專利名稱：經(jīng)粉末包衣的藥物口腔速崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制藥技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種經(jīng)粉末包衣的藥物口腔速崩片及其制備方法。
背景技術(shù)：
口服固體制因劑量準(zhǔn)確、攜帶和使用方便、耐壓性強(qiáng)等特點(diǎn)而被人們普遍使用。20世紀(jì)70年代后期，藥品消費(fèi)市場出現(xiàn)的新型口服固體制劑--口腔速崩片以其獨(dú)特的優(yōu)越性越來越受到患者的喜愛。這種片劑的特點(diǎn)是1.不需水送服，在口內(nèi)遇到唾液迅速崩解，給一些吞咽功能不好、取水不便以及吞水即嘔的患者包括幼嬰兒、老年患者及癌癥化療病人服藥提供了方便。2.口腔速崩片由于崩解速度快，藥物表面積增大使得藥物的溶出速度也隨之加快，能夠很快吸收起效。尤其是對于難溶性藥物來講，溶解速度快就會大大提高生物利用度。許多低劑量(＜60mg)、分子量較小的水溶性藥物，如果pKa值允許其在口腔pH環(huán)境下以非離子狀態(tài)存在時，這些藥物即可通過口腔尤其是舌下的生物膜被吸收入血液，因此提高了藥物的吸收和生物利用度。3.普通片劑崩解慢，在口服過程中食道阻塞和組織損傷的危險性較大，而且刺激性大的藥物如阿司匹林等，在胃內(nèi)局部濃度過高，其誘發(fā)胃及胃腸道出血的可能性也會隨著增加。而制成口腔速崩片時，其胃腸副反應(yīng)發(fā)生率大大降低。4.口腔速崩片快速崩解后，部分藥物可通過口腔、舌下和舌粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收入血液。硝酸甘油和孕酮與PEG混合制片，其熔點(diǎn)在體溫附近，在口腔內(nèi)能夠經(jīng)口腔粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)，避免了藥物的肝首過效應(yīng)，這對甾體激素類等易被肝藥酶破壞的藥物尤其有意義。
口腔速崩片制備方法主要有冷凍干燥技術(shù)、泡騰技術(shù)、固態(tài)溶液技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)和直接壓片技術(shù)。Gregory等采用冷凍干燥技術(shù)制造了高孔隙率的藥物載體，該載體在口腔遇到唾液迅速崩解。隨后，日本專利No.76420/1977采用了將溶液型或糊狀藥物混合物加到5％-80％冰點(diǎn)在-30℃～-25℃的惰性溶劑中，并在冷介質(zhì)如液氮中凍結(jié)，低溫(低于溶劑冰點(diǎn))下壓片，再由常溫空氣干燥或冷凍干燥揮干溶劑的方法制備了高孔隙率的片劑。但這種方法必須在低溫下壓片，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。泡騰技術(shù)的出現(xiàn)開拓了人們的思路，制藥工作者嘗試著將其用于制備速崩制劑，其原理主要是酸(檸檬酸、酒石酸等)和碳酸鹽或碳酸氫鹽遇水后發(fā)生化學(xué)作用產(chǎn)生二氧化碳，氣體從片劑內(nèi)部釋放出來導(dǎo)致了片劑的迅速崩解，泡騰劑還可掩蓋藥物的不良味道，但大量的泡騰劑使口內(nèi)產(chǎn)生起泡感，而且只靠口內(nèi)的唾液難以使泡騰劑產(chǎn)生良好的作用；同時由于泡騰劑的存在，使得對生產(chǎn)車間要求很高。20世紀(jì)90年代后出現(xiàn)了一些新的專利技術(shù)，同樣是基于制備高孔隙率的思路，采用了一些新技術(shù)如固態(tài)溶液技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)等，這些方法都有一些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但對生產(chǎn)設(shè)備要求高，工業(yè)化生產(chǎn)均有一定難度。最近，Ethypharm公司的flashtab公司采用直接壓片法制備口腔速崩片給藥系統(tǒng)，工藝簡單，適應(yīng)性好，備受人們關(guān)注，此方法適用于一些小劑量和有良好味覺的藥物口腔速崩片的制備。但對于大多數(shù)藥物來說，均具有不良味覺，直接壓片法制成口腔速崩片，遇到唾液后，短時間內(nèi)即可迅速崩解和溶解，使藥物呈液體或混懸液狀態(tài)，從而在口內(nèi)產(chǎn)生不快的感覺，Cima公司采用了泡騰技術(shù)矯味，對一些味覺很差的藥物很難達(dá)到滿意效果，同時由于片劑質(zhì)地疏松，運(yùn)輸過程易碎、需采用特殊的包裝條件。Ethpharm公司的Flashtab則采用結(jié)晶或顆粒包衣技術(shù)雖可以矯正藥物不良味覺，但包衣顆粒制成的口腔速崩片有砂礫感。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述技術(shù)的不足，設(shè)計(jì)一種通過粉末包衣技術(shù)矯正藥物不良味覺并制成口腔速崩片及制備方法。本發(fā)明是直接將藥物粉末以包衣材料包衣，包衣后顆粒粒徑為75-180μm，制成口腔速崩片10-40秒內(nèi)即在口腔內(nèi)全部崩解，無不良味覺和砂礫感。
本發(fā)明提供了一種口腔速崩片，包括藥物活性成分0.1-50％、包衣材料0.1-20％、填充劑40％-80％、矯味劑0-2％及崩解劑2-40％組成。上述藥物活性成分為抗感染藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、止嘔藥、H2受體拮抗劑、甾體激素類藥物、心血管類、鎮(zhèn)靜催眠藥中的一種或其組成的復(fù)方制劑；包衣材料選自丙烯酸樹脂、氫化植物油、山榆酸甘油酯、明膠、乙烯共聚物、環(huán)糊精或它們的混合物；填充劑選自山梨醇、葡萄糖、甘露醇、乳糖、半乳糖等或它們的混合物；矯味劑選自甜橙香精、留蘭香油、香蘭素、薄荷香精、薄荷腦、薄荷油、阿斯巴甜、甜蜜素或它們的混合物；崩解劑包括微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或它們的混合物。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種經(jīng)粉末包衣的藥物口腔速崩片的制備方法，該方法是將處方量主藥和適量填充劑粉碎過80-150目篩，或直接稱取主藥粉碎過80-150目篩，置流化床中，以溶解或熔融的包衣材料進(jìn)行粉末包衣，使主藥增重2-40％，矯正藥物不良味覺，矯味后的藥物過80目篩，加剩余填充劑、矯味劑、崩解劑等混合均勻， (或矯味后的主藥過80目篩，與剩余填充劑、適量崩解劑、矯味劑混合均勻，制粒，干顆粒與其它輔料如崩解劑等混合)，壓片，即得口腔速崩片。
本發(fā)明口腔速崩片，壓片時加入的崩解劑(微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等)具有強(qiáng)烈的吸水膨脹作用，能使水分快速進(jìn)入片劑內(nèi)部，片劑在10-40秒內(nèi)迅速崩解成細(xì)小顆粒。選用填充劑。均為水溶性材料，可保證其在短時間內(nèi)的速崩。因此，本發(fā)明口腔崩解片比普通片具有下列優(yōu)點(diǎn)①體外溶出度大大提高(見表1、圖1)。②采用粉末包衣技術(shù)對藥物進(jìn)行矯味，所得口腔崩解片較普通口腔崩解片明顯改善，包衣后顆粒粒度較小，粒徑在180μm以下，置口腔中無砂礫感，可隨其他輔料溶解成的溶液，隨吞咽動作進(jìn)入消化道而發(fā)生藥效作用，而采用常規(guī)的顆粒包衣技術(shù)矯味，包衣后顆粒粒徑在幾至1200μm，置口腔中砂礫感明顯，給服藥者產(chǎn)生不快感。③本發(fā)明口腔速崩片，對一些老年人、兒童、吞咽藥物有障礙及取水不便的患者服用藥物帶來了極大的方便，市場前景廣闊。
表1 口腔崩解片與普通片的溶出度(％)比較時間(min) 口腔崩解片普通片2 47.52 2.564 82.36 8.656 87.97 31.778 96.54 34.1210 99.44 38.9620 - 55.5660 - 72.12120- 90.2

圖1、口腔崩解片與普通片的體外溶出特征曲線比較
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1以布洛芬為主藥，其他成分為輔料制備口腔速崩片，處方
布洛芬200g丙烯酸樹脂E 100 20g甘露醇150g乳糖 200g微晶纖維素300g交聯(lián)聚維酮60g甜橙香精 5g阿斯巴甜 5g硬脂酸鎂 50g共制成1000片制備方法將布洛芬粉碎過80目篩，置流化床中，以丙烯酸樹脂E100溶液包衣，使主藥增重10％，包衣后藥物過80目篩，稱取處方量甘露醇、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂分別過100目篩，與藥物混合均勻，壓片，即得片重為1g的布洛芬口腔速崩片。
實(shí)施例2以格拉司瓊為主藥，其他成分為輔料制備口腔速崩片，處方格拉司瓊 5g山榆酸甘油酯 1g乳糖 300g微晶纖維素 100g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 59g
薄荷香精 5g甜蜜素 5g硬脂酸鎂 25g共制成1000片制備方法稱取處方量格拉司瓊、適量乳糖粉碎過120目篩，稱取處方量細(xì)粉，置流化床中，以山榆酸甘油酯熱熔包衣，使主藥增重20％，包衣后藥物過80目篩，稱取處方量微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、薄荷香精、甜蜜素、硬脂酸鎂及剩余乳糖分別過100目篩，與藥物混合均勻，壓片，即得片重為0.5g的格拉司瓊口腔速崩片。
實(shí)施例3以羅紅霉素為主藥，其他成分為輔料制備口腔速崩片，處方羅紅霉素 125g丙烯酸樹脂E 10025g山梨醇 250g乳糖 280g羧甲基淀粉鈉 200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 60g香蘭素 5g阿斯巴甜 5g硬脂酸鎂 50g共制成1000片制備方法將羅紅霉素粉碎過150目篩，稱取處方量細(xì)粉，置流化床中，以丙烯酸樹脂E 100包衣，使主藥增重20％，包衣后藥物過80目篩，稱取處方量山梨醇、乳糖、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜與藥物混合均勻，水潤濕后30目篩制粒，干燥，干顆粒與處方量香蘭素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得片重為1g的羅紅霉素口腔速崩片。
實(shí)施例4以鹽酸雷尼替丁為主藥，其他成分為輔料制備口腔速崩片，處方鹽酸雷尼替丁 150g山榆酸甘油酯 30g山梨醇 250g乳糖 275g羧甲基淀粉鈉 200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 60g香蘭素 5g阿斯巴甜 5g硬脂酸鎂 25g共制成1000片制備方法將鹽酸雷尼替丁粉碎過100目篩，稱取處方量細(xì)粉，置流化床中，以山榆酸甘油酯熱熔包衣，使主藥增重20％，包衣后藥物過80目篩，稱取處方量山梨醇、乳糖、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜與藥物混合均勻，水潤濕后30目篩制粒，干燥，干顆粒與處方量香蘭素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得片重為1g的鹽酸雷尼替丁口腔速崩片。
實(shí)施例5以雌二醇為主藥，其他成分為輔料制備口腔速崩片，處方雌二醇20g明膠 2g半乳糖193g微晶纖維素200g低取代羥丙基纖維素50g留蘭香精 5g甜蜜素5g硬脂酸鎂 25g共制成1000片制備方法將雌二醇粉碎過100目篩，稱取處方量細(xì)粉，置流化床中，以明膠包衣，使主藥增重10％，包衣后藥物過80目篩，稱取處方量半乳糖、微晶纖維素、甜蜜素與藥物混合均勻，水潤濕后30目篩制粒，干燥，干顆粒與處方量留蘭香精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得片重為0.5g的雌二醇口腔速崩片。
實(shí)施例6以奧沙西泮為主藥，其他成分為輔料制備口腔速崩片，處方奧沙西泮15g丙烯酸樹脂E 100 3g
葡萄糖 197g微晶纖維素 200g低取代羥丙基纖維素 50g薄荷香精 5g阿斯巴甜 5g硬脂酸鎂 25g共制成1000片制備方法將奧沙西泮粉碎過100目篩，稱取處方量細(xì)粉，置流化床中，以丙烯酸樹脂E 100包衣，使主藥增重20％，包衣后藥物過80目篩，稱取處方量葡萄糖、微晶纖維素、阿斯巴甜與藥物混合均勻，水潤濕后30目篩制粒，干燥，干顆粒與處方量薄荷香精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得片重為0.5g的奧沙西泮口腔速崩片。
實(shí)施例7以卡托普利為主藥，其他成分為輔料制備口腔速崩片，處方卡托普利 25g丙烯酸樹脂E 100 5g乳糖 300g微晶纖維素 100g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 35g薄荷香精 5g甜蜜素 5g
硬脂酸鎂25g共制成1000片制備方法將卡托普利粉碎過100目篩，稱取處方量細(xì)粉，置流化床中，以丙烯酸樹脂E 100包衣，使主藥增重20％，包衣后藥物過80目篩，稱取處方量乳糖、微晶纖維素、甜蜜素與藥物混合均勻，水潤濕后30目篩制粒，干燥，干顆粒與處方量薄荷香精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得片重為0.5g的卡托普利口腔速崩片。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)粉末包衣的口腔速崩片，其特征在于該口腔速崩片包括藥物活性成分0.1-50％、包衣材料0.1-20％、填充劑40％-80％、矯味劑0-2％及崩解劑2-40％組成。
2.一種如權(quán)利要求1所述的經(jīng)粉末包衣的口腔速崩片的制備方法，其特征在于該方法是稱取處方主藥和適量填充劑粉碎過80-150目篩，或直接稱取主藥粉碎過80-150目篩，置流化床中，以溶解或熔融的包衣材料進(jìn)行粉末包衣，使主藥增重2-40％，矯正藥物不良味覺，矯味后的藥物過80目篩，加剩余填充劑、矯味劑、崩解劑等混合均勻，壓片，或矯味后的主藥過80目篩，與剩余填充劑、適量崩解劑、矯味劑混合均勻，制粒，干顆粒與其它輔料如崩解劑、潤滑劑等混合，壓片，即得口腔速崩片。
3.一種如權(quán)利要求2所述的經(jīng)粉末包衣的口腔速崩片的制備方法，其特征在于包衣后顆粒粒徑為75-180μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種經(jīng)粉末包衣的口腔速崩片，其特征在于其中所述的藥物活性成分為抗感染藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、止嘔藥、H2受體拮抗劑、甾體激素類藥物、心血管類、鎮(zhèn)靜催眠藥中的一種或其組成的復(fù)方制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種經(jīng)粉末包衣的口腔速崩片，其特征在于其中所述的包衣材料選自丙烯酸樹脂、氫化植物油、山榆酸甘油酯、明膠、乙烯共聚物、環(huán)糊精或它們的混合物；填充劑選自山梨醇、葡萄糖、甘露醇、乳糖、半乳糖等或它們的混合物；矯味劑選自甜橙香精、留蘭香油、香蘭素、薄荷香精、薄荷腦、薄荷油、阿斯巴甜、甜蜜素或它們的混合物；崩解劑包括微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種經(jīng)粉末包衣的口腔速崩片及制備方法。本發(fā)明的方法采用特定的粉末包衣技術(shù)使制得的口腔速崩片具有溶出度高、口感好及服用方便的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明方法能適于多種藥物口腔速崩片的制備，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/28GK1531921SQ0311593
公開日2004年9月29日 申請日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者鄭梁元, 汪世瓊, 張捷, 邱寧嬰 申請人:上海興康醫(yī)藥研究開發(fā)有限公司