專利名稱：甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝——抗感染的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗生素注射劑及其制備工藝，具體地說，是一種化學(xué)名稱為(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量為414.41的甲磺酸帕珠沙星制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液，以及供臨用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液。
背景技術(shù)：
喹諾酮類藥物是一類較新的合成抗菌藥，它和其它抗菌藥的作用不同，它以細(xì)菌的DNA為作用靶，通過阻礙DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II和IV發(fā)揮作用使細(xì)菌DNA無法形成超螺旋，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞無法分裂繁殖。它對(duì)細(xì)菌具有選擇性毒性作用。細(xì)菌對(duì)許多抗生素的耐藥性可因質(zhì)粒傳導(dǎo)而廣泛傳播，但喹諾酮類藥物不易受質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥性的影響，因而與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。喹諾酮類藥物的抗菌譜在不斷拓寬，從單一抗革蘭氏陰性菌的窄譜發(fā)展到抗革蘭氏陰性和陽性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體的超廣譜，確立了它們?cè)诳垢腥舅幬镏械闹鲗?dǎo)地位。
在當(dāng)今國際市場(chǎng)上，喹諾酮類在抗菌藥物市場(chǎng)中的份額正以驚人的速度增長。1985年世界喹諾酮類銷售額僅1.04億美元，1988年上升至10億美元，1992年達(dá)到22億美元，1996年升到60億美元，令業(yè)內(nèi)人士刮目相看。第二代氟喹諾酮代表產(chǎn)品諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等，其綜合臨床療效對(duì)革蘭氏陰性菌來講，達(dá)到了第一代、第二代頭孢菌素的效果。其中環(huán)丙沙星的抗菌活性最強(qiáng)，最受臨床青睞，1990年全球銷售額即達(dá)8億美元，位居所有抗感染藥物的第二位，在之后幾年內(nèi)，環(huán)丙沙星仍保持暢銷，年銷售額達(dá)15億美元。90年代上市的第三代新型氟喹諾酮代表產(chǎn)品司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星和阿拉沙星等，其抗菌譜擴(kuò)大到抗革蘭氏陽性及陰性菌、衣原體、支原體及細(xì)胞內(nèi)致病菌，抗菌活性也大大提高，同時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)及安全性也有很大的改善，綜合臨床療效達(dá)到或超過第三代頭孢菌素的效果。其中左氧氟沙星最優(yōu)，并得到了廣泛應(yīng)用，據(jù)日本國內(nèi)統(tǒng)計(jì)，1988年左氧氟沙星年銷售240億日元，位居所有處方藥第四位，抗感染藥物第一位，這是喹諾酮藥物發(fā)展史上的一個(gè)里程碑。
我國14城市2001年上半年樣本醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示抗感染藥占購藥總額的29.54％，其中喹諾酮類藥物占抗感染藥總額的14.89％，位居第三位，居前2位的頭孢類和青霉素類下降趨勢(shì)明顯，而喹諾酮類的增勢(shì)強(qiáng)勁，逼近青霉素類藥品的份額。喹諾酮類藥物是當(dāng)前抗感染藥的研發(fā)熱點(diǎn)，此類藥物同許多抗菌藥物間無交叉耐藥性，此特點(diǎn)有利用它的推廣應(yīng)用；目前市場(chǎng)上銷售額最高的三個(gè)喹諾酮類藥物一左旋氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星屬于第三代。
第四代最新喹諾酮類藥物如加替沙星(Gatifloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)和羅氟沙星-(Noxlfloxacin)等，其結(jié)構(gòu)和藥理特性又有了極大改善。甲磺酸帕珠沙星(PazufloxacinMesilate，T-3762)的研制開發(fā)顯示出以下優(yōu)點(diǎn)1、很高的血藥濃度和良好的組織移行性，還具有可與β-內(nèi)酰胺系類藥物相匹敵的臨床效果和安全性，可作為注射用抗生素藥物使用。
2、廣泛的適應(yīng)癥范圍，對(duì)輕度～重度感染癥表現(xiàn)優(yōu)越的臨床效果。除對(duì)各種感染病癥表現(xiàn)出良好的臨床效果外，甲磺酸帕珠沙星還具有較低的中樞神經(jīng)作用，臨床副作用發(fā)生率也較低。
3、對(duì)各種細(xì)菌感染性疾病曾用其他藥物無效者甲磺酸帕珠沙星也有較好的療效，具有廣闊抗菌譜和強(qiáng)大抗菌效力，而且因和β-內(nèi)酰胺類及氨基糖苷類藥物的作用機(jī)制不同，還可以這些抗生素?zé)o效時(shí)發(fā)揮效果。
1.抗菌活性(1)體外抗菌活性甲磺酸帕珠沙星對(duì)臨床分離菌的體外活性，并與氧氟沙星、環(huán)丙沙星、IPM、CAZ、GM和MINO作對(duì)照。在革蘭氏陽性菌中，甲磺酸帕珠沙星對(duì)金葡菌和表葡菌的MIC90為0.25-4μg/ml，而對(duì)耐甲氧西林的金葡菌的活性(MIC9016μg/ml)優(yōu)于所有對(duì)照藥。對(duì)包括腸桿菌科和耐IPM及耐GM的綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌的活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)，優(yōu)于其它對(duì)照藥。
甲磺酸帕珠沙星對(duì)臨床分離的厭氧菌(1994-1997)的體外活性，并與托氟沙星、環(huán)丙沙星、IPM和CAZ作對(duì)照。甲磺酸帕珠沙星的活性弱于托氟沙星和IPM，與環(huán)丙沙星和CAZ相當(dāng)，其中僅對(duì)某些菌的活性優(yōu)于CAZ。甲磺酸帕珠沙星對(duì)Clostridium perfringens、Fusobaterium nucleatum和某些消化鏈球菌，Porphyromonas spp.，某些Prevotella，痤瘡丙酸桿菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性，濃度為1.56μg/ml時(shí)，可抑制厭氧菌的90％，但對(duì)脆弱擬桿菌和prevotella bivia的活性較弱，即使?jié)舛雀哌_(dá)6.25μg/ml，也僅能抑制此2菌的50％。
甲磺酸帕珠沙星對(duì)婦產(chǎn)科臨床分離菌的體外活性研究結(jié)果表明，對(duì)無乳鏈球菌、gardnerella Vaginalis、大腸桿菌、綠膿桿菌、Peptostfeptococcusmagnus、脆弱擬桿菌和prevotella bivia的MIC50分別為3.13、6.25、0.025、0.78、6.25、6.25和12.5μg/ml；對(duì)無乳鏈球菌、gardnerella Vaginalis、大腸桿菌、綠膿桿菌、Peptostreptococcus magnus、脆弱擬桿菌和prevotellabivia的MIC90分別為3.13、6.25、0.10、12.5、25、12.5和25μg/ml。由此說明，甲磺酸帕珠沙星與另一種對(duì)厭氧菌具有相對(duì)活性的抗菌劑配伍用藥可治療婦產(chǎn)科感染。
甲磺酸帕珠沙星的體外研究結(jié)果還表明其體外活性與環(huán)丙沙星和左氟沙星幾乎相當(dāng)，與非腸道用藥β-內(nèi)酰胺抗菌劑、IPM、flomoxef(FMOX)和ceftazidime(CAZ)無交叉耐藥性。
將甲磺酸帕珠沙星與CAZ、IPM、GM和環(huán)丙沙星進(jìn)行體外抗菌活性對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對(duì)革蘭氏陰性菌和陽性菌的抗菌譜比CAZ和GM寬，與IPM和環(huán)丙沙星相似。對(duì)臨床分離的革蘭氏陽性鏈球菌的M1C90為3.13μg/ml，弱于IPM和環(huán)丙沙星，而對(duì)喹諾酮敏感性的鏈球菌和腸球菌的MIC90為0.2-6.25μg/ml，強(qiáng)于CAZ。甲磺酸帕珠沙星對(duì)包括耐cephem的腸桿菌和耐CAZ、IPM、GM的綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌的MIC90為0.025-50μg/ml。由此說明，甲磺酸帕珠沙星對(duì)幾乎所有革蘭氏陰性菌的活性強(qiáng)于CAZ，IPM和GM。
(2)體內(nèi)抗菌活性一項(xiàng)對(duì)由包括MRSA、耐IPM和GM的綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陽性菌和陰性菌引起的小鼠系統(tǒng)感染的保護(hù)作用顯示，甲磺酸帕珠沙星也可用于治療小鼠的肺部感染和尿道感染。
表1.甲磺酸帕珠沙星、環(huán)丙沙星和左氟沙星對(duì)臨床分離菌的體外抗菌活性比較試驗(yàn)結(jié)果(M1C90，μg/ml)細(xì)菌(株)環(huán)丙沙星 甲磺酸帕珠沙星左氧氟沙星金葡菌(64)12.5 25 ＞100金葡菌(37)3.13 3.13 6.25金葡菌(21)25 50 ＞100表葡菌(45) 3.13 3.133.13表葡菌(32)25 25 50化膿性鏈球菌(34) 3.13 0.780.78肺炎鏈球菌(26) 3.13 1.561.56糞腸球菌(27) 3.13 1.561.56E.faecalis(27) 6.25 251.56E.avium(27)6.25 3.131.56大腸桿菌 0.20 0.200.10費(fèi)氏檸檬酸桿菌(34) 0.20 0.390.10肺炎桿菌(39) 0.05 0.100.10腸道陰溝桿菌(38) 0.10 0.200.10腸道產(chǎn)生桿菌(36) 0.05 0.100.05粒質(zhì)沙雷氏菌(37) 6.25 12.512.5奇異變形桿菌(33) 0.05 0.200.10普通變形桿菌(36) 0.025 0.100.05摩根氏菌(36) 0.013 0.100.013雷極氏氏變形桿菌(27) 3.13 12.525綠膿桿菌(57) 100＞100100綠膿桿菌(30) 6.25 256.25乙酸鈣不動(dòng)桿菌(28) 0.78 0.780.78流感嗜血桿菌(47) 0.025 0.050.05粘膜炎微球菌(36) 0.10 0.100.10淋病奈瑟氏菌(24) 0.025 0.050.013
(3)抗菌后效應(yīng)甲磺酸帕珠沙星，環(huán)丙沙星，GM，IPM和CAZ對(duì)肺炎桿菌3K-25的PAE分別為2.96h，1.73h，1.23h，0.380h和0.103h，對(duì)綠膿桿菌KU-1的PAE分別為2.85h，2.09h，1.731.83h和0.0286h。由此可見，甲磺酸帕珠沙星的PAE優(yōu)于所有對(duì)照藥。
甲磺酸帕珠沙星對(duì)大腸桿菌和綠膿桿菌的PAE取決于濃度和處理時(shí)間，而濃度因素更為重要。一般說來，處理時(shí)間相同時(shí)，濃度越大，其PAE越長。
2.藥代動(dòng)力學(xué)(1)動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)小鼠、大鼠、家兔和狗單次靜注甲磺酸帕珠沙星的藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，如單次靜注本品5min時(shí)血藥濃度為4.77-6.83μg/ml，由此說明，其血藥濃度無明顯種屬差異。大鼠試驗(yàn)顯示，甲磺酸帕珠沙星可迅速分布于除腦組織外的各組織中(主要分布于腎中，在其它組織中的濃度與血藥濃度相當(dāng))。主要由尿中以原藥排泄，如對(duì)小鼠、大鼠、家兔和狗單次靜注本品后24h尿回收率分別為44.7％、74.3％、54.9％和56.6％。而24h大鼠膽汁中原藥回收率僅2.2％。對(duì)大鼠進(jìn)行的劑量(5-100mg/kg)相關(guān)試驗(yàn)說明，其AUC與劑量成線性關(guān)系，而尿中回收率與劑量大小幾乎無關(guān)。多次用藥(2次/日，6天)與單次用藥時(shí)的血藥濃度和尿中回收率無明顯差異。其主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2。
表2.動(dòng)物靜注甲磺酸帕珠沙星的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(劑量5mg/kg)

大鼠、小鼠給以14C標(biāo)記甲磺酸帕珠沙星5mg/kg單次及反復(fù)靜注后其血濃度、分布及排泄結(jié)果大鼠、小鼠單次靜注全身總清除率分別為1.03、1.211/h/kg，分布容積分別為1.25、0.991/kg，血液中放射物濃度變化呈雙相變化，消失相的半衰期分別為1.49小時(shí)、1.91小時(shí)；大鼠、小鼠主要排泄途徑都是腎臟，大鼠約77％、小鼠約68％經(jīng)尿液排出，剩余由糞便排出，大鼠膽汁排泄率約為18％；臟器及組織內(nèi)濃度是腎臟、肝臟為最高，其它則全身廣泛分布，但轉(zhuǎn)移到大腦、脊髓者甚少；哺乳雌性大鼠給藥后，其乳汁中轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)有更高濃度的放射物(與血中濃度比為1.5-3.2)；妊娠第20、21日雌性大鼠給藥后放射物通過胎盤轉(zhuǎn)移進(jìn)胎兒體內(nèi)(與母體血漿濃度比為0.2-0.8)，胎兒藥物濃度比母體血中濃度變化稍晚一些；大鼠每日1次反復(fù)靜注10天后排泄情況沒有變化，藥物迅速被排泄體內(nèi)未見殘留；大鼠每日1次反復(fù)給藥10天后，體內(nèi)分布與單次給藥幾乎一樣未見藥物蓄積的臟器、組織。小鼠給以14C標(biāo)記物(帕珠沙星為5mg/kg)給藥后尿液中多為葡萄糖醛酸結(jié)合物；大鼠幾乎大部分為未代謝的原藥直接排泄在尿中；大鼠排泄于膽汁中的未變化原藥非常少；動(dòng)物除主要代謝產(chǎn)物為葡萄糖醛酸結(jié)合物外，還有葡萄糖加合物-帕珠沙星M1，家兔、猴還檢出氧化的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3，猴中這些氧化物較多；人靜注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星為400mg)后大部分排泄尿中，給藥量約94％為未變化原藥，剩余5.7％為葡萄糖醛酸結(jié)合物，此外還有微量的帕珠沙星M2及帕珠沙星M3；人反復(fù)靜注甲磺酸帕珠沙星(含帕珠沙星300mg，每日2次，連續(xù)5日)主要代謝物為葡萄糖醛酸結(jié)合物的排泄率與單次給藥沒有差異。
(2)人體藥代動(dòng)力學(xué)健康志愿者單劑靜脈滴注甲磺酸帕珠沙星50、100、200、400和500mg，多劑靜脈滴注300和500mg/2日/天和500mg/3日/天，持續(xù)5天。
在單劑給藥時(shí)，5種劑量的Cmax(30min滴注完時(shí))分別為1.28、2.68、4.61、9.93和11.0μg/ml，T1/2為1.74-1.88h，Cmax和AUC與劑量呈線性關(guān)系。主要由尿中排泄，24h中排泄約為劑量的89.5-93.3％排泄率與劑量幾乎無關(guān)。多劑用藥時(shí)，血藥濃度最大值出現(xiàn)在第一天，尿排泄率未見增大。靜脈滴注時(shí)間為60min的Cmax是靜脈滴注時(shí)間為30min的80％。單劑1000mg未出現(xiàn)安全性問題。與丙磺舒配伍用藥時(shí)，其血漿半衰期延長，而尿排泄率降低。甲磺酸帕珠沙星的藥代動(dòng)力學(xué)、抗菌活性和臨床試驗(yàn)證明，甲磺酸帕珠沙星不存在安全性問題。
表3 甲磺酸帕珠沙星健康志愿者單劑靜注的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

(3)高齡腎功能損傷患者藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)7名老年患者(71-88歲)中研究了甲磺酸帕珠沙星的藥代動(dòng)力學(xué)，根據(jù)肌酸肝的清除率(Ccr)將患者分為三組，點(diǎn)注甲磺酸帕珠沙星(30min滴完)，結(jié)果顯示(表3)，點(diǎn)注完畢即達(dá)Cmax；重度腎功能損傷患者的血藥濃度的降低速度小于中度腎功能患者；存在與腎功能損傷程度相關(guān)的T1/2延長，AUC減少和尿中排泄的減少。
腎功能減退的患者甲磺酸帕珠沙星清除率下降，消除半衰期延長，為避免藥物蓄積，應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。血液透析和連續(xù)腹膜透析不能從體內(nèi)排除甲磺酸帕珠沙星。
表4.甲磺酸帕珠沙星高齡腎功能損傷患者單劑量點(diǎn)注(300mg)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

3.毒理學(xué)(1)急性毒性大鼠、狗和猴單劑靜注甲磺酸帕珠沙星，結(jié)果顯示，其LD50分別為260-391、260-521和260-520mg/kg。
(2)長期毒性大鼠連續(xù)3月靜注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，劑量分別為4、，13、，39和130mg/kg的長期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對(duì)大鼠的無毒害(關(guān)節(jié)軟骨無異常)劑量為13mg/kg。
雌、雄cynomolgus猴連續(xù)13周靜注甲磺酸帕珠沙星，每日1次，劑量分別為26、52和104mg/kg的長期毒性和4周回復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對(duì)雌、雄cynomolgus猴的無毒害劑量＞104mg/kg。
(3)生殖毒性大鼠在器官發(fā)育期(妊娠第7-17天期間)靜注甲磺酸帕珠沙星對(duì)其生殖發(fā)育影響的研究結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對(duì)親代大鼠的一般毒性、生殖毒性和對(duì)胎兒發(fā)育的無毒害劑量均為156mg/kg。
4.臨床研究甲磺酸帕珠沙星在內(nèi)科領(lǐng)域的臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效以及安全性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，對(duì)呼吸道感染的臨床總有效率75.1％(181/241)，細(xì)菌總清除率分別為69.2％(72/104)，其中對(duì)慢性呼吸道感染的有效率為76.1％(67/88)，對(duì)肺炎/肺化膿的有效率為75.7％(109/144)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0％，實(shí)驗(yàn)室檢查異常率為14.3％。
甲磺酸帕珠沙星治療復(fù)雜性尿路感染的臨床總有效率為78.7％，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽性菌的總清除率分別為79.3％85.9％，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.1％，實(shí)驗(yàn)室檢查異常率為8.0％。
外科學(xué)領(lǐng)域?qū)谆撬崤林樯承堑寞熜Ш徒M織濃度分布研究結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星對(duì)腹腔內(nèi)感染、膽道感染、創(chuàng)傷感染和術(shù)后肺炎的臨床有效率分別為78.3％(18/23)、86.7％(13/15)、73.7％(14/19)和86.7％(13/15)，對(duì)敗血癥(2例)、蜂窩織炎(1例)、骨髓炎(1例)和肛門周圍膿腫(1例)均為顯效，總有效率為81.8％(63/77)。對(duì)混合菌(含綠膿桿菌)感染的有效率為80.0％(12/15)。未出現(xiàn)不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查異常率為12.5％(10/80)。
婦產(chǎn)科領(lǐng)域?qū)谆撬崤林樯承堑寞熜Ш驮诟鼓ず笄粷B出液中的濃度分布研究結(jié)果表明，對(duì)5名子宮摘除婦女點(diǎn)注甲磺酸帕珠沙星(點(diǎn)注時(shí)間30min)，結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星在血清和腹膜后腔滲出液中達(dá)峰時(shí)間分別為點(diǎn)注完后15-30min和1.5-2.5h，而在二者中的最高平均濃度分別為20.89和6.98μg/ml。甲磺酸帕珠沙星對(duì)腹膜后腔炎的有效率為100％(5/5其中顯效1例，有效4例)，臨床分離菌的清除率為87.5％(7/8)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常。研究結(jié)果表明，每日劑量600mg或1000mg即可有效治療婦產(chǎn)科感染。
靜注甲磺酸帕珠沙星對(duì)復(fù)雜性尿路感染的臨床療效和安全性?？倲?shù)179例，可評(píng)價(jià)療效150例，其中一次300mg，每日二次，49例；一次500mg，一日二次，100例；一次500mg，一日三次，1例，療程為5天。治療結(jié)果表明，顯效率37.3％(56/150)，有效率41.3％(62/150)，總有效率78.7％(118/150)。按病種分的有效率分別為腎盂腎炎75.9％(44/58)，膀胱炎80.4％(74/92)。按給藥量分的有效率分別為一日二次，一次300mg者，81.6％(40/49)；一日二次，一次500mg者，77.0％(77/100)；一次500mg，一日三次者100％(1/1)。其細(xì)菌學(xué)療效如下細(xì)菌總清除率85.9％(201/234)，其中對(duì)G+菌為79.3％(88/111)，對(duì)G-菌為91.9％(113/123)。用于評(píng)價(jià)副作用的179例中有2例出現(xiàn)可能與藥物相關(guān)的副作用，1例為中度腹瀉，另1例為輕度嘔吐和惡心與中度的腹瀉兼有之，2例均為高齡患者(71歲和81歲)，副作用發(fā)生率1.1％(2/179)。試驗(yàn)室檢查異常出現(xiàn)率8％(13/163)，主要是輕到中度的轉(zhuǎn)氨酶升高和嗜酸性細(xì)胞增加，這種升高或增加與劑量有相關(guān)性趨勢(shì)。
靜注甲磺酸帕珠沙星在治療呼吸道感染方面的療效和安全性?？倲?shù)278例，可用于療效評(píng)價(jià)241例，用藥劑量絕大部分為一日600mg(分二次)和一日1000mg(分二次)，兩者共計(jì)232例，占96.3％(232/241)，個(gè)別病例為一日900mg(分三次)或1500mg(分三次)，或一日一次300mg或一日一次500mg，療程3-14天。治療結(jié)果表明，顯效率17.8％(43/241)，有效率57.3％(138/241)，總有效率為75.1％(181/241)，其中慢性呼吸道感染有效率為76.1％(67/88)，肺炎和肺化膿有效率為75.7％(109/144)。在241例中，有60例為使用其它抗菌劑(包括β-內(nèi)酰胺和喹諾酮類)治療失敗的病例，在使用甲磺酸帕珠沙星后，顯效率為10.0％(6/60)，有效率為53.3％(32/60)，總有效率為63.3％(38/60)。按使用劑量分，一日600mg(分二次)，總有效率為74.2％(49/66)；一日1000mg(分二次)，總有效率為74.7％(124/166)，二者無顯著性差異。細(xì)菌學(xué)療效結(jié)果如下陰轉(zhuǎn)率為69.2％(72/104)，其中G+菌單獨(dú)感染的陰轉(zhuǎn)率為82.9％(29/35)，G-菌單獨(dú)感染的陰轉(zhuǎn)率為67.3％(37/55)，復(fù)合感染的陰轉(zhuǎn)率為42.9％(6/14)。G+菌的清除率為77.6％(38/49)，G-菌的清除率為68.6％(48/70)。副作用發(fā)生率為4％(11/276)，主要為輕至中度的頭疼、頭暈、藥疹、腹瀉、胃部不適感等。試驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率為14.3％(36/252)，主要是轉(zhuǎn)氨酶(包括GOT和GPT)升高占6.3％(16/252)和嗜酸性細(xì)胞增多占4.8％(12/252)。
靜注甲磺酸帕珠沙星對(duì)外科感染的療效和安全性?？倲?shù)83例，可用于評(píng)價(jià)療效77例，用藥劑量一日600mg(分二次)19例，一日1000mg(分二次)50例，兩者占89.6％(69/77)，1500mg(分三次)5例，中間改變劑量3例，療程5-14日。結(jié)果表明，顯效率37.7％(29/77)，有效率44.2％(34/77)，總有效率81.8％(63/77)。其中，腹腔內(nèi)感染有效率78.3％(18/23)，膽道感染有效率86.7％(13/15)，創(chuàng)傷二次感染有效率73.7％(14/19)，術(shù)后肺炎有效率86.7％(13/15)，敗血癥、蜂窩織炎、骨髓炎和肛周膿腫5例全部顯效。按劑量分，一日600mg(分二次)有效率73.7％(14/19)，一日1000mg(分二次)有效率84.0％(42/50)，后者高于前者。在77例中有40例為使用其它抗生素(包括β-內(nèi)酰胺和喹諾酮類)治療失敗的病例，用本品治療后，顯效率37.5％(15/40)，有效率32.5％(13/40)，總有效率70％(28/40)。細(xì)菌學(xué)效果如下G+菌清除率45％(5/11)，G-菌清除率84.6％(11/13)，厭氧菌清除率66.7％(2/3)。在77例中未發(fā)現(xiàn)副作用。試驗(yàn)室檢查異常出現(xiàn)率12.5％(10/80)，主要是轉(zhuǎn)氨酶(包括GOT和GPT)升高、嗜酸性細(xì)胞增加以及白細(xì)胞減少。
靜注甲磺酸帕珠沙星對(duì)5例婦產(chǎn)科感染的療效和安全性。5例為中到重度的骨盆腹膜炎，一日600mg(分二次)1例，一日1000mg(分二次)4例，療程4-11天。治療結(jié)果為顯效1例，有效4例，臨床總有效率100％(5/5)。細(xì)菌清除率87.5％(7/8)，未清除的一株是糞腸球菌，未發(fā)現(xiàn)副作用，試驗(yàn)室檢查也未出現(xiàn)異常。
綜上所述，甲磺酸帕珠沙星是新一代高效、廣譜、安全性良好的喹諾酮類抗生素，研制開發(fā)其制劑將取得巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
發(fā)明目的本發(fā)明通過制備甲磺酸帕珠沙星供注入體內(nèi)的滅菌溶液，以及供臨床前配成溶液的無菌粉末或濃溶液的方法，滿足臨床用藥需求，達(dá)到安全、有效的治療目的。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案注射劑的藥物的活性成分是甲磺酸帕珠沙星，其化學(xué)名稱為(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C16H15FN2O4·CH4SO3，分子量為414.41。
將甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加劑可以制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液。
將甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加劑可以制成供臨用前配成溶液的無菌凍干粉針或濃溶液。
將甲磺酸帕珠沙星加附加劑可以制成供臨用前配成溶液的無菌粉針。
本發(fā)明注射劑中甲磺酸帕珠沙星的單劑量(以帕珠沙星計(jì))為100mg至500mg。
用作本發(fā)明注射劑的附加劑有抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、惰性氣體、pH調(diào)節(jié)劑、等張調(diào)節(jié)劑、填充支架劑等。
本發(fā)明注射劑中的抗氧劑包括但不限于焦亞硫酸鹽(鉀或鈉)(0.01％至0.1％)、亞硫酸鹽(0.01％至0.5％)、亞硫酸氫鈉(0.01％至0.5％)、硫代硫酸鈉(0.01％至0.5％)、甲醛合次硫酸氫鈉(0.1％至0.2％)、硫脲(0.05％至0.1％)、抗壞血酸(0.05％至0.2％)、硫代甘油(0.1％至0.5％)、谷胱甘肽(0.01％至0.2％)、丙氨酸(0.01g％至0.5g％)、半胱氨酸(0.01％至0.5％)、沒食子酸及其酯類(丙酯、辛酯0.01％至0.1％)、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(0.01％至0.1％)、二叔丁對(duì)甲酚(0.01％至0.5％)、生育酚(α、β、δ0.01％至0.1％)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(0.01％至0.5％)、抗壞血酸棕櫚酸酯(0.01％至0.5％)等。
本發(fā)明注射劑中的金屬絡(luò)合劑包括但不限于乙二胺四乙酸二鈉(0.01％至0.05％)或枸椽酸、酒石酸之類二羧酸化合物等。
本發(fā)明注射劑中的惰性氣體包括但不限于氮、氬、氖、氪氣體及二氧化碳?xì)怏w等。
本發(fā)明注射劑中的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于甲磺酸、馬來酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽，例如谷氨酸、鹽酸L-半胱氨酸等。
本發(fā)明注射劑中的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于葡萄糖(5％)、氯化鈉(0.9％)、甘油(2.25％)、硫酸鈉(1.6％)等。
本發(fā)明注射劑中的填充支架劑包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物、水解明膠與甘露醇混合物等。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量甲磺酸帕珠沙星(以下帕珠沙星計(jì))100mg至500mg，加pH調(diào)節(jié)劑(甲磺酸)及注射用水，加熱、攪拌、炭脫、粗濾、精濾、灌裝入1ml至20ml安瓿中，高溫滅菌，制成1ml至20ml的滅菌小容量注射液。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星計(jì))100mg至500mg，加pH調(diào)節(jié)劑(甲磺酸)、等張調(diào)節(jié)劑(5％葡萄糖和/或0.9％氯化鈉)及注射用水，加熱、攪拌、炭脫、粗濾、精濾、灌裝入50ml至500ml輸液瓶中，高溫滅菌，制成50ml至500ml的滅菌大容量注射液。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星計(jì))300mg至500mg，在無菌條件下制成供注射用無菌粉針。
本發(fā)明注射劑制備工藝為取單劑量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星計(jì))100mg，加pH調(diào)節(jié)劑(甲磺酸)、填充支架劑及注射用水，濾過，分裝，冷凍干燥制成供注射用的凍干無菌粉針。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明的甲磺酸帕珠沙星注射劑質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全有效。
下面經(jīng)過檢測(cè)說明本發(fā)明的有益效果檢測(cè)指標(biāo)及方法1.右旋異構(gòu)體檢測(cè) 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-手性溶液(取L-苯丙胺酸1.32g，硫酸銅1g，加水1000ml溶解后，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至3.5，搖勻，即得)(25∶75)為流動(dòng)相，流速為每分鐘1ml，檢測(cè)波長為322nm。理論板數(shù)按甲磺酸帕珠沙星計(jì)，應(yīng)不低于1500，左、右旋異構(gòu)體之間的分離度應(yīng)大于1.5。
測(cè)定法 精密量取本發(fā)明樣品適量，置10ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，精密量取上述溶液1ml至25ml量瓶中加流動(dòng)相至刻度，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液；另取消旋甲磺酸帕珠沙星，加流動(dòng)相制成1ml中含0.2mg的溶液，作為預(yù)試溶液。取預(yù)試溶液20μl注入液相色譜儀，各組分出峰順序依次為甲磺酸帕珠沙星的左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體。取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％～20％；再取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液色譜圖中如有右旋甲磺酸帕珠沙星峰，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積。
2.有關(guān)物質(zhì)檢測(cè) 照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行測(cè)定，精密量取本發(fā)明樣品適量，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，精密量取上述溶液2ml至25ml量瓶中加流動(dòng)相稀釋至刻度，作為供試品溶液；量取供試品溶液1ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％～20％；再取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時(shí)間的4倍，如顯雜質(zhì)峰，除溶劑峰外，各雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.5倍。
3.含量測(cè)定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以(0.05mol/L)枸椽酸溶液(用三乙胺調(diào)pH至4.0)-甲醇(62∶38)為流動(dòng)相，流速為每分鐘1ml，檢測(cè)波長為247nm。理論板數(shù)按甲磺酸帕珠沙星峰計(jì)，應(yīng)不低于2000。
測(cè)定法 精密量取本發(fā)明樣品適量，置200ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng)105℃干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星對(duì)照品約20mg至25ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液2ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，乘以0.7683，即得。含帕珠沙星應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
檢測(cè)結(jié)果一、實(shí)例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.10％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.15％。
3.含量98.7％。
二、實(shí)例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.12％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.13％。
3.含量101.3％。
三、實(shí)例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.09％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.11％。
3.含量99.2％。
四、實(shí)例4樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.16％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.17％。
3.含量97.3％。
五、實(shí)例5樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.12％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.18％。
3.含量100.3％。
六、實(shí)例6樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.10％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.10％。
3.含量101.8％。
七、實(shí)例7樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.13％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.14％。
3.含量103.5％。
八、實(shí)例8樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.11％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.19％。
3.含量102.7％。
九、實(shí)例9樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.12％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.15％。
3.含量98.2％。
十、實(shí)例10樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.16％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.14％。
3.含量99.3％。
十一、實(shí)例11樣品檢測(cè)結(jié)果
1.右旋異構(gòu)體0.11％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.11％。
3.含量98.2％。
十二、實(shí)例12樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.14％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.09％。
3.含量98.0％。
十三、實(shí)例13樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.15％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.17％。
3.含量99.2％。
十四、實(shí)例14樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.12％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.12％。
3.含量100.0％。
十五、實(shí)例15樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.10％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.13％。
3.含量103.3％。
十六、實(shí)例16樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.11％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.14％。
3.含量98.5％。
十七、實(shí)例17樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.15％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.17％。
3.含量97.2％。
十八、實(shí)例18樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.11％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.08％。
3.含量98.8％。
十九、實(shí)例19樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.13％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.11％。
3.含量96.3％。
二十、實(shí)例20樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.12％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.14％。
3.含量98.1％。
二十一、實(shí)例21樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.16％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.12％。
3.含量97.6％。
二十二、實(shí)例22樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.12％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.10％。
3.含量99.1％。
二十三、實(shí)例23樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.11％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.16％。
3.含量100.9％。
二十四、實(shí)例24樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.13％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.14％。
3.含量100.2％。
二十五、實(shí)例25樣品檢測(cè)結(jié)果1.右旋異構(gòu)體0.15％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.19％。
3.含量98.6％。
二十六、實(shí)例26樣品檢測(cè)結(jié)果
1.右旋異構(gòu)體0.19％。
2.有關(guān)物質(zhì)0.20％。
3.含量98.3％。
具體實(shí)施例方式
1、實(shí)例1處方甲磺酸帕珠沙星78.12g(以帕珠沙星計(jì)為60g)甲磺酸15mg注射用水加至1000ml，分裝成200支，5ml/支，300mg/支2、實(shí)例2處方甲磺酸帕珠沙星65.1g(以帕珠沙星計(jì)為50g)甲磺酸20mg注射用水加至1000ml，分裝成100支，10ml/支，500mg/支3、實(shí)例3處方甲磺酸帕珠沙星32.55g(以帕珠沙星計(jì)為25g)甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成50支，20ml/支，500mg/支4、實(shí)例4處方甲磺酸帕珠沙星130.2g(以帕珠沙星計(jì)為100g)甲磺酸20mg注射用水加至1000ml，分裝成1000支，1ml/支，100mg/支5、實(shí)例5處方甲磺酸帕珠沙星65.1g(以帕珠沙星計(jì)為50g)甲磺酸20mg注射用水加至1000ml，分裝成500支，2ml/支，100mg/支上述實(shí)例樣品制備工藝
(1)配料取處方量甲磺酸帕珠沙星及甲磺酸，加注射用水(40℃左右)至全量，攪拌使溶解，加活性炭，攪拌15分鐘。砂芯抽濾系統(tǒng)除去活性炭，取粗濾液，測(cè)定溶液的pH值及帕珠沙星含量合格后將粗濾液經(jīng)孔徑為0.45μm的微孔濾膜精濾后灌封1ml至20ml安瓿中，同時(shí)充入氮?dú)狻?br> (2)消毒將灌封好的安瓿置消毒柜內(nèi)，110℃，30min充水式濕法消毒，并用色水檢驗(yàn)漏封安瓿。
(3)燈檢、包裝，全檢后即得成品。
6、實(shí)例6處方甲磺酸帕珠沙星3.906g(以帕珠沙星計(jì)為3g)氯化鈉9g甲磺酸27mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，300mg/瓶7、實(shí)例7處方甲磺酸帕珠沙星3.906g(以帕珠沙星計(jì)為3g)葡萄糖50g甲磺酸27mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，300mg/瓶8、實(shí)例8處方甲磺酸帕珠沙星3.906g(以帕珠沙星計(jì)為3g)葡萄糖50g氯化鈉9g甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，300mg/瓶9、實(shí)例9處方甲磺酸帕珠沙星6.51g(以帕珠沙星計(jì)為5g)氯化鈉9g甲磺酸50mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，500mg/瓶
10、實(shí)例10處方甲磺酸帕珠沙星6.51g(以帕珠沙星計(jì)為5g)葡萄糖50g甲磺酸50mg注射用水加1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，500mg/瓶11、實(shí)例11處方甲磺酸帕珠沙星6.51g(以帕珠沙星計(jì)為5g)葡萄糖50g氯化鈉9g甲磺酸50mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，500mg/瓶12、實(shí)例12處方甲磺酸帕珠沙星1.302g(以帕珠沙星計(jì)為1g)葡萄糖9g甲磺酸15mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶13、實(shí)例13處方甲磺酸帕珠沙星1.302g(以帕珠沙星計(jì)為1g)葡萄糖50g甲磺酸15mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶14、實(shí)例14處方甲磺酸帕珠沙星1.302g(以帕珠沙星計(jì)為1g)葡萄糖50g氯化鈉9g甲磺酸15mg注射用水加至1000ml，分裝成10瓶，100ml/瓶，100mg/瓶
15、實(shí)例15處方甲磺酸帕珠沙星1.562g(以帕珠沙星計(jì)為1.2g)氯化鈉9g甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，300mg/瓶16、實(shí)例16處方甲磺酸帕珠沙星1.562g(以帕珠沙星計(jì)為1.2g)葡萄糖50g甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，300mg/瓶17、實(shí)例17處方甲磺酸帕珠沙星1.562g(以帕珠沙星計(jì)為1.2g)氯化鈉9g葡萄糖50g甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，300mg/瓶18、實(shí)例18處方甲磺酸帕珠沙星2.604g(以帕珠沙星計(jì)為2.0g)氯化鈉9g甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，500mg/瓶19、實(shí)例19處方甲磺酸帕珠沙星2.604g(以帕珠沙星計(jì)為2.0g)葡萄糖50g甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，500mg/瓶
20、實(shí)例20處方甲磺酸帕珠沙星2.604g(以帕珠沙星計(jì)為2.0g)氯化鈉9g葡萄糖50g甲磺酸30mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，500mg/瓶21、實(shí)例21處方甲磺酸帕珠沙星0.5208g(以帕珠沙星計(jì)為0.4g)氯化鈉9g甲磺酸15mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，100mg/瓶22、實(shí)例22處方甲磺酸帕珠沙星0.5208g(以帕珠沙星計(jì)為0.4g)葡萄糖50g甲磺酸15mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，100mg/瓶23、實(shí)例23處方甲磺酸帕珠沙星0.5208g(以帕珠沙星計(jì)為0.4g)氯化鈉9g葡萄糖50g甲磺酸15mg注射用水加至1000ml，分裝成4瓶，250ml/瓶，100mg/瓶上述實(shí)例樣品制備工藝(1)配料 取處方量甲磺酸帕珠沙星、氯化鈉和/或葡萄糖用總配液量2/3的注射用水在濃配缸內(nèi)溶解(80℃左右)，攪拌，使藥物全部溶解。用1％甲磺酸溶液(按處方中量計(jì)算)調(diào)pH。升溫，使溶液至沸，保溫10min，砂芯抽濾，除去活性炭，濾液進(jìn)稀配缸，再用注射用水沖洗濃配缸，并經(jīng)砂芯抽濾，濾液一并進(jìn)入稀配缸，并加注射用水至全量。攪拌均勻后在精濾系統(tǒng)(0.45μm微孔濾膜)循環(huán)5min。
(2)中間品檢測(cè)取精濾循環(huán)后的溶液測(cè)定pH值、氯化鈉和/或葡萄糖以及帕珠沙星的含量。
(3)灌封、消毒經(jīng)中間品檢測(cè)合格后，將稀配缸溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜精濾后灌裝，每瓶裝100ml，加膜，加塞，軋蓋，消毒(消毒條件為110℃、30min)。消毒時(shí)間到后，經(jīng)水循環(huán)冷卻，降溫至60℃以下出消毒柜，經(jīng)燈檢、包裝、成品檢驗(yàn)，即可得成品。
24、實(shí)例24處方甲磺酸帕珠沙星390.6g(以帕珠沙星計(jì)為300g)分裝成1000支，300mg/支25、實(shí)例25處方甲磺酸帕珠沙星651g(以帕珠沙星計(jì)為500g)分裝成1000支，500mg/支上述實(shí)例樣品制備工藝(1)玻璃瓶的處理先將玻璃瓶用離子交換水灌滿，在消毒柜中100℃ 30分鐘進(jìn)行熱處理。再置超聲洗滌器中超聲30″，倒去玻璃瓶內(nèi)離子交換水，再用經(jīng)微孔濾膜(0.45μm)過濾的注射用水反復(fù)沖洗玻瓶3次，濾干水后置烘箱內(nèi)，用180℃干熱滅菌1.5h。冷卻后即可分裝樣品，經(jīng)洗滌滅菌后的空瓶存放在無菌操作環(huán)境下進(jìn)行分裝樣品，分裝時(shí)間不超過24h。
(2)丁基橡膠瓶塞的處理先將橡膠塞倒入2％NaOH溶液(50～60℃)，攪拌洗滌片刻后(約1分鐘)撈起。用離子交換水沖洗至pH呈中性，用純水煮沸30分鐘，再用注射用水洗凈。加少許硅油進(jìn)行硅處理后，再用125℃干熱滅菌2.5小時(shí)，即可使用。
(3)分裝將原料無菌甲磺酸帕珠沙星藥粉末在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進(jìn)行分裝，加塞，軋蓋，異物檢查，樣品抽檢，即可。
26、實(shí)例26處方甲磺酸帕珠沙星130.2g(以帕珠沙星計(jì)為100g)乳糖 300g甲磺酸0.1g分裝成1000支，100mg/支上述實(shí)例樣品制備工藝取甲磺酸帕珠沙星、乳糖、甲磺酸，加注射用水使溶解，濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋，即得。
權(quán)利要求
1.甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，其特征在于以單劑量甲磺酸帕珠沙星(以帕珠沙星計(jì))100mg至500mg加注射用水和/或附加劑制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液，以及供臨用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，其特征在于甲磺酸帕珠沙星的化學(xué)名稱為(S)-(-)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式與分子量為C16H15FN2O4·CH4SO3414.41。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，其特征在于甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、惰性氣體制成滅菌小容量注射液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，其特征在于甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、等張調(diào)節(jié)劑制成大容量滅菌注射液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，其特征在于甲磺酸帕珠沙星分裝制成供注射用無菌粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，其特征在于甲磺酸帕珠沙星加注射用水和附加劑，例如pH調(diào)節(jié)劑和填充支架劑，經(jīng)冷凍干燥制成供注射用的凍干無菌粉針。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，其特征在于附加劑為pH調(diào)節(jié)劑、等張調(diào)節(jié)劑、惰性氣體、填充劑和/或填充支架劑等。
8.權(quán)利要求7所述的pH調(diào)節(jié)劑，包括但不限于甲磺酸、馬來酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、氨基酸及其鹽，例如谷氨酸、鹽酸L-半胱氨酸等。
9.權(quán)利要求7所述的等張調(diào)節(jié)劑，包括但不限于葡萄糖(5％)、氯化鈉(0.9％)、甘油(2.25％)、硫酸鈉(1.6％)等。
10.權(quán)利要求7所述的惰性氣體，包括但不限于氮、氬、氖、氪氣體及二氧化碳?xì)怏w等。
11.權(quán)利要求7所述的填充劑和/或填充支架劑包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖與甘露醇1∶1混合物、水解明膠與甘露醇混合物等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗生素甲磺酸帕珠沙星注射劑及其制備工藝，它是以甲磺酸帕珠沙星和注射用水及附加劑制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液，例如小容量滅菌注射液、大容量滅菌注射液，以及用甲磺酸帕珠沙星制成的供注射用無菌粉針和用甲磺酸帕珠沙星與注射用水、附加劑經(jīng)冷凍干燥制成的供注射用凍干無菌粉針。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1490010SQ0310856
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者劉孝樂, 劉智, 錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 朱丹 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司