專利名稱：以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚化合物及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物，特別是涉及一種以丹皮酚為母體合成丙醇胺類的醚化合物及作為在制備β-腎上腺素受體阻滯劑類藥物化合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
丙醇胺類醚化合物的結(jié)構(gòu)通式是 目前，屬于丙醇胺類的醚化合物作為在制備β-腎上腺素受體阻滯劑類藥物上的應(yīng)用在各種文獻(xiàn)報(bào)道中已經(jīng)得到證實(shí)。包括(1)鹽酸普萘洛爾見《中國藥典》2000年二部683-684頁，其結(jié)構(gòu)式為 (2)阿替洛爾見《中國藥典》2000年二部341-342頁，其結(jié)構(gòu)式為 (3)氧烯洛爾見《中國藥典》2000年二部713-714頁，其結(jié)構(gòu)式為 (4)吲哚洛爾見《中國藥典》2000年二部299頁，其結(jié)構(gòu)式為
(5)酒石酸美多洛爾見《中國藥典》2000年二部749-750頁，其結(jié)構(gòu)式為 (6)馬來酸噻嗎洛爾見《中國藥典》2000年二部51-52頁，其結(jié)構(gòu)式為 而天然產(chǎn)物丹皮酚為中藥中的有效成分，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗菌、消炎、解痙、降壓等作用。近年來，隨著對(duì)傳統(tǒng)中藥新用途的開發(fā)，發(fā)現(xiàn)丹皮酚對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用不僅表現(xiàn)在對(duì)心臟肌力、頻率以及血壓的調(diào)節(jié)上(基礎(chǔ)中藥雜志1994.8(2)40.)，而且還表現(xiàn)在通過抑制血小板聚集和抗脂質(zhì)過氧化物對(duì)血管內(nèi)膜的損傷而達(dá)到的抗血栓形成和抗動(dòng)脈粥樣硬化(中國藥理學(xué)報(bào)1988.9(6)555.)。丹皮酚的抗血小板聚集作用是通過抑制環(huán)氧化酶反應(yīng)，使血栓素A2的合成減少來實(shí)現(xiàn)的(中草藥1988.19(6)36)。丹皮酚表現(xiàn)在降低全血表觀粘度，使紅細(xì)胞壓積降低，同時(shí)降低紅細(xì)胞聚集性和血小板粘附性，使紅細(xì)胞的變型能力顯著增強(qiáng)(丹皮酚和阿司匹林對(duì)大鼠血液流變性影響的比較/作者李薇(廣州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院)。
以丹皮酚(即2-羥基-4-甲氧基-苯乙酮 為母體合成丙醇胺類的醚化合物藥物卻尚未見報(bào)道，將丹皮酚具有的解熱、鎮(zhèn)痛、解痙、降壓等作用與丙醇胺類的化合物以醚鍵相結(jié)合，起到增強(qiáng)防治心腦血管疾病的作用，以及作為制備β-腎上腺素受體阻滯劑類藥物，均未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以丹皮酚為母體合成丙醇胺類的醚化合物和衍生物及作為在制備β-腎上腺素受體阻滯劑類藥物化合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的特征在于以下列結(jié)構(gòu)式表示的以丹皮酚(2-羥基-4-甲氧基-苯乙酮)為母體的丙醇胺類的醚化合物，其化學(xué)名為1-特丁胺基-3-(2-乙?；?5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇 本發(fā)明所述的以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化合物的具體制備方法如下在丹皮酚中加入環(huán)氧氯丙烷和氫氧化鈉，于80～100℃的溫度條件下反應(yīng)2～4小時(shí)后加入水，分去水層，蒸去水分，再加入特丁胺反應(yīng)8～12小時(shí)，蒸去過量特丁胺，加入氯仿后水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，殘液自然結(jié)晶，最后用乙酸乙酯重結(jié)晶即可得到該化合物。
其化學(xué)反應(yīng)式如下 本發(fā)明的特征在于以下列結(jié)構(gòu)式(I)表示的以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化衍生物 式中R為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、草酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、枸櫞酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸。
本發(fā)明所述的以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化衍生物的具體制備方法如下A、以丹皮酚為母體的丙醇胺類醚化合物的制備在丹皮酚中加入環(huán)氧氯丙烷和氫氧化鈉，于80～100℃的溫度條件下反應(yīng)2～4小時(shí)后加入水，分去水層，蒸去水分，再加入特丁胺反應(yīng)14～18小時(shí)，蒸去過量特丁胺，加入氯仿后水洗，以硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，殘液自然結(jié)晶，最后用乙酸乙酯重結(jié)晶。
B、以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化衍生物的制備將上述所得結(jié)晶加入丁醇中，回流，再加入有機(jī)酸或無機(jī)酸回流3小時(shí)，結(jié)晶、分離、干燥后即得。
本發(fā)明還包括以下列結(jié)構(gòu)式(II)表示的以類似丹皮酚結(jié)構(gòu)的化合物為母體的丙醇胺類的醚化衍生物 式中R1為H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、PhCH2、CH(CH3)2R2為COCH3、COCH2CH3、H本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于原料易得，合成方法簡便，既含有天然產(chǎn)物活性分子，又有丙醇胺醚鍵，增強(qiáng)了疾病的防治作用，且其藥理活性強(qiáng)，毒副作用小，開辟了一類新的防治心腦血管疾病的藥物化合物。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1丹特洛爾的制備丹特洛爾的制備(即以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化化合物的制備)丹特洛爾的化學(xué)名稱為1-特胺基-3-(2-乙?；?5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇)，其結(jié)構(gòu)式如下 取丹皮酚25克，環(huán)氧氯丙烷40毫升，加入氫氧化鈉7克，于90℃的溫度下反應(yīng)3小時(shí)，加水50毫升，分去水層，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反應(yīng)16小時(shí)，蒸去過量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，最后再用乙酸乙酯重結(jié)晶即得18克產(chǎn)物。
m.p.108～110℃。
1597(C＝C)，1261(Ar-O-)，1205(C-N)，2964(-CH3)，3293(-OH)，1361(C(CH3)3)NMR(PPm)1.09(9H，s，3CH3)，1.32-2.72(2H，br，s，NH，OH)，2.57(3H，s， 2.67(1H，dd，J＝12.0Hz，J＝7.7Hz，N-CH)，2.87(1H，dd，J＝12.0Hz，J＝3.9Hz，N-CH)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.92-4.02(2H，m，O-CH)，4.02(2H，d，J＝4.0Hz，O-CH2)，6.45(1H，d，J＝2.3Hz， 6.52(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz， 7.80(1H，d，J＝8.7Hz， 元素分析計(jì)算值(％) 實(shí)測值(％)C 65.06 65.26H 8.531 8.68N 4.7419 4.64O 21.666 21.73實(shí)施例21-特丁胺基-3-(2-丙酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇的制備取2-羥基-4-甲氧基-苯丙酮25克，環(huán)氧氯丙烷40毫升，加入氫氧化鈉7克，于100℃的溫度下反應(yīng)3小時(shí)，加水50毫升，分去水層，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反應(yīng)17小時(shí)，蒸去過量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，最后再用乙酸乙酯重結(jié)晶即得17.2克產(chǎn)物。
m.p.115～123℃。
實(shí)施例31-特丁胺基-3-(2-乙?；?5-乙氧基-苯氧基)-2-丙醇的制備取2-羥基-4-乙氧基-苯乙酮25克，環(huán)氧氯丙烷40毫升，加入氫氧化鈉7克，于100℃的溫度下反應(yīng)3小時(shí)，加水50毫升，分去水層，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反應(yīng)18小時(shí)，蒸去過量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，最后再用乙酸乙酯重結(jié)晶即得17.5克產(chǎn)物。
m.p.120～132.5℃。
實(shí)施例4酒石酸·丹特洛爾的制備取丹皮酚25克，環(huán)氧氯丙烷40毫升，加入氫氧化鈉7克，于100℃的溫度下反應(yīng)2小時(shí)，加水50毫升，分去水層，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反應(yīng)15小時(shí)，蒸去過量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，用乙酸乙酯重結(jié)晶，再將結(jié)晶加入丁醇中，回流，最后加入酒石酸回流3小時(shí)，結(jié)晶、分離、干燥即得。
m.p.90～95℃。
實(shí)施例5草酸·丹特洛爾的制備取丹皮酚25克，環(huán)氧氯丙烷40毫升，加入氫氧化鈉7克，于85℃的溫度下反應(yīng)3小時(shí)，加水50毫升，分去水層，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反應(yīng)16小時(shí)，蒸去過量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，用乙酸乙酯重結(jié)晶，再將結(jié)晶加入丁醇中，回流，最后加入草酸回流3小時(shí)，結(jié)晶、分離、干燥即得。
m.p.180～185℃。
實(shí)施例6鹽酸·丹特洛爾的制備取丹皮酚25克，環(huán)氧氯丙烷40毫升，加入氫氧化鈉7克，于95℃的溫度下反應(yīng)4小時(shí)，加水50毫升，分去水層，蒸去水分，加入特丁胺60毫升反應(yīng)17小時(shí)，蒸去過量特丁胺，再加入氯仿120毫升、水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，用乙酸乙酯重結(jié)晶，再將結(jié)晶加入丁醇中，溶解后冷卻至10℃，再加入乙醚—氯化氫液使PH＝2即得。m.p.125～133℃。
權(quán)利要求
1.以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚化合物，其特征在于化學(xué)名為1-特丁胺基-3-(2-乙?；?5-甲氧基-苯氧基)-2-丙醇，以下列結(jié)構(gòu)式表示的以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的衍生物，其特征在于以下列結(jié)構(gòu)式(I)表示的以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化衍生物 式中R為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、草酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、枸櫞酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的衍生物，其特征在于還包括以下列結(jié)構(gòu)式(II)表示的以類似丹皮酚結(jié)構(gòu)的化合物為母體的丙醇胺類的醚化衍生物 式中R1為H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、PhCH2、CH(CH3)2R2為COCH3、COCH2CH3、H
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的化合物的制備方法，其特征在于在丹皮酚中加入環(huán)氧氯丙烷和氫氧化鈉，于80～100℃的溫度條件下反應(yīng)2～4小時(shí)后加入水，分去水層，蒸去水分，再加入特丁胺反應(yīng)8～12小時(shí)，蒸去過量特丁胺，加入氯仿后水洗，用硫酸鈉干燥過夜、過濾，濾液蒸去氯仿，殘液自然結(jié)晶，最后用乙酸乙酯重結(jié)晶即可得到該化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的衍生物，其特征在于所述的富馬酸·丹皮洛爾的結(jié)構(gòu)式為
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的衍生物，其特征在于所述的草酸·丹皮洛爾的結(jié)構(gòu)式為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的衍生物，其特征在于所述的鹽酸·丹皮洛爾的結(jié)構(gòu)式為
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的衍生物，其特征在于所述的1-特丁胺基-3-(2-丙?；?5-甲氧基-苯氧基-2-丙醇的結(jié)構(gòu)式為
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚的衍生物，其特征在于所述的1-特丁胺基-3-(2-乙?；?5-乙氧基-苯氧基-2-丙醇的結(jié)構(gòu)式為
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的以丹皮酚為母體合成的丙醇胺類醚化合物及衍生物的應(yīng)用，其特征在于作為在制備β-腎上腺素受體阻滯劑類藥物化合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以丹皮酚為母體合成丙醇胺類的醚化合物及作為在制備β－腎上腺素受體阻滯劑類藥物化合物中的應(yīng)用，該醚化合物的化學(xué)名為1－特丁胺基3－(2－乙?；?－甲氧基－苯氧基)－2－丙醇；本發(fā)明同時(shí)給出了以丹皮酚為母體的丙醇胺類的醚化衍生物的結(jié)構(gòu)通式。該發(fā)明原料易得，合成方法簡便，既含有天然產(chǎn)物活性分子，又有丙醇胺醚鍵，增強(qiáng)了疾病的防治作用，且其藥理活性強(qiáng)，毒副作用小，開辟了一類新的防治心腦血管疾病的藥物化合物。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1513832SQ0313525
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2003年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月19日
發(fā)明者李如法, 溫旭輝, 竇后松 申請(qǐng)人:李如法