專利名稱：含油脂的聯(lián)苯雙酯液體藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含油脂的聯(lián)苯雙酯液體藥物組合物，劑型包括乳劑和油劑。
聯(lián)苯雙酯的大量臨床研究結果證明其有一定的抗乙肝病毒和明顯降轉胺酶作用(王彩福，等。北京醫(yī)學，1981，4206；崔速南，等。大劑量聯(lián)苯雙酯抗乙型肝炎病毒療效的臨床觀察。中華醫(yī)學雜志，2002，82538)，對中毒性肝炎同樣有效。該藥幾乎無任何毒性，長期使用沒有致突變等不良作用(高玉桂，等。聯(lián)苯雙酯的致突變性研究。中國藥學雜志，1995，30595)。目前該藥臨床上用于慢性遷延肝炎伴ALT升高者，也可用于化學毒物、藥物引起的ALT升高，屬于國家基本藥物。
聯(lián)苯雙酯的一個重要物理化學性質是不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿，呈完全脂溶性。由于口服藥物必須以單分子態(tài)或少量分子聚集態(tài)形式才能吸收，所以聯(lián)苯雙酯難溶于水的性質使其制劑體外溶出差，體內吸收少，其口服生物利用度僅有25％～30％。聯(lián)苯雙酯進入體內后，在肝臟的首過作用下被迅速代謝轉化，血漿半衰期為5小時左右。24小時內70％左右自糞便排出。目前研究或使用過的聯(lián)苯雙酯制劑包括聯(lián)苯雙酯片、聯(lián)苯雙酯膠囊、復方聯(lián)苯雙酯片、復方聯(lián)苯雙酯沖劑、聯(lián)苯雙酯滴丸、聯(lián)苯雙酯口服混懸液。但它們均不能夠獲得理想的生物利用度，其中滴丸劑因為聯(lián)苯雙酯呈高度分散狀態(tài)，體外溶出相對較高，生物利用度相對較大。但是聯(lián)苯雙酯作為一種肝炎患者需要長期服用藥物，生物利用度低會造成很多較大的浪費，治療成本也較高。
乳劑(Emulsion)系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相中形成的非均勻相液體分散體系。乳劑液滴大小一般在0.1～100微米之間。乳劑中的液滴分散度很大，含有表面活性劑，藥物吸收和藥效的發(fā)揮很快，有利于提高生物利用度；脂溶性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且使用方便；靜脈注射乳劑注射后分布較快、體內降解慢、藥效高、有靶向性；靜脈營養(yǎng)乳劑可以提供高能量，普通乳劑中的油脂也可以提供一定營養(yǎng)能量。口服乳劑容易被淋巴系統(tǒng)攝取，靜脈注射乳劑在體內可以被網狀內皮系統(tǒng)吞噬(如肝、脾、腎)從而對這些器官具有一定的靶向性(陸彬主編。藥物新劑型與新技術。北京人民衛(wèi)生出版社，199853)。因此聯(lián)苯雙酯開發(fā)成乳劑適合于肝炎患者的治療，不僅可以提高聯(lián)苯雙酯的生物利用度，而且由于制備成乳劑后對肝臟有一定的靶向性，可以提高藥物的療效。乳劑進行冷凍干燥或噴霧干燥后可以制成干乳(Dry emulsion)，使用前加水振搖后即形成乳劑(Christensen KL，et al.Technical optimisation ofredispersible dry emulsions.Int J Pharm，2001，212195)。
油劑是將脂溶性藥物溶于油中制成的制劑。如果油劑中輔料主要是油，由于與水不互溶，可以緩慢釋放藥物，獲得緩釋長效的效果。如果油劑設計成自乳化(Self-emulsion)或自微乳化(Self-microemulsion)處方，它可以在水溶液中自動分散成乳劑或微乳，而使藥物高度分散，發(fā)揮提高生物利用度等作用(徐琛，張鈞壽。自我乳化藥物傳遞系統(tǒng)。藥學進展，2001，2521)。油劑包括自乳化或自微乳化形式適合于脂溶性藥物。
本發(fā)明中的含油脂的聯(lián)苯雙酯液體藥物組合物，劑型選自乳劑和油劑。
本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯乳劑，每100ml中含有聯(lián)苯雙酯0.1g～5.0g，油脂5g～40g，乳化劑0.5g～20g；優(yōu)選的是含有聯(lián)苯雙酯0.2g～2g，油脂10g～30g，乳化劑2g～15g。乳劑中的油脂選自豆油、玉米油、山茶油、芝麻油、花生油、橄欖油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、脂肪酸、油酸乙酯，優(yōu)選的是豆油、玉米油、菜籽油、山茶油、脂肪酸、油酸乙酯，更優(yōu)選的是豆油和玉米油。乳劑中的乳化劑可以選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、磷脂、泊洛沙姆、吐溫、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗壞血酸脂肪酸酯；優(yōu)選的是膽酸鈉、去氧膽酸鈉、磷脂、泊洛沙姆、吐溫80、脂肪酸甘油酯。
采用參考公開資料或本專業(yè)領域現有的常規(guī)技術可獲得滿意的聯(lián)苯雙酯乳劑。一般的制備方法可以包括下面步驟(1)將處方量的聯(lián)苯雙酯、油脂、乳化劑共同加熱至60～80℃，全部熔融，加入高速搗碎機中，同時加入適量60～80℃的水溶液或水，高速攪拌3分鐘以上，反復3次以上，直至得到均勻乳劑；(2)取上述(1)的乳劑加入注射用水至處方量，轉移至高壓乳勻機，循環(huán)乳化3次以上；(3)取上述(2)的乳劑過濾后灌封于容器中，100℃下滅菌30分鐘。本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯乳劑的制備方法可不限于此。
設計合適的聯(lián)苯雙酯乳劑并進行冷凍干燥后，可以得到聯(lián)苯雙酯的干乳。使用前將水溶液或水加入干乳，振搖即得一般乳劑。
本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯乳劑可用于口服、靜脈注射或肌肉注射。
本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯油劑，含有聯(lián)苯雙酯和含油脂的輔料，優(yōu)選的是輔料中含有油脂、乳化劑和助溶劑。油劑中每100g中含有聯(lián)苯雙酯0.5g～10g；優(yōu)選的是含有聯(lián)苯雙酯2g～5g。油劑中的油脂選自豆油、玉米油、氫化玉米油、山茶油、橄欖油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、脂肪酸、油酸乙酯。油劑中的乳化劑可以選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、磷脂、泊洛沙姆、吐溫、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗壞血酸脂肪酸酯；優(yōu)選的是磷脂、泊洛沙姆、吐溫80、脂肪酸甘油酯、抗壞血酸脂肪酸酯。油劑中的助溶劑，選自甘油、丙二醇及其衍生物、乙醇、聚乙二醇、異丙醇、乙二醇及其衍生物，優(yōu)選的是甘油、丙二醇和乙醇。
采用參考公開資料或用本專業(yè)領域現有的常規(guī)技術可獲得滿意的聯(lián)苯雙酯油劑。制備方法主要涉及將聯(lián)苯雙酯和油劑中的輔料共同溶解。最后的油劑可以裝入膠囊中。
本發(fā)明中的聯(lián)苯雙酯油劑主要用于口服，服用方便。不同的處方可以有不同的釋放吸收效果，分別可以達到緩釋、速釋、增加生物利用度、增加淋巴攝取等效果。
以下實施例為進一步說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍進行限制。
具體實施例方式
實施例一聯(lián)苯雙酯乳劑1號聯(lián)苯雙酯 2.0g豆油 180g豆磷脂60g去氧膽酸鈉10g去離子水 至1000ml制備工藝將處方量聯(lián)苯雙酯、豆油、豆磷脂共同加熱至80℃，另取去氧膽酸鈉溶于80℃的500ml去離子水中，一起加入組織搗碎機，并高速攪拌，8000轉/分鐘，每次持續(xù)3分鐘，重復3次，得到白色乳劑。乳劑冷卻后，加入去離子水至1000ml，在高壓乳勻機中循環(huán)乳化3次。顯微鏡下觀察，大部分乳滴粒徑在1微米以下，只有5％左右的粒子直徑在1～2微米。收集乳劑產品，加壓過濾，濾膜孔徑3微米。乳劑分裝于10ml安瓿中，充入氮氣，封口，在100℃條件下加熱30分鐘后，冷卻，取出。取少量樣品檢測，聯(lián)苯雙酯含量沒有變化，粒徑沒有明顯變化。該乳劑室溫避光保存1年后，取少量樣品檢測，聯(lián)苯雙酯含量沒有變化，粒徑沒有明顯變化。
該乳劑采用大鼠口服進行生物利用度實驗，用市售聯(lián)苯雙酯滴丸作對照，該乳劑的口服相對生物利用度為128％；進行大鼠藥效學比較，口服聯(lián)苯雙酯滴丸或滴丸劑一半劑量的乳劑，結果發(fā)現具有相同的降低谷丙轉胺酶(ALT)效果。
實施例二 聯(lián)苯雙酯乳劑2號聯(lián)苯雙酯 5.0g玉米油 200g吐溫80 25g泊洛沙姆P188 10g
單硬脂酸甘油酯10g去氧膽酸鈉5g丙二醇3g香草素適量去離子水 至1000ml制備工藝與實施例相近。將處方量聯(lián)苯雙酯、玉米油、吐溫80、泊洛沙姆P188、單硬脂酸甘油酯共同加熱至80℃，另取去氧膽酸鈉、香草素和丙二醇溶于80℃的500ml去離子水，一起加入組織搗碎機，并高速攪拌，8000轉/分鐘，每次持續(xù)3分鐘，重復3次，得到白色乳劑。乳劑冷卻后，加入去離子水至1000ml，在高壓乳勻機中循環(huán)乳化3次。檢測乳滴粒徑在1微米以下的占90％，1～2微米的占6％，其余在2微米以上，沒有大于5微米的粒子。3微米濾膜過濾，乳劑分裝在可以鋁箔旋蓋的5ml棕色玻璃瓶中，充入氮氣，旋蓋，在100℃條件下加熱30分鐘后，冷卻，取出。取少量樣品檢測，聯(lián)苯雙酯含量沒有變化，粒徑沒有明顯變化。該乳劑室溫保存1年后，取少量樣品檢測，聯(lián)苯雙酯含量沒有變化，粒徑沒有明顯變化。
該乳劑用于口服，有淡淡香草味道，無刺激。
實施例三 聯(lián)苯雙酯油劑1號聯(lián)苯雙酯 2.0g油酸乙酯 15g吐溫80 15g泊洛沙姆P188 5g丙二醇 5g將聯(lián)苯雙酯、油酸乙酯、吐溫80、泊洛沙姆和丙二醇共同加熱到70℃，待全部溶解后，冷卻至室溫，灌裝于膠囊中，0.42g/粒，相當于每粒含20mg聯(lián)苯雙酯。將該膠囊放于37℃100ml水中，輕微攪拌，很快分散成乳劑。
實施例四 聯(lián)苯雙酯油劑2號聯(lián)苯雙酯2.0g油酸5g氫化玉米油 10g油酸甘油酯 5g卵磷脂 15g抗壞血酸棕櫚酸酯2g吐溫80 5g乙醇6g將處方中成分(除乙醇外)共同加熱到60℃，待全部溶解后，加入乙醇，攪拌均勻，并冷卻至室溫，灌裝于膠囊中，0.5g/粒，相當于每粒含20mg聯(lián)苯雙酯。將該膠囊放于37℃100ml水中，輕微攪拌，很快分散成乳劑。
權利要求
1.一種聯(lián)苯雙酯液體藥物組合物，其特征在于含有油脂。
2.如權利要求1的組合物，是乳劑劑型。
3.如權利要求1的組合物，是油劑劑型。
4.如權利要求1的組合物，油脂選自豆油、玉米油、菜籽油、山茶油、脂肪酸、油酸乙酯。
5.如權利要求2的組合物，每100ml中含有聯(lián)苯雙酯0.1g～5.0g，油脂10g～40g，乳化劑1g～20g。
6.如權利要求2的組合物，可以由干乳制備得到。
7.如權利要求3的組合物，每100g中含有聯(lián)苯雙酯0.5g～10g。
8.如權利要求3的組合物，含有乳化劑、助溶劑。
9.如權利要求5或8的組合物，其中乳化劑選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、磷脂、泊洛沙姆、吐溫80、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、抗壞血酸脂肪酸酯。
10.如權利要求8的組合物，其中助溶劑選自甘油、丙二醇、乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含油脂的聯(lián)苯雙酯液體藥物組合物，以及包含該藥物組合物的乳劑和油劑。乳劑穩(wěn)定性好，粒徑小，可用于靜脈注射、肌肉注射或口服，可以獲得較大的聯(lián)苯雙酯口服生物利用度。溶液型油劑有緩釋效果，自乳化功能的油劑可以在水中自乳化，服用方便。
文檔編號A61P1/16GK1478465SQ03146030
公開日2004年3月3日 申請日期2003年7月14日 優(yōu)先權日2003年7月14日
發(fā)明者佟麗, 袁雪蓮, 佟 麗 申請人:佟麗, 袁雪蓮, 佟 麗