專利名稱：N-乙酰氨基葡萄糖在制備治療和控制物理化學(xué)因素致非特異性炎癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備用于治療物理、化學(xué)因素引起的非特異性炎癥及控制癥狀的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
引起非特異性炎癥的因素種類多樣，其中常見的物理因素涉及灼熱，曝曬，擠壓，冷凍傷，鈍性撕裂等；化學(xué)因素常見的有強(qiáng)酸、強(qiáng)堿灼傷或石灰燙傷等。機(jī)體在上述因素作用下可發(fā)生非特異性炎癥，表示為局部充血、水腫、分泌滲出增加、疼痛，甚至出現(xiàn)皮膚損傷、壞死，但在局部不能查到特異的感染性病原體，故稱為非特異性炎癥。非特異性炎癥發(fā)生的機(jī)理在于，正常情況下機(jī)體生命活動(dòng)的各個(gè)層次相互協(xié)調(diào)，正常進(jìn)行。當(dāng)物理的或化學(xué)的變化因素急驟發(fā)生時(shí)，可直接破壞組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白等成分，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞或引起細(xì)胞所處環(huán)境的惡化。此時(shí)原有的細(xì)胞代謝過程仍然延續(xù)，從而導(dǎo)致局部環(huán)境中乳酸、丙酮酸等三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物堆積，并由于缺乏能量的供應(yīng)和H+的堆積，使溶酶體膜的穩(wěn)定性降低，從而造成對(duì)自身細(xì)胞一系列的非特異性炎癥過程。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)治療非特異性炎癥尚缺乏有效方法，常采用局部沖洗、濕敷和輸液的支持療法，主要是對(duì)抗繼發(fā)感染，屬于保守維持療法，不能控制和阻止進(jìn)一步的擴(kuò)大損傷，因此需要開發(fā)新的治療藥物。
本發(fā)明人在進(jìn)行“生物波”理論的研究過程中，建立了生物波動(dòng)生長(zhǎng)模型。經(jīng)過研究認(rèn)識(shí)到，這種波動(dòng)有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制某些化學(xué)物質(zhì)參與生物波動(dòng)過程的調(diào)節(jié)，把病態(tài)的周期性慢波轉(zhuǎn)變成正常的生理性混沌快波，這類物質(zhì)被稱為促波因子。經(jīng)分離提純和鑒定，確定一種促波因子為N-乙酰氨基葡萄糖。N-乙酰氨基葡萄糖具有一般的手性藥物的特點(diǎn)，又非同于一般的手性藥物，而表現(xiàn)出兩種對(duì)映體的相互轉(zhuǎn)變的自體振蕩過程。這種雙相性改變賦予N-乙酰氨基葡萄糖以一種隨機(jī)性的與體內(nèi)成分如細(xì)胞、亞細(xì)胞生物大分子等之間的高親和力相互作用，從而穩(wěn)定這些成分的構(gòu)型、構(gòu)象，阻止原有不良因素引起的改變繼續(xù)擴(kuò)大。
N-乙酰氨基葡萄糖是一種化學(xué)試劑，二十世紀(jì)九十年代以來(lái)陸續(xù)被用于治療牙周炎(W09102530A1)、微生物感染(WO9718790A3)、炎性腸病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)等疾病以及美容(JP59013708A2)、洗發(fā)制劑(JP2011505A2)等。目前尚無(wú)人將其用于制備治療物理、化學(xué)因素引起的非特異性炎癥和控制癥狀的藥物制劑中。
本發(fā)明人驚異地發(fā)現(xiàn)，N-乙酰氨基葡萄糖及其藥物可接受的鹽能迅速有效地治療物理和/或化學(xué)因素引起的非特異性炎癥和控制癥狀，并且阻止損傷的進(jìn)一步擴(kuò)大，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供N-乙酰氨基葡萄糖及其藥物學(xué)可接受的鹽在制備用于治療物理和/或化學(xué)因素引起的非特異性炎癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的上述目的是這樣實(shí)現(xiàn)的采用N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽作為活性成分，任選地與本領(lǐng)域已知的各種藥物賦形劑或載體結(jié)合，制備成水劑、酒劑、膏劑、散劑或注射劑型，用于治療和控制物理和/或化學(xué)因素引起的非特異性炎癥。
所述的N-乙酰氨基葡萄糖全名為N-乙?；?D-氨基葡萄糖，分子式為C8H15NO6，其結(jié)構(gòu)式(I)表示如下
可用于本發(fā)明的N-乙?；?D-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于與無(wú)機(jī)酸形成的那些鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機(jī)酸形成的那些鹽，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
在本發(fā)明的藥物組合物中，N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽含量一般可為0.1-10％重量。
如上所述，N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽可以與本領(lǐng)域已知的各種藥物賦形劑或載體結(jié)合，以制備成例如水劑、酒劑、膏劑、散劑或注射劑型。本發(fā)明的藥物組合物可以通過各種途徑給藥，例如注射、口服、局部涂敷、局部清洗，或其組合。
根據(jù)藥物組合物的劑型選擇賦形劑或載體的種類和用量是本領(lǐng)域的公知技術(shù)。例如對(duì)于腸胃外給藥，可以將本發(fā)明藥物的活性成分N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽溶解或分散于例如注射用水，油性溶劑如脂油等，制成溶液或懸浮液。在肌內(nèi)或靜脈應(yīng)用時(shí)可用稀釋劑如注射用0.9％生理鹽水、滅菌注射用水或0.5％鹽酸利多卡因稀釋，還可再用5％葡萄糖溶液或注射用0.9％生理鹽水進(jìn)一步稀釋。或者，為了制備外敷用的軟膏劑，可以使用例如凡士林作為賦形劑。
本發(fā)明的包含N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽的藥物組合物可以每天單劑量給藥或多劑量給藥。本發(fā)明藥物組合物的給藥量根據(jù)給藥對(duì)象的年齡、病情、需治療的癥狀以及給藥方式等而變。但一般對(duì)于體重約為75公斤成年病人來(lái)說，本發(fā)明的藥物組合物以每天1-100000毫克的劑量給藥，優(yōu)選10-10000毫克，以活性組分計(jì)。
雖然不希望受特定理論的束縛，但是據(jù)信，N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽通過調(diào)節(jié)生物波，促進(jìn)細(xì)胞再分布和穩(wěn)定不利環(huán)境下的溶酶體膜，從而治療并控制非特異性炎癥和阻止損傷的進(jìn)一步擴(kuò)大。該化合物幾乎沒有毒性，克服了激素等藥物應(yīng)用于非特異性炎癥治療所帶來(lái)的諸多副作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明及其有益效果，但是應(yīng)該明白，這些實(shí)施例僅是為了舉例說明本發(fā)明，而不在任何方面構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1.式(I)化合物的促波試驗(yàn)1、試驗(yàn)材料和方法1.1樣品式(I)化合物純品。
1.2試驗(yàn)材料菌種奇異變形桿菌應(yīng)符合如下生化反應(yīng)特征動(dòng)力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脫氨酶(+)。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成分1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2-7.4)。
1.3試驗(yàn)方法對(duì)照樣在LB平板中心點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)；試驗(yàn)樣在LB平板中加入終濃度為0.5％的式(I)化合物，同法點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)。
2、試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)在對(duì)照樣中顯示出不斷向外擴(kuò)展，間隔3小時(shí)的同心環(huán)；在試驗(yàn)樣中，不但形成每隔3小時(shí)出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對(duì)照相比，在每條環(huán)上顯示出許多細(xì)小的波動(dòng)環(huán)。
本試驗(yàn)采用生物波波動(dòng)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，用以研究?I)化合物的促波作用，結(jié)果可見式(I)化合物不僅可以使細(xì)菌細(xì)胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動(dòng)表現(xiàn)出更加微細(xì)的波動(dòng)方式，表明式(I)化合物對(duì)生物波動(dòng)是有促進(jìn)作用的。這種促波作用有助于解釋式(I)化合物治療物理和/或化學(xué)因素引起的非特異性炎癥及其癥狀控制的機(jī)理。
實(shí)施例2.式(I)化合物的毒理試驗(yàn)進(jìn)行式(I)化合物的毒理試驗(yàn)，包括1、急性毒理試驗(yàn)包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗(yàn)；2、Ames試驗(yàn)；3、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)；4、鼠精子畸性試驗(yàn)；5、小鼠睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)；6、慢性致死試驗(yàn)；7、亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗(yàn)；8、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)論表明式(I)化合物急性毒性試驗(yàn)劑量超過2g/kg時(shí)，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已達(dá)到1g/kg，經(jīng)四周試驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對(duì)小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無(wú)影響。這些試驗(yàn)證明式(I)化合物屬無(wú)毒物質(zhì)。
實(shí)施例3.動(dòng)物試驗(yàn)1、燒傷試驗(yàn)選擇Wistar大鼠20只，隨機(jī)分為2組，即對(duì)照組和試驗(yàn)組。兩組均采用紗布蒸餾水熱捂的辦法，造成燒傷模型。對(duì)照組動(dòng)物不進(jìn)行治療，試驗(yàn)組動(dòng)物采用“式(1)化合物”固體粉末敷在局部治療。結(jié)果3天后，試驗(yàn)組大鼠有8只結(jié)痂，而對(duì)照組大鼠只有2只大鼠結(jié)痂，且痂下仍有膿液積聚，兩者在燒傷反應(yīng)上有明顯區(qū)別。
當(dāng)用N-乙酰氨基葡萄糖鹽酸鹽代替N-乙酰氨基葡萄糖進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)組大鼠有6只結(jié)痂，創(chuàng)面修復(fù)完好，與對(duì)照組有顯著差別。
2、鈍性撕裂動(dòng)物試驗(yàn)隨機(jī)選取昆明種小鼠30只，隨機(jī)分為2組，即對(duì)照組10只和試驗(yàn)組20只。兩組均采用鈍性撕裂的方法，對(duì)小鼠后肢的大腿肌肉造成鈍性撕裂后組織的非特異性損傷。表現(xiàn)為受傷側(cè)肢體不能自由伸屈和隨意運(yùn)動(dòng)，局部腫脹，疼痛(不能觸摸)。對(duì)照組10只小鼠正常飼養(yǎng)，試驗(yàn)組給N-乙酰氨基葡萄糖水溶液，藥物濃度為5％重量，10只以腹腔注射，10只以局部肌肉注射方式給藥，注射量均為1毫升。結(jié)果用藥7天后，兩組之間動(dòng)物反應(yīng)不同。對(duì)照組動(dòng)物病變?cè)谠谢A(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展或維持，有4只發(fā)展為受傷側(cè)肢癱瘓，并且另有4只伸屈功能障礙。試驗(yàn)組小鼠除1只癱瘓外(出現(xiàn)于腹腔注射組)，其余均可自由地活動(dòng)。兩組相比，差別非常顯著。
該試驗(yàn)中當(dāng)用N-乙酰氨基葡萄糖硫酸鹽代替N-乙酰氨基葡萄糖時(shí)(劑量、給藥方法等均同上)，得到同上所述相近的結(jié)果。試驗(yàn)組有2只小鼠出現(xiàn)伸屈功能障礙，2只受傷側(cè)肢癱瘓，與對(duì)照組相比，有較明顯差別。
實(shí)施例4.燒傷治療試驗(yàn)在第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院燒傷科聯(lián)合研究中，曾選擇10例燒傷病人，在其自愿情況下對(duì)創(chuàng)面使用N-乙酰氨基葡萄糖無(wú)菌散劑，使用劑量根據(jù)創(chuàng)面大小不等，連續(xù)使用3天，從第4天起觀察，可見創(chuàng)面四周的新生組織不斷生出，每天向中心擴(kuò)張1-2mm，同時(shí)伴隨水腫減輕，血管慢慢收縮，分泌物減少。
實(shí)施例5.外傷治療試驗(yàn)收集8例外傷患者，多為面部和前臂擦傷。以N-乙酰氨基葡萄糖少許與凡士林加在一起制成涂膏，濃度為1克/10克，涂在患部，使用劑量根據(jù)創(chuàng)面大小不等，連用3天?？梢娒娌坎羵麆?chuàng)面迅速愈合并且面部不留疤痕。
實(shí)施例6.冷凍傷治療試驗(yàn)在學(xué)員中觀察20名具有不同程度冷凍傷的患者，試驗(yàn)組采用N-乙酰氨基葡萄糖10％重量水溶液局部給藥，根據(jù)癥狀和個(gè)體情況，給藥劑量分別為每日1毫升至10毫升不等。試驗(yàn)組表現(xiàn)為早期恢復(fù)，進(jìn)而消炎消腫。另10名對(duì)照組，癥狀一直持續(xù)，紅、腫、痛的炎性表現(xiàn)明顯。
權(quán)利要求
1.N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽在制備用于治療物理、化學(xué)因素引起的非特異性炎癥的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物為水劑、酒劑、膏劑、散劑或注射劑型。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述藥物中N-乙酰氨基葡萄糖的濃度為0.1-10％重量。
4.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述藥物以1-100000mg/天/75公斤體重的劑量給藥，劑量以活性組分計(jì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－乙酰氨基葡萄糖在制備用于治療物理、化學(xué)因素引起的非特異性炎癥及控制癥狀的藥物中的應(yīng)用。以N－乙酰氨基葡萄糖為主要活性成分的制劑用于物理、化學(xué)因素所致的非特異性炎癥的治療，具有療效顯著、配制方便，無(wú)副作用的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1533774SQ03108278
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者徐啟旺, 劉俊康, 袁澤濤 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)