專利名稱:適合藥物基質(zhì)靜電包衣的粉末包衣物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及用粉末包衣物質(zhì)靜電包衣藥物基質(zhì),并涉及用于靜電包衣藥物基質(zhì)的粉末包衣物質(zhì)。具體地說,本發(fā)明涉及用粉末包衣物質(zhì)靜電包衣片芯以及用于靜電包衣片芯的粉末包衣物質(zhì),但不僅限于此。在這份說明書中凡是提到藥片以及將本發(fā)明具體應(yīng)用于常規(guī)形狀的藥片的時侯,該術(shù)語應(yīng)當(dāng)被理解為廣義的解釋,即還包括其它的口服產(chǎn)品,例如丸、膠囊、小球等。
靜電包衣導(dǎo)電基質(zhì)(如金屬物品)是眾所周知的。例如,在某些噴漆方法中,讓油漆帶電,然后將油漆的液滴噴涂到接地的金屬物品上。這類方法已經(jīng)成功地在基質(zhì)上獲得了均勻的涂層。
靜電包衣非導(dǎo)電基質(zhì)(尤其是涂敷片芯)就比較困難。多年來已有多項(xiàng)靜電包衣藥片的提議,例如,GB 1,075,404申請了一種涂敷藥片的裝置,在該裝置中利用霧化器在高壓電場中將包衣物質(zhì)溶液的微滴噴涂到藥片上。然后,用加熱器(如紅外加熱器)將涂層干燥。但是,這項(xiàng)申請尚未經(jīng)過任何實(shí)質(zhì)性的工業(yè)規(guī)模實(shí)踐,而當(dāng)前片芯的涂敷最通用的方法是作為間歇法在旋轉(zhuǎn)桶中施加液體涂層。當(dāng)然,在某些情況下液體包衣物質(zhì)可能以粉末形式提供,但是,即便如此,在應(yīng)用前還是將該包衣物質(zhì)溶解或分散在液體中。所以它還不是以粉末形式施加到片芯上的。
在許多方面將液體涂層施加給片芯比將粉末涂層施加給片芯要容易。獲得粉末與(藥)片的粘接是困難的,以及為了使涂層緊固到片芯上,粉末必須在不損壞通常包括有機(jī)物質(zhì)的片芯的情況下轉(zhuǎn)變成膜。此外,需要的是均勻的涂層,而在片芯上獲得均勻的粉末涂層是困難的。
在采用液體涂層時,涂層必須干燥。理論上這種干燥在某種環(huán)境中能夠在室溫下進(jìn)行,但是,在工業(yè)實(shí)踐中卻不然,由于要保證加工速度,給藥片加熱是重要的,然而由于液體包衣物質(zhì)中使用的溶劑蒸發(fā)需要輸入大量的能量,這又將提高成本。液體包衣物質(zhì)的另一個不足是不能使用在可用液體(優(yōu)先選用的是水)中不溶解或不能適當(dāng)分散的包衣物質(zhì)。
WO92/14451涉及到藥片的靜電粉末包衣,且說明了所用的方法,在該方法中,在接地的傳送帶上運(yùn)送片芯并且將帶靜電荷的粉末朝片芯噴射,以形成附著在片芯表面上的粉末涂層。然后,使粉末涂層熔融,以便獲得緊固在片芯上的熔融薄膜涂層。
這個方法的缺點(diǎn)是朝片芯噴射的粉末的大部分并不帶電也沒有沉積在片芯上。這導(dǎo)致過噴和損耗粉末物料,并且很難獲得均勻的涂層。
第一方面,本發(fā)明試圖提供一種粉末包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)適合在片芯的靜電粉末包衣中使用,以及提供一種包衣方法,該方法適合在片芯上進(jìn)行靜電粉末包衣,并且在該方法中使用特殊的粉末包衣物質(zhì),以減少靜電包衣的困難。
本發(fā)明的第一方面提供一種片芯靜電粉末包衣中使用的(特別是在下文定義的包衣方法中使用的)粉末包衣物質(zhì),該粉末包衣物質(zhì)具有的一些特殊的性質(zhì)使它適合在這種方法中使用。下面將進(jìn)一步闡明粉末包衣物質(zhì)所具有的那些有利的特殊性質(zhì),以及在什么場合這些性質(zhì)提供的好處取決于所用的包衣方法,那種方法也將進(jìn)一步闡明。
按照本發(fā)明的第一方面,提供了一種適合在片芯的靜電粉末包衣中使用的粉末包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)是藥物上可接受的、能夠經(jīng)過處理在片芯表面形成涂層薄膜,以及包括復(fù)合顆粒,該復(fù)合顆粒包括兩種或多種具有不同的物理性質(zhì)和/或化學(xué)性質(zhì)的成分。
重要的是這種粉末包衣物質(zhì)是藥物上可接受的。這本身就將一些嚴(yán)格的限制強(qiáng)加給粉末包衣物質(zhì),因?yàn)橹辽俅蠖鄶?shù)市售的用于靜電粉末包衣工藝的粉末包衣物質(zhì)在生理上是不允許的,即不是藥物上可接受的,而適合片芯包衣物質(zhì)的市售物質(zhì)又因?yàn)樵撐镔|(zhì)的其它性質(zhì)不合適,在形式上不適合靜電粉末包衣。
本發(fā)明的粉末包衣物質(zhì)至少包括兩種不同的成分,每種不同成分具有不同的物理性質(zhì)和/或化學(xué)性質(zhì)。提供由多種成分組成的符合要求的粉末包衣物質(zhì)比提供單一成分的符合要求的粉末包衣物質(zhì)要簡單得多,這些要求參照上文以及說明書中其他的地方。對于包括兩種或多種不同成分的粉末包衣物質(zhì),我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),當(dāng)粉末包括這些成分的復(fù)合顆粒時,可以獲得改進(jìn)的涂層。
有時,例如在采用下面的實(shí)施例中所敘述的包衣方法時,在有一種或多種成分包衣時不具備包衣到片芯上必要的電性能的場合,尤為重要的是包衣物質(zhì)的顆粒包括不止一種成分。在顆粒不是復(fù)合顆粒的場合,那些不具備必要的電性能的顆粒成分可能簡單地留在粉末源處,將不被包衣到片芯上。包括復(fù)合顆粒的意圖是改進(jìn)基質(zhì)包衣效率以及改進(jìn)涂層的均勻性。改進(jìn)包衣效率可能有助于減少包衣每個基質(zhì)所需的時間。
在這份說明書中使用的術(shù)語“復(fù)合顆粒”指的是由兩種或多種不同成分制成的顆粒。復(fù)合顆粒是不均勻的,這就是說,它們有兩個或多個區(qū)域,每個區(qū)域包含顆粒的不同成分。復(fù)合顆??赡芫哂须x散的復(fù)合顆粒形式,或者是以這些不同成分的離散顆粒的附聚物或集聚體形式存在,這些附聚物或集聚體呈現(xiàn)離散的復(fù)合顆粒特性。
有利的是,至少有50wt%(重量百分比,下同)的粉末顆粒是復(fù)合顆粒。理想的是所有的顆?;旧隙际菑?fù)合顆粒,但是,那是不現(xiàn)實(shí)的,特別是在復(fù)合顆粒的顆粒尺寸比較小的場合。在粉末包括不止兩種具有不同的物理性質(zhì)和/或化學(xué)性質(zhì)的成分的場合,復(fù)合顆粒也包括那些其他的成分是有利的。理想的是所有的復(fù)合顆?;旧隙际前ǜ鞣N不同成分的離散的復(fù)合顆粒。但是,各種獨(dú)立成分的顆粒被制成如附聚物或集聚體那樣的復(fù)合顆粒,實(shí)際上就能夠獲得令人滿意的涂層。
有利的是,兩種或多種成分已進(jìn)行過共處理。共處理可以包括造粒、霧化凝聚、霧化干燥、或共研磨。在共處理的方法導(dǎo)致尺寸較大的顆粒時(例如造粒),在某些情況下,進(jìn)行后續(xù)的研磨步驟以減小顆粒尺寸可能是有利的。另一種辦法可以是完成微粉化作業(yè)。
正象人們理解的那樣,將粉末成分混合到一起通常形成各種成分的有序混合物。但是,在特殊的情況下,借助仔細(xì)地選擇混合條件,例如成分的初始顆粒尺寸和混合方法,可以用混合法獲得復(fù)合顆粒。
按照本發(fā)明的第一方面,粉末包衣物質(zhì)是這樣一種物質(zhì),該物質(zhì)被包衣到片芯表面之后能夠經(jīng)過處理形成緊固在片芯上的薄膜涂層。因此,有利的包衣方法包括下述步驟在片芯表面用粉末包衣之后,對粉末層進(jìn)行處理以形成緊固在片芯上的薄膜涂層。薄膜涂層有利的是連續(xù)的,它不被分隔成分立的獨(dú)立部分,但是可能有肉眼看不到的細(xì)小間隙,例如,在處理期間彼此已經(jīng)固結(jié)在一起的涂層顆粒之間可能有這種間隙。因此,涂層可以是熔結(jié)涂層。對于某些應(yīng)用,優(yōu)選的是薄膜涂層沒有任何間隙并且基本上均勻。
當(dāng)粉末包衣物質(zhì)剛剛沉積到片芯上時,在大多數(shù)情況下它僅僅是微弱地附著在基質(zhì)表面并且容易被除去。在包衣片芯時,形成薄膜涂層的處理是特別有利的,因?yàn)槠颈旧砗芸赡苁堑蜋C(jī)械強(qiáng)度的,而薄膜涂層能夠提高被包衣藥片的強(qiáng)度,使它更經(jīng)得起后續(xù)處理,如包裝和打開包裝。盡管這種薄膜涂層可以賦予片芯附加強(qiáng)度,但是,當(dāng)它脫離片芯表面時,這種涂層薄膜往往是非常脆弱的。作為游離膜,涂層薄膜的抗張強(qiáng)度可能是(例如)8MNm-2或者更低,并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗張強(qiáng)度隨著包衣物質(zhì)中的TiO2含量的增加而下降。
在游離膜的抗張強(qiáng)度低的情況下,特別重要的是使該膜成為以良好的粘接附著在片芯表面的粘著涂層。
在形成薄膜涂層期間,如果粉末包衣物質(zhì)轉(zhuǎn)變成液相,優(yōu)選的是粉末包衣物質(zhì)的液相粘度低于500Pas,更優(yōu)選的是低于75Pas。
粉末包衣物質(zhì)能夠在低于250℃的溫度下被處理成薄膜涂層是有利的,更優(yōu)選的是處理溫度低于200℃。粉末包衣物質(zhì)在大氣壓下能夠在低于250℃的溫度下融合是有利的,更優(yōu)選的是融合溫度低于200℃。重要的是粉末能夠在不損壞片芯的情況下被處理成圍繞著片芯的涂層,由于大多數(shù)包含有機(jī)物質(zhì)的片芯對熱的敏感性,這對包衣物質(zhì)提出了附加要求。優(yōu)選的是,粉末包衣物質(zhì)的熔點(diǎn)在50℃至180℃范圍內(nèi),更優(yōu)選的是,該熔點(diǎn)在60℃至100℃范圍內(nèi)。對于呈現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變的包衣物質(zhì),優(yōu)選的是粉末包衣物質(zhì)的軟化點(diǎn)在30℃至180℃范圍內(nèi)。
上述要求對粉末包衣物質(zhì)提出了進(jìn)一步的限制。許多物質(zhì)不能熔融而是在加熱時焦化。另一些物質(zhì)盡管能夠熔融,但是熔融需要長時間地暴露在熱源之下,以致?lián)p壞片芯的風(fēng)險大大增加,而且出于經(jīng)濟(jì)原因在片芯上形成薄膜花費(fèi)如此長的時間也是不能接受的。
當(dāng)然,處理粉末包衣物質(zhì)需要的溫度將取決于組成片芯的物質(zhì),對于某些物質(zhì),處理步驟涉及250℃以上的溫度或許是可能的。在這種情況下,在這樣的高溫下暴露的持續(xù)時間將是短暫的。
將粉末處理成薄膜涂層優(yōu)先涉及加熱步驟,優(yōu)選利用紅外輻射,但是其他的電磁輻射、傳導(dǎo)、或感應(yīng)加熱等方式也可以使用。還可以借助降低片芯的環(huán)境壓力部分或全面完成粉末物質(zhì)的處理。在處理期間粉末包衣物質(zhì)的變化可能是簡單的物理變化,從固體變成液體,然后,在冷卻時變成連續(xù)的固體薄膜。另一種情況,粉末包衣物質(zhì)可以包括聚合物,該聚合物在處理期間固化形成交聯(lián)的聚合物薄膜,例如借助γ射線、紫外線或無線電頻段的輻射能進(jìn)行處理使聚合物固化。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粉末包衣物質(zhì)的顆粒尺寸對該物質(zhì)在靜電粉末包衣方法中的行為也有特別重要的影響。包衣物質(zhì)具有較小的顆粒尺寸是有利的。優(yōu)選至少有95no%(顆粒數(shù)百分比,下同)和至少90vol%(體積百分比,下同)的粉末包衣物質(zhì)的顆粒尺寸小于50μm。術(shù)語“顆粒尺寸”指的是顆粒等效粒徑,并且是可以測量的,例如使用激光衍射測量。
在有關(guān)顆粒是包括顆粒的集聚體和附聚物的復(fù)合顆粒的場合,顆粒尺寸是復(fù)合顆粒的顆粒尺寸,而不是在附聚物或集聚體中個別顆粒的顆粒尺寸。
這樣的顆粒尺寸對用于片芯的粉末包衣物質(zhì)是出乎意料地小。確實(shí)應(yīng)當(dāng)承認(rèn)如此小的顆粒尺寸有一些不足,例如使包衣物質(zhì)更難生產(chǎn),也更難靠其內(nèi)聚性進(jìn)行處理。但是,我們發(fā)現(xiàn),對于靜電方法包衣片芯,采用小顆粒尺寸有一些特殊的好處,而且好處要比不足多。例如,與慣性力相比,由細(xì)顆粒提供的高表面-質(zhì)量比增加了顆粒上的靜電力。增加顆粒上靜電力的好處是增加顆粒上的作用力,該作用力使顆粒向片芯移動并與之接觸,而降低慣性則減少了顆粒加速所需的力并且減少了顆粒抵達(dá)片芯時被彈出的可能性。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果至少有90vol%的粉末包衣物質(zhì)顆粒的顆粒尺寸低于20μm是特別有利的。優(yōu)選至少有95no%的粉末包衣物質(zhì)顆粒的顆粒尺寸低于30μm。
特別是對選定的粉末物質(zhì),一旦發(fā)現(xiàn)顆粒有從片芯表面反彈出來的趨勢,可以在將片芯支撐到粉末物質(zhì)源附近之前將預(yù)處理合劑施加到片芯表面上。預(yù)處理合劑能夠改善片芯表面俘獲顆粒的能力并且能使大顆粒(甚至象750μm那樣大的顆粒)被用作包衣物質(zhì)。預(yù)處理合劑可以是液體并且可以增加作用在顆粒上的力,使它們保留在片芯上。在采用預(yù)處理的場合,優(yōu)選至少90no.%的顆粒具有小于300μm的尺寸,并且優(yōu)選至少50no.%的顆粒具有小于200μm的尺寸。
如果顆粒尺寸縮減得太過分,與處理粉末相關(guān)的困難變得嚴(yán)峻。因此,有利的是至少50vol.%的粉末的顆粒尺寸至少是5μm,優(yōu)選至少75vol.%的粉末的顆粒尺寸至少是5μm,更優(yōu)選至少90vol.%的粉末的顆粒尺寸至少是5μm。
在一種優(yōu)選的粉末包衣物質(zhì)中,平均粒徑大約是10μm,并且基本上沒有直徑大于100μm的顆粒。
優(yōu)選至少30vol.%的粉末的顆粒尺寸在5μm至25μm范圍內(nèi)。
我們發(fā)現(xiàn),粉末顆粒具有狹窄的顆粒尺寸范圍也是特別重要的。優(yōu)選至少30wt.%更優(yōu)選至少75wt%的顆粒的顆粒尺寸范圍在x至2x之間,更優(yōu)選該顆粒尺寸范圍在x至1.5x之間,最優(yōu)選該顆粒尺寸范圍在x至1.25x之間,其中x代表粉末中顆粒的尺寸。
例如,對于細(xì)顆粒粉末,優(yōu)選至少30wt.%顆粒的顆粒尺寸在10μm至20μm范圍內(nèi),更優(yōu)選在10μm至15μm范圍內(nèi),最優(yōu)選在10μm至12.5μm范圍內(nèi)。
在顆粒尺寸比較大的場合,例如在采用上述的預(yù)處理的場合,優(yōu)選的顆粒尺寸相對變化與顆粒尺寸比較小的情況相比通常要小一些。
我們發(fā)現(xiàn),在逐個給片芯均勻地包衣粉末方面,顆粒尺寸范圍大的粉末與顆粒尺寸范圍小的粉末相比,前者是不利的。我們認(rèn)為這是因?yàn)榫哂心硞€尺寸的顆粒優(yōu)先被包衣到片芯上,比該尺寸小的或比該尺寸大的顆??赡芤浜笠徊?。這可能導(dǎo)致片芯上的涂層不均勻以及包衣質(zhì)量的變化,這種變化表現(xiàn)在用新導(dǎo)入的一批包衣物質(zhì)包衣的一批包衣好的片芯與用同一批包衣物質(zhì)后來包衣的另一批包衣好的片芯之間的變化。
粉末包衣物質(zhì)具有的一定的含水量(借助干燥時的水分損失測定)是有利的,該含水量根據(jù)粉末包衣物質(zhì)的重量以不超過10wt%為宜,優(yōu)選低于5wt%,更優(yōu)選不超過3wt%。
一方面,有各種不同的可以在靜電包衣方法中使用的靜電效應(yīng),該包衣方法適合用依據(jù)本發(fā)明第一方面的粉未包衣片芯,另一方面,粉末有各種不同的電性質(zhì),這些性質(zhì)特別適宜利用不同的效應(yīng)。下面敘述三種不同的效應(yīng)和與之相關(guān)的粉末性質(zhì),并且要意識到其中每項(xiàng)都可以獨(dú)立地使用也可以與其它的一項(xiàng)或多項(xiàng)結(jié)合使用。
第一種可能是在粉末顆粒中引發(fā)暫時的偶極,于是,在粉末源和片芯之間區(qū)域中借助偶極與電場的相互作用,將顆粒直接引向片芯。這種包衣物質(zhì)優(yōu)選電阻率在108Ωm至1016Ωm范圍內(nèi)。
第二種可能是將凈電荷施加給粉末顆粒。凈電荷可以借助摩擦起電或電暈充電引入。所以,優(yōu)選接受這種凈電荷并且能夠保持這種電荷的包衣物質(zhì)(為了將該物質(zhì)直接引導(dǎo)到片芯上需要保持足夠長的時間)。
第三種可能是在粉末顆粒中提供永久偶極或準(zhǔn)永久偶極。于是,這種“駐極體”能夠在粉末源和片芯之間區(qū)域中借助與電場的相互作用直接被引向片芯。因此,包衣物質(zhì)可以包括駐極體。
第四種可能是利用鐵或其他的磁性材料或順磁材料在粉末顆粒中提供磁性偶極。
優(yōu)選的是粉末物質(zhì)能夠直接被引向片芯,而且既不依賴給粉末物質(zhì)施加的任何全程凈電荷又不依賴在粉末物質(zhì)中植入任何永久電荷。因此,優(yōu)選的是在靜電力作用下容易運(yùn)動的粉末物質(zhì),其敏感性用下面定義的試驗(yàn)確定。
為了確定粉末物質(zhì)是否是在靜電力作用下容易運(yùn)動的物質(zhì),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行下述試驗(yàn)取0.5g粉末物質(zhì)樣品放在水平放置的導(dǎo)電金屬板上,該金屬板在相對溫度不超過65%的環(huán)境中保持接地電位。將粉末物質(zhì)鋪開,鋪成接近單層的厚度。在該環(huán)境中將粉末物質(zhì)擱置30分鐘之后,將直徑5mm的球形導(dǎo)電金屬探頭置于粉末物質(zhì)中心上方10mm處,然后,首先在探頭上施加+10kV的高壓電位,接下來將-10kV的高壓電位施加給探頭(將電流限制在大約5μA),維持大約10秒。如果就總體看代表該粉末物質(zhì)的顆粒在施加其中一種高壓電位期間被向上吸引到與探頭接觸,那么,試驗(yàn)結(jié)果是該粉末物質(zhì)在靜電力作用下容易運(yùn)動;如果粉末顆粒沒有被向上吸引到與探頭接觸,或者如果只有某些種類的粉末顆粒被向上吸引到與探頭接觸,而這些被向上吸引的顆粒就總體看不代表該粉末物質(zhì),那么試驗(yàn)結(jié)果是該粉末物質(zhì)在靜電力作用下不容易運(yùn)動。
粉末物質(zhì)的敏感性當(dāng)然取決于粉末的電性質(zhì)與其它物理性質(zhì)(如粉末中顆粒的大小)的組合。
對于包衣物質(zhì)顆粒在附著到片芯表面上之前帶電(如摩擦帶電),包衣物質(zhì)顆?;旧先繑y帶相同符號電荷是特別有利的。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),在顆粒云包含正負(fù)電荷混合物的場合,在片芯表面上產(chǎn)生的涂層很少是令人滿意的涂層。因此,如果粉末組成能使其中的顆粒在攜帶電荷時攜帶相同符號的電荷,那么該組成是有利的。此外,如果顆粒不攜帶相同符號的電荷,那么,會有更嚴(yán)重的粉末物質(zhì)過噴,因此降低了包衣方法的效率。優(yōu)選的是,大多數(shù)顆粒也將具有基本上相同的荷電量。
由于粉末物質(zhì)包括不止一種成分,可以借助調(diào)整各種成分的相對比例改變該物質(zhì)的性質(zhì)。一般的說,在提到粉末物質(zhì)性質(zhì)的場合,指的是該物質(zhì)總體呈現(xiàn)的性質(zhì),而該物質(zhì)的一種或多種成分本身可能并不呈現(xiàn)這種性質(zhì)。但是,如果粉末包衣物質(zhì)中只有一種或若干種成分(而不是包衣物質(zhì)總體)呈現(xiàn)涉及下述情況的性質(zhì)也是令人滿意的,例如,該包衣物質(zhì)在低溫下形成薄膜涂層的好處僅僅依靠該包衣物質(zhì)諸成分中呈現(xiàn)那種性質(zhì)的一種成分就能獲得;其它成分可以作為固體顆粒保留下來,而且它(們)的重量比例可能大于轉(zhuǎn)變成薄膜涂層的顆粒的重量比例;在這種情況下,兩種成分的顆粒尺寸可以有相當(dāng)大的變化,例如,轉(zhuǎn)變成薄膜涂層的顆粒尺寸可能在5μm至20μm范圍內(nèi),而作為固體顆粒保留下來的顆??赡艽蟮枚唷?br>
不同成分之一可能起賦予該粉末包衣物質(zhì)必要的靜電性質(zhì)的作用。例如,其中某種成分可以借助摩擦帶電和/或電暈充電使包衣物質(zhì)攜帶電荷,和/或可以是駐極體或磁體,和/或可以使包衣物質(zhì)在靜電力作用下象文中所述試驗(yàn)定義的那樣容易運(yùn)動。
粉末物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)在確定涂層的形成效率和外觀時也是重要的。
在討論物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)時,將該物質(zhì)作為由多種成分組成的物質(zhì)處理比較方便,但是同一化合物可以作為不止一種成分使用(這通過下面的敘述將明朗起來),所以在下面的敘述中提到由兩種以上成分組成的粉末物質(zhì)不應(yīng)當(dāng)被看作是要求必定出現(xiàn)兩種以上不同的成分,除非具體地指出這些成分是不同的。
粉末物質(zhì)優(yōu)先包括第一成分,該成分能夠在片芯的表面融合成連續(xù)的薄膜,融合溫度優(yōu)選在低于250℃,更優(yōu)選在低于200℃。正如前面討論的那樣,在上面指明的溫度區(qū)間內(nèi),融合可以采取第一成分的熔融方式、或軟化方式、或交聯(lián)方式。
第一成分優(yōu)選在水介質(zhì)中基本上能夠溶解的物質(zhì)。通常第一成分能溶于中性水介質(zhì),但是,也可以在唯一選定的pH值范圍內(nèi)溶解,例如,pH3至pH6,或者pH8至pH14。
第一成分優(yōu)先包括一種或多種聚氧乙烯、糖醇、和不飽和或飽和脂肪酸或酯。第一成分可以包括在低于250℃的溫度下能夠融合的纖維素衍生物,例如,羥丙基纖維素。不是所有的纖維素衍生物都適合用作第一成分,例如,羥丙基甲基纖維素就不具備需要的融合性質(zhì)并且在加熱時焦化。
第一成分可以包括聚乙二醇,它具有良好的可融合性,并且在處理后能夠在基質(zhì)表面上形成良好的連續(xù)涂層。
優(yōu)選的糖醇是木糖醇,在片芯的包衣中,它是既有適當(dāng)?shù)碾娦再|(zhì)又能夠在適合用作包衣物質(zhì)的溫度下融合的物質(zhì)。
其它可能適合作第一成分的物質(zhì)包括蠟和油,醇蠟或醇油,泊洛沙姆,酞酸烷基酯(例如酞酸二乙酯),檸檬酸或酯。在粉末中有成分是液體的場合,該成分可以簡單地以液體形式添加到其他成分中去,或者可以與載體物質(zhì)一起以固體形式出現(xiàn)。
顯然還有其他的化合物具有適當(dāng)?shù)娜诤闲再|(zhì),上面給出的物質(zhì)僅僅作為實(shí)例。
第一成分可以恰好由一種化合物組成,也可以包括兩種或多種化合物。
在許多情況下,具有最符合需要的融合性質(zhì)的成分將不具有最優(yōu)選的電性質(zhì),和/或?qū)⒉贿m合提供符合涂層需要的光潔度、覆蓋率或外觀。因此,優(yōu)先提供的第二成分將具有符合上述要求的電性質(zhì)。
應(yīng)當(dāng)理解第一成分可以有第二成分的符合需要的電性質(zhì),而第二成分也可以有第一成分的符合需要的融合性質(zhì)。
例如,第二成分可以包括一種或多種丙烯酸、丙烯酸及其衍生物的聚合物和共聚物,例如,聚丙烯酸甲酯;聚烯烴和它們的衍生物,包括酯和芳基酯以及它們的衍生物;聚乙烯基醇和聚乙烯基酯;纖維素及其衍生物,例如,纖維素醚和纖維素酯(不論交聯(lián)的還是未交聯(lián)的),如乙基纖維素;以及一種或多種腸道聚合物(enteric polymers),如乙酸鄰苯二甲酸纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。第二成分可以包括一種或多種可生物降解聚合物,例如,一種或多種聚丙交酯、聚乙交酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、乙烯一醋酸乙烯酯共聚物、聚酐類(均聚物或雜聚物)。第二成分可以是聚氧乙烯。
如前所述,第一成分和第二成分包括一種或多種相同的化合物是可能的,但是,在大多數(shù)情況下第一成分和第二成分是不同的混合物。例如,第一成分和第二成分可能每個都包括木糖醇,但是在大多數(shù)情況下對于第二成分還應(yīng)當(dāng)添加粘度改良劑和結(jié)晶阻化劑以提供符合需要的融合性質(zhì)。
包括兩種或多種不同成分的包表物質(zhì)還優(yōu)先包括分散劑,它改善不同成分的分散(作用)。分散劑優(yōu)選表面活性劑,它可以是陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或非離子型表面活性劑,也可以包括另一種化合物,該化合物通常不稱之為“表面活性劑”但具有類似的作用。分散劑可以是助溶劑。
例如,分散劑可以是下述化合物中的一種或多種化合物十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、吐溫類(脫水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和十八醇十六醇混合物(cetotearyalcohol)。分散劑也可以包括與第一成分和/或第二成分相同的一種或多種化合物。如前所述,第三成分和第一成分兩者都可以包括泊洛沙姆。以包衣物質(zhì)的重量計(jì),包衣物質(zhì)優(yōu)選至少包括1wt.%的分散劑,更優(yōu)選分散劑在2wt.%至5wt.%之間。
為了減少粉末包衣物質(zhì)顆粒之間的摩擦力和/或其它的力,改善粉末的流動性,粉末包衣物質(zhì)包括潤滑成分是有利的。潤滑成分可以是二氧化鈦、膠體的二氧化硅、滑石粉或淀粉或這些成分的組合物。
在需要包衣物質(zhì)“立即”釋放藥片的場合,粉末包衣物質(zhì)包括崩解劑是有利的,該崩解劑可以使涂層破碎。就片芯上的涂層而論,一旦藥片被食用,涂層中包括的崩解劑就會促進(jìn)涂層破碎。
崩解劑可以是一種與水分接觸就迅速膨大的物質(zhì),借此使涂層破碎。一些崩解劑可以在數(shù)秒內(nèi)膨大到它們原來體積的40倍。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┑膶?shí)例包括淀粉羥乙酸鈉(交聯(lián)的)和羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)的)。
除此之外還有另一種辦法,崩解劑可以是芯吸型的,這類崩解劑允許水分通過涂層滲透到片芯,但是,它阻止水分通過涂層從片芯返回,借此使涂層破裂。適當(dāng)?shù)男疚捅澜鈩┑膶?shí)例包括天然淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(crosporvidone)。
崩解劑可以是產(chǎn)氣型的,例如碳酸鈉、碳酸氫鈉和甘氨酸鈉。
按體積計(jì),粉末包衣物質(zhì)優(yōu)選包含低于10vol.%的崩解劑。按重量計(jì),粉末包含的崩解劑優(yōu)選低于5wt.%,更優(yōu)選低于2wt.%,再優(yōu)選低于1wt.%,最優(yōu)選的是包含大約0.5wt.%的崩解劑。
粉末包衣物質(zhì)進(jìn)一步優(yōu)選包括一種或多種遮光劑,例如二氧化鈦、滑石粉。根據(jù)包衣物質(zhì)重量,包衣物質(zhì)優(yōu)選包括低于50wt.%的遮光劑更優(yōu)選低于40wt.%,更優(yōu)選低于30wt.%或低于10wt.%的遮光劑。
粉末包衣物質(zhì)再進(jìn)一步優(yōu)選包括一種或多種著色劑,例如金屬氧化物或金屬色淀,如鋁色淀、氧化鐵、染料,以及一種或多種調(diào)味劑,例如阿斯巴甜、乙酰舒泛K、環(huán)己氨磺酸鹽、糖精、糖、糖醇或香料。以包衣物質(zhì)的重量計(jì),包衣物質(zhì)優(yōu)選包含低于10wt.%的著色劑,更優(yōu)選的范圍從1wt.%至5wt.%;以及優(yōu)選包含低于5wt.%的香料,更優(yōu)選包含低于1wt.%的香料。在香料是甜香劑的場合,包衣物質(zhì)優(yōu)選包含低于0.5wt.%的甜香劑。以包衣物質(zhì)的重量計(jì),包衣物質(zhì)優(yōu)選包含不足5wt.%的著色劑和香料。要意識到潤滑劑、遮光劑、著色劑和調(diào)味劑可以包括相同的一種或多種化合物,該(組)化合物也可以與粉末包衣物質(zhì)另一成分中的化合物相同。
粉末包衣物質(zhì)可以包括生物活性物質(zhì),那是一種在生物環(huán)境中增加或降低過程速度的物質(zhì)。生物活性物質(zhì)可以是一種調(diào)節(jié)生理活性的物質(zhì)。例如,包括活性物質(zhì)的包衣物質(zhì)既可以用于包含相同的或不同的活性物質(zhì)的片芯,又可以用于不包含活性物質(zhì)的片芯?;钚晕镔|(zhì)可以包括一種或多種化合物?;钚晕镔|(zhì)可以包括胃酸和胃動性影響劑、輕瀉藥、止瀉藥、結(jié)腸一直腸病用藥、胰酶和膽酸、抗心率失常藥、抗心絞痛藥、利尿劑、抗高血壓藥、抗凝血藥、抗血栓藥、纖維蛋白溶解劑、止血劑、低脂血劑、治療貧血和嗜中性粒細(xì)胞減少劑、安眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥物、抗抑郁藥、止吐藥、抗驚厥藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)興奮劑、鎮(zhèn)痛藥、退熱劑、抗偏頭痛藥物、非甾體抗炎藥、抗痛風(fēng)劑、肌肉松弛劑、神經(jīng)肌肉藥物、甾體化合物、治療低血糖藥物、治療高血糖藥物、診斷用藥物、抗生素、殺真菌劑、抗瘧藥、抗病毒劑、免疫抑制劑、營養(yǎng)劑、維生素、電解質(zhì)、減食欲劑、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳劑、粘液溶解劑、減充血劑、治療青光眼的藥物、口服避孕藥、診斷和/或抗腫瘤的藥物。
用粉末包衣物質(zhì)包衣的片芯通常將包括一種或多種非活性劑。非活性制劑可以包括稀釋劑,例如包括乳糖、蔗糖、右旋(葡萄)糖、淀粉、纖維素、微晶纖維素;粘接劑,例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、明膠、阿拉伯膠;崩解劑,例如交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮;潤滑劑,例如硬脂酸鎂、十八烷基延胡索酸鈉;滑移劑,例如硅膠、滑石粉;表面活性劑,例如潤濕劑∶月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉;著色劑;香料和/或氣體發(fā)生劑,例如碳酸氫鈉和檸檬酸。
片芯也可以包括一種或多種前面列出的活性物質(zhì)。
根據(jù)粉末包衣物質(zhì)的重量,粉末包衣物質(zhì)優(yōu)先包括至少0.5wt.%的活性物質(zhì),更優(yōu)先包括1wt.%的活性物質(zhì)。例如,藥片上的10mg涂層可以至少包含接近0.05mg的活性物質(zhì)。
粉末包衣物質(zhì)中各種成分的混合比例在很大程度上取決于粉末包衣物質(zhì)的組成和待包衣基質(zhì)的性質(zhì)。調(diào)整這個比例以使粉末包衣物質(zhì)具備符合需要的電性質(zhì)和融合性質(zhì)。通常,粉末包衣物質(zhì)將至少包含10wt.%的第一成分,優(yōu)選至少包含15wt.%的第一成分,優(yōu)選的第一成分含量大約是20wt.%。通常,粉末包衣物質(zhì)將至少包含10wt.%的第二成分,優(yōu)選至少包含20wt.%的第二成分,更優(yōu)選至少包含40wt.%的第二成分。每種情況都根據(jù)粉末包衣物質(zhì)重量進(jìn)行計(jì)算。第二成分與第一成分的重量比優(yōu)選3∶1。成分的重量比取決于第一成分和第二成分的組成物質(zhì)。該比例可以是2∶1或1∶1。
本發(fā)明進(jìn)一步提供適合藥物基質(zhì)靜電包衣的包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)包括活性物質(zhì)。如上所述,包括活性物質(zhì)的包衣物質(zhì)可以用于包含相同的或不同的活性物質(zhì)的片芯,或可以用于不包含活性物質(zhì)的片芯。
活性物質(zhì)在以藥片形式的給藥劑量非常小的場合,為了生產(chǎn)劑量易于控制的藥片,將活性物質(zhì)與大量的非活性“填料”物質(zhì)混合。迄今,已經(jīng)將活性物質(zhì)和填料物質(zhì)簡單地混合在一起,并且按獲得的混合物的劑量制作藥片。業(yè)已發(fā)現(xiàn),精確地控制每片藥片中包含的活性物質(zhì)的劑量是非常困難的,從而導(dǎo)致劑量缺乏一致性。在每片藥片中需要的活性物質(zhì)劑量非常低的情況下,尤為如此。
業(yè)已發(fā)現(xiàn),借助在藥片表面施加活性物質(zhì),有可能精確地將非常小劑量的活性物質(zhì)施加給藥片,從而改善劑量的重現(xiàn)性。
當(dāng)然,包衣物質(zhì)中包含的活性物質(zhì)的量將取決于準(zhǔn)備施加給基質(zhì)的活性物質(zhì)的劑量大小和將形成的涂層厚度。通常,根據(jù)包衣物質(zhì)的重量,包衣物質(zhì)至少包括0.5wt.%的活性物質(zhì)。
有利的是,包衣物質(zhì)是粉末包衣物質(zhì)。所以,包衣物質(zhì)可以順利地利用與上述方法類似的方法施加給基質(zhì),因此,可以精確地將包衣物質(zhì)施加給基質(zhì)并且?guī)缀鯖]有過噴現(xiàn)象。
包括活性物質(zhì)的包衣物質(zhì)優(yōu)選至少90no.%的粉末顆粒具有不高于50μm的顆粒尺寸。優(yōu)選至少90no.%的粉末顆粒的顆粒尺寸低于30μm,更優(yōu)選低于20μm。
本發(fā)明也提出了包括活性物質(zhì)的包衣物質(zhì)在基質(zhì)的靜電包衣中的用途,特別是在片芯的靜電包衣中的用途。
本發(fā)明的第一方面提供了用前面定義的粉末物質(zhì)靜電包衣片芯的方法。
本發(fā)明的第一方面進(jìn)一步提供了在靜電包衣基質(zhì)中使用的能用上述的方法獲得的粉末包衣物質(zhì)。
本發(fā)明的第一方面還進(jìn)一步提供了一種藥片,該藥片包括片芯和前面定義的粉末包衣物質(zhì)。
本發(fā)明的第一方面進(jìn)一步提供了用粉末包衣片芯的方法,該方法包括在電場中將片芯支撐到粉末包衣物質(zhì)源附近,并且至少有部分的片芯與粉末包衣物質(zhì)保持在不同的電位,利用這個電位差將粉末從粉末源直接引向片芯,并且將片芯的表面變成用粉末包衣物質(zhì)包衣的表面。
因?yàn)槠镜陌律婕笆┘与妶霾⑶抑辽僭诓糠制九c粉末物質(zhì)之間形成電位差,從而將粉末物質(zhì)直接引向片芯,所以,如果將那個片芯表面安排成在粉末物質(zhì)附近唯一的暴露表面并且相對粉末物質(zhì)有適當(dāng)?shù)碾娢徊睿敲捶勰┪镔|(zhì)運(yùn)動的終點(diǎn)就能被限制在該片芯表面的范圍內(nèi),至少主要是被限制在該表面的范圍內(nèi)。
該方法的特殊優(yōu)點(diǎn)是能夠作為連續(xù)方法實(shí)施。
有利的是,片芯是在傳送設(shè)備上通過毗鄰粉末包衣物質(zhì)源的區(qū)域輸送的。借助輸送片芯,就有可能保證在包衣工藝的全過程中片芯得到輕柔的處理,這樣即使是易碎的片芯也不會損壞。
這種方法可以用于包衣特別易碎而不能承受常規(guī)藥片包衣方法的片芯。因此,借助本發(fā)明不僅能生產(chǎn)形狀普通但組成范圍寬的藥片,也能生產(chǎn)形狀不規(guī)范的藥片,例如,生產(chǎn)對置表面平坦的藥片,而不是常規(guī)拱形表面的藥片。表面平坦的藥片通常太易碎不能用常規(guī)方法包衣。此外,在采用常規(guī)包衣方法時,藥片平坦的表面往往貼在一起,藥片成對地疊在一起或幾片藥片疊在一起,因此不能適當(dāng)?shù)匕隆?br>
可以在粉末包衣物質(zhì)源附近的上面固定片芯,讓粉末從粉末源向上朝基質(zhì)的下表面運(yùn)動并到達(dá)該表面。
借助上述包衣方法生產(chǎn)的片芯可能只有一部分被包衣,有利的是該包衣方法還包括下一個包衣步驟,這就是在電場中將涂敷過的片芯支撐到粉末包衣物質(zhì)源附近,并且至少有部分的片芯與粉末包衣物質(zhì)保持在不同的電位,利用這個電位差將粉末從粉末源直接引向片芯,將片芯的未包衣的表面變成用粉末包衣物質(zhì)包衣的表面。用這種方式可以在片芯完整的表面上順利地提供涂層,并且可以用不同的包衣物質(zhì)包衣片芯的不同部分。例如可以在片的每個對置表面上形成不同顏色的涂層。
本發(fā)明的第一方面還進(jìn)一步提供藥片,該藥片是已經(jīng)用上述方法包衣過的藥片。
為了適合包衣片芯和滿足該項(xiàng)應(yīng)用強(qiáng)加給包衣物質(zhì)的嚴(yán)格的條件,依據(jù)本發(fā)明的第一方面的粉末包衣物質(zhì)和包衣方法都已經(jīng)得到具體的發(fā)展。已經(jīng)研制出適合包衣片芯的包衣物質(zhì)和方法,我們還進(jìn)一步考慮到其它應(yīng)用,在這些應(yīng)用中該包衣物質(zhì)和方法可能是實(shí)用的。例如,在藥物工業(yè)中該包衣物質(zhì)和方法可以用于包衣其他的非口服藥物產(chǎn)品,例如,陰道栓、塞藥或栓劑,或者其他的藥物基質(zhì)。
因此,依據(jù)本發(fā)明的第二方面,提供了粉末包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)適合在藥物基質(zhì)的粉末靜電包衣中使用,該物質(zhì)具有一種或多種下述性質(zhì)(a)人和/或動物可食用;(b)至少由兩種不同的成分制作,優(yōu)選的顆粒是復(fù)合顆粒;(c)在大氣壓下、在低于250℃的溫度下能夠融合成薄膜涂層;(d)至少30vol%顆粒的顆粒尺寸在5μm至20μm范圍內(nèi);(e)在靜電力的作用下是易于運(yùn)動的,對靜電力的敏感性借助文中定義的方法測量。
特別有利的是該粉末包衣物質(zhì)是生理上容許的物質(zhì)并且優(yōu)選藥物上可接受的物質(zhì)。如前所述,這樣對所用的粉末包衣物質(zhì)提出了嚴(yán)格的限制。
該包衣物質(zhì)還具有上述的用于片芯包衣的包衣物質(zhì)的其它性質(zhì)。
本發(fā)明還提供了生產(chǎn)粉末包衣物質(zhì)的方法,該包衣物質(zhì)至少包括適合在基質(zhì)的靜電包衣中使用的兩種不同的成分,該方法至少包括這兩種不同成分的共處理步驟。
本發(fā)明的第二方面進(jìn)一步提供前面定義的用粉末包衣物質(zhì)靜電包衣藥物基質(zhì)的方法。
在涉及顆粒數(shù)百分比的場合,例如具有某個具體的尺寸的顆粒數(shù)百分比,那么,顆粒中將優(yōu)先有那個顆粒體積百分比的顆粒具有那個尺寸。此外,在涉及顆粒體積百分比的場合,顆粒中也將優(yōu)先有那個顆粒重量百分比。
下面將參照附圖通過實(shí)施例的方式介紹片芯的包衣方法和某些適合在包衣片芯中使用的粉末包衣物質(zhì)。
如下圖1表示包衣片芯所用裝置的側(cè)視示意圖。
圖2表示圖1所示裝置中轉(zhuǎn)鼓的橫截面示意圖。
圖1所示裝置用于包衣片芯的兩個面。該裝置包括通向第一轉(zhuǎn)鼓12的傾斜的片芯喂料槽10。鼓12是鋼制的并且在鼓的外表面上有園形凹陷區(qū)14(圖2),在每個凹陷區(qū)中借助抽吸能夠吸住一個片芯,下面將進(jìn)一步解釋。
鼓12能夠按照箭頭所示方向旋轉(zhuǎn)。毗鄰鼓12的圓周,在片芯喂料槽10的下游是包括靜電噴槍16的預(yù)處理臺,該噴搶使暴露的片芯表面被來自噴槍16的荷電霧滴覆蓋。在預(yù)處理臺的下游是包括粉末震動盤18的包衣臺B,該粉末震動盤用于存放包衣片芯用的粉末并使粉末在包衣區(qū)D中流態(tài)化和循環(huán)。在包衣臺的下游是融合臺C,該融合臺包括加熱器20。在融合臺C之后,包衣過的片芯通過冷卻臺(未示出),在那里將冷卻空氣引向片芯的表面和周圍,以便冷卻融合的涂層。
第二鼓12’與第一鼓12毗鄰,兩個鼓的夾縫位于融合臺C的下游。第二鼓12’轉(zhuǎn)動方向與第一鼓12的轉(zhuǎn)動方向相反,如箭頭所示。也給第二鼓12’提供了包括靜電噴槍16’的預(yù)處理臺A’、包括粉末盤18’的包衣臺B’、包括加熱器20’的融合臺C’和冷卻臺(未示出)。
片芯收集槽22在融合臺C’的下游并且朝遠(yuǎn)離第二鼓12’的方向向下傾斜,收集包衣過的片芯以便進(jìn)一步處理和包裝。
下面將參照圖2進(jìn)一步詳細(xì)敘述第一鼓12。它包括能夠旋轉(zhuǎn)的殼24,在殼的外表面有凹陷區(qū)14。在圖2中,只顯示了五個示范凹陷區(qū)14,應(yīng)當(dāng)意識到,無論鼓殼是連續(xù)的鼓殼還是一塊挨一塊拼裝成的鼓殼,實(shí)際上圍繞著殼24的圓周等同隔地排成一圈(稱之為圓周列)凹陷區(qū)要多得多,并且在鼓的橫向上可以有若干圈圓周列。鼓上的凹陷區(qū)14的形狀和大小應(yīng)保證片芯在鼓上時有一個完整的正面和半個深度的側(cè)面暴露在外面。對于圓形片芯的情況,優(yōu)選凹陷區(qū)的直徑接近片芯直徑。在某些應(yīng)用中,凹陷區(qū)的深度應(yīng)當(dāng)允許片芯的厚度至少有50%暴露在包衣物質(zhì)顆粒面前,以使暴露的片芯的第一面和其它部分獲得完整的涂層。
每個凹陷區(qū)與鼓上其他的凹陷區(qū)是電絕緣的,并且每個凹陷區(qū)備有一個集電臂26,該集電臂朝鼓中心沿著半徑方向向內(nèi)延伸,而且延伸到離鼓中心不遠(yuǎn)處結(jié)束。集電臂26與殼的內(nèi)表面相連并且隨殼旋轉(zhuǎn)。每個配套的集電臂26與凹陷區(qū)14一起構(gòu)成給凹陷區(qū)內(nèi)的片芯充電的移動電極。每個凹陷區(qū)都有克服外力(如重力)固定片芯的裝置,例如貫穿凹陷區(qū)壁的通道28,該通道與抽吸管30相通,該抽吸管不隨殼旋轉(zhuǎn)并且沿著鼓內(nèi)部的周邊部分延伸,直接從片芯喂料槽10的上游一直延伸到毗鄰第一鼓12和第二鼓12’之間的夾縫處。
接地的第一弧形固定電極32位于鼓的內(nèi)部,處于相應(yīng)于預(yù)處理臺A的(角度)位置。第二弧形固定電極34與地之間有電位差,該電極位于鼓的內(nèi)部,處于相應(yīng)于包衣臺B的(角度)位置。各固定電極的弧形外表面距鼓中心的徑向距離與移動電極的集電臂26的自由端距鼓中心的徑向距離相同。當(dāng)殼旋轉(zhuǎn)時,移動電極依次與第一和第二固定電極接觸。保持鼓12與包衣粉末對地的電位差相同,優(yōu)選保持接地電位,優(yōu)選借助與粉末盤18連接保持接地電位。
第二鼓12’的結(jié)構(gòu)與第一鼓類似,包括帶凹陷區(qū)和集電臂的能旋轉(zhuǎn)的殼、第一和第二固定電極、以及抽吸管。第一和第二固定電極的角度位置分別對應(yīng)于第二預(yù)處理臺A’和第二包衣臺B’,抽吸管直接從兩個鼓夾縫的上游延伸到毗鄰片芯收集槽22的位置。
在使用時,將片芯連續(xù)地供給片芯喂料槽10。片芯通過片芯喂料槽10進(jìn)入正在旋轉(zhuǎn)的第一鼓12鼓殼24上的凹陷區(qū)14。在這個角度位置,凹陷區(qū)與抽吸管30重疊,于是借助通過殼上通道28抽氣,使片芯吸附在凹陷區(qū)中。殼24帶著片芯一起旋轉(zhuǎn)到預(yù)處理臺A的位置,在這個位置上,與凹陷區(qū)相連的集電臂26與第一固定電極32接觸,使移動電極接地,因此吸附在凹陷區(qū)中的片芯也接地。當(dāng)接地的片芯經(jīng)過靜電噴槍16時,它的暴露表面被噴上帶電的俘獲能力增強(qiáng)的液體霧滴,例如帶電的聚乙二醇霧滴。
殼24繼續(xù)旋轉(zhuǎn),使移動電極26與第一固定電極32脫離接觸,并且在藥片接近包衣臺B時,使移動電極與第二固定電極34接觸,用聚乙二醇處理過的片芯的暴露表面現(xiàn)在處于與地不同的電位,于是借助靜電力的作用粉末包衣物質(zhì)直接從粉末盤18被引向該表面。鼓表面和粉末彼此保持相同的對地的電位差,而片芯保持在不同的對地電位差上,借此形成的電位保證了粉末只被片芯吸引,而鼓表面保持基本沒有粉末。
殼24繼續(xù)旋轉(zhuǎn),使移動電極26與第二固定電極34脫離接觸,并且將片芯帶到融合臺C,在這里加熱器20使被包衣的片芯表面上的粉末融合,形成連續(xù)膜。
當(dāng)殼24繼續(xù)旋轉(zhuǎn)時,片芯離開融合臺C,通過冷卻臺(未示出),并且攜帶片芯的凹陷區(qū)不再與抽吸管30連通。片芯從第一鼓12落進(jìn)第二鼓12’外表面上的凹陷區(qū),并且在第二鼓12’上片芯的未包衣表面處于最外側(cè);該凹陷區(qū)與第二鼓的抽吸管30連通。在片芯依次通過第二預(yù)處理臺A’、第二包衣臺B’、第二融合臺C’以及冷卻臺之后,片芯的包衣得以完成。第二包衣臺的粉末包衣物質(zhì)可以與第一包衣臺的相同,也可以不同。由此可以生產(chǎn)具有不同包衣表面的藥片。當(dāng)包衣過的藥片接近收集槽22時,攜帶片芯的凹陷區(qū)不再疊置在抽吸管上,于是,包衣過的藥片落進(jìn)槽里,并進(jìn)行進(jìn)一步的處理和包裝。
兩個鼓本身優(yōu)選直徑至少是60mm、寬度不低于最小的藥片直徑,并且至少以1/2 r.p.m.(轉(zhuǎn)/分鐘)旋轉(zhuǎn)。抽吸管中的真空壓力要足以保持藥片克服重力,優(yōu)選在大氣壓以下,在0.2至0.6巴之間。
在預(yù)處理臺A、A’處的靜電噴搶16、16’中,以0.1至1毫升/分鐘的速度將半導(dǎo)電的不揮發(fā)的液體(如聚乙二醇或其水溶液)供給內(nèi)徑為0.05mm至2mm的鋼制毛細(xì)管。當(dāng)鼓上的每個片芯經(jīng)過該噴搶時,該毛細(xì)管被連接到限制電流的高壓電位上(對地電壓高達(dá)50kV,電流為30μA至100μA),于是,荷電的液滴霧從毛細(xì)管朝鼓上的片芯排放由于在預(yù)處理臺鼓上的片芯是接地的,所以荷電的霧滴受毛細(xì)管和片芯之間的電場引導(dǎo)向暴露的片芯表面移動,在那里霧滴被片芯表面俘獲。在預(yù)處理臺,只要片芯對毛細(xì)管有電位差,片芯可以保持對地有電位差。在這種情況,第一弧形固定電極32對地也有電位差。在每個片芯離開預(yù)處理臺時,借助切斷電壓并且將毛細(xì)管經(jīng)過電阻(1MΩ至10MΩ)接地控制來自毛細(xì)管的霧滴供應(yīng),借此保證在片芯之間干凈利索地截止霧滴。
在包衣臺B、B’,粉末包衣物質(zhì)由震動送料器供給震動盤18和18’。在盤中粉末的高度借助每個盤上方的刮平板確定。粉末可以被振動流化,并被連續(xù)循環(huán)利用。這些盤可以是位于相應(yīng)的鼓上片芯掠過形成的弧的下面的備有接地金屬帶的塑料盤,或者是金屬盤。使顆粒攜帶電荷的替代方法是摩擦帶電。這些盤優(yōu)選50mm至150mm長、3mm至40mm寬。如果為了提供雙色或多色表面或者為了提供包含多種聚合物成分的表面,使用不止一個盤,盤的尺寸將有適當(dāng)?shù)牟顒e。片芯用3至15kV充電,電流限制在5μA。
在融合臺或干燥臺C、C’,將能量賦予片芯表面,以使暴露的片芯表面上的粉末融合和提供均勻的涂層。能量由聚焦的輻射提供,該輻射優(yōu)選紅外頻段的輻射;能量的功率要求將主要由包衣物質(zhì)確定。在融合或干燥之后,利用吹風(fēng)機(jī)使涂層冷卻,固定下來。
按照本發(fā)明,優(yōu)選的包衣裝置每小時能夠包衣300,000個片芯。
現(xiàn)在給出粉末包衣物質(zhì)的實(shí)施例,這些包衣物質(zhì)適合用于上述的包衣片芯的方法,該方法已參照圖1和圖2作了敘述。實(shí)施例如下實(shí)施例1干燥的粉末包衣物質(zhì)是用下述方法制作的。
(a) 將包含下述成分的樣品在高剪切的混合機(jī)中預(yù)混55.5wt.%Eudragit RS(商標(biāo)),細(xì)粉狀的氨(ammonio-)與異丁酸酯的共聚物;18.5wt.%聚乙二醇(高分子量近似20,000);15.0wt.%二氧化鈦;5.0wt.% 鋁色淀;5.0wt.% 月桂基硫酸鈉;0.5wt.% Explotab(商標(biāo)),淀粉羥乙酸淀粉鈉;
0.5wt.% Aerosil(商標(biāo)),膠體二氧化硅。
混合前,樣品成分的顆粒尺寸是二氧化鈦 50vol.%低于5μm鋁色淀50vol.%低于1μm月桂基硫酸鈉 50vol.%低于100μmEudragit 50vol.%低于40μm聚乙二醇 50vol.%從60μm至70μm。
(b)采用下述方法將預(yù)混的混合物潤濕造粒。將水緩慢地添加到在步驟(a)獲得的在高剪切混合機(jī)中的預(yù)混物中持續(xù)幾分鐘,直至獲得混合物粒為止。添加水的重量大約是在預(yù)混物重量的10%至15%之間。
(c)讓步驟(b)獲得的混合物粒在流動床干燥器中、在近似45℃的溫度下干燥20至30分鐘,得到一種水分含量低于3wt.%的物質(zhì)(在干燥時測量失重)。
(d)在步驟(c)中獲得的顆粒在經(jīng)受沖擊磨研磨后,再用流能磨微?;?,使獲得的粉末包含的顆粒具有這樣的尺寸分布50vol.%的顆粒尺寸小于20μm,幾乎100vol.%的顆粒尺寸小于60μm,顆粒尺寸分布的峰值出現(xiàn)在大約10μm的位置。
在如前定義的靜電力作用下粉末容易運(yùn)動。
(e)利用上述的方法和裝置將粉末包衣到片芯上。不使用增強(qiáng)捕獲能力的液體進(jìn)行預(yù)處理。然后,利用紅外源將片芯上的包衣物質(zhì)加熱至130℃以上維持大約5秒鐘,使片芯表面上的粉末涂層融合。獲得的涂層具有良好的不透明性,并且是平滑的、有光澤的且有鮮明的色彩。我們發(fā)現(xiàn)涂層厚度低于100μm。
在上述步驟(d)中生產(chǎn)的粉末顆粒的顆粒尺寸分布曾經(jīng)作過測量。測出的顆粒尺寸分布是100vol.% 小于 57.25μm70.29vol.%小于 22.04μm5.58vol.% 小于 1.52μm近似50vol.%顆粒的顆粒尺寸從15.05μm至32.29μm
近似35vol.%顆粒的顆粒尺寸從18.21μm至32.29μm.
平均顆粒尺寸是19.17μm(作為眾值計(jì)算的)。
實(shí)施例2借助在實(shí)施例1的步驟(a)至(d)中敘述的方法制作粉末包衣物質(zhì),采用包含下述成分的樣品59.6wt.% Eudragit RS,氨與異丁酸酯的共聚物;19.9wt.% Klucel(商標(biāo)),羥丙基纖維素;15.0wt.% 二氧化鈦;5.0wt.% 鋁色淀;0.5wt.% Croscarmellose sodium,交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉鹽;借助實(shí)施例1步驟(e)所述的方法,將該粉末物質(zhì)包衣到片芯的表面,并且在該表面上融合。得到的涂層是平滑的,呈高光澤的深顏色,并且有良好的不透明性。我們判斷該涂層的光澤比常規(guī)涂膜片所能期望的要高。
實(shí)施例3借助實(shí)施例1的步驟(a)至(d)中敘述的方法制作粉末包衣物質(zhì),采用包含下述成分的樣品39.75wt.% Eudragit RS,氨與異丁酸酯的共聚物;39.75wt.% Klucel,羥丙基纖維素;15.0wt.% 二氧化鈦;5.0wt.%鋁色淀;0.5wt.%Aerosil200,膠體二氧化硅。
借助實(shí)施例1中步驟(e)所述的方法,將該粉末包衣物質(zhì)包衣到片芯的表面,然后融合。得到的涂層是平滑的,呈高光澤的深顏色,并且有良好的不透明性。
實(shí)施例4借助實(shí)施例1的步驟(a)至(d)中敘述的方法制作粉末包衣物質(zhì),采用包含下述成分的樣品60.0wt.% Eudragit RS,氨與異丁酸酯的共聚物;
20.0wt.% 單硬脂酸甘油;15.0wt.% 二氧化鈦;5.0wt.% 鋁色淀;借助實(shí)施例1步驟(e)所述的方法,將該粉末包衣物質(zhì)包衣到片芯的表面,然后融合。得到的涂層是平滑的,呈無光澤的深顏色,并且有良好的不透明性。
實(shí)施例5借助實(shí)施例1步驟(a)至(d)中敘述的方法制作粉末包衣物質(zhì),采用包含下述成分的樣品60.0wt.% Eudragit RS,氨與異丁酸酯的共聚物;20.0wt.% 木糖醇;15.0wt.% 二氧化鈦;5.0wt.%鋁色淀;借助實(shí)施例1步驟(e)所述的方法,將該粉末包衣物質(zhì)包衣到片芯的表面,然后融合。得到的涂層呈半光澤的深顏色,并且有良好的不透明性。
實(shí)施例6借助實(shí)施例1步驟(a)至(d)中敘述的方法制作粉末包衣物質(zhì),采用包含下述成分的樣品46.5wt.%Eudragit RS,氨與異丁酸酯的共聚物;28.0wt.%Klucel,羥基丙基纖維素;15.0wt.%二氧化鈦;5.0wt.% 鋁色淀;5.0wt.% 聚乙二醇60000.5wt.% Aerosil 200,膠體二氧化硅。
借助實(shí)施例1步驟(e)所述的方法,將該粉末包衣物質(zhì)包衣到片芯的表面,然后融合。得到的涂層是平滑的,并且呈深顏色,有良好的不透明性。
實(shí)施例7(a)利用高剪切混合機(jī)混合包含下述成分的樣品56.25wt.%聚乙二醇;
20.0wt.% 二氧化鈦;18.75wt.%Eudragit RS,氨與異丁酸酯的共聚物;5.0wt.% 鋁色淀。
在混合前,聚乙二醇和Eudragit具有類似的顆粒尺寸,至少有50vol.%的顆粒的顆粒尺寸介于100μm至200μm之間;并且至少50vol.%的二氧化鈦和鋁色淀的顆粒的顆粒尺寸小于1μm。
(b)然后研磨干混的混合物,得到一種粉末物質(zhì),該粉末物質(zhì)的顆粒尺寸小于300μm而且至少50vol.%顆粒的顆粒尺寸介于100μm至200μm之間。
(c)利用上述的方法和裝置將該物質(zhì)包衣到片芯上,包括聚乙二醇的噴霧預(yù)處理。然后,利用紅外源將片芯表面上的包衣物質(zhì)加熱至130℃以上維持大約5秒鐘,使片芯表面上的粉末涂層融合。獲得的涂層是平滑的、呈高光澤的深顏色,并且具有良好的不透明性。我們判斷該涂層呈現(xiàn)的光澤比常規(guī)涂膜藥片期望的光澤要高。
實(shí)施例8樣品包含56.25wt.% 聚乙二醇;20.0wt.% 二氧化鈦;18.75wt.% Eudragit RS,氨與異丁酸酯的共聚物;5.0wt.%鋁色淀,其中各種成分在混合前具有與實(shí)施例7類似的顆粒尺寸(聚乙二醇的顆粒尺寸與Eudragit的顆粒尺寸相似),將這些成分用高剪切混合機(jī)干混,然后,用實(shí)施例7步驟(b)中所述方法研磨獲得的干混的混合物。將獲得的物質(zhì)如實(shí)施例7步驟(c)中所述包衣到片芯上,獲得的涂層是平滑的、呈高光澤的深顏色、并且有良好的不透明性。我們判斷該涂層呈現(xiàn)的光澤高于常規(guī)涂膜藥片期望的光澤。
在上述的實(shí)施例中所有的成分都是采用固體顆粒物質(zhì)的形式,應(yīng)當(dāng)理解,粉末包衣物質(zhì)可以包括液體形式的成分。
權(quán)利要求
1.一種粉末包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)適合在靜電粉末包表片芯中使用,并且是藥物上可接受的;能夠經(jīng)過處理形成薄膜涂層;以及包括復(fù)合顆粒,該復(fù)合顆粒包括兩種或多種具有不同的物理性質(zhì)和/或化學(xué)性質(zhì)的成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì),其中至少50wt%的粉末顆粒是復(fù)合顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的物質(zhì),其中至少30vol%的粉末顆粒的顆粒尺寸在5μm至25μm范圍內(nèi)。
4.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中至少95no%的粉末顆粒的顆粒尺寸小于50μm。
5.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中至少90vol%的顆粒物質(zhì)的顆粒尺寸至少是5μm。
6.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中該物質(zhì)具有電阻率,該電阻率在108Ωm至1016Ωm范圍之內(nèi)。
7.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),借助摩擦帶電或電暈充電該物質(zhì)能夠帶上電荷。
8.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),該物質(zhì)是駐極體、磁體、或順磁體。
9.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),該物質(zhì)容易在靜電力的作用下運(yùn)動,其敏感性借助文中定義的試驗(yàn)確定。
10.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中該物質(zhì)能夠在低于250℃的溫度下經(jīng)過處理形成薄膜涂層。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的物質(zhì),其中該物質(zhì)能夠在大氣壓下和低于250℃的溫度下融合成薄膜涂層。
12.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中該物質(zhì)具有的熔點(diǎn)在50℃至180℃范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的物質(zhì),其中該物質(zhì)具有的熔點(diǎn)在60℃至100℃范圍內(nèi)。
14.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中該物質(zhì)呈現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變,并且該物質(zhì)的軟化點(diǎn)在30℃至180℃范圍內(nèi)。
15.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中該物質(zhì)包括聚合物,該聚合物能夠固化形成交聯(lián)聚合物薄膜。
16.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中該物質(zhì)具有含水量(借助水分損失測量),根據(jù)粉末物質(zhì)的重量其含水量不超過3wt%。
17.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),包括第一成分,該成分能夠在基質(zhì)表面融合成連續(xù)的薄膜。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的物質(zhì),其中,第一成分在低于250℃的溫度下能夠融合成薄膜涂層。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的物質(zhì),其中,以該物質(zhì)重量為基礎(chǔ)至少包括10wt%的第一成分。
20.根據(jù)權(quán)利要求17至19中的任何一項(xiàng)的物質(zhì),包括第二成分,該成分能夠摩擦帶電。
21.根據(jù)權(quán)利要求17至20中的任何一項(xiàng)的物質(zhì),包括第二成分,該成分是駐極體、磁體或順磁體。
22.根據(jù)權(quán)利要求17至21中的任何一項(xiàng)的物質(zhì),包括第二成分,該成分在靜電力的作用下容易運(yùn)動,其敏感性借助文中定義的試驗(yàn)確定。
23.根據(jù)權(quán)利要求20至22中的任何一項(xiàng)的物質(zhì),其中第二成分包括一種或多種物質(zhì),這一種或多種物質(zhì)在包括丙烯酸及其衍生物的聚合物、聚烯烴和它們的衍生物、聚乙烯基醇和酯和纖維素及其衍生物的一組物質(zhì)之中。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中的任何一項(xiàng)的物質(zhì),其中,根據(jù)物質(zhì)的重量至少包括20wt%的第二成分。
25.根據(jù)權(quán)利要求17至24中的任何一項(xiàng)的物質(zhì),其中該物質(zhì)包括改善第一成分和第二成分分散(作用)的分散劑成分。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的物質(zhì),其中分散劑成分包括表面活性劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的物質(zhì),其中基于該物質(zhì)的重量至少包括1wt%的分散劑成分。
28.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),包括潤滑劑。
29.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中包括崩解劑。
30.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),包括從遮光劑、著色劑和調(diào)味劑中選擇的成分。
31.根據(jù)上述的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì),其中包括生物活性物質(zhì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的物質(zhì),其中基于物質(zhì)的重量至少包括0.5wt%的活性物質(zhì)。
33.一種適合靜電包衣藥物基質(zhì)的包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)包括活性物質(zhì)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的包衣物質(zhì),其中基于包衣物質(zhì)的重量至少包括0.5wt%的活性物質(zhì)。
35.根據(jù)項(xiàng)權(quán)利要求33或34的包衣物質(zhì),其中該包衣物質(zhì)是粉末包衣物質(zhì)。
36.根據(jù)權(quán)利要求33至35任一項(xiàng)的包衣物質(zhì),其中至少有90no%的粉末顆粒的顆粒尺寸不超過50μm.。
37.在基質(zhì)的靜電包衣中使用包括活性物質(zhì)的包衣物質(zhì)。
38.一種用粉末物質(zhì)靜電涂敷片芯的方法,該粉末物質(zhì)是按照上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的物質(zhì)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法,該方法包括將基質(zhì)支撐在粉末包衣物質(zhì)源附近,并且保持基質(zhì)表面與包衣物質(zhì)處于不同的電位,以致施加的電位引起粉末從粉末源向基質(zhì)移動,并且使基質(zhì)表面變成用粉末包衣物質(zhì)包衣的表面。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法,其中該方法作為連續(xù)方法實(shí)施。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或40的方法,其中在輸送設(shè)備上輸送基質(zhì)通過毗鄰粉末包衣物質(zhì)源的區(qū)域。
42.根據(jù)權(quán)利要求39至41任一項(xiàng)的方法,其中當(dāng)基質(zhì)接近粉末包衣物質(zhì)源時,給基質(zhì)充電。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法,其中粉末包衣物質(zhì)源是接地的。
44.根據(jù)權(quán)利要求39至43中任何一項(xiàng)的方法,其中基質(zhì)在上面固定,而粉末從粉末源向上朝基質(zhì)的下表面移動。
45.根據(jù)權(quán)利要求39至44中任何一項(xiàng)的方法,其中在基質(zhì)被固定在粉末包衣物質(zhì)源附近之前,向基質(zhì)表面施加預(yù)處理合劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法,其中預(yù)處理合劑是液體。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法,其中該液體是聚乙二醇。
48.根據(jù)權(quán)利要求39至47中任何一項(xiàng)的方法,其中該方法進(jìn)一步包括下述步驟在基質(zhì)完成用粉末涂敷之后,該粉末經(jīng)過處理形成連續(xù)的薄膜涂層緊固到基質(zhì)上。
49.根據(jù)權(quán)利要求39至48中任何一項(xiàng)的方法,其中該方法進(jìn)一步包括將包衣過的基質(zhì)支撐在粉末包衣物質(zhì)源附近,使基質(zhì)未包衣的表面暴露出來,并且保持基質(zhì)表面與包衣物質(zhì)處于不同的電位,利用施加的電位使粉末從粉末源向基質(zhì)移動,以致基質(zhì)暴露的表面變成用粉末包衣物質(zhì)包衣的表面。
50.一種生產(chǎn)粉末包衣物質(zhì)的方法,該粉末包衣物質(zhì)至少包括在基質(zhì)的靜電包衣中使用的兩種不同的成分,該方法包括至少兩種不同成分的共處理步驟。
51.一種在基質(zhì)的靜電包衣中使用的粉末包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)是按照權(quán)利要求50的方法獲得的。
52.一種包括片芯和粉末包衣物質(zhì)的藥片,其中粉末包衣物質(zhì)同權(quán)利要求1至36中任何一項(xiàng)。
53.一種藥片,該藥片已經(jīng)借助根據(jù)權(quán)利要求39至49中任何一項(xiàng)的方法完成了靜電包衣。
54.一種在靜電包衣方法中使用的粉末包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)具有一種或多種下述性質(zhì)(a)人和/或動物可食用;(b)至少由兩種不同的成分制作,優(yōu)選經(jīng)過共處理的;(c)在大氣壓下、在低于250℃的溫度下能夠融合成薄膜涂層;(d)至少30vol%的顆粒的顆粒尺寸在5μm至20μm范圍內(nèi)(e)在靜電力的作用下容易運(yùn)動,其敏感性借助文中的方法測量。
55.一種用粉末包衣物質(zhì)涂敷基質(zhì)的方法,其中粉末包衣物質(zhì)同權(quán)利要求1至36中任何一項(xiàng)或權(quán)利要求54。
全文摘要
一種粉末包衣物質(zhì),該包衣物質(zhì)適合在片芯的靜電粉末包衣中使用,該包衣物質(zhì)具有下述性質(zhì):藥物上可接受;能夠經(jīng)過處理在片芯表面形成涂層薄膜;以及包括復(fù)合顆粒,該復(fù)合顆粒包括兩種或多種具有不同的物理性質(zhì)和/或化學(xué)性質(zhì)的成分。
文檔編號A61K9/24GK1183715SQ9619380
公開日1998年6月3日 申請日期1996年5月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月9日
發(fā)明者J·E·霍根, T·帕格, L·里維斯, J·N·斯坦福斯 申請人:科洛康有限公司