專利名稱：含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的長效注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種獸用抗寄生蟲制劑，具體的說是以二甲基硅油(dimethicone)或二甲基硅油和氫化蓖麻油或二甲基硅油/乙基纖維素/氫化蓖麻油為緩釋載體材料來制備含阿維菌素類抗寄生蟲藥物的獸用長效注射劑。
背景技術(shù)：
1、阿維菌素類抗寄生蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲?；谆?阿維菌素及其它阿維菌素衍生物，本發(fā)明所指的阿維菌素類抗寄生蟲藥物或阿維菌素衍生物在專利CN 1345327A(WO00/58328)中有具體的描述。在化學(xué)結(jié)構(gòu)方面，阿維菌素類抗寄生蟲藥物都具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，因此，又稱之為大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥物。它們對廣泛寄生于動物體內(nèi)的線蟲和外寄生蟲(螨、蜱、虱、蠅蛆等)有高效的驅(qū)殺作用，已市售的制劑以每公斤體重0.2～0.4mg的劑量給藥，即可達(dá)到95％以上的驅(qū)除率，藥效期可維持10～20天。高活性是阿維菌素類藥物適于制備長效注射劑的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。
2、阿維菌素類藥物是一種強疏水性藥物，這是阿維菌素類藥物可制備成長效注射劑的化學(xué)基礎(chǔ)。
3、阿維菌素類藥物不具有殺卵作用，而疥螨和吸血虱等寄生蟲從卵發(fā)育為成蟲的生活周期大都在20天左右，因此，用普通注射劑或口服制劑防治這些寄生蟲，往往需要兩次或兩次以上用藥，才可能達(dá)到有效的防治目的；另外，線蟲等寄生蟲在環(huán)境中廣泛存在，對動物存在著反復(fù)侵染的機(jī)會；長效注射劑，可一次用藥，達(dá)到長時間的防治效果。這些問題的存在，向我們展示出開發(fā)阿維菌素類長效注射劑有著廣闊的市場前景。
4、二甲基硅油是一種強疏水性油狀液體，在生理活性上表現(xiàn)出極端惰性，并且無刺激性和致敏性，雖然有報導(dǎo)“由于硅油在肌肉組織內(nèi)不被吸收，而可能導(dǎo)致顆粒性肉芽腫，故不宜用在注射劑中”(指醫(yī)用注射劑)。但我們的實驗表明，用二甲基硅油為介質(zhì)制備獸用注射劑，采用經(jīng)皮下注射方法給藥，對注射部位不會產(chǎn)生肉芽腫等副作用。
阿維菌素類藥物在二甲基硅油中的溶解度極低(小于0.01％)，因此，以二甲基硅油為分散介質(zhì)來制備含阿維菌素類藥物的混懸注射劑，比用植物油、水或其它有機(jī)溶劑為介質(zhì)時，緩釋效果更好。
黏度小于100mm2/S的二甲基硅油流動性較好，因此，優(yōu)選黏度小于100mm2/S的二甲基硅油為本發(fā)明制劑的液體分散介質(zhì)。
在制劑制備過程中加入少量的氫化蓖麻油或氫化蓖麻油/乙基纖維素，可起到阻止晶核長大的作用，并且氫化蓖麻油和乙基纖維素具有穩(wěn)定制劑(助懸)和增加緩釋效果的作用。實驗表明氫化蓖麻油在二甲基硅油中即不溶解也不溶脹，因此，將阿維菌素類藥物與氫化蓖麻油組合的固體分散體以微粉狀態(tài)分散于二甲基硅油中制備的注射劑，其穩(wěn)定性、流動性、通針性、緩釋效果都比公開專利中描述的制劑更好。因此，優(yōu)選二甲基硅油與氫化蓖麻油組合，制備成液體或粘稠液體或半固體制劑(油膏)，該制劑于動物耳后部皮下注射，持效期可達(dá)120天以上。宰殺動物時棄去注射藥物的耳朵，從而棄除了藥物殘留較多的注射部位，因此可顯著縮短休藥期近20余天。
5、阿維菌素類藥物在本發(fā)明制劑中可以細(xì)微顆粒狀態(tài)(小于30μm)存在，也可以固體分散體狀態(tài)存在。實驗表明，采用氣流粉碎法來粉碎阿維菌素類藥物很難達(dá)到理想的細(xì)度，并且耗能大、有粉塵污染、難以達(dá)到無菌操作等要求。因此，本發(fā)明優(yōu)先選擇微粉結(jié)晶法制備阿維菌素類藥物的超微粉。其方法原理是將阿維菌素類藥物與氫化蓖麻油用低沸點的有機(jī)溶劑(如乙醇、乙酸乙酯或三氯甲烷等)在加熱條件下溶解和熔化，之后冷卻并在攪拌條件下加入二甲基硅油，阿維菌素類藥物即以微晶狀態(tài)析出；也可將阿維菌素類藥物分散于少量的二甲基硅油中制成粘稠狀液體，采用濕法研磨(如用球磨機(jī)或膠體磨進(jìn)行研磨)，之后加入剩余介質(zhì)至終體積。也可將阿維菌素類藥物與氫化蓖麻油組合制備成固體分散體，將固體分散體研磨成微粉狀，分散于二甲基硅油中，制備成本發(fā)明注射劑。
6、本發(fā)明的長效制劑，按1～3mg阿維菌素類藥物/kg b.w的劑量注射給藥，一次用藥后其藥效維持時間可達(dá)60～120天或更長。并且通過改變給藥劑量可改變藥效維持時間。
綜上所述，用二甲基硅油為緩釋介質(zhì)制備的長效注射劑具有如下優(yōu)點(1)、緩釋效果優(yōu)于已市售制劑和公開專利中描述的制劑；(2)、對注射部位的損傷程度小于已市售制劑和公開專利中描述的制劑；(3)、制劑穩(wěn)定性好；(4)、制造成本低，工藝簡單，易操作；(5)、制劑通針性好，這一點，是用其它液體為分散介質(zhì)不可比擬的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的含阿維菌素類藥物的長效注射劑，其特征在于制劑組成為a、阿維菌素類藥物0.5～30％(W/V)；b、二甲基硅油至100％(V/V)；c、制劑中還可加入其它助劑，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑和局部止痛劑。
所述的阿維菌素類抗寄生蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿維菌素B1及其它阿維菌素衍生物，它們在專利CN1345327A(WO00/58328)中有具體的描述。
所述的穩(wěn)定劑包括非離子表面活性劑和助懸劑。優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic、40℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸酯類，如氫化蓖麻油、巴西蠟；特別優(yōu)選的穩(wěn)定劑為Tween、Span和氫化蓖麻油，它們可聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑組成及制備方法為制劑組成a、阿維菌素類藥物 1～10％(W/V)；b、氫化蓖麻油 0～10％(W/V)；c、二甲基硅油(黏度小于50mm2/S)至100％(V/V)。
制備方法方法(1)、取阿維菌素類藥物，加入2～5倍量的乙醇或丙酮等低沸點有機(jī)溶劑，加入或不加入氫化蓖麻油，于85℃左右溶/熔解，在攪拌條件下冷卻，并加入二甲基硅油至終體積，減壓除去乙醇或丙酮等低沸點有機(jī)溶劑，均質(zhì)化(如過膠體磨)，即得。
方法(2)、取阿維菌素類藥物和氫化蓖麻油，加入少量的二甲基硅油，制成膏狀后，研磨，在阿維菌素類藥物細(xì)度達(dá)到100μm以下時，加入剩余介質(zhì)至終體積，即得。
方法(3)、將已微粉化(細(xì)度小于100μm)的阿維菌素類藥物分散于已熔化的氫化蓖麻油中，之后加入二甲基硅油，過膠體磨，研磨，再加入剩余介質(zhì)至終體積。
本發(fā)明制劑還可是如下組成及制備方法。
(1)制劑組成a、阿維菌素類藥物/氫化蓖麻油固體分散體或阿維菌素類藥物/氫化蓖麻油/乙基纖維素固體分散體2～30％(W/V)；b、二甲基硅油至100％(V/V)；c、制劑中還可加入非離子表面活性劑、抗氧化劑、局部止痛劑。
(2)制備方法取含阿維菌素類藥物和氫化蓖麻油組合的固體分散體微粉，分散于二甲基硅油中，均質(zhì)化(可采用機(jī)械研磨法，如用膠體磨研磨)，在固體分散體微粉細(xì)度小于100μm時，加入剩余介質(zhì)至終體積。
本發(fā)明特別優(yōu)選黏度小于50mm2/S的二甲基硅油用于制備含阿維菌素類藥物的緩釋注射劑。
本發(fā)明特別優(yōu)選伊維菌素或道拉菌素與二甲基硅油和氫化蓖麻油組合，制備獸用長效注射劑；制劑中活性成份的適宜含量為2-20％(W/V)，最適含量為4-10％(W/V)；氫化蓖麻油的適宜含量為0.2-10％(W/V)，最適含量為0.5-2.5％(W/V)。
本發(fā)明中所述的局部止痛劑包括三氯叔丁醇、苯甲醇、普魯卡因、丁卡因、利多卡因等局部止痛藥物。所述的抗氧化劑是油溶性抗氧化劑。
本發(fā)明制劑適用于動物寄生蟲病防治，注射給藥，優(yōu)選皮下注射給藥，給藥劑量為0.2～6mg活性成份/kg b.w.，適宜給藥劑量為1～3mg活性成份/kg b.w.。
具體實施例方式
下面用實例予以說明本發(fā)明制劑，但實例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
實例1、制備含10％伊維菌素的混懸注射劑取1g伊維菌素，加入3ml乙醇，于90℃溶解，之后在攪拌條件下冷卻并加入5ml黏度為100mm2/S的二甲基硅油，繼續(xù)攪拌，并減壓除去乙醇，再加入二甲基硅油至終體積，即得。
實例2、制備含5％伊維菌素的混懸注射劑取1kg伊維菌素、0.15kg氫化蓖麻油，加入5L黏度為50mm2/S的二甲基硅油，于90℃熔解，之后在攪拌條件下冷卻制成膏狀，過膠體磨，研磨，加入二甲基硅油至終體積，即得。
實例3、制備含20％伊維菌素的混懸注射劑取2g伊維菌素、0.2g氫化蓖麻油，加入6ml乙醇，于90℃溶解，之后在攪拌條件下冷卻，同時加入8ml冷的黏度為50mm2/S的二甲基硅油，繼續(xù)攪拌，并減壓除去乙醇，即得膏狀混懸注射劑。
本劑用于牛、羊寄生蟲病防治，采用耳后皮下注射給藥，給藥劑量為2-3mg/公斤/體重，一次注射(埋植)，藥效持續(xù)時間在120天以上。本劑用普通注射器(用16號以上針頭)采用皮下注射的方法即可完成給藥(埋植)過程，勿需手術(shù)，因此優(yōu)于固體埋植劑。
實例4、制備含5％伊維菌素的長效注射劑取含伊維菌素71.4％、氫化蓖麻油28.6％(W/W)的固體分散體微粉(細(xì)度小于200μm)14公斤，加入二甲基硅油90升，混勻，過膠體磨，研磨至固體分散體的細(xì)度小于100μm時，再加入100升二甲基硅油，混勻，即得。
實例5、制備含5％伊維菌素的混懸注射劑取1g伊維菌素、0.15g氫化蓖麻油，加入3ml乙醇，于90℃溶解，之后在攪拌條件下冷卻，并加入9ml黏度為20mm2/S的二甲基硅油，繼續(xù)攪拌，并減壓除去乙醇，再加入二甲基硅油至終體積，即得。
實例6、本實例是實例5制劑血藥濃度分析實驗實驗動物為綿羊，按50公斤體重皮下注射實例5制劑1.5ml，定時采集實驗羊血樣，測定血漿中伊維菌素濃度，測定方法為熒光-高壓液相色譜法，實驗結(jié)果如下表

實例7、制備含伊維菌素6％的長效注射劑取9Kg伊維菌素/氫化蓖麻油(1∶2，w/w)固體分散體微粉(細(xì)度小于300μm)和4.5Kg伊維菌素/氫化蓖麻油(2∶1，w/w)固體分散體微粉(細(xì)度小于300μm)，加入30～50升20mm2/S的二甲基硅油，用膠體磨或球磨機(jī)，研磨至體系中固體分散體細(xì)度小于100μm，加入20mm2/S的二甲基硅油至終體積(100升)。
實例8、本實例是實例7制劑與6％伊維菌素水懸劑的血藥濃度分析比較實驗動物為綿羊，分兩組，每組5只，第1組按50公斤體重皮下注射實例7制劑1.5ml(1.8mg伊維菌素/Kg b.w.)；第2組注射6％伊維菌素水懸劑(6％伊維菌素、20％1，2-丙二醇、12％聚乙二醇10000、水加至100％)1.5ml(1.8mg伊維菌素/kg b.w.)，定時采血，測定血漿中伊維菌素濃度(ng/ml)，結(jié)果如下表(表中數(shù)字為平均值)

實例9、實例7制劑給藥劑量不同時在綿羊體內(nèi)的血藥濃度變化實驗動物為綿羊，分兩組，每組5只羊，第1組，注射實例7制劑1ml/50Kgb.w.(1.2mg伊維菌素/Kg b.w)；第2組，注射實例7制劑1.5ml/50Kg b.w.(1.8mg伊維菌素/Kg b.w)；不同時間取血樣，測定血漿中伊維菌素濃度(ng/ml)，結(jié)果如下表所示(表中數(shù)字為平均值)。

以上實例和說明書中其它內(nèi)容明確了本發(fā)明的宗旨，但說明書中描述的內(nèi)容和具體的實例不能限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。本發(fā)明的權(quán)利要求范圍在權(quán)利要求書中已做了明確的闡述。
另外，本行業(yè)所熟知的關(guān)于注射劑制備的常識性知識(如無菌操作、材料滅菌等)，實例中并沒有詳細(xì)描述，這并不意味著制備本發(fā)明制劑不要求如此去做，這是應(yīng)當(dāng)說明的問題。
權(quán)利要求
1.一種含阿維菌素類藥物的獸用長效注射劑，其特征在于制劑組成為a、阿維菌素類藥物0.5～30％(W/V)；b、二甲基硅油至100％(V/V)；c、制劑中還可加入其它助劑，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑和局部止痛劑。
2.按權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述的阿維菌素類抗寄生蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲?；谆?阿維菌素B1及其它阿維菌素衍生物。
3.按權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑包括非離子表面活性劑和助懸劑。
4.按權(quán)利要求3所述，其特征在于所述的非離子表面活性劑和助懸劑為甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic、40℃以下為固體狀態(tài)的脂肪酸酯類，如氫化蓖麻油、巴西蠟；特別優(yōu)選的穩(wěn)定劑為Tween、Span、乙基纖維素或氫化蓖麻油，它們可二種或二種以上聯(lián)合應(yīng)用。
5.按權(quán)利要求14所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為a、阿維菌素類藥物 1～10％(W/V)b、氫化蓖麻油 0～10％(W/V)c、黏度小于100mm2/S的二甲基硅油至100％(V/V)d、還可加入抗氧劑和局部止痛劑
6.按權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于所述制劑的制備方法為方法(1)取阿維菌素類藥物，加入2～5倍量的乙醇或丙酮或其它低沸點的有機(jī)溶劑，加入或不加入氫化蓖麻油，于85℃左右溶/熔解，在攪拌條件下冷卻，之后加入二甲基硅油至終體積，減壓除去乙醇或丙酮或其它低沸點的有機(jī)溶劑，均質(zhì)化(如過膠體磨)，即得。方法(2)取阿維菌素類藥物和氫化蓖麻油，加入少量的二甲基硅油，于90℃左右使之熔化，然后在攪拌條件下冷卻制成膏狀或較粘稠的液體，研磨(如過膠體磨或球磨)，在阿維菌素類藥物細(xì)度達(dá)到100μm以下時，加入剩余介質(zhì)至終體積，即得。方法(3)將已微粉化(細(xì)度小于100μm)的阿維菌素類藥物分散于已熔化的氫化蓖麻油中，之后加入二甲基硅油，均質(zhì)化，再加入剩余介質(zhì)至終體積。方法(4)將含阿維菌素類藥物和氫化蓖麻油的固體分散體分散于二甲基硅油中，在攪拌條件下，于90℃左右加熱，待熔化后，冷卻并繼續(xù)攪拌至均質(zhì)化，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。方法(5)將含阿維菌素類藥物和氫化蓖麻油的固體分散體分散于二甲基硅油中，研磨(如過膠體磨或球磨)，均質(zhì)化，在固體分散體細(xì)度小于120μm時，加入二甲基硅油及助劑至終體積。
7.按權(quán)利要求1～4所述，特征在于制劑組成及制備方法如下(1)制劑組成a、阿維菌素類藥物/氫化蓖麻油固體分散體或阿維菌素類藥物/氫化蓖麻油/乙基纖維素固體分散體2～30％(W/V)；b、二甲基硅油至100％(V/V)；c、制劑中還可加入非離子表面活性劑、抗氧化劑、局部止痛劑。(2)制備方法取含阿維菌素類藥物和氫化蓖麻油組合的固體分散體微粉或含阿維菌素類藥物/氫化蓖麻油/乙基纖維素的固體分散體，分散于二甲基硅油中，均質(zhì)化(可采用機(jī)械研磨法，如用膠體磨研磨)，在固體分散體微粉細(xì)度小于100μm時，加入剩余介質(zhì)至終體積。
8.優(yōu)選阿維菌素或伊維菌素或道拉菌素或莫西菌素與二甲基硅油和氫化蓖麻油組合，制備獸用長效注射劑；制劑中活性成份的適宜含量為2～20％(W/V)，最適含量為4～10％(W/V)；氫化蓖麻油的適宜含量為0.2～5％(W/V)，最適含量為0.5～2.5％(W/V)。制劑分散介質(zhì)為二甲基硅油，制劑中還可含有0.5～2％的乙基纖維素。
9.按權(quán)利要求1～8所述，其特征在于所述的制劑用于動物寄生蟲病防治，適于注射給藥，優(yōu)選皮下注射給藥，特別優(yōu)選在動物的耳背部或頸部或背部經(jīng)皮下注射本制劑，給藥劑量為0.2～6mg活性成份/公斤體重(kg b.w.)，適宜給藥劑量為1～3mg活性成份/kg b.w.。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備含阿維菌素類藥物的獸用長效注射劑，組成制劑的主要分散介質(zhì)為二甲基硅油，優(yōu)選阿維菌素、伊維菌素、道拉菌素或莫西菌素與二甲基硅油和氫化蓖麻油組合，制備本發(fā)明的獸用長效注射劑，制劑中活性成分含量為0.5～30％(W/V)，最適含量為4～10％(W/V)，氫化蓖麻油的適宜含量為0.2～5％(W/V)，最適含量為0.5～2.5％(W/V)。該制劑用于動物寄生蟲病防治，優(yōu)選皮下注射給藥，特別優(yōu)選耳后皮下注射，給藥劑量為0.2～6mg活性成分/公斤體重(kg b.w.)，適宜給藥劑量為1～3mg活性成分/kg b.w.，用該制劑防治動物寄生蟲病，一次給藥，藥效持續(xù)時間可達(dá)60－120天或更長?？赏ㄟ^調(diào)整給藥劑量來調(diào)整持效期。
文檔編號A61K9/10GK1572300SQ0315687
公開日2005年2月2日 申請日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月25日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請人:王玉萬