一種制備吡喹酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備化哇麗的方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 化哇麗（Praziquantel),又名環(huán)化異哇麗、8440,為廣譜抗寄生蟲藥物。它抗蠕蟲 譜很廣，對(duì)日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用?；埯愑捎谄溟_發(fā)時(shí)間 早，毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性等眾多優(yōu)點(diǎn)，使其在抗球蟲藥市場(chǎng)占據(jù)了較大市場(chǎng)份額。 化哇麗的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 目前，關(guān)于化哇麗的合成主要有如下6條路線：
[0005] 路線1 ;W異哇晰為起始原料，經(jīng)Reissed反應(yīng)、催化氨化、醜化、環(huán)合、水解W及 醜化反應(yīng)制得化哇麗巧xperientia，1977, 33 (8) :1036-1037),反應(yīng)路線如下所示：
[0007] 該路線是我國(guó)目前工業(yè)生產(chǎn)采用的方法，雖然該方法工藝成熟、原料易得、成本較 低，但由于需要高壓加氨操作和使用劇毒原料氯化鐘，對(duì)于安全操作和H廢處理帶來了很 大困難，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 路線2 ;W亞氨基二己臘為起始原料，合成關(guān)鍵中間體4-環(huán)己甲醜基-1-苯己 基脈嗦-2,6-二麗，再經(jīng)選擇性還原成麗醇，而后環(huán)合生成化哇麗化eterocycles，1983， 20巧）=1731-1735)，反應(yīng)路線如下所示：
[0009]
[0010] 雖然該路線所用原料易得，反應(yīng)條件溫和；但步驟較長(zhǎng)，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 路線3 4-己醜基（或苯甲醜基）脈嗦-2,6-二麗和苯己基賄為起始原料，合 成關(guān)鍵中間體4-己醜基（或苯甲醜基）苯己基脈嗦-2, 6-二麗，再經(jīng)選擇性還原成麗 醇，而后環(huán)合、水解、醜化生成化哇麗Ofeterocycles, 1983, 20 (9) : 1731-1735)，反應(yīng)路線如 下所示：
[0013] 雖然該路線反應(yīng)條件溫和，步驟不長(zhǎng)，但收率不高（約24~32% )，且原料不易 得，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 路線4;采用固相法合成化哇麗，即；在固相樹脂上，通過關(guān)鍵中間體的分子內(nèi) N-烷基化和醜亞胺離子環(huán)合制得化哇麗燈etr址e化onLett. ,2006,47:1287-1290)?？s醒 連接在固相樹脂上，通過關(guān)鍵中間體的分子內(nèi)N-烷基化反應(yīng)生成醜亞胺離子，環(huán)合生成化 哇麗離開樹脂。雖然該路線原料易得，步驟不長(zhǎng)，周期短，收率較高（約為57% )，且產(chǎn)物分 離提純方便，但是，樹脂供應(yīng)較難解決，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 路線5;W鄰漠苯己胺、二甲氧基己醒、甘氨酸苯醋和環(huán)己基甲酸為起始原料，合 成中間體1-巧-(2-漠苯基）己基]-4-(環(huán)己甲醜基）-1，3, 4-H氨化嗦-2-麗，再經(jīng)分子 內(nèi)自由基環(huán)合反應(yīng)制得化哇麗（J.化g.化em. ,2002,67 (12) :3985-3988),反應(yīng)路線如下所 示：
[0016]
[0017] 雖然該路線原料易得，環(huán)合反應(yīng)不用強(qiáng)酸催化，條件溫和，但周期較長(zhǎng)，收率不高 (約15% )，不適合工業(yè)化。
[0018] 路線6 ;W苯己胺和氨基己醜氯鹽酸鹽為起始原料，合成關(guān)鍵中間體1，再與氯己 醒縮二甲醇縮合制得中間體2,再在強(qiáng)酸作用下環(huán)合成中間體3,最后再與環(huán)己甲醜氯縮合 得到最終產(chǎn)物化哇麗Ofeterocycles [J]，1998,48 (11) :2279-2285),反應(yīng)路線如下所示：
[0020] 該路線雖然具有反應(yīng)原料易得，條件溫和，操作相對(duì)安全，但是反應(yīng)路線較長(zhǎng)，操 作起來比較繁瑣，且反應(yīng)收率不是太高，所W此路線工業(yè)化生產(chǎn)周期長(zhǎng)，效率不高，不利于 工業(yè)效益的最大化。
[0021] 綜上所述可見，現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于化哇麗的制備工藝均存在不適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn) 的缺陷和不足之處，本領(lǐng)域啓需研究一種適合工業(yè)化的制備高純度化哇麗的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明旨在提供一種可實(shí)現(xiàn)操作簡(jiǎn)單、高效率、高 收率、環(huán)境良好、適合規(guī)?；苽涓呒兌然埯惖姆椒?，W滿足化哇麗的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0023] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0024] 一種制備化哇麗的方法，所述方法包括如下操作；首先在有機(jī)溶劑A中，使式II化 合物與式III化合物在堿性條件下于-10~3(TC進(jìn)行縮合反應(yīng)，當(dāng)縮合反應(yīng)完全后不經(jīng)分 離直接加入式IV化合物，在20~IOCTC繼續(xù)進(jìn)行縮合反應(yīng)，直接得到式V化合物；然后將 式V化合物溶于有機(jī)溶劑B和強(qiáng)酸形成的混合體系中，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，當(dāng)環(huán)合反應(yīng)結(jié)束，加 入水，用堿中和反應(yīng)體系，分液，得到有機(jī)相，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥后，加入式VI化合物和縛 酸劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，即得到式I化合物：化哇麗；所述的反應(yīng)路線如下所示：
的Ri選自Cl~C4的焼姪；或者，
[0026] 所述方法包括如下操作；在有機(jī)溶劑C中，使式II化合物與式III化合物在堿性 條件下于-10~3(TC進(jìn)行縮合反應(yīng)，當(dāng)縮合反應(yīng)完全后不經(jīng)分離直接加入式IV化合物，在 20~IOCTC繼續(xù)進(jìn)行縮合反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束，加水，分液，向有機(jī)相中加入式V化合物和強(qiáng) 酸，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；當(dāng)環(huán)合反應(yīng)結(jié)束，加入水，用堿中和反應(yīng)體系，分液，得到有機(jī)相，對(duì)有機(jī) 相進(jìn)行干燥后，加入式VI化合物和縛酸劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，即得到式I化合物：化哇麗；所 述的反應(yīng)路線如下所示：
反應(yīng)式中的Ri選自Cl~C4的焼姪。
[002引所述的有機(jī)溶劑A為因代姪或芳香姪，優(yōu)選為二氯甲焼或甲苯。
[0029] 所述的有機(jī)溶劑B為因代姪或低碳離，優(yōu)選為二氯甲焼或己離。
[0030] 所述的有機(jī)溶劑C為因代姪或芳香姪與低碳離的混合溶劑，優(yōu)選為二氯甲焼或甲 苯與己離的混合溶劑。
[0031] 所述的堿性條件由無機(jī)堿或有機(jī)堿形成；所述的無機(jī)堿優(yōu)選為氨氧化鋼、氨氧化 鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼或碳酸氨鐘；所述的有機(jī)堿優(yōu)選為H己胺、二異丙基己基胺、 化巧或N-甲基嗎啡晰。
[0032] 所述的強(qiáng)酸可為無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選為硫酸、鹽酸、磯酸、甲酸或己酸。
[0033] 用于中和的堿可為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選為無機(jī)堿，如；氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸 鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘等。
[0034] 所述的縛酸劑可為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選為無機(jī)堿，如；氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸 鋼、碳酸鐘等。
[0035] 式III化合物與式II化合物的摩爾比優(yōu)選為1:1~1:2。
[0036] 強(qiáng)酸與式V化合物的摩爾比優(yōu)選為0. 1:1~3:1。
[0037] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著效果：
[0038] 1)將現(xiàn)有的多步反應(yīng)合并成兩步或是并成一鍋反應(yīng)，中間無需任何分離純化操 作，只需簡(jiǎn)單操作即可直接得到目標(biāo)化合物。不僅降低了反應(yīng)過程中的投料比，節(jié)約了原 料，降低了成本，而且大大簡(jiǎn)化了操作，減少了H廢的產(chǎn)生及處理，最終產(chǎn)品只需簡(jiǎn)單處理 就能得到高純度產(chǎn)品，且總收率可高達(dá)75%W上，較原有工藝收率提高近20%，對(duì)規(guī)?；?制備化哇麗具有重要意義；
[0039] 2)通過采用苯己胺與氨基己醜氯縮合，再與氯己醒縮二甲醇繼續(xù)縮合反應(yīng)，實(shí)現(xiàn) 了直接在一個(gè)反應(yīng)體系制備式V化合物，后處理簡(jiǎn)單易操作，只需水洗、分液、濃縮即可得 到產(chǎn)品，節(jié)省了溶劑，提高了反應(yīng)效率，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求；
[0040] 3)可實(shí)現(xiàn)一個(gè)反應(yīng)體系、一種溶劑制備式I化合物，不僅后處理簡(jiǎn)單，而且總收率 可高達(dá)75%W上，大大降低了制備成本，提高了生產(chǎn)效率。
[0041] 總之，本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)利用價(jià)廉易得的原料、簡(jiǎn)單的操作、溫和的反應(yīng)條件、低毒、低 危險(xiǎn)及低成本合成高純度化哇麗的目的，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求，具有顯著性應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0043] 實(shí)施例1;式V化合物的制備
[0045] 方法1 ;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 41mol，1.Oeq)式HI化合物，加入250血 二氯甲焼，冰浴降溫至0~5°C，攬拌，加入186g化sN(1. 03mol，4. 5eq)充分?jǐn)埌?，然后向?應(yīng)體系中慢慢加入157g化49mol，1. 2eq)氨基己醜氯鹽酸鹽，加料過程控制反應(yīng)溫度不超 過5°C，加料完畢，保溫5~15°C反應(yīng)1.化，加入61g(0. 49mol，1. 2eq)氯己醒縮二甲醇，升 溫至二氯甲焼回流，回流攬拌化，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)體系冷卻至10~15C，將反應(yīng)混合物加 入300mL冰水中，分液，二氯甲焼層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥，濃縮，即得86. 5g淺蹤色化合物V， HPLC純度為95. 3%，摩爾收率為78. 2%。
[0046] 方法2;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 41mol，LOeq)式HI化合物，加入250血 溶劑甲苯，冰浴降溫至0~5°C，攬拌，加入186g化sNQ. 〇3mol, 4. 5eq)充分?jǐn)埌瑁缓笙蚍?應(yīng)體系中慢慢加入157g化49mol，1. 2eq)氨基己醜氯鹽酸鹽，加料過程控制反應(yīng)溫度不超 過5°C，加料完畢，保溫5~15°C反應(yīng)1.化，加入61g(0. 49mol，1. 2eq)氯己醒縮二甲醇，升 溫至50~6(TC，保溫?cái)埌杌?，反?yīng)完畢，將反應(yīng)體系冷卻至10~15°C，將反應(yīng)混合物加入SOOmL冰水中，分液，甲苯層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥，濃縮，即得79.Ig淺蹤色化合物V，HPLC純 度為94. 2%，摩爾收率為71. 5%。
[0047]實(shí)施例2;化哇麗的制備
[0049] 方法1;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 19mol，1.0eq)式V化合物，加入250血 二氯甲焼，冰浴降溫控制在5°CW內(nèi)，劇烈攬拌同時(shí)緩慢滴加15g(0. 15mol，0.8eq)濃硫酸， 滴加過程控溫5~10°C，滴加完畢升至室溫，反應(yīng)3.化，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水混合 物，用氨氧化鋼溶液調(diào)抑值至11左右，分液，二氯甲焼層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥，干燥后的二氯 甲焼層，用冰浴降溫至5~10°C，加入24. 2g(0. 23mol，1.2eq)Na2C〇3,控溫在5~10°C滴加 30.5g(0.21mol，1.leq)環(huán)己甲醜氯，滴加完畢，將反應(yīng)體系升至室溫，攬拌反應(yīng)2.化，反應(yīng) 結(jié)束，向反應(yīng)瓶中加入SOmL水，分液，水相用二氯甲焼反萃一次，合并有機(jī)層并用無水硫酸 鎮(zhèn)干燥，濃縮二氯甲焼層，將得到的粗品用甲叔離重結(jié)晶精制，即得到淡黃色固體產(chǎn)品化哇 麗49.Sg,HPLC純度為99. 5 %，摩爾收率為85. 1 %。
[0050] 方法2 ;在500血的反應(yīng)瓶中加入50g(0. 19mol，1.Oeq)式V化合物，加入250血二 氯甲焼，冰浴降溫控制在5°CW內(nèi)，劇烈攬拌同時(shí)緩慢滴加28. 5g(0. 29mol，1. 5eq)濃鹽酸， 滴加過程控溫在5~1(TC，滴加完畢升至室溫，反應(yīng)地，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水混合 物，用氨氧化鋼溶液調(diào)抑值至11左右，分液，二氯甲焼層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥，干燥后的二氯 甲焼層，用冰浴降溫至5~1(TC，加入24. 2g(0. 23mol，1.2eq)Na2C〇3,控溫在5~10°C滴加 30. 5g(0. 21mol，1.leq)環(huán)己甲醜氯，滴加完畢，將反應(yīng)體系升至室溫?cái)埌璺磻?yīng)2.化，反應(yīng) 結(jié)束，向反應(yīng)瓶中加入SOmL水，分液，水相用二氯甲焼反萃一次，合并有機(jī)層并用無水硫酸 鎮(zhèn)干燥，濃縮二氯甲焼層，將得到的粗品用甲叔離重結(jié)晶精制，即得到淡黃色固體產(chǎn)品化哇 麗43.Ig,HPLC純度為99. 3%