱3小時(shí)，得到表7中的化合物146(96mg，收率73％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.04(s，1H)，8.34(s，1H)，7.81(m，1H)，7.74(s，1H)，7.62(m，1H)，7.43(m，2H)，6.96(m，1H)，4.34(s，2H)，4.04(s，3H)，3.84(t，2H)，3.38(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(m，2H)，2.36(m，2H)，2.16(m，1H)，1.04(d，6H)MS(+ve ESI)552.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺a)在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.34g，7mmol)和2-羥基-吡啶-1-氧化物(778mg，7mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(10ml)的3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(1g，6.36mmol)與3-氟苯胺(673μl，7mmol)于40℃反應(yīng)1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。先用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脫，然后用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫，得到N-(3-氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(668mg，收率42％)1H-NMR(DMSO d6)7.86(s，1H)，7.71(m，1H)，7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.01(m，1H)。
b)在氫氣氛(70psi)下，將N-(3-氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(100mg，0.4mmol)的乙酸乙酯∶乙醇(10∶4)與二氧化鉑(10mg)一起攪拌3小時(shí)。濾出催化劑并真空蒸發(fā)溶劑，得到3-氨基-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65mg，收率73％)1H-NMR(DMSO d6)7.76(m，1H)，7.60(s，1H)，7.33(m，1H)，6.86(s，1H)，5.71(s，1H)，5.22(s，2H)MS(+ve ESI)221.2(M+H)+。
c)使溶于二甲基乙酰胺(1.8ml)的3-氨基-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(153mg，0.69mmol)和溶于二噁烷的HCl的(4M的二噁烷溶液，174μl，0.69mmol)與4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.69mmol)于90℃反應(yīng)1.5小時(shí)。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(35ml)，通過過濾回收固體，用二氯甲烷洗滌并干燥，得到3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(286mg，收率81％)
1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.03(s，1H)，8.33(s，1H)，7.80(m，1H)，7.73(s，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，2H)，6.96(m，1H)，4.36(t，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，2H)，2.33(t，2H)MS(+ve ESI)471.0(M+H)+。
4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉如下制備d)將2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)(按照J(rèn).Med.Chem.1977，20，146-149中介紹的方法制備)和Gold氏試劑(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物進(jìn)行攪拌并回流加熱24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，然后將其再加熱3小時(shí)。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物，向殘余物中加入水，通過過濾收集固體，將其用水洗滌并干燥，從乙酸中重結(jié)晶，得到為白色固體的7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g，收率84％)。
e)將新戊酸氯甲酯(225ml，1.56mol)滴加到6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉-4-酮(400g，1.42mol)和碳酸鉀(783g，5.67mol)在二甲基乙酰胺(5500ml)中的攪拌混合物中。將反應(yīng)物加熱至90℃達(dá)4小時(shí)，將反應(yīng)物冷卻并過濾，以除去無機(jī)鹽。真空濃縮濾液，得到粗制2-[7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(562g，收率100％)1H-NMR(DMSO d6)8.33(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.25(s，1H)，5.90(s，2H)，5.25(s，2H)，3.88(s，3H)，1.10(s，9H)MS(+ve ESI)397(M+H)+。
f)在環(huán)境溫度下，將10％披鈀碳(56g，53mmol)加入到2-[7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(562g，1.42mmol)的二甲基乙酰胺(3500ml)溶液中，然后在氫氣氛(1巴)下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物通過硅藻土墊過濾，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留的固體溶于20％甲醇的二氯甲烷溶液中并使其通過硅膠墊。真空蒸發(fā)溶劑，然后用甲醇研磨，得到2-[7-羥基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(188g，收率43％)
1H-NMR(DMSO d6)8.25(s，1H)，7.45(s，1H)，6.97(s，1H)，5.85(s，2H)，4.04(s，1H)，3.87(s，3H)，1.10(s，9H)MS(+ve ESI)307(M+H)+。
g)將2-[7-羥基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]-乙酸叔丁酯(100g，0.327mol)、3-溴丙醇(49.3g，0.355mol)和碳酸鉀(133g，0.967mol)在二甲基甲酰胺(500ml)中的混合物于80℃攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并真空濃縮至1/4體積。將殘余物傾入到冰/水(1500ml)中，通過吸濾收集所產(chǎn)生的固體。經(jīng)從乙醇中結(jié)晶而純化，得到為米黃色固體的粗制2-[7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(33.8g，收率41％)1H-NMR(DMSO d6)7.95(s，1H)，7.43(s，1H)，7.10(s，1H)，4.16(t，2H)，3.86(m，5H)，2.08(t，2H)，1.12(s，9H)；MS(+ve ESI)365(M+H)+。
h)將氫氧化鈉水溶液(100ml，0.2mol)加入到2-[7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(33.8g，93mmol)的甲醇(300ml)溶液中，然后將所得溶液加熱至回流達(dá)1小時(shí)。真空蒸發(fā)甲醇，殘余物用鹽酸水溶液酸化，加入碳酸氫鈉，然后通過吸濾收集固體。用水洗滌并干燥，得到7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉酮(26g，收率95％)1H-NMR(DMSO d6)7.96(s，1H)，7.41(s，1H)，7.07(s，1H)，4.14(t，2H)，3.84(s，3H)，3.55(t，2H)，1.90(t，2H)MS(+ve ESI)251(M+H)+。
i)將7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉酮(25g，100mmol)緩慢加入到二甲基甲酰胺(1ml)的亞硫酰氯(250ml)溶液中。將混合物加熱至回流達(dá)4小時(shí)，然后冷卻并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，然后用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。研磨并通過吸濾收集固體，得到為黃色固體的4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(19.5g，收率68％)
1H-NMR(CDCl3)8.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，4.38(t，2H)，4.03(s，3H)，3.80(t，2H)，2.40(m，2H)MS(+ve ESI)287(M+H)+。
實(shí)施例147-表7中化合物147-N-(2，3-二氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羥乙基)(異丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備按照與實(shí)施例146中描述的類似反應(yīng)，只是從3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120mg，0.23mmol)開始，得到表7中的化合物147(59mg，收率45％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.03(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(s，1H)，7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，7.30(m，3H)，4.33(m，2H)，4.03(s，3H)，3.82(m，2H)，3.40(m，2H)，3.31(m，2H)，3.13(m，2H)，2.33(m，2H)，2.15(m，1H)，1.03(d，6H)MS(+ve ESI)570.2(M+H)+。
如下獲得用作原料的3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺a)按照與實(shí)施例146a中描述的類似反應(yīng)，只是從2，3-二氟苯胺(212μl，2.1mmol)開始，得到N-(2，3-二氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.74mmol)(230mg，收率45％)1H-NMR(DMSO d6)7.86(s，1H)，7.43(m，1H)，7.37(m，1H)，7.29(m，1H)。
b)按照與實(shí)施例146b中描述的類似反應(yīng)，只是從N-(2，3-二氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.74mmol)開始，得到3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(161mg，收率91％)1H-NMR(DMSO d6)9.50(s，1H)，7.72(s，1H)，7.20(m，2H)，5.72(s，1H)，5.28(s，2H)。
c)按照與實(shí)施例146c中描述的類似反應(yīng)，只是從3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124mg，0.52mmol)開始，得到3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(246mg，收率89％)1H-NMR(DMSO d6，TFA)9.02(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(s，1H)，7.52(m，1H)，7.43(s，1H)，7.27(m，2H)，4.36(t，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，2H)，2.33(m，2H)MS(+ve ESI)489.0(M+H)+。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物、或其鹽、酯或酰胺在制備用于抑制Aurora激酶的藥物中的用途， 其中X為O或S、S(O)或S(O)2或NR6，其中R6為氫或C1-6烷基；R5為式(a)基團(tuán)或式(b)基團(tuán) 其中*表示與式(I)中基團(tuán)X的連接點(diǎn)；R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、鹵基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8或-X1R9；R7和R8獨(dú)立地為氫或C1-3烷基；X1為化學(xué)鍵、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-；R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R9選自下列基團(tuán)之一1)氫或C1-5烷基，所述烷基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟或氨基的基團(tuán)取代；2)C1-5烷基X2COR15，其中X2代表-O-或-NR16-，其中R15代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19，其中R17、R18和R19可以相同或不同，各自代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；3)C1-5烷基X3R20，其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-，其中R21、R22、R23、R24和R25各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R20代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者5元或6元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子，所述C1-3烷基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵基和C1-4烷氧基的取代基，而所述環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基的取代基；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26，其中X4和X5可以相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R29、R30和R31各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R26代表氫或C1-3烷基；5)R32，其中R32為通過碳或氮連接的、具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5元或6元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基；6)C1-5烷基R32，其中R32如上定義；7)C2-5烯基R32，其中R32如上定義；8)C2-5炔基R32，其中R32如上定義；9)R33，其中R33代表吡啶酮基、苯基或通過碳或氮連接的、具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)基，所述吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基在可利用的碳原子上可以帶有至多5個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37，其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，各自代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；10)C1-5烷基R33，其中R33如上定義；11)C2-5烯基R33，其中R33如上定義；12)C2-5炔基R33，其中R33如上定義；13)C1-5烷基X6R33，其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定義；14)C2-5烯基X7R33，其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定義；15)C2-5炔基X8R33，其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定義；16)C1-3烷基X9C1-3烷基R32，其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自獨(dú)立地代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定義；17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32，其中X9和R28如上定義；18)C1-5烷基，所述烷基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基取代；19)C1-5烷基X10C1-5烷基X11R90，其中X10和X11可以相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR91CO-、-CONR92-、-SO2NR93-、-NR94SO2-或-NR95-，其中R91、R92、R93、R94和R95各自獨(dú)立地代表C1-5烷基、C1-3烷基，所述烷基被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，并且其中有2個(gè)C1-4烷氧基，烷氧基的所述C1-4烷基可以一起形成一個(gè)具有2個(gè)氧原子的5元或6元飽和雜環(huán)基；C2-5烯基，C2-5炔基，任選被鹵基、羥基、C1-3烷基或C1-4羥基烷基取代的C3-6環(huán)烷基，任選被鹵基、羥基、C1-3烷基或C1-4羥基烷基取代的C3-6環(huán)烷基C1-3烷基，或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R90代表氫或C1-3烷基；20)C3-6環(huán)烷基；21)R96，其中R96為可以是飽和或不飽和的、通過碳或氮連接的、具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自C1-4羥基烷基、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基；22)C1-5烷基R96，其中R96如上定義；并且其中R60、R61和R62獨(dú)立地為氫、硝基、氰基、鹵基、氧代、氨基、三氟甲基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基或C1-6烷酰基或選自以下的基團(tuán)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基和C3-10環(huán)炔基，所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)鹵基取代的C1-4烷基、巰基、羥基、羧基、C1-10烷氧基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被鹵基、硝基、或羥基取代；氨基、氰基、硝基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或其中y為0、1、2或3的S(O)y或選自以下的基團(tuán)＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78或選自以下的基團(tuán)苯基、芐基或具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以是芳族或非芳族的并且可以是飽和即通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接的或不飽和即通過環(huán)碳原子連接的，所述苯基、芐基或雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)原子上可以帶有至多5個(gè)選自以下的取代基羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4烷?；?、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；被柞；?、N-C1-4烷基氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基磺?；被惋柡碗s環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基選自嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述飽和雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代、羥基、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基，或式(k)基團(tuán) 或式(II)基團(tuán) 或式(VI)基團(tuán) 其中p和q獨(dú)立地為0或1；r為0、1、2、3或4；R1′和R1″獨(dú)立地為氫、羥基、鹵基、氰基、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C2-10烯基或C2-10炔基，其中C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任選被以下基團(tuán)取代鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷?；被?、N，N-二(C1-4烷?；?氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；1-4烷基S、C1-4烷基S(O)、C1-4烷基S(O)2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環(huán)基；或者R1′和R1″可以一起形成一個(gè)3-6元可以是飽和或不飽和的環(huán)；T為C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO，其中n為0、1或2；V獨(dú)立地為R63或N(R63)R64；R63和R64獨(dú)立地選自氫、q′為0或1的-(CH2)q′R70、芳基，所述芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)C1-6烷基取代，所述烷基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)羥基取代；C1-10烷基，所述烷基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自芳基或雜環(huán)基的基團(tuán)取代，其中芳基和雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、硝基、氰基、鹵基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-NR77S(O)yR78或選自以下的基團(tuán)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、芳基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基和C3-10環(huán)炔基，所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、硝基、氰基、鹵基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、MR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-MR77S(O)yR78；或者R63和R64與連接它們的氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)，所述環(huán)是芳環(huán)或非芳環(huán)并且任選被羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代，所述烷基任選被羥基取代；R70為氫、當(dāng)q為0時(shí)除外的羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-6羥基烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、任選被1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基取代的C3-7環(huán)烷基或式(III)基團(tuán)-K--J(III)K為化學(xué)鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧基C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NHC(O)-C1-6亞烷基-、-OCO-或C2-4亞烯基；J為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基取代；并且其中R70基團(tuán)中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲?；?、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、其中n為0、1或2的C1-6烷基S(O)n-、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲?；，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、C1-6烷?；被?、N-C1-6烷基氨基磺?；?、N，N-二(C1-6烷基)氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；被虲1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基或被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代式(IV)基團(tuán)-B1-(CH2)P-A1(IV)其中A1為鹵基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-6烷基)氨基甲?；?；p′為1、2、3、4、5或6；且B1為化學(xué)鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基或-NHC(O)-；條件是p為2或2以上，除非B1為化學(xué)鍵或-NHC(O)-；和式(V)基團(tuán)-E1-D1(V)其中D1為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基取代，且E1為化學(xué)鍵、C1-6亞烷基、氧基C1-6亞烷基、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-氧基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-，且D1上取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-C1-6烷基氨基甲?；，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；且如上定義的、包含一個(gè)與2個(gè)碳原子連接的CH2基團(tuán)或一個(gè)與1個(gè)碳原子連接的CH3基團(tuán)的任何R70基團(tuán)在每個(gè)所述CH2基團(tuán)或CH3基團(tuán)上任選帶有一個(gè)選自以下的取代基羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和雜環(huán)基；R71和R72獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成化學(xué)鍵；R73為OR74或NR75R76；R74、R75和R76獨(dú)立地為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、C3-10環(huán)炔基，每個(gè)所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代硝基、氰基、鹵基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79-NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中y為0、1、2或3；或者R74、R75和R76獨(dú)立地為任選被C1-4烷基、C2- 4烯基、C2-4炔基和C3-6環(huán)烷基取代的雜環(huán)基；或者R75和R76與連接它們的氮原子一起形成芳環(huán)或非芳環(huán)，所述環(huán)任選含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的額外雜原子；R77、R78和R79獨(dú)立地選自氫或選自以下的基團(tuán)C1-10烷基、C2- 10烯基、C2-10炔基、芳基、雜環(huán)基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、C3-10環(huán)炔基，其中所述基團(tuán)任選被以下基團(tuán)取代鹵基、C1-4全鹵代烷基、巰基、羥基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被鹵基、硝基、或羥基取代；氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y為0、1、2或3；或者R78和R79一起形成一個(gè)環(huán)，所述環(huán)任選還含有雜原子例如S(O)y氧和氮，x為1或2的整數(shù)，y為0、1、2或3，所述環(huán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵基、C1-4全鹵代烷基、巰基、羥基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被鹵基、硝基、或羥基取代；氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y為0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的用途，其中Aurora激酶是Aurora-A激酶。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中R9為氫、C3-6環(huán)烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或5-6元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基通過碳或氮連接、具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子，所述雜環(huán)基任選被C1-4烷基取代；或者R9為通過碳或氮連接、具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)基，或者R9為-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、任選被鹵基取代的C1-5烷基、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH，并且其中R32、R96、R20和R95如權(quán)利要求1中定義。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中X1為-O-。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1為氫、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基；R2為氫或甲氧基；且R4為氫。
6.一種用于抑制需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)Aurora激酶的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的一種權(quán)利要求1中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可水解的酯。
7.一種式(IA)化合物、或其鹽、酯或酰胺， 其中X如權(quán)利要求1中定義；R1′、R2′、R3′、R4′等同于權(quán)利要求1中定義的R1、R2、R3、R4；且R5a等同于權(quán)利要求1中定義的R5；條件是R5a的R60、R61和R62中的一個(gè)不為氫，并且條件是如果R61不為氫，則它不是選自以下的基團(tuán)●苯基C1-3烷基、雜芳基或任選取代的苯基；和●C3-5環(huán)烷基、C3-5環(huán)烷基C1-3烷基、C2-5烯基或任選取代的C1-4烷基；其中苯基和C1-4烷基的任選取代基是C1-4烷基、鹵基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
8.一種權(quán)利要求7的化合物，其中R60和R62都為氫，而R61為式(k)基團(tuán) 其中R1′和R1″獨(dú)立地為氫或C1-3烷基；T為C＝O；q為1；且V為N(R63)R64。
9.一種權(quán)利要求8的化合物，其中R64為氫或C1-3烷基，且R63為任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的芳基鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基。
10.一種權(quán)利要求9的化合物，其中R61為-CH2-COR64-J，并且其中J為任選被1個(gè)或2個(gè)鹵基取代的苯基。
11.一種權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R9為氫、C3-6環(huán)烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或5-6元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基通過碳或氮連接、具有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子，所述雜環(huán)基任選被C1-4烷基取代，或者R9為通過碳或氮連接、具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)基，或者R9為-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、任選被鹵基取代的C1-5烷基、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH，并且其中R32、R96、R20和R95如權(quán)利要求1中定義。
12.一種權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基；R2為氫或甲氧基；且R4為氫。
13.一種權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途。
14.一種權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制Aurora激酶的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其中Aurora激酶是Aurora-A激酶。
16.一種藥用組合物，所述組合物包含一種權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
17.一種制備權(quán)利要求7的化合物的方法，所述方法包括下述步驟a)當(dāng)X為NH時(shí)，使式(VII)化合物 與式(VIII)化合物反應(yīng)，H2N-R5′(VIII)其中R1、R2、R3和R4是權(quán)利要求7中定義的R1′、R2′、R3′和R4′，且R85為基團(tuán)NR86R87，其中R86和R87獨(dú)立地選自C1-4烷基，其中R5′為權(quán)利要求7中定義的基團(tuán)R5a或其母體基團(tuán)；其后必要時(shí)或需要時(shí)，則將母體基團(tuán)R5′轉(zhuǎn)變成基團(tuán)R5或R5a和/或修飾基團(tuán)R5或R5a上的取代基；或b)當(dāng)X如權(quán)利要求6中定義時(shí)，使式(X)化合物 與式(XI)化合物反應(yīng)，H-X-R5(XI)其中R1′、R2″、R3″和R4′等同于權(quán)利要求6中定義的基團(tuán)R1′、R2′、R3′和R4′或其母體基團(tuán)，且R85為離去基團(tuán)，且R5是權(quán)利要求6中定義的R5a，其后必要時(shí)或需要時(shí)，則將基團(tuán)R1′、R2″、R3″或R4′分別轉(zhuǎn)變成基團(tuán)R1′、R2′、R3′和R4′或者轉(zhuǎn)變成不同的基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供制備用于抑制Aurora激酶的藥物的式(I)的喹唑啉衍生物，并且也涉及新型喹唑啉衍生物、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其治療用途。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1620296SQ02828305
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月24日
發(fā)明者F·H·容, G·R·帕斯奎特 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司