專利名稱：舒通肩痛中藥及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療肩周炎的藥物及其制備方法，屬中藥領域。
背景技術：
肩周炎是一種常見病，多發(fā)于中老年，嚴重影響人們正常的工作和生活。已有的中、西藥，以及目前較多采用的理療法等在療效上都不夠理想，西藥多用一些鎮(zhèn)靜藥物及消炎止痛藥物如消炎痛、炎痛喜康等，毒副作用較大，且治標不治本，理療多以熱敷、鍛煉為主，起效較慢。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是避免上述現有技術中所存在的不足之處，提供一種對于肩周炎具有較好療效的中藥，舒通肩痛中藥。并提供該中藥固體制劑的制備工藝，以固體制劑克服湯藥存在的服用、攜帶不方便的弊端。
本發(fā)明解決技術問題所采用的技術方案是本發(fā)明舒通肩痛中藥，其特點是主要由下列重量份的原料藥制成當歸283～383份、延胡索283～383份、片姜黃283～383份、三七70.6～95.5份、乳香28.3～38.3份和路路通283～383份。
本發(fā)明制成片劑則需要另配賦形輔料微晶纖維素113.1～153份、聚維酮16.2～21.9份、羧甲淀粉鈉13.6～18.4份和硬脂酸鎂2.7～3.7份，以及包衣輔料歐巴代7.7～10.4份。
本發(fā)明制備工藝的特點是具有如下步驟a、取當歸、片姜黃二味，粉碎成粗粉，加入乙醇置于超臨界提取設備中，CO2超臨界提取，得超臨界提取出的備用液；b、取延胡索、乳香和路路通，乙醇回流提取，濾過，藥渣再加乙醇，回流提取，濾過，合并醇提液，醇提液與上述步驟a所得備用液合并，減壓回收乙醇，濃縮后得醇提浸膏；c、取三七粉碎成細粉，與步驟b所得醇提浸膏及微晶纖維素、聚維酮，混合均勻，烘干，粉碎，得干浸膏粉備用；d、向步驟c所得干浸膏粉中加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，經整粒，壓片，薄膜包衣，即得。
本發(fā)明的制備方法也可以是如下步驟a、與上述步驟a相同，得超臨界提取出的備用液b、取延胡索、乳香、路路通，乙醇回流提取，濾過，藥渣再加乙醇，回流提取，濾過，合并的醇提液與上述步驟a所得備用液合并，回收乙醇，濃縮至50℃下相對密度為1.08～1.10的浸膏；該浸膏與微晶纖維素混合均勻，噴霧干燥，得噴干粉；c、三七粉碎，過60目篩，與噴干粉、維酮、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂、混合均勻，干法制粒，壓片，薄膜包衣。
當歸味甘辛，性溫，為補血活血之要藥?，F代研究其藥理作用具有促進免疫功能，良好的干擾素誘導活性；抗炎鎮(zhèn)痛及抗損傷作用。三七味甘微苦性溫，散瘀止血，消腫定痛，且有補虛強壯作用，為治瘀血諸證之佳品。藥理作用抑制中樞作用；鎮(zhèn)痛作用；抗炎作用；提高免疫功能。延胡索性溫，活血散瘀，行氣止痛。其藥理作用對中樞系統(tǒng)鎮(zhèn)痛、麻醉作用；催眠、鎮(zhèn)靜與安定作用；乳香活血行氣，消腫止痛，藥理作用降低血漿比粘度及鎮(zhèn)痛作用。路路通性平，善祛風濕，舒肝活絡，具抗炎消腫作用。以當歸為君藥，三七與延胡索合而為臣，輔君藥加強活血行氣止痛之力；路路通與乳香合為佐藥，祛瘀通經兼袪風濕；片姜黃性溫行氣，對肩臂疼痛尤有獨特之功，現代藥理研究其有抗炎作用，用之為使，引諸藥上行至病所。全方合伍，共奏養(yǎng)血活血，行氣止痛之功。
與已有技術相比，本發(fā)明的有益效果體現在1、通過主要藥效學試驗結果表明本發(fā)明舒通肩痛片可明顯抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹程度，明顯減少塑料片引起的大鼠肉芽增生組織重量，明顯降低肉芽腫大鼠血小板最大聚集率及低切速1s-1、5s-1下的全血粘度，明顯減少醋酸誘發(fā)小鼠阻體反應的次數，明顯增加小鼠熱板痛閾值，證明該藥具有抗炎作用、活血化瘀作用及鎮(zhèn)痛作用。
2、本發(fā)明中藥可通過制成片劑(固體制劑)，使藥物穩(wěn)定性好，易貯藏，服用方便、劑量準確，攜帶方便，該制劑不含防腐劑，服用安全無副作用。
3、本發(fā)明在制備工藝中，采用了超臨界CO2萃取的提取工藝。超臨界流體萃取無殘留、速度快、成本低、使有效成分不被破壞，提取液與醇提液合并減壓回收濃縮后，加入賦形劑烘干后再加輔料干法制粒而成。本發(fā)明制備工藝使有效成分得到最大限度地得到保留。制備方法操作過程簡單，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產。
具體實施例方式
當歸283～383份、延胡索283～383份、片姜黃283～383份、三七70.6～95.5份、乳香28.3～38.3份、路路通283～383份、微晶纖維素113.1～153份、聚維酮16.2～21.9份、羧甲淀粉鈉13.6～18.4份，硬脂酸鎂2.7～3.7份、包衣輔料歐巴代7.7～10.4份。
制作片劑的優(yōu)選取值為當歸333份、延胡索333份、片姜黃片333份、三七83分、乳香33.3份、路路通333份；賦形輔料微晶纖維素133份、聚維酮19份、羧甲淀粉鈉16份、硬脂酸美3.2份，另有包衣輔料歐巴代9份。
制備方式一a、取當歸、片姜黃，粉碎成粗粉，加入0.5～1.2倍藥材量90～95％乙醇置于超臨界提取設備中，CO2超臨界提取，提取釜溫度40～60℃、壓力25～45公斤，分離釜I溫度40～60℃、壓力9～15公斤，分離釜II溫度40～60℃、壓力9～15公斤，共提取0.5～2.0小時，得超臨界提取出的備用液。
b、取延胡索、乳香、路路通，加4～10量50～90％乙醇回流提取1～2小時，濾過，藥渣再加3～7倍量50～90％乙醇回流提取1～2小時，濾過，合并濾液，該濾液與上述備用液合并，減壓回收乙醇，后得醇提浸膏；濃縮到相對密度為1.0～1.7(40～60℃)。
c、取三七粉碎成60目的細粉，與醇提浸膏及微晶纖維素、聚維酮混合均勻，烘干，粉碎，得干浸膏粉備用。
d、上述干浸膏粉中加入羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂混勻整粒、壓片，包衣輔料包成薄衣片，分裝，標簽，包裝，即得。
制備方式二a、將當歸、片姜黃粉碎成粗粉，加挾帶劑95％乙醇0.8倍藥材量，置于超臨界提取設備中，超臨界CO2萃取，提取釜溫度50℃、壓力35公斤，分離釜I溫度35℃、壓力12公斤，分離釜II溫度35℃、壓力12公斤，共提取1小時，得超臨界提取液備用；b、延胡索、乳香、路路通，加70％乙醇回流提取兩次，每次1.5小時，第一次加7倍量，第二次加5倍量，合并醇提液，濾過，濾液與上述備用藥液合并，回收乙醇，濃縮至相對密度1.08～1.10(50℃)的浸膏；該浸膏與微晶纖維素混合均勻，噴霧干燥，得噴干粉；c、三七粉碎，過60目篩，與噴干粉、維酮、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂、混合均勻，干法制粒，壓片，薄膜包衣。
當歸與片姜黃均含揮發(fā)油，當歸中的有效成分阿魏酸受熱極易分解，為充分提取出藥材有效成分及保證其成分穩(wěn)定，采用低溫提取的超臨界提取法，再以95％乙醇為挾帶劑將更利于脂溶性成分的提取，分出的提取醇液主要以蒿本內酯等揮發(fā)油，阿魏酸，姜黃素等有機酸類成分為主。
為了選擇最佳CO2超臨界提取當歸、片姜黃的條件，設計正交試驗。選用L9(34)正交表，以提取物中成分(阿魏酸)為考察指標，進行了9次試驗，試驗結果表明，當歸、片姜黃超臨界提取的最佳工藝壓力為35Mpa，溫度為50℃，提取時間為1小時，挾帶劑用量為0.8倍量。在該條件下當歸提取率可達77.4％。
延胡索中主要含生物堿類，乳香主要含樹脂、樹膠、揮發(fā)油類成分，路路通含萜類、甾醇類成分，醇提效果較好，故作為醇提組藥材用乙醇提取。
為了選擇乙醇回流提取的最佳條件，設計正交試驗。選用L9(34)正交表，分別以醇提液中的延胡索乙素的含量作為考察指標，進行了9次試驗。試驗結果表明，延胡索、乳香、路路通的最佳提取工藝為7+5倍量的70％乙醇，回流提取時間為1.5小時+1.5小時。在該條件下延胡索提取率可達82.2％。
濃縮條件的選擇該方中的主要有效成分是阿魏酸，延胡索乙素等。延胡索乙素較穩(wěn)定，濃縮影響不大，而阿魏酸遇熱不穩(wěn)定。為了減少阿魏酸的損失，藥液濃縮及回收溶劑時，均在減壓(-0.08Mpa)條件下進行，溫度不超過70℃。
干燥溫度的選擇浸膏加入三七粉后烘干，溫度不可太高，否則揮發(fā)性成分會喪失，且阿魏酸不穩(wěn)定，遇熱會分解，同時水分必須控制在一定范圍內才能保證壓片效果。
壓片試驗結果表明，顆粒含水量在4.0～6.0％時，壓得的藥片光滑、硬度適宜；而含水量低于4.0％時，壓得的藥片易發(fā)生松片、裂片現象；含水量高于8.0％時，顆粒流動性較差，此時需增加潤滑劑。因此應控制干燥溫度70℃，干燥時間24小時。
輔料選擇輔料的選擇應使其在壓片型時不粘沖、成型性好、片表面光滑、硬度合適、崩解時間適宜，并且輔料用量較少。
本發(fā)明舒通肩痛片主要藥效學試驗結果對風寒濕引起的大鼠肩關節(jié)周圍炎的影響
試驗目的觀察受試藥物對風寒濕引起的大鼠肩關節(jié)周圍炎病變程度的影響，確定藥物是否有治療肩關節(jié)周圍炎作用。
試驗對照；(1)模型組選用0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組選用鹽酸青藤堿，因其為目前常用而有效的藥物。
試驗分組與劑量；(1)模型組0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組0.4％鹽酸青藤堿混懸溶液(0.04g/kg)。
(3)低劑量組7.5％舒通肩痛片混懸溶液(0.75g/kg)。
(4)中劑量組15％舒通肩痛片混懸溶液(1.5g/kg)。
(5)高劑量組30％舒通肩痛片混懸溶液(3g/kg)。
(6)正常對照組0.5％CMC-Na溶液。
給藥容積10ml/kg。給藥途徑口服灌胃給藥(ig)。
試驗操作取健康大鼠，隨機分組。各組大鼠用10％水合氯醛溶液(0.4g/kg)ip麻醉，取右側肩部以8％硫化鈉溶液脫毛。第1天給予脫毛右側肩部風寒濕刺激，仰位固定，刺激強度為溫度5～7℃，相對濕度＞95％，冰水筒內壓力5kg/cm2，出風口18號灌胃針頭，連續(xù)刺激時間為8小時；第2天給予脫毛右側肩部寒濕刺激，仰位固定，將塑料袋以水浸濕后裝入碎冰塊，外敷于脫毛右側肩部，當冰塊融化將盡，及時更換，持續(xù)8小時。第3天動物正常飼養(yǎng)，第4天開始給藥，每天給藥1次，連續(xù)14天。末次給藥24小時后，觀察動物右前肢活動受限及抓物受限程度情況，記錄于記錄專用表中；拉頸脫臼處死動物，取右側肩部皮下組織，10％福爾馬林固定，石臘包埋，常規(guī)切片，HE染色，作組織學鏡檢。記錄于記錄專用表中，并采用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。
試驗結果結果顯示舒通肩痛片0.25g/kg組動物的血栓濕重與模型組比較無顯著統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，0.5g/kg、1g/kg組動物的血栓濕重明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01＝，藥物作用隨劑量增加而增強；活血通絡注射液0.25g/kg組動物的血栓干重與模型組比較無顯著統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，0.5g/kg、1g/kg組動物的血栓干明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.01、P＜0.01＝，且藥物作用也隨劑量增加而增強；濕重抑制率和干重抑制率亦明顯增高。結果見表1。
表1對二甲苯引起的小鼠耳腫脹程度的影響(X±S)動劑量 左耳片重 右耳片重 左右耳重量差腫脹抑制組別 物(g/kg) (mg) (mg) (mg)％(只)模型組 -- 10 20.5±1.6 22.6±4.6 9.1 ±5.3醋酸潑尼松 0.005 10 20.2±1.5 16.1±2.9**2.9±2.6**68.1舒通肩痛片 0.25 10 20.2±1.7 19.8±3.5 6.6±3.327.5舒通肩痛片 0.510 20.7±1.5 18.5±2.5*4.8±2.3*47.3舒通肩痛片 1.010 20.1±1.9 16.33.2**3.2±2.7**64.8舒通肩痛散 1.010 20.3±1.3 18.7±2.0*5.4±1.1*40.7與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
對二甲苯引起的小鼠耳腫脹程度的影響試驗目的觀察受試藥物對二甲苯引起的小鼠耳腫脹程度的影響，確定藥物是否有抗炎作用。
試驗對照；(1)模型組選用0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組選用醋酸潑尼松，因其為目前常用而有效的藥物。
試驗分組與劑量；(1)模型組0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組0.025％醋酸潑尼松混懸溶液(0.005g/kg)。
(3)低劑量組7.5％舒通肩痛片混懸溶液(1.5g/kg)。
(4)中劑量組15％舒通肩痛片混懸溶液(3g/kg)。
(5)高劑量組30％舒通肩痛片混懸溶液(6g/kg)。
給藥容積20ml/kg。給藥途徑口服灌胃給藥(ig)。
試驗操作取雄性小鼠，體重20～22g，隨機分組，每組10只。每天ig給藥1次，連續(xù)3天。末次給藥1小時后，各鼠右耳涂以二甲苯溶液0.05ml。1小時后處死動物，用直徑8mm圓沖于各鼠的左、右耳的同一部位分別沖下1圓耳片，稱重，以右耳片重量減去左耳片重量為左、右耳片重量之差，作為腫脹程度的指標，按公式計算出腫脹抑制率，并采用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。
試驗結果結果顯示ig舒通肩痛片3g/kg、6g/kg組動物的左右耳重量差明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01)，表明舒通肩痛片可明顯抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹程度。結果見表2。
表2對二甲苯引起的小鼠耳腫脹程度的影響(X±S)動劑量 左耳片重 右耳片重 左右耳重量差 腫脹抑制組別物(g/kg) (mg) (mg) (mg) ％(只)模型組--10 13.6±1.022.8±4.69.2±4.9醋酸潑尼松0.005 10 13.7±1.517.0±2.7**3.3±1.6**64.1舒通肩痛片1.5 10 13.3±1.320.1±2.96.8±3.2 26.1舒通肩痛片3.0 10 13.5±1.618.5±2.6*5.0±2.1*45.7舒通肩痛片6.0 10 13.2±1.717.3±2.3**4.1±2.2**55.4與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
對大鼠塑料片肉芽腫的影響試驗目的觀察受試藥物對塑料片引起的大鼠肉芽組織增生的影響，確定藥物是否有抗炎作用。
試驗對照；(1)模型組選用0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組選用阿司匹林，因其為目前常用而有效的藥物。
試驗分組與劑量；
(1)模型組0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組2％阿司匹林溶液(0.2g/kg)。
(3)高劑量組30％舒通肩痛片混懸溶液(3g/kg)。
(4)中劑量組15％舒通肩痛片混懸溶液(1.5g/kg)。
(5)低劑量組7.5％舒通肩痛片混懸溶液(0.75g/kg)。
給藥容積10ml/kg。給藥途徑口服灌胃給藥(ig)。
試驗操作取雄性大鼠，體重210～270g，隨機分組，每組10只。ip戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉后，在每只鼠的左右腹股溝部用碘酒消毒，75％酒精棉球脫碘后，各切1cm長小口，用眼科鑷將直徑10mm、重110mg的滅菌塑料片(中間有4個貫穿孔)從切口處植入皮下，隨即縫合皮膚。各鼠ip青霉素2萬單位/只。從手術當日開始，每天給藥1次，連續(xù)7天。末次給藥24小時后，各鼠放血處死，取出塑料片，將附著在肉芽腫上的血痂和肌筋膜分離干凈，用濾紙吸干，稱重，所得重量減去塑料片重110mg后即得純肉芽腫重，將各鼠左右兩肉芽腫重的平均值作為大鼠肉芽腫濕重；然后將肉芽腫放入60℃烘箱中烘烤24h，取出稱干重。將肉芽腫濕、干重與體重比值作為濕、干重指數；按公式計算出肉芽腫重抑制率，并采用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。
試驗結果結果顯示ig舒通肩痛片1.5g/kg、3g/kg組動物的肉芽腫濕重及濕重指數明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01及P＜0.05、P＜0.01＝；ig舒通肩痛片3g/kg、1.5g/kg組動物的肉芽腫干重及干重指數亦明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01及P＜0.05、P＜0.01＝；表明舒通肩痛片可明顯減少塑料片引起的大鼠肉芽增生組織重量。結果見表3-1、3-2。
表3-1對大鼠塑料片肉芽腫濕重、濕重指數及濕重抑制率的影響(X±S)劑量動物 肉芽腫濕均重濕重指數濕重抑制率組別(g/kg) (只) (mg)(mg/g) (％)模型組-- 10 719.3±450.92.94±1.84阿司匹林 0.2 10 257.2±187.9**1.07±0.77**64.2舒通肩痛片0.7510 387.5±246.31.62±1.00 46.1舒通肩痛片1.5 10 332.3±247.1*1.38±1.02*53.8舒通肩痛片3 10 289.9±129.8**1.16±0.52**59.7與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
表3-2對大鼠塑料片肉芽腫干重、干重指數及干重抑制率的影響(X±S)劑量 動物 肉芽腫干均重干重指數干重抑制率組別(g/kg) (只) (mg)(mg/g) (％)模型組 -- 10 136.5±73.7 0.56±0.31阿司匹林 0.2 10 52.2±41.7**0.22±0.17**61.8舒通肩痛片 0.75 10 80.1±46.3 0.34±0.19 41.3舒通肩痛片 1.5 10 64.3±42.1*0.27±0.18*52.9舒通肩痛片 310 61.1±32.3**0.24±0.13**55.2與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
對大鼠血小板聚集性的影響試驗目的觀察受試藥物對肉芽組織增生大鼠體內血小板最大聚集率的影響，確定藥物是否有抑制大鼠血小板聚集的作用。
試驗對照(1)模型組選用0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組選用阿司匹林，因其為目前常用而有效的藥物。
試驗分組與劑量；(1)模型組0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組2％阿司匹林溶液(0.2g/kg)。
(3)高劑量組30％舒通肩痛片混懸溶液(3g/kg)。
(4)中劑量組15％舒通肩痛片混懸溶液(1.5g/kg)。
(5)低劑量組7.5％舒通肩痛片混懸溶液(0.75g/kg)。
(6)正常組0.5％CMC-Na溶液。
給藥容積10ml/kg。給藥途徑口服灌胃給藥(ig)。
試驗操作取2.3實驗項中肉芽組織增生大鼠，末次給藥24小時后，各鼠ip戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉后，仰位固定，頸動脈插管放血，用3.8％枸櫞酸鈉抗凝，低速(1000rpm)離心5分鐘，吸取上層富血小板(PRP)，其血小板計數在18～20萬/mm3之間，待測。再將所剩血液高速(3000rpm)離心10分鐘，吸取上清液為貧血小板血漿(PPP)。以ADP(最終濃度為2nmol/L)為誘導劑，按文獻方法(翁維良等主編.血液流變學研究方法及其應用 第一版北京科學出版社，1989224)，用PAPER-I型血小板聚集及血凝測定儀(北京世帝科學儀器公司)測定血小板聚集率。按公式計算出聚集抑制率，并采用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。
試驗結果結果顯示ig舒通肩痛片0.75g/kg、1.5g/kg、3g/kg組動物的血小板最大聚集率明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001)；ig舒通肩痛片1.5g/kg、3g/kg組動物的最大聚集時間亦明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.001)；表明舒通肩痛片可明顯降低大鼠血小板聚集性。
結果見表4。
表4對大鼠血小板聚集性的影響(X±S)劑量動物數最大聚集率最大聚集時間 聚集抑制率組別 (g/kg) (只) (％) (S)(％)正常組-- 1033.5±10.1**132.7±47.6***32.60模型組-- 1049.7±8.5 211.2±37.3--阿司匹林 0.2 1033.3±8.8***120.6±27.5***33.00舒通肩痛片0.751042.2±6.8*180.3±45.815.09舒通肩痛片1.5 1037.2±6.1**162.9±41.2*25.15舒通肩痛片3 1033.9±6.3***137.2±34.9***31.79與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
試驗對照(1)模型組選用0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組選用阿司匹林，因其為目前常用而有效的藥物。
試驗分組與劑量；(1)模型組0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組2％阿司匹林溶液(0.2g/kg)。
(3)高劑量組30％舒通肩痛片混懸溶液(3g/kg)。
(4)中劑量組15％舒通肩痛片混懸溶液(1.5g/kg)。
(5)低劑量組7.5％舒通肩痛片混懸溶液(0.75g/kg)。
(6)正常組0.5％CMC-Na溶液。
給藥容積10ml/kg。給藥途徑口服灌胃給藥(ig)。
試驗操作取2.2實驗項中肉芽組織增生大鼠，末次給藥24小時后，各鼠戊巴比妥鈉30mg/kg，ip麻醉后，仰位固定，頸動脈插管放血，用3.8％枸櫞酸鈉1∶9抗凝，用LG-R-80電腦血液粘度測試儀測定全血粘度和血漿粘度，用溫氏管法測定血沉、紅細胞壓積，并采用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。
試驗結果結果顯示ig舒通肩痛片0.75g/kg、1.5g/kg、3g/kg組物動物低切速1s-1、5s-1下的全血粘度明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(均P＜0.05＝；表明舒通肩痛片可明顯降低大鼠全血粘度。結果見表5-1、5-2。
表5-1對大鼠全血粘度的影響(X±S)劑量 動物全血粘度(mPa·s)組別(g/kg)(只) 200s-160s-15s-11s-1正常組 - 103.00±028 3.56±0.437.54±0.80*17.80±2.41**模型組 - 103.16±0.393.88±0.508.49±0.7320.97±2.47阿司匹林0.2 102.75±0.36*3.25±0.43**6.90±0.71***16.68±1.77***舒通肩痛片 0.75 103.07±0.373.66±0.427.82±0.63*18.78±1.75*舒通肩痛片 1.5 103.05±0.383.65±0.367.75±0.49*18.50±1.86*舒通肩痛片 3 102.92±0.303.58±0.407.52±0.71**18.41±1.93*與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表5-2對大鼠血漿粘度、血沉、紅細胞壓積的影響(X±S)劑量 動物血漿粘度 血沉紅細胞壓積組別(g/kg) (只)(mPa·s) (mm/h) (％)正常組 -- 10 1.41±0.164.5±3.936.0±4.6模型組 -- 10 1.49±0.097.4±4.535.7±2.0阿司匹林0.210 1.40±0.136.7±4.432.8±3.0*舒通肩痛片 0.75 10 1.47±0.106.1±5.235.8±3.8舒通肩痛片 1.510 1.48±0.114.9±2.735.9±2.0舒通肩痛片 3 10 1.45±0.106.6±5.234.0±2.6與模型組比較*P＜0.05。
對醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應次數的影響試驗目的觀察受試藥物對醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應次數的影響，確定藥物是否有鎮(zhèn)痛作用。
試驗對照(1)模型組選用0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組選用阿司匹林，因其為目前常用而有效的藥物。
試驗分組與劑量
(1)模型組0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組1％阿司匹林溶液(0.2g/kg)。
(3)低劑量組7.5％舒通肩痛片混懸溶液(1.5g/kg)。
(4)中劑量組15％舒通肩痛片混懸溶液(3g/kg)。
(5)高劑量組30％舒通肩痛片混懸溶液(6g/kg)。
給藥容積20ml/kg。給藥途徑口服灌胃給藥(ig)。
試驗操作取小鼠，體重18～22g，隨機分組，每組10只，雌雄各半。每天ig給藥1次，連續(xù)3天。末次給藥1小時后，各鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只。觀察記錄各鼠腹腔注射醋酸溶液后15分鐘內發(fā)生“扭體”反應(腹部內凹，軀干與后腿伸張，臀部高起)的次數，按公式計算出疼痛抑制率，并采用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。
試驗結果結果顯示ig舒通肩痛片3g/kg、6g/kg組動物的醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應的次數明顯低于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.05)；表明舒通肩痛片有一定的鎮(zhèn)痛作用。結果見表6。
表6對醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應次數的影響(X±S)劑量 動物 扭體次數 疼痛抑制率組別 (g/kg) (只) (次/15min) (％)模型組-- 10 26.7±9.6阿司匹林 0.210 14.6±7.3**45.3舒通肩痛片1.510 20.1±8.8 24.7舒通肩痛片3.010 17.0±8.4*36.3舒通肩痛片6.010 15.7±8.6*41.2與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
對小鼠熱板法痛閾值的影響試驗目的觀察受試藥物對小鼠熱板法痛閾值的影響，確定藥物是否有鎮(zhèn)痛作用。
試驗對照；
(1)模型組選用0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組選用鹽酸曲馬多，因其為目前常用而有效的藥物。
試驗分組與劑量；(1)模型組0.5％CMC-Na溶液。
(2)陽性藥物組0.2％鹽酸曲馬多混懸溶液(0.04g/kg)。
(3)低劑量組7.5％舒通肩痛片混懸溶液(1.5g/kg)。
(4)中劑量組15％舒通肩痛片混懸溶液(3g/kg)。
(5)高劑量組30％舒通肩痛片混懸溶液(6g/kg)。
給藥容積20ml/kg。給藥途徑口服灌胃給藥(ig)。
試驗操作①調節(jié)控溫水浴控溫水浴鍋浴槽加滿水，調節(jié)控溫裝置使水溫控制在55±0.75℃，放入1000ml燒杯，并使燒杯底部浸入水中做為熱板，預熱10分鐘。
②篩選合格小鼠取雌性小鼠，體重19～21g，每次1只放熱板上，以小鼠自放熱板上至出現舔后足所需時間(秒)作為該鼠的痛閾值，凡舔后足時間小于5秒或大于30秒或跳躍者棄之不用。
③觀察藥物作用合格雌性小鼠，隨機分組，每組10只。給藥后0.5、1、2、3小時，將各鼠再次放在熱板上，以小鼠自放熱板上至出現舔后足所需時間(秒)為該鼠的藥后痛閾值并計算藥后痛閾增加值，按公式算出痛閾增加率，并采用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。
試驗結果結果顯示ig舒通肩痛片3g/kg、6g/kg組動物的熱板痛閾值明顯高于模型組，經統(tǒng)計學處理，呈顯著性差異(P＜0.05、P＜0.001＝；表明舒通肩痛片有一定的鎮(zhèn)痛作用。
結論主要藥效學試驗結果表明舒通肩痛片可明顯抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹程度，明顯減少塑料片引起的大鼠肉芽增生組織重量，明顯降低肉芽腫大鼠血小板最大聚集率及低切速1s-1、5s-1下的全血粘度，明顯減少醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應的次數，明顯增加小鼠熱板痛閾值，證明該藥具有抗炎作用、活血化瘀作用及鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明中藥也可以是膠囊、顆粒等其它固體制劑。
權利要求
1.舒通肩痛中藥，其特征是主要由下列重量份的原料藥制成當歸283～383份、延胡索283～383份、片姜黃283～383份、三七70.6～95.5份、乳香28.3～38.3份、路路通283～383份。
2.根據權利要求1所述的舒通肩痛中藥，其特征是另有賦形輔料微晶纖維素113.1～153份、聚維酮16.2～21.9份、羧甲淀粉鈉13.6～18.4份和硬脂酸鎂2.7～3.7份，以及包衣輔料歐巴代7.7～10.4份。
3.一種權利要求2所述舒通肩痛中藥的制備工藝，其特征是步驟如下a、取當歸、片姜黃，粉碎成粗粉，加入乙醇置于超臨界提取設備中，CO2超臨界提取，得超臨界提取出的備用液；b、取延胡索、乳香和路路通，乙醇回流提取，濾過，藥渣再加乙醇，回流提取，濾過，合并的醇提液與上述步驟a所得備用液合并，減壓回收乙醇，濃縮后得醇提浸膏；c、取三七粉碎成細粉，與步驟b所得醇提浸膏及微晶纖維素、聚維酮，混合均勻，烘干，粉碎，得干浸膏粉備用；d、向步驟c所得干浸膏粉中加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，經整粒，壓片，薄膜包衣，即得片劑。
4.一種權利要求2所述舒通肩痛中藥的制備工藝，其特征是步驟如下a、將當歸、片姜黃粉碎成粗粉，加挾帶劑乙醇置于超臨界提取設備中，超臨界CO2萃取，得超臨界提取液備用；b、取延胡索、乳香、路路通，乙醇回流提取，濾過，藥渣再加乙醇，回流提取，濾過，合并的醇提液與上述步驟a所得備用液合并，回收乙醇，濃縮至50℃下相對密度為1.08～1.10的浸膏；該浸膏與微晶纖維素混合均勻，噴霧干燥，得噴干粉；c、三七粉碎，過60目篩，與噴干粉、維酮、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂、混合均勻，干法制粒，壓片，薄膜包衣。
5.根據權利要求3或4所述的舒通肩痛中藥的制備工藝，其特征是在步驟a中所用乙醇濃度為90～95％、用量為0.5～1.2倍藥材量；提取釜溫度40～60℃、壓力25～45公斤；共提取0.5～2.0小時。
6.根據權利要求3或4所述的舒通肩痛中藥的制備工藝，其特征是所述步驟b中的兩次乙醇回流提取時間均為1～2小時。
7.根據權利要求3或4所述的舒通肩痛中藥的制備工藝，其特征是步驟b中兩次乙醇回流提取中的乙醇濃度為50～95％、第一次乙醇用量為4～10倍藥材量，第二次乙醇用量為3～7倍藥材量。
8.根據權利要求2所述的舒通肩痛中藥，其特征是各原料藥用量為當歸、延胡索、片姜黃片和路路通各自為333份，三七83份、乳香33.3份；賦形輔料微晶纖維素133份、聚維酮19份、羧甲淀粉鈉16份、硬脂酸美3.2份，另有包衣輔料歐巴代9份。
全文摘要
舒通肩痛中藥及其制備工藝，主要以當歸283～383份、延胡索283～383份、片姜黃283～383份、三七70.6～95.5份、乳香28.3～38.3份、路路通283～383份為原料藥，另有賦形輔料微晶纖維素、聚維酮、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂，以及制成薄膜衣片時的包衣輔料歐巴代。具有活血化瘀、消炎止痛之功效。制備工藝中采用新技術超臨界提取法，及干式制粒法，使有效成分得到較完全的提取和保留，便于連續(xù)性GMP條件下大型生產。本發(fā)明中藥可以為片劑、膠囊、顆粒等各種固體制劑，穩(wěn)定性好，服用方便、劑量準確、療效好。
文檔編號A61P19/02GK1548068SQ03113499
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權日2003年5月15日
發(fā)明者李來潤, 婁貫平, 張日武, 范弋, 陶良寶, 任軍, 蔣小云 申請人:上海海虹實業(yè)(集團)巢湖中辰藥業(yè)有限公司, 上海海虹實業(yè)(集團)巢湖中辰藥業(yè)有限公