專利名稱：用于預(yù)防sars的利巴韋林黏膜給藥制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于預(yù)防SARS的利巴韋林黏膜給藥制劑及制備方法傳染性非典型肺炎是一種傳染性很強(qiáng)的呼吸系統(tǒng)疾病，世界衛(wèi)生組織將傳染性非典型肺炎稱為嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe AcuteRespiratory Syndromes)，簡(jiǎn)稱SARS。目前除在國內(nèi)部分地區(qū)有病例發(fā)生外，在世界其他多個(gè)國家和地區(qū)也有出現(xiàn)。該病主要通過近距離空氣飛沫和密切接觸傳播的呼吸道傳染病，據(jù)目前所知，冠狀病毒的一個(gè)變種是引起非典型肺炎的病原體。該病毒在物體表面、空氣飛沫中均能存活相當(dāng)長時(shí)間，口腔、鼻、眼等處的黏膜，防護(hù)能力較弱，如果用攜帶病毒的手去揉口腔、鼻、眼等處，或空氣飛沫直接進(jìn)入這些部位，病毒就有可能侵入人體。利巴偉林是目前治療SARS臨床使用最廣泛的藥物。
黏膜給藥是指藥物與生物黏膜表面直接接觸，通過該處上皮細(xì)胞進(jìn)入組織或直接作用于黏膜的給藥方式。由于黏膜不存在皮膚那樣的角質(zhì)層，且黏膜下毛細(xì)血管豐富，使黏膜給藥具有劑量小，起效快，無肝臟首過代謝，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，而且因SARS病毒主要通過眼、鼻、口腔及上呼吸道等的局部黏膜進(jìn)入人體引起疾病，因此局部用藥是預(yù)防和提高療效的重要手段。實(shí)驗(yàn)研究表明，利巴韋林通過口服或注射吸收后，藥物絕大部分貯存在紅細(xì)胞中，而且達(dá)到黏膜的濃度不到全身含量的1％，而采用黏膜給藥方式，黏膜分泌物中的利巴韋林濃度是血漿高峰濃度的500-1000倍。因此臨床上黏膜給藥用量明顯低于口服或注射用量，且療效明顯優(yōu)于口服或注射給藥等劑型。
目前常用的口腔、眼、鼻腔黏膜給藥制劑有噴霧劑、粉(氣)霧劑、滴鼻液、滴眼液等，這些黏膜給藥制劑雖有劑量小，起效快，無肝臟首過代謝，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，但存在易流失，難于維持長久療效和預(yù)防作用的缺點(diǎn)。
本發(fā)明提供一種利巴偉林黏膜給藥的在體凝膠制劑。本發(fā)明黏膜給藥的在體凝膠制劑為一種在室溫及非生理環(huán)境下呈液體狀態(tài)，而在生理環(huán)境下呈膠凝狀態(tài)的眼、口腔或鼻腔用制劑。本發(fā)明在體凝膠制劑是一種用于預(yù)防SARS局部給藥制劑，它以利巴韋林為主要成份，以泊洛沙姆407(又名Poloxamer 407、普流羅尼克F-127、Pluronic F-127)、卡波姆(Carbomer)、木質(zhì)葡聚糖(Xyloglucam)等為凝膠基質(zhì)，輔以等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、滅菌注射用水等制成眼、口腔或鼻用凝膠劑。該制劑具有特殊膠凝性質(zhì)，黏膜給藥后，凝膠在局部停留時(shí)間較長，不易流失，能維持有效藥物濃度，且刺激性小，毒性低，相容性好，是一個(gè)理想的黏膜給藥制劑。
本發(fā)明黏膜給藥在體凝膠制劑，是由下列組分組成組分 含量(重量％)利巴韋林 0.1-15凝膠基質(zhì) 0.1-50抑菌劑0.01-0.3
等滲調(diào)節(jié)劑 0.1-10pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)制劑的pH值為5-9的量水 加至100％本發(fā)明在體凝膠制劑中的主要組分是利巴韋林，它又名三氮唑核苷或病毒唑，英文名Ribavirin，化學(xué)名1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。
凝膠基質(zhì)是選自下列聚合物中的一種型號(hào)泊洛沙姆407又名Poloxamer 407、普流羅尼克F-127、PluronicF-127等，為聚氧乙烯聚氧丙烯醚[即α-氫-ω-羥聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)c]嵌段共聚物，平均分子量為9840-14600。
卡波姆又名卡波普耳、卡泊末、Carbomer等。
木質(zhì)葡聚糖Xyloglucam。
抑菌劑是選自下列苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物。
等滲調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇及其他用于調(diào)節(jié)滲透壓的常規(guī)藥用輔料。
pH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉和/或鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺及其它用于調(diào)節(jié)pH的常規(guī)藥用輔料。
本發(fā)明的另一目的是提供了利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑的制備方法。
步驟如下按上述配方的稱量將利巴韋林?jǐn)嚢枞芙庥谒偌尤肽z基質(zhì)、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌使溶解。用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾，再自濾器上加水至總量，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后，按GMP要求分裝，包裝即得。
本發(fā)明制劑產(chǎn)品的理化性狀(1)室溫及非生理環(huán)境下為液體，生理環(huán)境下成為凝膠，黏度隨外應(yīng)力的增加而降低。
(2)黏膜給藥后，能在黏膜表面形成凝膠，膠凝時(shí)間為5-300秒。
本發(fā)明眼用制劑適用于預(yù)防SARS及其它已知的利巴韋林有效的病癥，如呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性肺炎與支氣管炎，流行性出血熱和拉沙熱的預(yù)防和治療。
用法本品滴于眼瞼、鼻腔或噴霧于咽喉處，每日2-3次，每次1-2滴，或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠制劑為一種室溫及非生理環(huán)境下成液體狀態(tài)，生理環(huán)境下呈凝膠的眼、口腔或鼻腔用制劑。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依從性和耐受性。與常用黏膜給藥劑型相比有如下優(yōu)點(diǎn)①本品室溫下為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制、使用方便，且滴入眼內(nèi)后易于鋪展與配置。②凝膠為水性基質(zhì)，粘性適中，潤滑性好，對(duì)眼部無刺激性，且透明性好，不影響視線，使用后不留痕漬，因此不會(huì)影響美觀，使用舒適。③凝膠給藥與黏膜后，均勻鋪展，且粘度增大粘附在黏膜上，不易流失，從而使藥物在局部緩慢釋放，維持相對(duì)長的治療時(shí)間，增強(qiáng)預(yù)防與治療效果。④本發(fā)明的在體凝膠制劑在流變學(xué)上呈塑性或假塑性性質(zhì)，隨切變應(yīng)力增加而黏度降低，使用感覺舒適。
本發(fā)明的利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑動(dòng)物藥效試驗(yàn)如下以林巴韋林在體凝膠，加入1％的生物染色劑熒光素鈉，作為受試物。另取市售利巴韋林滴眼液，加入1％的熒光素鈉染色劑，作為對(duì)照物，進(jìn)行兔眼黏膜給藥保留時(shí)間試驗(yàn)。選取10只健康成年白色家兔，將動(dòng)物左眼的下眼瞼從眼球上輕輕拉開，取受試物0.1ml滴入結(jié)膜囊內(nèi)，將上下眼瞼閉合10秒；右眼給予對(duì)照物，將上下眼瞼閉合10秒。測(cè)定家兔雙眼自藥品滴入眼內(nèi)后至熒光素鈉在眼球表面和結(jié)膜囊內(nèi)消失時(shí)間(紫外燈下觀察)。結(jié)果見表5-2表5-2兔眼給藥保留時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果(時(shí)間分鐘)編號(hào)1234578910受試物 50 55 50 50 60 55 50 50 55對(duì)照物 10 10 10 10 15 10 10 15 10以上實(shí)驗(yàn)研究表明本品能顯著延長藥物在黏膜保留時(shí)間，藥物的使用次數(shù)可較同類黏膜給藥制劑減少，這樣既保證了預(yù)防和治療效果，降低藥物的毒副作用，又大大方便了患者。能應(yīng)用于臨床，是一個(gè)很有效的預(yù)防SARS新藥，因此本發(fā)明黏膜給藥在體凝膠制劑具有廣闊的開發(fā)前景。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取注射用水39Kg，加利巴韋林0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆40710Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調(diào)節(jié)pH為6，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后，按GMP要求分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實(shí)施例2取注射用水45Kg，加利巴韋林0.05Kg，攪拌使溶解。取卡波姆0.15Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎溴銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后，按GMP要求分裝于鼻用定量噴霧瓶中，包裝即得。
實(shí)施例3取注射用水45Kg，加利巴韋林0.5Kg，攪拌使溶解。取木質(zhì)葡聚糖0.15Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7。溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后在無菌環(huán)境下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
實(shí)施例4取注射用水39Kg，加利巴韋林0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆40710Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調(diào)節(jié)pH為6，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后，按GMP要求分裝口腔定量噴霧瓶中，包裝即得。
實(shí)施例5取注射用水45Kg，加利巴韋林0.05Kg，攪拌使溶解。取卡波姆0.15Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎溴銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后，按GMP要求分裝于滴眼液瓶中，包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑，其特征在于該制劑包括重量百分比計(jì)的下列組分組成利巴韋林 0.1-15凝膠基質(zhì) 0.1-50抑菌劑 0.01-0.3等滲調(diào)節(jié)劑 0.1-10pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)制劑的pH值為5-9的量水 加至100％
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑，其特征在于其中所述的凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407、卡波姆或木質(zhì)葡聚糖。
3.要根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑，其特征在于其中所述的抑菌劑為選自苯扎氯銨、苯扎溴銨或尼泊鉀、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑，其特征在于其中所述的等滲調(diào)節(jié)劑為選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑，其特征在于其中所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉或三乙醇胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凝膠基質(zhì)，其特征在于其中所述的泊洛沙姆407為聚氧乙烯聚氧丙烯醚[即α-氫-ω-羥聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)c]嵌段共聚物，平均分子量為9840-14600。
7.一種如權(quán)利要求1所述的一種利巴韋林粘膜給藥的在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于該方法為按上述配方的稱量將利巴韋林?jǐn)嚢枞芙庥谒偌尤肽z基質(zhì)、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌使溶解。用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾，再自濾器上加水至總量，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后，按GMP要求分裝，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種利巴韋林粘膜給藥制劑。該制劑包括利巴韋林作為主要活性成分與凝膠基質(zhì)、抑菌劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑與水組成的。本發(fā)明的制劑可用于眼、口腔或鼻腔、藥效試驗(yàn)表明可用于預(yù)防SARS病毒。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1452982SQ0312949
公開日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2003年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月25日
發(fā)明者鄭梁元, 汪世瓊 申請(qǐng)人:上海興康醫(yī)藥研究開發(fā)有限公司