專利名稱：一種治療抑郁癥的口服緩、控釋制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬化學制藥領域，涉及一種抗抑郁作用的藥物制劑。具體涉及一種通過胃腸道給藥途徑將主要抗抑郁作用的藥物嗎氯貝胺緩慢釋放達到長效的制劑。
目前，臨床通常應用化學藥物治療抑郁癥或抑郁狀態(tài)。根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)或藥理活性可將治療抑郁癥的藥物分為(1)三環(huán)類抗抑郁藥；(2)四環(huán)類抗抑郁藥；(3)單胺氧化酶抑制劑；(4)5-羥色胺再攝取抑制劑。近年來由于發(fā)現(xiàn)了單胺氧化酶兩種亞型(MAO-A和MAO-B)的存在以及對可逆型和選擇型MAO-A型抑制劑的研究，各國學者對單胺氧化酶抑制劑治療抑郁癥產(chǎn)生極大興趣，研制嗎氯貝胺(Moclobemide)為代表的新一代單胺氧化酶A亞型抑制劑。
嗎氯貝胺是瑞士Roche公司八十年代末九十年代初首先研制的具有全新化學結(jié)構(gòu)的新一代單胺氧化酶A抑制劑，其化學名為4-氯-N-[2-(4-嗎啉乙基)]-苯甲酰胺，藥理學研究表明，嗎氯貝胺通過可逆性地抑制A型單胺氧化酶，提高腦內(nèi)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的水平，產(chǎn)生抗抑郁作用快，停藥后單胺氧化酶活性恢復快。它克服了老一代非選擇性非可逆性單胺氧化酶抑制劑抗抑郁藥的高血壓危象和肝毒性等特點，抗膽堿能副作用較輕微，抗抑郁療效肯定，廣泛用于內(nèi)源性抑郁癥、輕度慢性抑郁癥、精神性或反應性抑郁癥，社會恐懼癥、焦慮癥的長期治療。尤其適用于伴心、腎疾病，弱智的老年患者，同時還可用于治療戒煙戒斷癥狀，性功能低下等。
藥動學研究表明，嗎氯貝胺容易從胃腸道吸收，血藥濃度達峰時間1到2h，單劑量口服生物利用度為45％-60％，多劑量為85％。在抑郁病人體內(nèi)，多劑量口服穩(wěn)態(tài)血藥濃度同劑量有顯著相關(guān)性。嗎氯貝胺呈現(xiàn)很大分布容積，組織分布廣泛，有文獻報道嗎氯貝胺也分布于母乳，但量極小不可能對嬰兒產(chǎn)生危險。嗎氯貝胺經(jīng)肝臟氧化酶系廣泛代謝，代謝產(chǎn)物及小量原型藥物經(jīng)腎臟排泄，生物消除半衰期1-3小時，老年或腎損害的患者吸收與消除動力學無顯著變化，但肝功能損害或聯(lián)合西米替丁用藥將導致系統(tǒng)清除率顯著降低。
由于治療抑郁癥需長期用藥，而嗎氯貝胺生物半衰期較短，嗎氯貝胺的制劑除了普通口服片劑外別無其它劑型，臨床應用時至少每天服用二次，這對病人和醫(yī)護人員都帶來麻煩，結(jié)果導致病人順從性差，治療失敗，因此對嗎氯貝胺新制劑的研究引起了研究者的重視。
本發(fā)明涉及的口服緩控釋制劑中含有的主要成份為嗎氯貝胺或其藥學上可以接受的各種鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和檸檬酸鹽，還包括嗎氯貝胺的各種前體藥物。
本發(fā)明嗎氯貝胺口服緩控釋制劑可制成緩控釋片劑，緩控釋膠囊，緩控釋顆粒劑，以及其它可口服的緩控釋制劑。
本發(fā)明嗎氯貝胺口服緩控釋制劑中含有藥劑學上有效的輔料，如緩控釋輔料，釋藥調(diào)節(jié)劑，黏合劑和潤滑劑。
本發(fā)明采用的緩控釋輔料可選用纖維素衍生物，丙烯酸樹脂，乙烯基聚合物，天然產(chǎn)物及其提取物和其他緩控釋輔料。
所述纖維素衍生物可以是乙基纖維素，甲基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙甲纖維素，羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
所述丙烯酸樹脂可以是甲基丙烯酸二甲氨基—中性甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸—甲基丙烯酸酯。
所述乙烯基聚合物可以是聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚苯乙烯，聚羧乙烯，卡波菲和聚苯氯乙烯。
所述天然產(chǎn)物及其提取物包括巴西棕櫚蠟，鯨蠟，玉米朊，瓊脂，海藻酸鈉，明膠，蟲膠，果膠，瓜爾樹膠，角叉樹膠，刺槐豆膠，茜黃芪膠和膽固醇。
所述其他緩控釋輔料包括十八烷醇，甘油硬脂酸酯，殼多糖，脫乙酰殼多糖，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二辛酯，硬脂酸，葡聚糖，聚乙二醇，聚丙烯和聚硅氧烷。
本發(fā)明采用的釋藥調(diào)節(jié)劑可以是淀粉及其衍生物；葡萄糖，乳糖，硫酸鈣，碳酸鈣，氯化鈉，碳酸氫鹽，右旋糖，半乳糖，甘露醇，山犁醇，木糖醇，枸櫞酸，酒石酸，琥珀酸，膽酸，脫氧膽酸，乙二醇，聚乙二醇類，聚維酮類；表面活性劑類如泊洛沙姆188，十二烷基硫酸鈉；微晶纖維素，蛋白質(zhì)類如酪蛋白，人白蛋白，牛白蛋白，大豆蛋白，水骨膠；環(huán)糊精類如β—環(huán)糊精，羥丙環(huán)糊精和二甲基環(huán)糊精。
本發(fā)明采用的潤滑調(diào)節(jié)劑可以是硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，氫化植物油，聚乙二醇，十二烷基硫酸鎂，十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠。
本發(fā)明采用的黏和劑可以是蔗糖，動物膠，阿拉伯膠，黃芪膠，纖維素類衍生物，海藻酸鈉，聚乙二醇，聚維酮，硅酸鎂鋁以及藥劑上可用的類似物。
本發(fā)明按下述藥物制劑常規(guī)方法制備片劑，膠囊劑，顆粒劑以及其它可口服的緩控釋藥物制劑。
將嗎氯貝胺和緩控釋輔料，釋藥調(diào)節(jié)劑，黏合劑，濕法制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑混合均勻，壓制成片，或者采用粉末直接壓片法壓制成片。
將嗎氯貝胺和緩控釋輔料，釋藥調(diào)節(jié)劑，黏合劑，制成軟材，20目尼龍篩制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑混合均勻，裝入膠囊。
將嗎氯貝胺和緩控釋輔料，釋藥調(diào)節(jié)劑，黏合劑混合制粒(粒徑1-1.5mm)，干燥，整粒與分級，合格顆粒再用丙烯酸樹脂(EudragitE30D)包衣液于旋轉(zhuǎn)式包衣機或硫化床包衣，即得顆粒劑。
所述的口服緩控釋制劑各種劑型的規(guī)格含有相當于50-1200mg嗎氯貝胺原形藥物。所述的口服緩控釋制劑保存條件為室溫25℃，相對濕度為75％，貯存期限至少2年。
本發(fā)明適合預防和治療各種抑郁癥、社會恐懼癥、焦慮癥、弱智的抑郁老年患者、戒煙戒斷癥狀以及性功能低下等各種情感性精神障礙疾病。
嗎氯貝胺 300g十六烷醇 140g羥丙纖維素43g
丙烯酸樹脂 40g十二烷基硫酸鈉 適量硬脂酸鎂適量所采用的適量潤滑劑占總片重的1-10％。
對上述制劑采用體外漂浮測定法評價漂浮能力。結(jié)果表明所述漂浮片在人工胃液中的漂浮可持續(xù)5-6小時，而普通對照片則立即沉入液底，崩解，溶出，15分鐘幾乎溶出百分之百。證實本發(fā)明胃內(nèi)漂浮型緩控釋片具有良好的漂浮能力和緩控釋效果。
實施例2制備生物溶蝕性骨架片嗎氯貝胺300g巴西棕櫚蠟 86g氫化蓖麻油 10g硫酸鈣 25g甘露醇 15g硬脂酸鎂15g乙基纖維素 50g十二烷基硫酸鎂 13g海藻酸鈉8g取上述組份按常規(guī)方法將嗎氯貝胺加入熔化的巴西棕櫚蠟和氫化蓖麻油的混合物中，攪拌后放冷、磨細，過80目篩。加硫酸鈣，甘露醇，硬脂酸鎂，乙基纖維素，混均，用海藻酸鈉的水溶液作黏合劑制粒，干燥，整粒，加入配方量十二烷基硫酸鎂混合后，異形壓片機壓制橢圓形異形片，300mg/片。
實施例3制備親水凝膠骨架片嗎氯貝胺 300g羥丙纖維素 86.2g乳糖 167.7g硬脂酸鎂 6.6g聚維酮 適量所采用的聚維酮占總片重的1-3％。
按常規(guī)制備方法將嗎氯貝胺與輔料均過80目篩。稱取上述配方量的羥丙纖維素與其它輔料混勻后，再與嗎氯貝胺過篩混合均勻，加入粘合劑，濕法制粒，干燥，整粒，加入配方量硬脂酸鎂混合后，異形壓片機壓制直徑17×8.5mm的橢圓形異形片，300mg/片。硬度7-9kg/mm2。
采用中國藥典2000版附錄轉(zhuǎn)籃法，對上述親水凝膠骨架片體外釋放度進行測定。采用pH6.8的磷酸鹽緩沖液900ml為介質(zhì)，溫度為37±0.5℃，按規(guī)定時間取樣5ml。每次取樣后立即補充同溫度新鮮介質(zhì)5ml，樣品立即經(jīng)0.8μm微孔濾膜過濾，續(xù)濾液經(jīng)適當稀釋后于240nm處測定A，計算藥物的累積釋藥百分率(Q)。計算公式為 Cn測第n個時間點的測定濃度Cn校第n個時間點的校正濃度 D 稀釋倍數(shù)Q測累積釋藥百分率表1為親水凝膠骨架片釋放度數(shù)據(jù)。表1.Time(h) 1 2 3 4 5 6 Mean SD00.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00116.40 21.47 18.02 20.15 17.11 15.16 18.05 2.37224.08 31.15 26.29 28.74 25.45 23.02 26.46 3.02330.59 38.01 32.69 35.94 31.12 30.28 33.10 3.18647.77 54.62 49.02 51.64 47.32 47.78 49.69 2.88959.25 65.47 59.91 61.86 59.78 60.44 61.12 2.3112 69.14 78.88 67.17 72.27 69.54 68.52 70.92 4.2415 76.30 88.26 76.25 79.51 78.34 78.32 79.50 4.4818 83.22 92.84 82.65 86.53 84.30 85.59 85.86 3.7121 90.05 97.30 88.82 93.44 90.79 92.90 92.22 3.0424 95.24 98.27 92.56 95.69 95.31 97.28 95.73 1.96對上述親水凝膠骨架片生物利用度測試。采用雙周期隨機交叉實驗設計方法，受試制劑為嗎氯貝胺親水凝膠骨架片，對照制劑為嗎氯貝胺普通片。男性健康志愿者分別口服受試制劑和對照制劑，分別于服藥前及服藥后20min、40min、1h、1.5h、2h、3h、5h、8h、15h、24h，每次取血3ml，置含肝素的離心管中，立即3000rpm離心10min，分取血漿進行測定。經(jīng)7天洗凈期后，受試者服用另一劑型進行交叉試驗。
分別測定各個時間點的樣品中藥物濃度，比較兩種制劑給予相同劑量的藥物后，血漿中藥物濃度的變化情況。表2為受試制劑和對照制劑的藥物動力學參數(shù)及生物利用度。
表2.
藥物動力學參數(shù)骨架片 普通片300mg 150mg×2Tmax(h) 6.00±1.55 1.42±0.20Cmax(ng/ml) 1950±155.93911±142.3T1/2(ka)(h) 2.47±0.13 0.83±0.18T1/2(kel)(h) 3.14±0.12 2.55±0.34AUCss(h·ng/ml) 22836±184222583±1821AUC0-∞(h·ng/ml) 23079±184422634±1816MRT (h) 7.68±0.36 4.76±0.25VRT (h.h)19.77±1.7414.14±2.14Fr (％) 101.12對上述結(jié)果經(jīng)3P97藥代動力學軟件及SPSS10.0統(tǒng)計軟件處理，結(jié)果表明嗎氯貝胺親水凝膠骨架片與普通片吸收程度生物等效，Cmax顯著性降低(P＜0.01)，Tmax、T1/2a(Ka)、MRT顯著性延長(P＜0.01)，表明本發(fā)明嗎氯貝胺親水凝膠骨架片具有緩釋特征。
實施例4制備緩控釋膠囊嗎氯貝胺300g聚羧乙烯(Carrboro 974P-NF) 150g乙基纖維素 20g微粉硅膠(Syloid244) 10g硬脂酸 7g聚維酮 適量所采用的聚維酮占總片重的1-3％。
按上述常規(guī)制備方法將嗎氯貝胺與輔料均過80目篩。稱取配方量的聚羧乙烯(Carrboro 974P-NF)與乙基纖維素混勻后，再與嗎氯貝胺過篩混合均勻，加入粘合劑10％聚維酮乙醇液，制成軟材，過20尼龍篩制粒，60℃干燥，整粒，80目篩除去細粉，加入微粉硅膠(Syloid244)和硬脂酸鎂，混合均勻后，填裝硬膠囊，300mg/膠囊。
實施例5制備緩控釋顆粒劑嗎氯貝胺300g十六烷醇250g卵磷脂 30g聚維酮 適量所采用的聚維酮占總片重的1-3％。
取上述組份按常規(guī)方法制粒，粒徑1-1.5mm，用聚丙烯酸樹脂(EudragitE30D)包衣得緩控釋顆粒劑。用氫化大豆磷酯，膽甾醇等制備嗎氯貝胺緩控釋顆粒劑，隨著膽甾醇含量的提高，其釋放速率變慢。
本發(fā)明通過以上描述和實施例進行說明，以上描述為非限制的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種治療抑郁癥的口服緩、控釋制劑，其特征在于所述的口服緩控釋制劑其含有主要成分嗎氯貝胺原形藥物或其藥學上可以接受的各種鹽，以及藥劑上有效的輔料。
2.按權(quán)利要求1的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述藥學上可以接受的各種鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和檸檬酸鹽，還包括嗎氯貝胺的前體藥物。
3.按權(quán)利要求1的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的口服緩控釋制劑各種劑型的規(guī)格含有相當于50-1200mg嗎氯貝胺原形藥物。
4.按權(quán)利要求1和2的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的口服緩控釋制劑保存條件為室溫25℃，相對濕度75％。
5.按權(quán)利要求1和2的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的口服緩控釋制劑型制成緩控釋片劑，緩控釋膠囊，緩控釋顆粒劑，以及其它可口服的緩控釋制劑。
6.按權(quán)利要求1或4的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的藥劑學上有效的輔料是緩控釋輔料，釋藥調(diào)節(jié)劑，黏合劑和潤滑劑。
7.按權(quán)利要求6所述的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的緩控釋輔料是纖維素衍生物包括乙基纖維素，甲基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙甲纖維素，羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸樹脂包括甲基丙烯酸二甲氨基—中性甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸—甲基丙烯酸酯；乙烯基聚合物包括聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚苯乙烯，聚羧乙烯，卡波菲，和聚苯氯乙烯；十八烷醇，甘油硬脂酸酯，殼多糖，脫乙酰殼多糖，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二辛酯，硬脂酸，葡聚糖，聚乙二醇，聚丙烯和聚硅氧烷；天然產(chǎn)物及其簡單提取物包括巴西棕櫚蠟，鯨蠟，玉米朊，瓊脂，海藻酸鈉，明膠，蟲膠，果膠，瓜爾樹膠，角叉樹膠，刺槐豆膠，茜黃芪膠和膽固醇。
8.按權(quán)利要求6所述的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的釋藥調(diào)節(jié)劑是淀粉及其衍生物；葡萄糖，乳糖，硫酸鈣，碳酸鈣，氯化鈉，碳酸氫鹽，右旋糖，半乳糖，甘露醇，山犁醇，木糖醇，枸櫞酸，酒石酸，琥珀酸，膽酸，脫氧膽酸，乙二醇，聚乙二醇類，聚維酮類；表面活性劑類包括泊洛沙姆188，十二烷基硫酸鈉；微晶纖維素，蛋白質(zhì)類如酪蛋白，人白蛋白，牛白蛋白，大豆蛋白，水骨膠；環(huán)糊精類如β—環(huán)糊精，羥丙環(huán)糊精和二甲基環(huán)糊精。
9.按權(quán)利要求6所述的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的潤滑劑是硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，氫化植物油，聚乙二醇，十二烷基硫酸鎂，十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠。
10.按權(quán)利要求6所述的治療抑郁癥的口服緩控釋制劑，其特征在于所述的黏和劑是蔗糖，動物膠，阿拉伯膠，黃芪膠，纖維素類衍生物，海藻酸鈉，聚乙二醇，聚維酮，硅酸鎂鋁以及藥劑上可用的類似物。
全文摘要
本發(fā)明屬化學制藥領域，涉及一種抗抑郁作用的藥物制劑。具體涉及一種治療抑郁癥的口服緩、控釋制劑。本發(fā)明制劑以嗎氯貝胺原形藥物或其藥學上可以接受的各種鹽為主要成分，加以藥劑上有效的輔料制成緩控釋片劑、膠囊劑和顆粒劑。本發(fā)明制劑通過胃腸道給藥途徑緩慢釋放達到長效，適于預防和治療各種抑郁癥、社會恐懼癥、焦慮癥、弱智的抑郁老年患者、戒煙戒斷癥狀以及性功能低下等各種情感性精神障礙疾病，可減少病人服藥次數(shù)，維持平衡血藥濃度，降低由普通制劑血藥濃度波動引起的不良反應，提高抑郁患者順從性。
文檔編號A61K9/22GK1454597SQ03115648
公開日2003年11月12日 申請日期2003年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月4日
發(fā)明者胡道德, 裴元英 申請人:復旦大學