專利名稱：用于醫(yī)用裝置的聚合物涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚合物涂布的金屬表面，其中至少一種聚合物層被共價鍵合在活化的金屬表面上。該聚合物涂層可以含有一種或多種生物活性劑。該聚合物涂布的金屬可以用于一種諸如支架的可植入的醫(yī)用裝置。本發(fā)明還涉及涂布金屬表面的方法以及醫(yī)用裝置的制備方法。
背景技術(shù)：
很多外科手術(shù)需要在體內(nèi)放置醫(yī)用裝置。在對于治療各種內(nèi)科疾病是必需和有益的同時，金屬或聚合物裝置在體內(nèi)的放置能夠?qū)е麓罅坎l(fā)癥。這些并發(fā)癥的一些包括增加的感染危險，引發(fā)導(dǎo)致炎癥及纖維性包囊的異物反應(yīng)，和/或引發(fā)導(dǎo)致增生和/或再狹窄的傷口愈合反應(yīng)。這些和其它可能的并發(fā)癥在體內(nèi)引入金屬或聚合物裝置時必需進(jìn)行處置。
一種降低這種裝置導(dǎo)入引起的潛在有害影響的方法已經(jīng)被嘗試用來改善裝置的生物適應(yīng)性。在有數(shù)種可利用的方法來改善裝置的生物適應(yīng)性的同時，一種已經(jīng)獲得有限成功的方法是提供一種裝置，其具有將生物活性劑釋放到植入物附近的能力。通過上述做法，某些可以與醫(yī)用裝置的植入相聯(lián)系的有害影響能夠被減少。例如，抗生素可以從裝置中釋放以使得感染的可能性變得最小，并且可以釋放抗增生藥以抑制增生。生物活性劑局部釋放的另一個好處是對藥物毒性濃度的回避，在系統(tǒng)地給藥以在需要的部位達(dá)到治療濃度時其有時是必需的。
醫(yī)用裝置領(lǐng)域的那些技術(shù)人員已經(jīng)受到挑戰(zhàn)，要滿足用于可植入的醫(yī)用裝置的幾種嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。其中一些挑戰(zhàn)是1)在某些情況下，對于長期(數(shù)天、數(shù)星期、或數(shù)月)的生物活性劑釋放的需要；2)在裝置上需要生物相容性的、非炎性表面；3)對于有效耐用性的需要，特別對于那些在被植入體內(nèi)或在體內(nèi)使用時經(jīng)受彎曲和/或擴(kuò)張的裝置；4)與加工性能有關(guān)，使得裝置以經(jīng)濟(jì)可行的可重現(xiàn)的方式生產(chǎn)；以及5)完成的裝置能夠用傳統(tǒng)的方法進(jìn)行消毒的需要。
已經(jīng)描述了幾種能夠釋放藥劑的可植入的醫(yī)用裝置。幾個專利是針對利用可生物降解的或可生物再吸收的聚合物作為包含及釋放藥物的涂層裝置，包括Tang等人的美國專利第4,916,193號及MacGregor的美國專利第4,994,071號。其它的專利是針對在可植入的醫(yī)用裝置的表面上形成包含藥物的水凝膠，這些專利包括Amiden等人的美國專利第5,221,698號及Sahatijian的美國專利第5,304,121號。還有其它的專利描述了制備經(jīng)涂布的血管內(nèi)支架的方法，其是通過在支架的表面上涂布含有被分散的治療用材料的聚合物溶液，接著將溶劑蒸發(fā)。該方法在Berg等人的美國專利第5,464,650號中進(jìn)行了描述。
已經(jīng)將大量方法用來嘗試克服上面列出的挑戰(zhàn)。下面是這些方法的實例。
McPherson等人在美國專利第6,013,855號中描述了在金屬表面上接枝親水性聚合物的方法。該方法包括將裝置表面暴露在一種硅烷偶聯(lián)劑中并使該偶聯(lián)劑共價鍵合在裝置表面上。該鍵合的硅烷層然后暴露在一種親水性聚合物中使得該親水性聚合物共價鍵合到硅烷層。
Pinchuck在美國專利第5,053,048號中描述了在表面上固化一種或多種硅烷化合物以形成一種親水性基體。一種抗血栓形成劑然后被偶聯(lián)在氨基硅烷三維基體上的氨基上用以在該表面上提供一種抗血栓涂層。
Lee等人在美國專利第6,335,340號中描述了涂布氧化物表面的方法以及使得這類表面變成親水的涂層。一種諸如SiCl3的官能團(tuán)(Z)與該表面相結(jié)合。一種疏水共價附著物的鏈，典型地大致為5至20個鍵長，由Z構(gòu)成。一種耐生物聚合物的區(qū)域然后粘固于該鏈用以形成親水性表面。
Hostettler等人在美國專利第6,265,016號中描述了用化學(xué)方法處理金屬表面用以添加含胺的基團(tuán)(氨基)。一種親水性聚氨酯的“粘合層”然后共價附著于氨基基團(tuán)上用以形成光滑的、親水性的聚氨酯水凝膠。
Kamath等人在美國專利第6,335,029號中描述了通過物理或共價的方法將生物活性劑及聚合物的至少一個復(fù)合層涂敷在一種基材之上。設(shè)置至少一個隔離層并且通過低能等離子聚合反應(yīng)過程將該隔離層涂敷在復(fù)合層之上。
Shah等人在美國專利第6,248,127號中描述了用于醫(yī)用裝置的涂層，其中在基體的表面上粘固一種硅烷涂層并且一種含有肝素-生物聚合物絡(luò)合物的膜通過共價鍵結(jié)合在該表面上。
然而，為了提供一種能夠長期釋放有效治療量的生物活性劑的耐用的可植入的醫(yī)用裝置，仍然有明顯的問題要克服。尤其是當(dāng)涂層組合物在裝置被植入或使用期間的彎曲和/或該擴(kuò)張過程中必需被保留在裝置上時。最好是有一種便利的且易于處理的方法來控制自裝置表面上釋放生物活性劑的速率。
盡管多種聚合物先前已經(jīng)被描述用作藥物釋放涂層，但只有少數(shù)具有能夠使其表現(xiàn)出對于在植入過程中承受彎曲和/或擴(kuò)張的可植入醫(yī)用裝置有用的物理特性。當(dāng)被單獨(dú)用作藥物釋放載體時，很多聚合物顯示了良好的藥物釋放性能，其提供的涂層太易碎以致不能被用在要承受彎曲和/或擴(kuò)張的裝置上。其它的聚合物當(dāng)被植入時能夠形成一種炎性反應(yīng)。這些或其它聚合物對于一種藥物顯示了良好的藥物釋放特性，但其對于另外的藥物則顯示了非常差的藥物釋放特性。
從很多方面來看，聚合物涂層的成功依賴于至少與金屬表面相鄰的聚合物層與其下面的金屬表面之間的接觸性能。尤其是，假如該聚合物自金屬表面裂開或脫落，該聚合物及其包含其中的任何生物活性劑在性能方面會下降。假如將該聚合物層設(shè)計成含有要釋放的生物活性劑，最后所得到的聚合物/生物活性劑復(fù)合物由于加入的化合物與體內(nèi)的水性環(huán)境的相互作用可以傾向于膨脹、溶脹、降解、和/或體積變化。而且，隨著水滲入聚合物層，化合物的溶解及其后續(xù)的釋放，可以改變復(fù)合物的結(jié)構(gòu)及孔隙率。另外，由于藥物溶解后水的滲入，該聚合物層由于滲透力能夠被暴露于機(jī)械應(yīng)力中。這些影響可以導(dǎo)致聚合物層的分離并且其從金屬表面上剝落。進(jìn)一步，該聚合物層的幾何形狀變化及可利用的表面積的變化對于加入的化合物來說是釋放率的不可預(yù)知的潛在起因。由于這些因素的結(jié)合，系統(tǒng)的性能會下降。
因此，對于金屬移植物的一種改進(jìn)的聚合物涂層存在一種不斷的需求，其提供一種穩(wěn)定的、可生物相容的及低分布的聚合物涂層，同時，其提供數(shù)周或數(shù)月的長期的生物活性劑的釋放。因而需要一種方法來保證聚合物涂層的層在物品表面上高重現(xiàn)性的沉積。在很多情況下，該聚合物層必需是足夠薄以致其不會限制金屬裝置的彎曲性及適應(yīng)性，而且，該聚合物層必需抵抗由于裝置處理或形變導(dǎo)致的損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于金屬表面的涂層，其帶有一種共價鍵合在該金屬表面上的聚合的硅烷衍生物的金屬-活化層。一種或多種內(nèi)酯聚合物的粘合層共價鍵合在聚合的硅烷衍生物上。該表面可以進(jìn)一步包括粘固在粘合層上的一種聚合物的一個或多個亞表層的容器層。
在本發(fā)明的一個實施例中，粘合層或容器層、或兩者的組合物包括一種或多種生物活性劑。該生物活性劑是粘合層或容器層重量的約0％-60％。該生物活性劑是在水性環(huán)境中自組合物中釋放的。
在本發(fā)明的另一個實施例中，金屬-活化層是在硅氧烷上具有羥基或氨基的一種或兩種的硅氧烷聚合物。該硅氧烷聚合物是通過粘合層的聚酯被?；?。
粘合層及容器層具有至少一層一種或多種內(nèi)酯聚合物。
在粘合層中，內(nèi)酯聚合物可以是內(nèi)酯均聚物諸如聚乙醇酸交酯、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚對二噁酮(poly(p-dioxanone))、聚對二氧庚烷酮(poly(p-dioxepanone))，或內(nèi)酯共聚物諸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁酮共聚物、聚(D，L-丙交酯)、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
在容器層中，聚酯聚合物可以是內(nèi)酯均聚物、統(tǒng)計共聚物、或具有至少一種聚內(nèi)酯嵌段的嵌段共聚物，而該共聚物的其它嵌段可以是聚醚、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或聚丁二烯。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，該容器層的聚合物分子量為103到106。
在不同的優(yōu)選實施例中，粘合層是聚丙交酯而容器層是一種或多種聚合物諸如聚(L-丙交酯)、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，并且L-丙交酯結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)或在0.7至1.0或在0至0.3的范圍內(nèi)。生物活性劑為容器層聚合物的總質(zhì)量的約0.5％-60％。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施例中，粘合層是聚丙交酯而容器層是選自于聚(D，L-丙交酯)或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物的聚合物，并且L-丙交酯結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)在0.3至0.7的范圍內(nèi)。生物活性劑是容器層的總質(zhì)量的0.5％-60％。
在本發(fā)明的又一個實施例中，容器層具有兩個或更多相同或不同聚合物的亞表層。在內(nèi)容器亞表層中的生物活性劑的濃度可以與在外容器亞表層中的生物活性劑的濃度不同。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，內(nèi)容器亞表層的組成是半晶態(tài)聚合物，或聚合物的半晶態(tài)混合物，而外容器亞表層由至少一種非晶態(tài)聚合物組成。內(nèi)容器亞表層的聚合物可以是疏水聚合物，其可以是內(nèi)酯均聚物、統(tǒng)計內(nèi)酯共聚物、或內(nèi)酯嵌段共聚物，而外容器亞表層的聚合物可以是兩親共聚物，其為內(nèi)酯及環(huán)氧乙烷的統(tǒng)計共聚物和嵌段共聚物中的至少一種。
本發(fā)明的另一個實施例包括涂布金屬表面的方法。該方法包括將金屬表面與一種硅烷基活化劑反應(yīng)用以形成具有活化層的金屬表面，在至少一種內(nèi)酯上在活化層的存在下經(jīng)過開環(huán)聚合反應(yīng)進(jìn)行聚合以形成具有粘合層的金屬表面，以及在粘合層上沉積至少一種含有聚合物的溶劑溶液并蒸發(fā)該溶劑用以形成至少一個粘固在粘合層上的容器層。硅烷基活化劑是通式為(R2)3-SiR1的硅烷衍生物，其中R1獨(dú)立選自取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、以及取代的烷氧基，但須R1含有羥基或氨基、或一種能夠轉(zhuǎn)變成含有羥基或氨基的原子團(tuán)的官能團(tuán)；其中R2獨(dú)立選自鹵基、可選取代的烷氧基、可選取代的芳氧基、可選取代的甲硅氧基、或可選取代的烷基，但須所有三個R2取代基不同時是取代的烷基。
在一個優(yōu)選實施例中，硅烷基活化劑是通式為R’-Si-(OR)3的有機(jī)三烷氧基硅烷衍生物，其中R為C1-4的烷基，而R’為羥烷基、氨烷基、或能夠經(jīng)過改性反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u烷基或氨烷基的官能團(tuán)。
在另一個優(yōu)選實施例中，硅烷基活化劑是以溶液或氣態(tài)進(jìn)行涂敷以形成鍵合在金屬表面上的金屬活化層。通過內(nèi)酯聚合的粘合層的形成包括將活化的金屬表面浸漬在內(nèi)酯溶液中、或在足以保持內(nèi)酯處于熔化狀態(tài)的溫度下的內(nèi)酯中，而在兩種環(huán)境下還同時包含聚合催化劑，持續(xù)足夠時間使得在活化層上進(jìn)行內(nèi)酯的原位開環(huán)聚合以形成粘合層。容器層的形成包括在粘合層上沉積含有聚合物的溶劑溶液，其是通過將具有活化層及粘合層的金屬表面經(jīng)過在溶劑溶液中浸漬或?qū)⒃撊芤簢娚?、澆鑄、澆注、或噴涂在該表面上使之與一種聚合物溶液接觸，并且蒸發(fā)掉多余的溶劑。該溶劑溶液可以含有一種或多種生物活性劑。在某些實施例中，該溶劑為非質(zhì)子傳遞溶劑諸如醚、酮、芳烴及這些溶劑的混合物。催化劑可以是適宜用于經(jīng)配位-嵌入機(jī)理的內(nèi)酯開環(huán)聚合的低毒性催化劑。該催化劑包括錫(II)、鋅、羧酸鈣、羧酸鐵、及烷基鋁化合物。
在本發(fā)明的另一個實施例中，容器層的聚合物是與粘合層的聚合物相容的。該容器層可以通過在粘合層上沉積一個或多個連續(xù)的聚合物亞表層來形成。每一聚合物亞表層可以與在先的容器亞表層具有相同的組成或每一亞表層可以改變聚合物組成。這些聚合物連續(xù)層的每一層可以含有一種或多種生物活性劑。
在又一個實施例中，本發(fā)明提供了一種醫(yī)用裝置，其具有金屬表面，該金屬表面具有共價鍵合在該金屬表面上的聚合硅烷衍生物的金屬-活化層，共價鍵合在聚合硅烷衍生物上的聚內(nèi)酯的粘合層，以及粘固在粘合層上的聚合物容器層，其中該容器層具有一種(或多種)與聚合物在一起可釋放的生物活性劑。該生物活性劑可以是容器層重量的約0.5-60％。
在另外的優(yōu)選實施例中，醫(yī)用裝置是，例如，支架、血管管狀移植物、血液充氧器、血管內(nèi)氣囊、導(dǎo)管、可植入的脈搏發(fā)生器、電極、導(dǎo)電線、縫線、軟或硬組織假體、或人工器官。容器層及粘合層包括一種或多種聚內(nèi)酯聚合物的一個或多個亞表層。該聚合物可以是內(nèi)酯共聚物，其可包括至少一種聚內(nèi)酯嵌段的嵌段共聚物。
在另一個優(yōu)選實施例中，容器層具有相同或不同聚合物的兩個或多個亞表層。在內(nèi)容器亞表層中的生物活性劑的濃度可以與在外容器亞表層中的生物活性劑的濃度不同。
在另一個優(yōu)選實施例中，在容器層的頂部設(shè)置至少一個隔離層或表層。該隔離層或表層的組成可以不同于最外面容器層亞表層的組成。


圖1是表示本發(fā)明的經(jīng)涂布的金屬表面的示意圖。
圖2是表示在含有金屬氧化物基團(tuán)的表面上的烷氧基硅烷活化劑的反應(yīng)性吸附所涉及到的機(jī)理及結(jié)構(gòu)的示意圖。
圖3是表示來自于本發(fā)明的經(jīng)涂布的金屬表面上的生物活性劑的釋放圖。
圖4是表示來自于本發(fā)明的經(jīng)涂布的金屬表面上的生物活性劑的釋放圖。
圖5是表示來自于本發(fā)明的經(jīng)涂布的金屬表面上的地塞米松的釋放圖。
圖6是表示來自于本發(fā)明的經(jīng)涂布的冠狀支架上的CVT313的釋放速率分布圖。
圖7是表示針對圖6所示相同數(shù)據(jù)并基于時標(biāo)(time scale)的平方根的釋放速率圖。
圖8是表示來自于本發(fā)明的經(jīng)涂布的金屬表面上的CVT313的釋放速率分布圖。
具體實施例方式
我們最近發(fā)現(xiàn)將釋放生物活性化合物的聚合物涂層用于可植入的醫(yī)用裝置的需求能夠通過使用聚酯基聚合物涂層來滿足。該聚合物涂層能夠通過在金屬表面與周圍組織之間提供生物相容性界面來改善裝置的性能，而有機(jī)體的生物反應(yīng)，即周圍組織的局部反應(yīng)，能夠通過適宜的生物活性劑的持續(xù)釋放來調(diào)節(jié)。我們發(fā)現(xiàn)，一種低分布的聚合物層，其不顯著影響裝置的機(jī)械性能并且提供長期維持的基體儲集層用于生物活性劑以可控制的方式來釋放，能夠通過化學(xué)相容聚合物在可植入裝置的金屬表面上的連續(xù)沉積來產(chǎn)生。首先，一種連接金屬表面的活化硅烷衍生物被共價鍵合在金屬表面上用以活化該表面并且提供適宜的官能團(tuán)。第二，一種聚合物(粘合)層被共價鍵合在活化層上。第一聚合物粘合層的共價粘合保證任何后續(xù)的聚合物層對裝置表面具有良好的粘附。其使得一種薄的、耐用的和連續(xù)的膜具有能夠以可再現(xiàn)的方式來調(diào)節(jié)的釋放性能。該方法可適用于使用具有可生物相容的、醫(yī)學(xué)上可適用的聚合物，因而使得該方法適用于涂布醫(yī)用裝置。
在對本發(fā)明的特定實施例進(jìn)行進(jìn)一步描述之前，將大量的術(shù)語進(jìn)行定義。
術(shù)語“烷基”指單價基，其是具有1至20個碳原子的支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語可以用諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、正己基、正癸基、十四烷基、以及類似基團(tuán)來加以舉例說明。
術(shù)語“取代的烷基”指(1)如上述所定義的烷基基團(tuán)，具有1至5個取代基，優(yōu)選具有1至3個取代基，這些取代基選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、氨基硫基羰基氨基、aminothiocarbonylamio、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基都可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2；(2)如上述所定義的烷基基團(tuán)，它被嵌入1-5個原子或基團(tuán)，其獨(dú)立地選自氧、硫、以及-NRa-，其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基。所有取代基可以非必選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2；或(3)如上述所定義的烷基基團(tuán)，它含有1至5個如上述所定義的取代基并且還嵌入如上述所定義的1-5個原子或基團(tuán)。
術(shù)語“亞烷基”指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的雙基，其較好具有1至20個碳原子，更好1至10個碳原子，最好1至6個碳原子。該術(shù)語可以由諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基異構(gòu)體(如，-CH2CH2CH2-以及-CH(CH3)CH2-)、以及類似基團(tuán)來加以舉例說明。
術(shù)語“取代的亞烷基”指(1)如上述所定義的亞烷基基團(tuán)，具有1至5個取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可以非必選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2；(2)如上述所定義的亞烷基基團(tuán)，它被嵌入1至5個原子或基團(tuán)，其獨(dú)立選自氧、硫、以及NRa-，其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基、或選自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基的基團(tuán)；或(3)如上述所定義的亞烷基基團(tuán)，其含有如上述所定義的1至5個取代基并且也被嵌入如上述所定義的1對20個原子。取代的亞烷基的實例包括氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亞乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(CO2H)CHX-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)、以及類似基團(tuán)。
術(shù)語“芳烷基”指共價連接于亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基在本文進(jìn)行定義?！翱蛇x取代的芳烷基”指共價連接于可選取代的亞烷基的可選取代的芳基。這類芳烷基通過諸如芐基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、以及類似基團(tuán)加以舉例說明。
術(shù)語“烷氧基”指基團(tuán)R-O-，其中R為可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基，或R為基團(tuán)-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基并且Z為可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基、或可選取代的環(huán)烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基以及環(huán)烯基如在本文中所定義。優(yōu)選的烷氧基基團(tuán)是可選取代的烷基-O-并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基、以及類似基團(tuán)。
術(shù)語“鏈烯基”指支鏈的或無支鏈的不飽和烴基的單價基，較好具有2至20個碳原子，更好2至10個碳原子，最好2至6個碳原子并且具有1至6個，優(yōu)選1個，雙鍵(乙烯基)。優(yōu)選的鏈烯基包括次乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亞丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、異亞丙基(-C(CH3)＝CH2)、雙環(huán)[2.2.1]庚烯、以及類似基團(tuán)。在鏈烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的α位。
術(shù)語“取代的鏈烯基”指如上述所定義的鏈烯基，具有1至5個取代基，而優(yōu)選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。
術(shù)語“炔基”指不飽和烴的單價基，較好具有2至20個碳原子，更好具有2至10個碳原子，最好具有2至6個碳原子，并且具有至少1個，優(yōu)選1至6個乙炔(三鍵)不飽和部位。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡C)、以及類似基團(tuán)。在炔基連接于氮的情況下，三鍵不能在氮的α位。
術(shù)語“取代的炔基”指如上述所定義的炔基，具有1至5個取代基，優(yōu)選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。
術(shù)語“芳基”指6至20個碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)，具有單環(huán)(如，苯基)或多環(huán)(如，聯(lián)苯基)、或多個稠環(huán)(如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基以及類似基團(tuán)。
除非對于芳基的取代基在定義中另有限定，這類芳基基團(tuán)可以被1至5個取代基可選地取代，而優(yōu)選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。
術(shù)語“芳氧基”指基團(tuán)芳基-O-，其中芳基如上述所定義，并包括同樣如上述所定義的可選取代的芳基。術(shù)語“芳硫基”指基團(tuán)R-S-，其中R如針對芳基所定義。
術(shù)語“氨基”指基團(tuán)-NH2。
術(shù)語“取代的氨基”指基團(tuán)-NRR，其中每個R為獨(dú)立選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羧基烷基(例如，芐氧羰基)、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基組成的組，前提是兩個R基團(tuán)不同時為氫，或基團(tuán)-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基，而Z為鏈烯基、環(huán)烯基、或炔基。所有取代基可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。
術(shù)語“鹵素”或“鹵基”指氟基、溴基、氯基、或碘基。
術(shù)語“酰基”指基團(tuán)-C(O)R，其中R為氫、可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基。
術(shù)語“雜芳基”指芳基(即，不飽和的)，在至少一個環(huán)內(nèi)包括1至15個碳原子和1至4個雜原子，這些雜原子選自氧、氮、和硫。
除非對于雜芳基取代基的定義另有限定，這類芳基基團(tuán)可以被1至5個取代基可選地取代，優(yōu)選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。這類雜芳基可具有一個單環(huán)(如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(huán)(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮雜環(huán)和雜芳基的實例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等等、以及含有N-烷氧基-氮的雜芳基化合物。
“可選的”或“可選地”指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。
術(shù)語“均聚物”指由一種單體衍生的聚合物。
術(shù)語“共聚物”指由多于一種的單體衍生的聚合物。
術(shù)語“統(tǒng)計共聚物”指由高分子組成的共聚物，其中單體單元的連續(xù)分布遵循已知的統(tǒng)計規(guī)律，如單體單元的連續(xù)分布服從Markovian統(tǒng)計學(xué)。
術(shù)語“嵌段共聚物”指由高分子組成的聚合物包括嵌段的線性序列，其中術(shù)語“嵌段”指含有很多構(gòu)成單元的高分子部分，其具有至少一個不存在于相鄰部分的特征。
術(shù)語“聚合物基體”指在金屬表面上的所有聚合物層或亞表層。其可以包括活化層、粘合層、容器層、和/或隔離層。
術(shù)語“兩親共聚物”指一種聚合物，其含有親水的(水溶性的)及疏水的(水不溶性的)兩種鏈段。
術(shù)語“聚酯”指一種帶有由酯鍵連接起來的結(jié)構(gòu)單元的聚合物，包括由二羧酸和二醇或由羥基鏈烷酸經(jīng)縮聚反應(yīng)而獲得的聚酯，以及包括經(jīng)內(nèi)酯開環(huán)聚合反應(yīng)得到的聚內(nèi)酯，諸如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及相關(guān)的共聚物。
術(shù)語“金屬”指諸如由在其表面帶有氧化物基團(tuán)的不銹鋼、鈦或鉭制成的表面，以及其它的由諸如在其表面帶有羥基或其它可以轉(zhuǎn)化成羥基的官能團(tuán)的聚合物或玻璃制成的表面。該表面可以是任何形狀并且可以是任何醫(yī)用裝置的一部分。這類醫(yī)用裝置的實例既包括可植入的也包括體外裝置，諸如，血管管狀移植物、血液充氧器、血管內(nèi)氣囊、導(dǎo)管、可植入的脈搏發(fā)生器、電極、導(dǎo)電線、支架、縫線、軟或硬組織假體、人工器官等。進(jìn)一步，在醫(yī)療領(lǐng)域之外，經(jīng)涂布的金屬還可以有多種應(yīng)用。從而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，在本發(fā)明中描述的技術(shù)可以應(yīng)用于很多醫(yī)用裝置并且也可以應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之外，其中本發(fā)明的聚合物涂布的金屬表面可能是有益的。
本發(fā)明的涂層組合物優(yōu)選用于涂布可植入的醫(yī)用裝置，其在植入過程中或在體內(nèi)使用過程中經(jīng)受彎曲或擴(kuò)張。如文中使用的關(guān)于可植入裝置的單詞“彎曲”及“擴(kuò)張”指一種裝置、或其部分，在放置過程中或在其后在體內(nèi)的使用過程中，將其彎曲(如至少約30度或更大)和/或擴(kuò)張(如比其初始尺寸大)。
支架是設(shè)計用來以機(jī)械的方式避免冠狀動脈的萎陷和再閉塞。涂層組合物也可以用于涂布支架，其典型地是由諸如不銹鋼或鉭等材料制備的。已知的各種支架結(jié)構(gòu)包括但不限于形狀記憶合金支架、可擴(kuò)張支架及在原位形成的支架，如自擴(kuò)張支架(諸如Wallstent類型)、或氣囊-可擴(kuò)張支架(各種類型都是可利用的，例如，Gianturco-Roubin、Palmaz-Shatz、Wiktor、Strecker、ACS Multi-Link、Cordis、AVE Micro支架)。其它用于這類支架的合適的金屬包括金、鉬-錸合金、鉑-銥合金、及其組合。參見，例如，美國專利第4,733,655號、美國專利第4,800,882號及美國專利第4,886,062號，所有上述文獻(xiàn)合并于此作為參考。
金屬表面上的聚合物涂層或涂層組合物可以是由幾層組成的?，F(xiàn)在參考圖1，該金屬表面具有第一涂層(在圖1中以A示出)，本文稱之為金屬活化層，其由共價鍵合在該金屬表面上的硅烷聚合物衍生物組成。第二層(在圖1中以B示出)，本文稱之為粘合層，是由共價鍵合于化學(xué)基團(tuán)的聚內(nèi)酯所組成，其中化學(xué)基團(tuán)是由金屬活化層中的硅烷聚合物所提供。第三層(在圖1中以C(1)示出)，本文稱之為容器層，是被沉積在粘合層的表面上。該容器層可選地由一個或多個相同或不同的聚合物亞表層組成。粘合層及涂層可選地含有一種或多種生物活性化合物，其可釋放地分散在聚合物基體中。一旦經(jīng)涂布的金屬表面被放置在水性環(huán)境中，典型地為體液，諸如血液、淋巴液或細(xì)胞外液，生物活性化合物則被釋放到水性環(huán)境中。粘合層及容器層的組成可以，例如，通過調(diào)節(jié)來保證這些化合物可控釋放于周圍水性介質(zhì)中和/或通過調(diào)節(jié)來改變對于裝置存在的組織反應(yīng)，例如，使得表面抗血栓。經(jīng)涂布的金屬表面可以是由兩個或更多具有不同功能的亞表層組成，可選地最上層可以用作隔離層或表層(在圖1中以C(2)示出)。
隔離層或表層可以用于控制生物活性劑自聚合物基體中的釋放。例如，假如單一聚合物基體容器層在表面上形成，則用于容器層的相同聚合物的表層可以被加到容器層的頂部。該表層既可以不含生物活性劑，也可以含有比存在于容器層中的負(fù)荷(loading)低得多的生物活性劑負(fù)荷，因而可以用作生物活性劑的擴(kuò)散膜。
表層也可以具有與容器層不同的特性，例如，結(jié)晶度、或在溶劑中的溶解度。從而，可以用不溶解其下面溶器層和/或抽提加入的生物活性劑的溶劑來涂敷表層。
由疏水聚合物制備的表層對于親水性生物活性劑(或具有高水溶性的試劑)比親水性表層可以提供更好的釋放控制。在該表層的親水性聚合物會促進(jìn)容器層吸收水份，增加水合作用、及可溶部分的濃度，從而，使得釋放更快。另一方面，容器層中的制劑負(fù)荷較高，接近滲透限，單一親水性表層可能不會提供足夠的釋放控制。
最外層的表層或隔離層可以由多于一個的亞表層組成。該表層的最里面的亞表層可以是疏水性的。在該最里面的表面亞表層的外部可以具有親水性亞表層，其在裝置與裝置要放置的組織環(huán)境之間可提供生物相容的、非吸附的或相反生物特異性界面。
本發(fā)明中有用的生物活性劑(如藥物)實際上包括任何的治療用物質(zhì)，其對于在植入部位的應(yīng)用具有所需要的治療特性。如本文所使用的，“生物活性劑”指單一的生物活性劑或數(shù)種生物活性劑?？梢灶A(yù)期，一種或多種生物活性劑可以可釋放地與金屬表面上的聚合物相聯(lián)。這些制劑包括但不限于凝血酶抑制劑、抗血栓形成劑、血栓溶解劑(如因子Xa抑制劑)、溶纖維蛋白劑、血管痙攣抑制劑、鈣通道阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、抗高血壓藥、抗菌劑、抗生素、表面糖蛋白受體抑制劑、抗血小板劑、抗有絲分裂劑、微管抑制劑、抗分泌劑、肌動蛋白抑制劑、再造抑制劑、反義核苷酸、抗代謝藥、抗增生劑(如E2F反義化合物、雷帕霉素(西羅莫司)、他克莫司、泰素、紫杉醇(paclitaxol)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑)、抗癌的化療藥物、抗炎癥類固醇或非類固醇抗炎藥、免疫抑制劑、生長激素拮抗劑(如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑)、生長因子、多巴胺激動劑、放療藥物、肽、蛋白質(zhì)、酶、細(xì)胞外基質(zhì)成分、ACE抑制劑、自由基清除劑、鰲合劑、抗氧化劑、抗聚合酶(antipolyermases)、核酶、抗病毒劑、光動力治療藥物、以及基因治療藥物。
一種優(yōu)選的生物活性劑是下列化學(xué)式的化合物
該化合物，一種通常稱為CVT313的抗增生劑，命名為2-{(2-羥乙基)-[9-異丙基-6-(4-甲氧芐基氨基)-9氫-嘌呤-2-基]-氨基}-乙醇或也稱為2-二乙醇氨基-6-(4-甲氧芐基氨基)-9-異丙基嘌呤。其在美國專利第5,866,702號中進(jìn)行了描述，其結(jié)合于此作為參考。
在WO/08/05335或WO/00/44750(兩者結(jié)合于此作為參考)范圍內(nèi)的其它化合物包括2-[[6-(4-氯芐基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基]-(2-羥乙基)-氨基]-乙醇，也稱為6-(4-氯芐基氨基)-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；N2-(2-氨基乙基)-N6-(4-氯芐基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2，6-二胺，也稱為2-(2-氨基乙基氨基)-6-(4-氯芐基氨基)-9-異丙基嘌呤；2-[[6-(2，5-二氟芐基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基]-(2-羥乙基)-氨基]-乙醇，也稱為6-[(2，5-二氟苯基)甲基氨基]-2-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；2-[6-(2，5-二氟-芐基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基氨基]-3-甲基-丁-1-醇，也稱為6-[(2，5-二氟苯基)甲氨基]-2-(1-羥甲基-2-甲基乙氨基)-9-異丙基嘌呤；
2-{[6-(4-溴苯基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2-基]-(2-羥乙基)-氨基}-乙醇，也稱為6-(4-溴苯基氨基)-2-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；2-{(2-羥乙基)-[9-異丙基-6-(喹啉-3-基氨基)-9氫-嘌呤-2-基]-氨基}-乙醇，也稱為6-(喹啉-3-基氨基)-2-[二-(2-羥乙基氨基)]-9-異丙基嘌呤；N2-(2-氨基丙基)-N6-(4-氯芐基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-2，6-二胺，也稱為2-(2-氨基丙基氨基)-6-(4-氯芐基氨基)-9-異丙基嘌呤；以及3-{[2-(2-氨乙基氨基)-9-異丙基-9氫-嘌呤-6-基氨基]-甲基}-苯甲酸。
其它的優(yōu)選生物活性劑是腺苷A2a受體激動劑，已知其增加內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及防止平滑肌細(xì)胞的生長。這些化合物的實例用下列化學(xué)式表示并且在引用的專利及專利申請中進(jìn)行了詳細(xì)描述，其中的每一個結(jié)合于此作為參考。
WO 0078779 稱為(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-草脲胺(oxolan)-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4氮-丙基羧基酰胺(propylcarboxamide)，也稱為2-(4-丙基氨基羰基吡唑-1-基)腺苷；
WO 0078779 稱為(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4氮-甲基羧基酰胺，也稱為2-(4-甲氨基羰基吡唑-1-基)腺苷；US 6,214,807 稱為(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-芐基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇；
US 6,180,615 稱為(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(3-苯氧基丙-1-炔基)-嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)-草脲胺-3，4-二醇；以及WO 00/78776 來自WO 00/78776的上述結(jié)構(gòu)的取代基具有下述的限定其中X為S、O、以及NR5；R1為-CH2OH、以及-C(＝O)NR7R8；
R2、R3、R4及R5每個獨(dú)立地選自由氫、鹵基、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、OCON(R20)2、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基、以及雜芳基組成的組，其中烷基、鏈烯基、炔基、C1-15烷氧基、芳基、雜環(huán)基、以及雜芳基可以由1至3個取代基可選地取代，這些取代基獨(dú)立地選自由鹵基、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22，、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2組成的組，并且其中每個可選的雜芳基、芳基、及雜環(huán)基取代的取代基被鹵基、NO2、烷基、CF3、氨基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20進(jìn)一步可選取代；R7及R8各自獨(dú)立地選自氫、及C1-15烷基，C1-15烷基由1至2個取代基可選地取代，這些取代基獨(dú)立地選自由鹵基、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2組成的組，并且每個可選的雜芳基、芳基、及雜環(huán)基取代基被鹵基、NO2、烷基、CF3、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、及OR20進(jìn)一步可選取代；R20選自由氫、C1-5烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基、及雜芳基組成的組，其中烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基、及雜芳基每個都由1至3個取代基可選地取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵基、烷基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、及雜芳基；以及R22選自由C1-5烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基、及雜芳基組成的組，其中烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基、及雜芳基每個都是由1至3個取代基可選地取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵基、烷基、單或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、-O-C1-6烷基、CF3、及雜芳基。
在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供了共價鍵合、接枝、或附著于金屬活化層上的粘合層的形成方法。接枝聚合物粘合層是通過內(nèi)酯單體的原位開環(huán)聚合而形成，其中原位開環(huán)聚合是由金屬活化層的聚合物的適宜的官能團(tuán)和加入到聚合反應(yīng)中的催化劑所引發(fā)。
用于引發(fā)內(nèi)酯的接枝聚合的適宜的功能團(tuán)(“引發(fā)官能團(tuán)”)可以經(jīng)過金屬表面與選擇的硅烷衍生物的反應(yīng)在金屬表面形成，在文中叫做硅烷基活化劑(“SAR”或“SARs”)。SAR是通式(R2)3-SIR1的硅烷衍生物，其中R1獨(dú)立地選自取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、以及取代的烷氧基，但須R1含有羥基或氨基基團(tuán)，或官能團(tuán)，其能夠轉(zhuǎn)變成含有羥基或氨基的原子團(tuán)；其中R2獨(dú)立地選自鹵基、可選取代的烷氧基、可選取代的芳氧基、可選取代的甲硅烷氧基、或可選取代的烷基，但須所有三個R2取代基不同時是取代的烷基。
典型的SARs可以選自烷氧基硅烷衍生物諸如四烷氧基硅烷及有機(jī)三烷氧基硅烷衍生物。四烷氧基硅烷的實例是化學(xué)式為Si(OR)4的烷氧基硅烷，其中R代表C1至C4的烷基基團(tuán)，例如四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四正丙氧基硅烷、四正丁氧基硅烷、以及類似物。典型的有機(jī)三烷基硅烷的實例是通式為R′-Si-(OR)3的化合物，其中R代表C1至C4的烷基基團(tuán)，而R′代表非水解的有機(jī)取代基。
另外，作為SARs的烷氧基硅烷衍生物可以經(jīng)鹵代硅烷衍生物與醇反應(yīng)在原位形成。在本方法中適宜的有效鹵代硅烷的實例包括四氯硅烷、三氯烷基硅烷、及二氯二烷基硅烷。很明顯，在本方法中實際的SAR是由化學(xué)物種的混合物所組成，除使用的最初的鹵代硅烷之外，其含有四烷氧基硅烷、三烷氧基硅烷、以及二烷氧基二烷基硅烷。硅樹脂工業(yè)提供了大量不同的鹵代硅烷及鹵代烷基硅烷以及四烷氧基及有機(jī)三烷氧基硅烷衍生物，并且對于有機(jī)取代基存在很多可能性。參見，例如，GELEST Catalogue 2000Silanes，Silicones and Metal-Organics.Gelest，Inc.，Dr.Barry Arkles，Tullytown，PA，USA。
SARs的幾種結(jié)構(gòu)特征對于本發(fā)明是非常重要的。已知烷氧基硅烷的烷氧基基團(tuán)在水存在下容易進(jìn)行水解形成硅烷醇基團(tuán)。硅烷醇基團(tuán)的隨后縮合自硅烷醇產(chǎn)生硅氧烷。還已知經(jīng)過縮合，硅烷醇基團(tuán)形成硅氧烷鏈。類似地，不希望被任何理論所限制，假設(shè)經(jīng)過硅烷醇基團(tuán)與水合金屬氧化物的表面羥基基團(tuán)的反應(yīng)，在硅氧烷與金屬原子之間形成硅氧烷鍵，從而將硅烷分子粘結(jié)到表面。同時其它的烷氧基硅烷鍵在硅烷分子之間進(jìn)行水解縮合反應(yīng)，從而導(dǎo)致硅烷的低聚及聚合并且形成二維或三維的硅氧烷網(wǎng)絡(luò)。在圖2中示出了在烷氧基硅烷SARs反應(yīng)性吸附于含有金屬氧化物基團(tuán)的表面時所涉及的機(jī)理及結(jié)構(gòu)的示意圖。由具有羥基取代基OH的金屬原子M組成的金屬氧化物表面與具有化學(xué)式R′-Si(OR)3的SAR反應(yīng)。在從反應(yīng)中除去水份以后，SAR被共價鍵合到金屬表面。另外，該SAR提供引發(fā)官能團(tuán)，諸如烷醇或羥烷基基團(tuán)，用于引發(fā)聚酯的原位聚合以在金屬表面上提供粘合層。
雖然圖2示出的水解/縮合反應(yīng)實現(xiàn)了作為二維(單分子)層的硅氧烷活化層，但可以預(yù)期SAR的水解聚合可產(chǎn)生三維的、環(huán)狀的、以及交聯(lián)的聚合體的低聚物物種，其與金屬表面相互作用以提供硅氧烷活化層。因此，可以預(yù)期硅氧烷層的交聯(lián)聚合結(jié)構(gòu)與金屬具有多個附著點(diǎn)，其導(dǎo)致硅氧烷層被牢固地附著于金屬表面。
對于R′適宜的官能團(tuán)是羥烷基基團(tuán)，其能夠通過與金屬催化劑的反應(yīng)形成醇鹽。這樣，具有游離羥烷基基團(tuán)的硅氧烷活化層可以通過使用三烷氧基硅烷作為SAR來制備。適宜的三烷氧基硅烷的實例包括羥烷基烷氧基硅烷衍生物。另外，下列是商業(yè)上可獲得的含有羥基的硅烷基活化劑的實例N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)-4-羥基丁酰胺、N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)葡糖酰胺(gluconamide)、3-[二(2-羥乙基)氨基]丙基-三甲氧基硅烷、及3-[二(2-羥乙基)氨基]丙基-三乙氧基硅烷。
除鏈烷醇和羥烷基基團(tuán)之外，內(nèi)酯聚合反應(yīng)在適宜的金屬催化劑的存在下也可以被其它的強(qiáng)親核試劑有效引發(fā)，尤其是被胺，其包括伯烷基胺、無空間位阻的仲胺以及包含親核的氨基烷基鏈的化合物。在某些條件下，胺與內(nèi)酯的反應(yīng)很快足以引發(fā)溶液或熔融狀態(tài)的內(nèi)酯的聚合反應(yīng)。胺與內(nèi)酯的初始反應(yīng)，諸如丙交酯、乙交酯或ε-己內(nèi)酯，提供具有ω-羥烷基基團(tuán)的酰胺，分別如丙醇酰α羥丙酰酰胺(lactoyllactyl amide)、乙醇酰氨基乙酰酰胺(glycolylglycylamide)、或6-羥基己酰酰胺(6-hydroxycaproylamide)。通過其ω-羥烷基基團(tuán)這些酰胺可以與適宜的金屬催化劑并在附加的內(nèi)酯單體(單體被規(guī)定為包括乳酸及乙醇酸的環(huán)狀二聚物以及其它的環(huán)狀內(nèi)酯單體)的存在下形成醇鹽，聚合反應(yīng)可以通過鏈增長反應(yīng)來繼續(xù)，典型的對于內(nèi)酯的開環(huán)聚合反應(yīng)。通過表面上的烷基胺基團(tuán)引發(fā)內(nèi)酯聚合反應(yīng)的適宜的反應(yīng)條件是與一般的內(nèi)酯聚合反應(yīng)需要的條件很好地相適應(yīng)的。這些條件包括，除活化表面提供的質(zhì)子基團(tuán)(以溶液或熔融狀態(tài)存在)之外，從系統(tǒng)排除水和其它質(zhì)子化合物。典型地，高溫可能是有益的，因為其可提高胺和內(nèi)酯物質(zhì)的反應(yīng)速率以及酰胺鍵的形成。對于溶液反應(yīng)典型的溫度范圍為20至250℃，優(yōu)選20至120℃，該溫度范圍的上限依賴于溶劑及內(nèi)酯的分解溫度，而大批的或熔融內(nèi)酯的最低反應(yīng)溫度將依賴于所選擇的內(nèi)酯單體的熔化溫度。
因此，內(nèi)酯聚合反應(yīng)可以通過存在于表面活化層的氨烷基基團(tuán)有效地引發(fā)。其便于通過使用具有氨基基團(tuán)的硅烷基活化劑在金屬表面形成可接受接枝的官能團(tuán)?？蛇@樣被用作SARs的工業(yè)上可獲得試劑的典型實例包括N-(3-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷，3-氨基丙基-三甲氧基硅烷，3-氨基丙基三乙氧基硅烷，(2-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基氨基)-3-丙酸甲酯，3-(N-苯乙烯基甲基-3-氨基乙基氨基)-丙基-三甲氧基硅烷氫氯化物，4-氨基丁基三乙氧基硅烷，3-(3-氨基丙氧基)3，3-二甲基-1-丙烯基三甲氧基硅烷，
N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷，N-(3-三甲氧基甲硅烷基乙基)亞乙基二胺，N-(2-(N-乙烯基芐基氨基)乙基)-3-氨基丙基甲氧基硅烷氫氯化物，1-三甲氧基甲硅烷基-2-(氨基甲基)苯基乙烷，N-2-(氨基乙基)-3-氨基丙基三-(2-乙氧基)硅烷，3-(N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷，3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷，以及3-(2-氨基乙基氨基)丙基三乙氧基硅烷。
除使用烷氧基硅烷和氨基硅烷衍生物來衍生金屬表面之外，通過使用包含功能化的烷基基團(tuán)的反應(yīng)性烷氧基硅烷中間體也可以得到相同的結(jié)果，該功能化的烷基基團(tuán)可以通過隨后的與親核劑的改性反應(yīng)轉(zhuǎn)化成羥基烷基或氨基烷基基團(tuán)。對于該反應(yīng)過程中有用的適宜甲硅烷基化劑的典型實例包括(3-異氰氧基丙基)三乙氧基硅烷，(3-硫代異氰氧基丙基)三乙氧基硅烷，(3-縮水甘油氧基丙基)三甲氧基硅烷，(3-縮水甘油氧基丙基)三乙氧基硅烷，(3-溴丙基)三甲氧基硅烷，(氯丙基)三甲氧基硅烷以及類似化合物。
在這些試劑中存在的異氰酸酯、硫氰酸酯、縮水甘油基或鹵代烷基基團(tuán)通過其與二醇、氨基醇、胺和/或二胺的反應(yīng)可以用于引入羥基烷基和/或氨基基團(tuán)。類似地，鏈烯基烷氧基硅烷可以通過與sulphanyl alkanols和sulphanyl amines的反應(yīng)來改性，其中鏈烯基烷氧基硅烷在其鏈烯基鏈中含有不飽和鍵，諸如烯丙基三烷氧基硅烷、(6-己烯-1-基)三烷氧基硅烷、(7-辛烯-1-基)三烷氧基硅烷以及類似物。這些以及其它的類似反應(yīng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知并和本發(fā)明的范圍相一致。
下列是工業(yè)上可獲得的試劑，其含有官能團(tuán)，該官能團(tuán)可以通過化學(xué)變化活化成羥基基團(tuán)或氨基基團(tuán)并且其可以是有用的硅烷基活化劑3-氯丙基三甲氧基硅烷，3-巰基丙基三甲氧基硅烷，3-縮水甘油氧基(glycidoxy)丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷，乙烯基三甲氧基硅烷，乙烯基三乙氧基硅烷，烯丙基三乙氧基硅烷，2-(3，4-環(huán)氧環(huán)己基)乙基三甲氧基硅烷，3-氯丙基三乙氧基硅烷，2-氰基乙基三乙氧基硅烷，
3-氰基丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三苯氧基硅烷，氯甲基三乙氧基硅烷，2-氰基乙基三甲氧基硅烷，3-乙酸基丙基三甲氧基硅烷，3-氰硫基丙基三乙氧基硅烷，3-異氰氧基丙基三甲氧基硅烷，(對氯甲基)苯基三甲氧基硅烷，四烯丙氧基硅烷，三乙氧基甲硅烷丙基氨基甲酸乙酯，烯丙基三甲氧基硅烷，3-溴丙基三甲氧基硅烷，3-巰基丙基三乙氧基硅烷，4-((氯甲基)苯乙基)三甲氧基硅烷，2-乙酯基乙基三乙氧基硅烷，烯丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷，
磷酸二乙酯乙基三乙氧基硅烷(diethylphospatoethyltriethoxysilane)，3-碘丙基三甲氧基硅烷，8-溴辛基三甲氧基硅烷，(三乙氧基甲硅烷基丙基)丙二酸二乙酯，1-甲基-4-(1-甲基-(2-三乙氧基甲硅烷基)乙基)-環(huán)己烯，3-丁烯基三乙氧基硅烷，4-(三甲氧基甲硅烷基)-1-丁烯，(2-(3-環(huán)己烯基)乙基)三乙氧基硅烷，4-(三甲氧基甲硅烷基)丁烷-1，2-環(huán)氧化物，2-(3，4-環(huán)氧環(huán)己基)乙基三乙氧基硅烷，三烯丙氧基乙烯基硅烷，5-(二環(huán)庚烯基)三乙氧基硅烷，乙酸基甲基三乙氧基硅烷，乙酸基甲基三甲氧基硅烷，(對氯甲基)苯基-三-N-丙氧基硅烷，3-(三乙氧基甲硅烷基)-2-甲基丙基丁二酸酐，2-(三乙氧基甲硅烷基乙基)-5-(氯乙酸基)二環(huán)庚烷，
2-(氯甲基)烯丙基三甲氧基硅烷，2-乙酯基三乙氧基硅烷，11-氰基十一烷基三甲氧基硅烷，5，6-環(huán)氧己基三乙氧基硅烷，巰基甲基三甲氧基硅烷，3-(N-環(huán)己基氨基)丙基三甲氧基硅烷，三乙氧基甲硅烷基丙基馬來酰胺酸，3-溴丙基三乙氧基硅烷，3-三氟乙酸基丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三氯硅烷，烯丙基三氯硅烷，(3-乙酸基丙基)三氯硅烷，3-氯丙基三氯硅烷，3-氰基丙基三氯硅烷，3-氯丙基三氯硅烷，2-(甲酯基)乙基三氯硅烷，乙酸基乙基三氯硅烷，
3-溴丙基三氯硅烷，7-辛烯基三氯硅烷，[2-(3-環(huán)己烯基)乙基]三氯硅烷，(對氯甲基)苯基三氯硅烷，2-氯乙基硅烷二環(huán)庚烯基-2-三氯硅烷，3-(三氯甲硅烷基)環(huán)戊烯，(3-氰基丁基)三氯硅烷，3-環(huán)己烯基三氯硅烷，(氯甲基)苯乙基)三氯硅烷，5-己烯基三氯硅烷，2-(氯甲基)烯丙基三氯硅烷，11-溴十一烷基三氯硅烷，對(T-丁基)苯乙基三氯硅烷，2-(氯甲基)丙基三氯硅烷，8-壬烯基三氯硅烷，10-十一烯基三氯硅烷，
(4-環(huán)辛烯基)三氯硅烷，14-十四-1-烯基三氯硅烷，2-溴乙基三氯硅烷，甲基丙烯酸基(methacryloxy)丙基三(甲氧基乙氧基)硅烷，甲基丙烯酸基丙基三(三甲氧甲硅烷氧基)硅烷，3-甲基丙烯酸基丙基三(乙烯基二甲基甲硅烷氧基)硅烷，(3-丙烯酸基丙基)三甲氧基硅烷，以及甲基丙烯酸基丙基三乙氧基硅烷。
活性硅烷中間體的改性反應(yīng)可以方便地和金屬表面的甲硅烷基化一起進(jìn)行。因而，甲硅烷基化反應(yīng)是在有親核試劑(如，二醇、氨基醇或胺)的情況下用具有活性硅烷中間體的SAR來進(jìn)行。另外，甲硅烷基化反應(yīng)可以在一個步驟中進(jìn)行，并且其后，用親核反應(yīng)物的改性可以應(yīng)用于甲硅烷基化的金屬表面。
為了處理金屬表面，SAR可以溶液或汽相來涂敷?？梢允褂酶鞣N各樣的溶劑及溶劑的組合物。在這方面，大量的參考文獻(xiàn)是可以利用的，其描述了在溶膠-凝膠制備過程中硅烷衍生物的使用以及在防腐中用作粘結(jié)促進(jìn)劑。作為本領(lǐng)域的綜述，參見例如，IIer，R.K.The Chemistry of Silica，Wiley，New York，1979；Brinker，C.J.，Scherer，G.W.，Sol-Gel Sciencethe Physics and Chemistry of Sol-GelProcessing，Academic Press，New York，1990；Jang，J.，Kim，E.K.Corrosion Protection of Epoxy-Coated Steel Using Different SilaneCoupling Agents，J.Applied Polym.Sci.(1999)，71585，其中的每一文獻(xiàn)均結(jié)合于此作為參考。
可以預(yù)期硅氧烷聚合物通過到金屬氧化物的氧原子的硅氧烷鍵被鍵合到金屬表面上。因此，預(yù)期在表面上金屬氧化物的存在是重要的。大多數(shù)的金屬物品，由于其與空氣接觸，在其表面上已經(jīng)呈現(xiàn)出金屬氧化物層，其可足以完成根據(jù)本發(fā)明的步驟。然而，在使用SAR之前用氧化劑處理金屬表面，例如，用氧化劑處理金屬表面作為清洗步驟的一部分，是與本發(fā)明相一致的。
烷氧基硅烷的聚合涉及到作為反應(yīng)步驟之一的醇鹽的水解。因此，在反應(yīng)介質(zhì)中水分子的存在預(yù)期是重要的。從而，SAR可以在溶液中使用，其含有有意添加的或作為雜質(zhì)存在的水，因為在工業(yè)級的許多溶劑中其是常見的。水也可以通過使其吸附在欲處理的金屬表面上而添加到系統(tǒng)中，或者通過將氧化表面暴露于水蒸氣，或者在某些情況下，吸附自與金屬接觸的空氣中的水量將是足夠的。
烷氧基硅烷的聚合反應(yīng)涉及包括硅烷醇、醇鹽及金屬氧化物的縮合反應(yīng)，在該過程中水和/或醇分子被釋放出來。因此，提高離去化合物脫除的條件可以被使用。這樣的條件包括在高溫或利用真空對硅烷化表面進(jìn)行處理。
在金屬表面甲硅烷基化作用之后，一種粘合聚合物層被涂敷在表面上。為了涂敷粘合層的聚合物，進(jìn)行一種膠粘或接枝反應(yīng)，其通過將SAR活化的表面暴露于內(nèi)酯和催化劑在適當(dāng)非質(zhì)子傳遞溶劑中的溶液，或?qū)⑵浔┞队诖呋瘎┖痛罅績?nèi)酯的混合物。在接枝聚合的引發(fā)反應(yīng)中，第一內(nèi)酯單體形成共價鍵，其帶有鍵合到金屬表面的SAR的官能團(tuán)。在隨后步驟中，聚內(nèi)酯鏈通過內(nèi)酯單體的逐步增加而增長。得到的聚合物分子從而通過其起始的結(jié)構(gòu)單元仍然共價鍵合于表面。被用在本實施例中的用于接枝聚合反應(yīng)的化學(xué)機(jī)理是與其用于內(nèi)酯的本體或溶液的開環(huán)聚合反應(yīng)中相似的。關(guān)于在本體或溶液中的內(nèi)酯聚合這一領(lǐng)域在大量的文獻(xiàn)中進(jìn)行了詳細(xì)的描述，這些反應(yīng)的原理對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的。最經(jīng)常使用的聚合反應(yīng)的實例可以在下述文獻(xiàn)中找到Dubois，P.等人Aluminium AlkoxidesA Family of Versatile Initiators for theRing-Opening Polymerization of Lactones and Lactides，Makromol.Chem.，Macromol.Symp.(1991)42/43103-116；Inoue，S.，CoordinationRing-Opening Polymerization.Prog.Polymer.Sci.(1988)1363-81；Jonte，J.M.等人，Polylactones.4.Cationic Polymerization of Lactonesby Means of Alkylsulfonates.J.Macromol.Sci.-Chem.(1986)A23495-514；Kricheldorf，H.R.等人，Anionic and PseudoanionicPolymerization of Lactones-a Comparison.Makromol.Chem.，Macromol.Symp.(1990)，32285-298；Kricheldorf，H.R.等人，Poly(Lactones).9.Polymerization Mechanism of Metal AlkoxideInitiated Polymerizations of Lactide and Various Lactones，Macromolecules(1988)21286-293；以及Lofgren，A.等人，J.M.S.-Rev.Macromol.Chem.Phys.(1995)C35379-418，其中的每一文獻(xiàn)均結(jié)合于此作為參考。
眾所周知，在內(nèi)酯聚合反應(yīng)中典型的引發(fā)物種是金屬醇鹽，其可以添加到反應(yīng)混合物中或由金屬催化劑及鏈烷醇或其它含有羥基的化合物在原位形成。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，只有鍵合在金屬表面的金屬活化層的官能團(tuán)與內(nèi)酯聚合反應(yīng)的引發(fā)有關(guān)。因而，在接枝聚合的引發(fā)過程中，存在于硅氧烷聚合物中的羥基和/或氨基基團(tuán)將由內(nèi)酯單體及，隨后地，通過單體連續(xù)的鏈增長變成?；?，聚酯鏈將通過其起始的到硅氧烷官能團(tuán)的酰基鍵進(jìn)行粘固。本聚合方法在下文中被稱為接枝聚合。
從而，與通常的在本體或溶液中的內(nèi)酯聚合相反，在本發(fā)明中優(yōu)選避免在聚合介質(zhì)中添加游離物質(zhì)(free species)，其可以用作內(nèi)酯聚合反應(yīng)的引發(fā)物種。這些化合物或質(zhì)子雜質(zhì)的偶然存在，其可以導(dǎo)致在介質(zhì)中形成自由引發(fā)物種，可以引發(fā)自由聚內(nèi)酯聚合物在本體(或溶液)中的生長，其將不被鍵合在金屬表面上。由于它們很容易被聚合物溶劑洗掉，因而這樣的自由聚合物鏈對于粘合層的形成將是無效的。
在接枝聚合中適宜的單體是內(nèi)酯。內(nèi)酯的典型實例包括四至七元環(huán)的內(nèi)酯，例如，系列化合物，其含有氧雜環(huán)丁烷-2-酮(oxetan-2-one)及4-烷基-氧雜環(huán)丁烷-2-酮、二氫呋喃-2-酮及5-烷基-二氫呋喃-2-酮、四氫吡喃-2-酮及6-烷基-四氫吡喃-2-酮、氧雜環(huán)戊烷-2-酮(oxepan-2-one)及7-烷基-氧雜環(huán)戊烷-2-酮(7-alkyl-oxepan-2-one)、1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，6-烷基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、1，3-二氧庚烷-2-酮(1，3-dioxepan-2-one)、1，3-二噁烷-2-酮、1，3-二氧戊環(huán)-2-酮、1，5-二氧庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)、1，4-二氧庚烷-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)、1，3-二氧庚烷-4-酮(1，3-dioxepan-4-one)、及其取代的類似物，其中烷基為C1-C10的烷基或取代的烷基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中內(nèi)酯單體包括各種對映體形式(L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯及其混合物)的丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)、乙交酯(1，4-二噁烷-2，5-二酮)、以及ε-己內(nèi)酯。
對于粘合層，內(nèi)酯單體的混合可以用來提供接枝共聚。用不同比率的共聚用單體可以獲得這些共聚物。均聚物和共聚物均可以在不同的分子量范圍內(nèi)被使用。優(yōu)選地，內(nèi)酯共聚物包括下述之一L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、以及丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
內(nèi)酯分子接枝到在表面的官能團(tuán)可以通過利用內(nèi)酯聚合的配位-嵌入機(jī)理來進(jìn)行。該方法尤其適宜，由于其不涉及強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件或試劑。因此，活化聚硅氧烷層的金屬硅氧烷鍵受到保護(hù)。
在配位-嵌入機(jī)理中，聚合反應(yīng)過程通過連接于表面的羥烷基基團(tuán)與金屬催化劑的反應(yīng)來開始，因而導(dǎo)致形成金屬醇鹽，其具有共價或配價金屬-氧鍵以及在能量方面有利的自由p-或d-軌道。醇鹽的金屬原子與內(nèi)酯分子的氧的配位導(dǎo)致內(nèi)酯環(huán)的酰基鍵的弱化，接著，其打開并被嵌入到金屬與烷氧基殘基之間，因而增長金屬醇鹽原子團(tuán)。通過用其它內(nèi)酯分子重復(fù)該步驟，聚合物鏈得到增長。在該機(jī)理中適宜的催化劑為金屬羧酸鹽、烷基金屬化合物及鹵代金屬化合物。適宜的催化劑的典型實例包括錫(II)、銻、鋅、鐵或鈣的羧酸鹽，有機(jī)鋁及有機(jī)錫化合物，錫、鋅、鈦、鋯、鐿的鹵化物等。一般地，可以被使用的催化劑的分類對于內(nèi)酯的本體或溶液聚合反應(yīng)領(lǐng)域的技術(shù)人員一般來說是已知的。在涉及醫(yī)用裝置的應(yīng)用中，優(yōu)選無毒及低毒性的催化劑，諸如錫(II)、鋅、鈣及鐵的羧酸鹽、以及烷基鋁化合物。優(yōu)選催化劑的實例可以包括2-乙基己酸錫(II)、乳酸錫(II)、2-乙基己酸鋅(II)、乳酸鋅(II)、三乙基鋁及氯化二乙鋁。
用于在溶液中進(jìn)行接枝反應(yīng)的非質(zhì)子傳遞溶劑的典型實例包括醚(如，四氫呋喃、二噁烷、二甘醇、二乙醚)、酮(如，丁酮、二異丁基甲酮)及芳烴化合物(如甲苯、二甲苯)、以及這些溶劑的混合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定對于接枝反應(yīng)有用的其它溶劑。
在溶液中內(nèi)酯的濃度應(yīng)該是充分過剩的，即內(nèi)酯的摩爾數(shù)超過在被接枝的活化金屬表面上的引發(fā)官能團(tuán)的摩爾數(shù)。這些條件對于各種內(nèi)酯濃度是易于達(dá)到的。內(nèi)酯的優(yōu)選濃度是內(nèi)酯的摩爾數(shù)高于表面官能團(tuán)的數(shù)量。更優(yōu)選地，內(nèi)酯的摩爾數(shù)應(yīng)該至少比表面官能團(tuán)的數(shù)量高10倍。在實踐中，這些條件將通過溶液中內(nèi)酯的重量濃度在0.1-50％的范圍內(nèi)，典型地，在0.1-10％(w/w)的范圍內(nèi)來很好地達(dá)到。
接枝反應(yīng)可以在很寬的催化劑濃度范圍內(nèi)進(jìn)行。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，催化劑最有效的摩爾數(shù)是等于或高于在被接枝的表面上的引發(fā)官能團(tuán)的摩爾數(shù)。催化劑和內(nèi)酯的摩爾比率并未明確限定。適宜的摩爾比率的選擇是根據(jù)實際經(jīng)驗的原因及使用的催化劑的類型，并一方面考慮到某些催化劑可能的毒性，其要求催化劑濃度最小化，另一方面考慮到下述事實，即聚合反應(yīng)的速率隨催化劑/內(nèi)酯比率的增加而增加。優(yōu)選的催化劑對內(nèi)酯的摩爾比率是在1/10至1/1000的范圍內(nèi)。
另外，接枝反應(yīng)可以在沒有溶劑的條件下進(jìn)行，即，在由內(nèi)酯本體及催化劑形成的混合物中進(jìn)行。在本發(fā)明的方法中，反應(yīng)的溫度優(yōu)選這樣的溫度以致保持內(nèi)酯為液體狀態(tài)，諸如高于內(nèi)酯的熔化溫度。在熔融態(tài)內(nèi)酯中的反應(yīng)進(jìn)行必要的時間以形成希望厚度的粘合層。反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行給定的時間后，表面自熔融體中移去，剩余的內(nèi)酯經(jīng)適宜的溶劑自表面上洗去并干燥接枝表面。
聚內(nèi)酯接枝的金屬表面顯示出新穎的性能，其影響它們的表面能、潤濕性、吸附性、及在生物環(huán)境中的相互作用。這樣的相互作用包括蛋白質(zhì)吸附、凝血性(thrombogeneity)、血小板粘連及活化作用、以及改進(jìn)的組織反應(yīng)。
共價接枝的聚合物粘合層牢固地鍵合在金屬表面上。作為這種共價粘合的結(jié)果，接枝聚合物層對于經(jīng)溶劑處理的脫除具有抵抗力。然而，熱力學(xué)良好的溶劑可以滲入接枝聚合物層，引起聚合物鏈膨脹并因而變得能夠從溶液中吸附或聚集化合物。吸附或聚集的化合物既可以是生物活性劑也可以是另一種聚合物分子，其具有相似或相容的化學(xué)結(jié)構(gòu)或其與接枝聚合物是可溶混的。接枝聚內(nèi)酯層的這些特性既可以用于直接結(jié)合要自該層中釋放的生物活性劑也可以用于設(shè)計和附著其它隨后的、良好膠粘的、結(jié)合有生物活性劑(agents)的高容量聚合物層。
當(dāng)接枝在金屬表面上的聚內(nèi)酯粘合層被浸漬在對于給定聚內(nèi)酯的適宜溶劑的生物活性劑的溶液中時，該溶劑使接枝聚合物溶脹，并使得生物活性劑滲入聚合物層成為可能。在溶劑經(jīng)蒸發(fā)脫除之后，其既可以是自發(fā)進(jìn)行的也可以是借助于真空進(jìn)行的，生物活性劑，與溶劑相比較少揮發(fā)，被埋置在聚合物中，已經(jīng)稠合的鏈經(jīng)溶劑脫除從而緊密地擠進(jìn)緊湊的基體中。隨后，當(dāng)表面進(jìn)入對于聚合物不是良好溶劑的環(huán)境中時，諸如組織液的水性環(huán)境，稠合的聚合物鏈可防止生物活性劑的分子被迅速溶解或擴(kuò)散到水性環(huán)境中。這種作用延長了生物活性劑的釋放時間。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，接枝到金屬表面上的聚內(nèi)酯粘合層被浸漬在由聚內(nèi)酯的良好溶劑、生物活性劑、及與接枝聚合物化學(xué)相容或可溶混的聚合物形成的溶液中。自溶液沉積在接枝粘合層頂部的聚合物在表面上形成容器層。當(dāng)表面被浸漬在溶液中時，溶劑溶膨接枝聚合物粘合層而要形成容器層的聚合物分子則滲入溶脹的接枝粘合層并且與接枝的鏈纏結(jié)。另外，在溶液中的生物活性劑可以被埋置于粘合層中。在實踐中，含有容器層的聚合物的溶液被涂敷以在接枝粘合層表面的頂部形成液膜。在溶劑自溶液中蒸發(fā)之后，容器層的凝固的聚合物膜將與在其下面的接枝粘合層由于聚合物鏈的相互纏結(jié)而很好地結(jié)合在一起。不同的可控制厚度及組成的聚合物層可以用于粘固接枝粘合層用以形成容器層的亞表層。在溶液中包含的生物活性劑與聚合物仍埋置于凝固的聚合物容器層膜中。也可能利用對于接枝的聚內(nèi)酯及生物活性劑均優(yōu)良的溶劑將接枝到金屬表面上的聚內(nèi)酯粘合層浸泡在生物活性劑的溶液中。該生物活性劑將滲入正被溶劑溶膨的接枝聚合物粘合層中，并在溶劑蒸發(fā)之后，該生物活性劑仍將埋置在接枝聚合物粘合層中。
生物活性劑可以自凝固的粘合劑和/或容器層的膜中經(jīng)聚合物基體逐步地溶解及擴(kuò)散而釋放到水性環(huán)境中。這種釋放也可以通過單獨(dú)聚合物降解、或除生物活性劑通過聚合物基體的擴(kuò)散以外，來完成。通過控制聚合物層的厚度及組成(如，粘合層及容器層)，則可以控制系統(tǒng)的生物活性劑負(fù)荷的容量以及其釋放的速率。相應(yīng)地，生物活性劑是可釋放地與聚合物相聯(lián)。當(dāng)經(jīng)涂布的金屬表面被用作可植入的醫(yī)用裝置時，生物活性劑可以以一種可控方式自聚合物基體中局部釋放到接受醫(yī)用裝置的患者中。
在本發(fā)明的一個實施例中，若丙交酯被用于將粘合層接枝到活化金屬表面上，則聚丙交酯用作容器層。在這種情況下，在粘合層與容器層兩者中的聚合物的相同化學(xué)結(jié)構(gòu)保證了其良好的粘固。類似地，當(dāng)需要聚(ε-己內(nèi)酯)層是容器層的主要成分時，其對表面的良好粘固可以通過將ε-己內(nèi)酯用作粘合層的接枝聚合反應(yīng)的單體來實現(xiàn)。相應(yīng)地，穩(wěn)定及良好膠粘的聚合物基體可以下述來實現(xiàn)使用各種內(nèi)酯聚合物和共聚物，通過容器層和粘合層的組成的各種組合，并考慮到兩層的聚合物的化學(xué)相容性或溶混性。
在本發(fā)明的不同實施例中，可以改性聚合物涂層基體的物理性能，同時保持粘合層和容器層的相容性。在這些層中的聚合物的組成可以通過利用化學(xué)改性如統(tǒng)計和嵌段共聚物、或物理改性如共混或復(fù)合來調(diào)節(jié)。
用于形成容器層的聚合物包括內(nèi)酯均聚物，其實例包括聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二噁烷酮(poly(p-dioxanone))、聚二氧庚烷酮)(polydioxepanone)、聚碳酸亞丙基酯；內(nèi)酯的統(tǒng)計共聚物，其實例可以包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(D，L-丙交酯)、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-碳酸亞丙基酯共聚物、以及其它可以典型地衍生自內(nèi)酯單體的內(nèi)酯的結(jié)合。這些共聚物可以由共聚用單體的不同比例制成。這些均聚物及共聚物均可以在不同的分子量范圍內(nèi)使用。
容器層也可以包括含有至少一種聚內(nèi)酯嵌段的嵌段共聚物。共聚物的其它嵌段可以是基于聚內(nèi)酯或其它化學(xué)結(jié)構(gòu)諸如聚醚、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丁二烯、聚異戊二烯等。適宜的嵌段共聚物的組成的典型實例包括聚丙交酯/聚己內(nèi)酯、聚丙交酯/聚環(huán)氧乙烷、聚己內(nèi)酯/聚丁二烯、聚己內(nèi)酯/聚環(huán)氧乙烷、聚丙交酯/聚氨基酸。這些嵌段共聚物可以呈現(xiàn)出嵌段長度的不同比率、嵌段的不同數(shù)目、及不同的分子量。
可以預(yù)期共聚物的性能可以隨在共聚物中的共聚用單體的不同比率而變化以及其可以隨分子量的不同而變化。本發(fā)明不限于任何特定的共聚物組成或分子量范圍。除改變聚合物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)之外，形成的聚合物膜的性能也可以通過共混不同類型的聚合物，即，均聚物、統(tǒng)計及嵌段共聚物來改性。
對用于容器層的聚合物及生物活性劑的溶劑的選擇，必需考慮到給定的聚合物組成在選擇的溶劑中的溶解性。典型地溶劑的選擇將隨用于形成溶劑層的聚合物的不同類型而改變。例如，當(dāng)使用低結(jié)晶度的聚合物時，諸如聚(D，L-丙交酯)、及丙交酯共聚物，適宜的溶劑可以選自中等相互作用的溶劑，包括醚、酮、酰胺、芳族化合物及氯化烴。適宜溶劑的典型實例包括四氫呋喃、二噁烷、甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、氯仿、二氯甲烷、及二氯乙烷，以及含有這些及其它溶劑的不同組合的混合溶劑。當(dāng)使用高結(jié)晶度的聚合物時，諸如聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯等，則可能需要強(qiáng)相互作用的溶劑，諸如六氟丙醇或三氟乙酸。
溶劑的選擇也要考慮到要加入的生物活性劑的溶解性。根據(jù)生物活性劑的類型，可以采用不同的方法。在一種方法中，選擇的溶劑可以對于聚合物及生物活性劑都是良溶劑。在該方法中，聚合物和生物活性劑的混合物將以均相溶液狀態(tài)被涂敷。在本過程的另一方法中，可以選擇對于聚合物的良溶劑，但其不溶解生物活性劑。在該方法中聚合物-生物活性劑組合物將以生物活性劑的顆粒非均相懸浮在聚合物溶液中的狀態(tài)被涂敷。很顯然，可以有各種各樣的中間方式，其中生物活性劑既可以在選擇的溶劑中是部分溶解的，也可以在其沉積之后的溶劑蒸發(fā)過程中達(dá)到其溶度限?；谶@些考慮的結(jié)果將影響到溶劑層中的生物活性劑分散體的相結(jié)構(gòu)及形態(tài)，從而，影響到控制生物活性劑釋放速率及持續(xù)時間的參數(shù)。本發(fā)明并不特別限于這些方法中的任何一種。
有很多方法可以涂敷聚合物溶液并在金屬物品的聚合物接枝粘合層表面上形成容器層?？梢允褂猛繉油糠笾型ǔＲ阎牟襟E，只要其能夠通過聚合物溶液提供對于粘合層表面的良好潤濕。優(yōu)選地，涂敷過程將考慮到控制聚合物層的參數(shù)諸如層組成、厚度、及完整性。從而，聚合物溶液可以通過下述方法涂敷于粘合層表面將要涂布的表面浸漬到聚合物溶液中、在粘合層表面上噴射聚合物溶液、在粘合層表面上澆鑄或涂布該溶液、或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它技術(shù)。在該溶液被涂敷在粘合層表面上之后，多余的溶劑被蒸發(fā)。在溶劑蒸發(fā)之前或其過程中各種用于控制在粘合層表面上溶液殘留量的方法都可以用來控制容器層的厚度和均勻性。這些方法包括涂布溶液及通過離心力脫除多余溶液、用涂布工具涂布及脫除多余溶液、定量(dosed)噴涂、及那些在聚合物涂層領(lǐng)域中通常已知的方法。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，接枝粘合層及容器層的組成可以被選擇使得容器層的至少一種聚合物成分是與粘合層的聚合物良好相容的。層間的相容性改善了容器層的溶液對粘合層的潤濕并且便于鄰接的及良好粘固的聚合物基體的形成。從而，容器層的聚合物膜可以被設(shè)計使得其具有期望的組成、厚度及物理性能，諸如形態(tài)、相結(jié)構(gòu)、玻璃化轉(zhuǎn)變、及結(jié)晶度，同時可以用簡單的涂層技術(shù)進(jìn)行涂敷。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，容器層的聚合物溶液可以包含一種或多種生物活性劑，當(dāng)帶有聚合物基體的裝置被放置在適宜的水性環(huán)境中時其被有意釋放。該生物活性劑可以在含有聚合物的溶液中溶解，或可以以固體顆粒的形式被分散于聚合物溶液中。在兩種情況下，生物活性劑都將在聚合物層的固化過程中經(jīng)溶劑的蒸發(fā)加入聚合物膜。
生物活性劑的釋放速率可以通過聚合物容器層的組成及其它參數(shù)來控制。這些參數(shù)，諸如聚合物的層厚度、形態(tài)、相結(jié)構(gòu)、疏水性、水化程度、晶相和非晶相的比率、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，是與釋放控制相關(guān)的。這些參數(shù)可通過選擇聚合物及其涂敷方法來控制。
眾所周知，有規(guī)立構(gòu)的均聚物，諸如聚L-丙交酯或聚D-丙交酯顯示一種半晶體結(jié)構(gòu)，典型地，其結(jié)晶相的含量高達(dá)聚合物的約60％。在實施本發(fā)明的一種方法中，通過使用D-及L-丙交酯的共聚物以及通過改變L及D立體異構(gòu)體的比率，結(jié)晶相的含量將發(fā)生變化，其從對于純聚L-丙交酯或純聚D-丙交酯來說較高的晶體材料變化到立體異構(gòu)體的比率大約為1∶1時完全非晶態(tài)材料。由于化合物在聚合物基體內(nèi)部或在聚合物基體以外的擴(kuò)散依賴于聚合物鏈的遷移率及轉(zhuǎn)動自由度，其遷移率及轉(zhuǎn)動自由度在材料的晶態(tài)中是被強(qiáng)烈阻礙的，所以生物活性劑通過聚合物基體的晶體相的擴(kuò)散將受到阻礙。從而，在聚合物基體中的晶相的體積分?jǐn)?shù)將影響生物活性劑的擴(kuò)散。因此，生物活性劑的釋放可以通過使用L-丙交酯-D-丙交酯共聚物來控制，其中L-丙交酯或D-丙交酯單元在共聚物中的摩爾分?jǐn)?shù)大于約0.7。其便于該共聚物維持一種半晶體結(jié)構(gòu)并且抑制生物活性劑的擴(kuò)散。
聚合物的晶相是通過有組織的和緊密堆積的聚合物鏈而形成。分散于聚合物基體中的生物活性劑幾乎全部被排斥在晶相之外。從而，給定量的生物活性劑主要積聚(以較高濃度)在聚合物基體中殘留的非晶相中。從而，生物活性劑的貯庫制劑可以被形成，從該貯庫制劑生物活性劑借助通過纏結(jié)結(jié)晶區(qū)域的非晶相的擴(kuò)散被釋放出來。來自系統(tǒng)的生物活性劑的通量可以另外通過沉積兩個或更多后續(xù)的聚合物容器層的亞表層來控制，其中內(nèi)亞表層用作生物活性劑的貯庫制劑(一種容器亞表層)而容器層的最外亞表層用作擴(kuò)散速率控制隔離層，其也是容器層的一部分并且特別稱作表層。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，內(nèi)容器亞表層是半晶體L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，其中L-丙交酯或D-丙交酯單元在共聚物中的摩爾分?jǐn)?shù)大于約0.7，而外容器亞表層是非晶態(tài)聚合物諸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-對二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物、或其混合物。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施例中包括具有半結(jié)體聚合物、或聚合物的半晶體混合物的內(nèi)容器亞表層，其中單一聚合物或多種聚合物是聚L-丙交酯、聚乙醇酸交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、或L-丙交酯-D-丙交酯共聚物，并且L-丙交酯結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)在0到0.3或0.7到1.0的范圍內(nèi)，而外容器亞表層是非晶態(tài)聚合物諸如L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、丙交酯-對二噁烷酮共聚物，并且L-丙交酯結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)在0.3到0.7的范圍內(nèi)，或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
此外，其它的共混物也可以被用于容器層或可選的隔離層。雖然聚酯如聚丙交酯(PLA)及聚己內(nèi)酯(PCL)是相當(dāng)疏水的聚合物，顯示出低的水合度，但聚環(huán)氧乙烷(PEO)是親水聚合物，并在水中可溶。從而由聚丙交酯及聚丙交酯/聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物組成的聚合物膜可以形成兩相系統(tǒng)，其帶有富集PLA的疏水相和富集PEO的親水相。聚合物的水化程度，從而聚合物膜對于水及加入的親水生物活性劑的滲透性可以通過增加共混物中親水相的分?jǐn)?shù)來增加，諸如PLA/PEO嵌段共聚物。從而，通過改變在膜中的PLA/PEO共聚物就可以控制某些生物活性劑的釋放速率。類似地，根據(jù)生物活性劑的親水性或疏水性的程度，其它的聚合物組合也可以用來控制生物活性劑的釋放速率。
更進(jìn)一步地，聚丙交酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)是在55-60℃范圍內(nèi)，而聚對二噁烷酮的Tg可以是在-15℃至-20℃范圍內(nèi)。丙交酯與對二噁烷酮的共聚物可以被制成，其為結(jié)晶態(tài)且還具有低于37℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，從而提供對于加入的化合物具有良好滲透性的可塑的聚合物容器膜。在本發(fā)明的另一個實施例中，容器層既可以在一個步驟中涂敷成一個單層，也可以在幾個連續(xù)步驟中產(chǎn)生多個亞表層。在容器層的每層或亞表層中的組成可以是相同或不同的。在一個優(yōu)選實施例中，被涂敷的容器層的第一亞表層是與接枝粘合層相容的。在下列步驟中，具有不同組成的附加的聚合物容器亞表層可以涂敷在第一容器亞表層的頂部。以這種方式，具有優(yōu)化的本體(內(nèi)亞表層)及表面(外亞表層)性能的容器層聚合物膜可以用對于本體及表面亞表層不同的聚合物組成進(jìn)行設(shè)計。
可以預(yù)期，化合物，諸如生物活性劑，貫穿聚合物層的滲透速率依賴于該化合物在聚合物基體中的濃度。從而，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，容器層聚合物膜的本體及表面亞表層對于可釋放地加入的生物活性劑的含量可以不同。因而，具有高含量的生物活性劑的聚合物的本體層或亞表層可以被具有低含量的生物活性劑的聚合物的表層(或多層或多亞表層)來覆蓋。利用該方法，在本體層或亞表層中的生物活性劑的含量可以增加到，或大于，生物活性劑擴(kuò)散貫穿聚合物基體的滲透限，而且來自聚合物膜的生物活性劑的釋放仍可以通過容器層表面聚合物層來控制。因而，生物活性劑的釋放速率可以通過容器層表面單層或多層的組成及厚度來控制。在帶有多于一個容器層的聚合物基體中，最外部的容器亞表層可以用作表層，即該層不包括生物活性劑或其在表層中的濃度顯著低于在其下面的容器亞表層中的濃度。該表層可以被用于進(jìn)一步控制生物活性劑的釋放?？蓪⒏郊拥谋韺舆M(jìn)行涂敷用以改善裝置的生物相容性。
聚合物層可以含有按重量計算高達(dá)約60％的生物活性劑，其依賴于該生物活性劑的物理性能，諸如其在水中的溶解性、其結(jié)晶形狀以及其與形成該層的聚合物基體的相容性?？梢灶A(yù)期，接近于該范圍上限的生物活性劑的含量可以用低溶解性化合物更易于達(dá)到，其同時顯示出對于容器層聚合物的高粘固性。另一方面，與聚合物基體具有高的溶解性或完全溶混的生物活性劑，則需要在該范圍的較低部分。對于大多數(shù)可利用的化合物，其生物活性劑含量的典型范圍以重量計算將在0至35％之間。在裝置上的涂層的總重量(聚合物基體加生物活性劑)通常是不重要的。可歸于生物活性劑的涂層的重量可以是在裝置上的總表面積的每cm2(平方厘米)生物活性劑大約0.1微克至大約10,000微克范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，可歸于生物活性劑的涂層的重量可以是在裝置上的總表面積的每cm2生物活性劑約1微克至約5000微克之間。生物活性劑的量一般需要提供在生理條件下足夠的活性。
依次，目前優(yōu)選成分的涂層(聚合物基體加生物活性劑)厚度典型地是在約0.03微米至約100微米的范圍內(nèi)。涂層厚度的水平一般需要提供足夠的生物活性劑的密度以在生理條件下提供足夠的活性。
如在實施例中更充分描述的，釋放自不銹鋼板的CVT-313的累積量在圖3中示出，其中不銹鋼板涂布以具有不同初始生物活性劑負(fù)荷的聚合物/生物活性劑組合膜。所有的曲線都顯示出一種起始的、快速釋放“突然爆發(fā)(burst)”部分，其在第一個小時內(nèi)被釋放，即幾乎立即在裝置與水性介質(zhì)接觸之后?！氨l(fā)”的量來源于加載在聚合物基體表面的生物活性劑部分，或來源于與聚合物/介質(zhì)界面直接接觸的生物活性劑，因此，其可以通過對流被釋放。顯然，在爆發(fā)部分釋放的生物活性劑的量與起始生物活性劑負(fù)荷成比例增加。假如在起始階段中釋放的生物活性劑的量必需被最小化，則下述也在本發(fā)明的范圍內(nèi)表面沉積的藥物部分(“爆發(fā)”部分)可以通過洗滌被除去，其是作為在制備經(jīng)涂布的裝置期間或在裝置為植入被校準(zhǔn)之前的步驟之一。
將在表面沉積的生物活性劑洗去后，生物活性劑的釋放則通過生物活性劑的溶解及通過其貫穿聚合物基體的擴(kuò)散來控制。釋放速率隨起始生物活性劑負(fù)荷的增加而增加。對于較低的負(fù)荷，在10及20％的水平，兩個釋放量的時間相關(guān)性遵循適當(dāng)?shù)慕愦蝿恿W(xué)，同時釋放速率對于整個研究期間，即，達(dá)到60天，幾乎是不變的。在8小時至56天之間的數(shù)據(jù)線性擬合斜率提供了在表4(實施例)中給出的釋放速率。
仍參照圖3，在具有最高的負(fù)荷(25％)的實施例中，可以認(rèn)出具有較快及較慢釋放的兩個階段并被兩個線性擬合所近似。當(dāng)處于快釋放階段-持續(xù)約12天時，釋放速率約為1280ng/天/cm2，在第二個較慢釋放階段，觀測到釋放速率約為380ng/天/cm2，基于與較低負(fù)荷系列的比較，其很好適合于可預(yù)測的速率/負(fù)荷的關(guān)系曲線。
這些數(shù)據(jù)說明了本發(fā)明的某些特征。聚合物-生物活性劑組合物的薄的聚合物基體可以產(chǎn)生于金屬表面，其可以有效控制生物活性劑在長時間的釋放。利用根據(jù)本發(fā)明的方法，聚合物-生物活性劑基體可以以可再現(xiàn)的方式制造，其使得控制生物活性劑的釋放參數(shù)成為可能。該聚合物-生物活性劑聚合物基體是穩(wěn)定的并且其性能(通過其性能可以可預(yù)期的方式控制生物活性劑的釋放)可以保持持久的時間。
另外，由于聚合物粘合層是共價鍵合在金屬表面上，因此聚合物基體是抗開裂或剝離的。實施例6及14說明了將下面的粘合聚合物層共價接枝到金屬表面對沉積的聚合物/生物活性劑容器層的穩(wěn)定性的有益效果，以及抵抗其開裂、破碎和從金屬表面脫落的有益效果。優(yōu)良的粘固，作為共價粘合的結(jié)果，提供了用于醫(yī)用裝置的耐用的聚合物基體涂層，盡管該裝置可以經(jīng)受彎曲或擴(kuò)張。
上述的描述詳細(xì)說明了本發(fā)明的主要特征。下面提供的實施例，涉及本發(fā)明和其可以實施的方法，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員能更容易理解本發(fā)明及其優(yōu)選實施例。這些實施例不應(yīng)理解為對本發(fā)明的具體限定，那些在本領(lǐng)域技術(shù)人員所知范圍內(nèi)對本發(fā)明所做的各種變化，其現(xiàn)在或者以后可能得到發(fā)展，也都被認(rèn)為在如下文要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例實施例1-聚內(nèi)酯接枝到活化的金屬表面1.1.金屬表面的活化以及聚合物接枝。二十塊已編號的鋼板(316不銹鋼(SS))，7×7mm每塊，用己烷、甲苯及甲醇依次洗滌，用硫酸和過氧化氫(1∶1)的混合物在室溫下處理1小時，用水徹底洗滌并干燥。鋼板表面通過將鋼板浸入含有0.2ml(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(“APTES”)(例如，可獲自Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)及20ml丙酮的溶液中并加熱回流4小時來進(jìn)行活化。接著，將鋼板在氮?dú)夥障掠帽貜?fù)洗滌并在60℃真空干燥。經(jīng)活化的鋼板被轉(zhuǎn)移至含有結(jié)晶L-丙交酯(72mg，0.5mmol)(例如，可獲自Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)的玻璃反應(yīng)器中。該反應(yīng)器的內(nèi)含物用干燥的氮?dú)庖灾貜?fù)的氮?dú)?真空循環(huán)沖洗并在高真空下干燥。在惰性氣氛下加入含有乙基己酸錫(II)(辛酸錫(II)，2mg(0.005mmol))的無水二噁烷(5.0ml)溶液以溶解丙交酯并用溶液覆蓋這些鋼板。該溶液在80℃保持64小時以完成丙交酯接枝聚合于(氨基丙基)硅烷-活化過的SS-鋼板表面的官能團(tuán)。這些鋼板自聚合混合物中移出，用熱二噁烷及甲醇洗滌，并在真空下干燥至恒重。
在鋼板表面上的接枝聚丙交酯層的存在及量是(a)通過測量接枝共聚之后鋼板的重量增加，以及(b)通過利用ESCA(化學(xué)分析用電子能譜)分析表面化學(xué)組成來確定。
1.2.通過測量SS鋼板的重量增加對接枝共聚物層進(jìn)行描述。利用電子分析微量天平，確定了每一塊鋼板的三個重量值W(a)-在硅烷活化之前干鋼板的重量；W(b)-在聚合之前干硅烷活化過的鋼板的重量，以及W(c)-在聚合之后干鋼板的重量。雖然W(a)與W(b)之間的差未不具有統(tǒng)計顯著性，但聚合之后的平均重量增加ΔW，確定為ΔW＝W(c)-W(b)，發(fā)現(xiàn)為2.2±0.9μg/板。假定表面的覆蓋為均一的，其相當(dāng)于18nm的接枝聚丙交酯層的平均厚度。
在對照試驗中，相匹配的對照鋼板，即諸如經(jīng)歷相同的聚合反應(yīng)而不經(jīng)過硅烷試劑預(yù)活化的鋼板，以及只是暴露于丙交酯溶液而不進(jìn)行聚合反應(yīng)的硅烷活化鋼板，并不顯示任何顯著的重量增加。
1.3.通過XPS分析對接枝粘合層進(jìn)行描述。如在實施例1.1中制備的金屬板表面的化學(xué)成分是利用ESCA 310(Scienta)裝置通過ESCA進(jìn)行分析。典型地，測量是在10-9毫巴的真空度下進(jìn)行的。AlKα(1486.6eV)的單色射束被用于電子激發(fā)。俄歇電子在10°角及90°角進(jìn)行檢測。表層的元素組成由高分辨率光譜及各譜線的累積強(qiáng)度所確定。被發(fā)現(xiàn)的元素的不同化學(xué)形態(tài)是基于測定的結(jié)合能(eV)與在NIST數(shù)據(jù)庫(NIST Standard Reference Database 20，version 1.01，Bickman，D.M.and Wagner，C.D.，Gaithersburg，MD20899，U.S.A.，1989)中的相應(yīng)值的對照而確定的。在ESCA中，受激電子發(fā)源于表層的有限深度(約7nm)。該深度依賴于激發(fā)角。因此，假定該層的組成隨與表面的距離而改變，則由ESCA所示出的元素組成將隨激發(fā)角而改變。從而，根據(jù)元素組成的角相關(guān)性，可以得到有關(guān)改性層的厚度信息。
在實施例1.1中改性的鋼板的表面組成的特性數(shù)據(jù)被列在表1中。特性元素的原子比是在10°及90°檢測角得到的。比較了三種系列的鋼板A未經(jīng)任何改性的潔凈的SS鋼板；B硅烷活化的鋼板；C帶有接枝聚L-丙交酯的硅烷活化的鋼板。
表1

元素中的第一組(Cr、Ni、Fe)對于裸露的金屬表面(316不銹鋼)的組成是特有的。一些碳(和氧)作為雜質(zhì)有規(guī)則地存在于未經(jīng)處理的金屬表面上。Si及N(除碳之外)是硅氧烷活化層的特有元素，如從它們在系列B及系列C的表面上的存在得出的。Cr及其它金屬在系列B及系列C的表面上減少的含量確認(rèn)了經(jīng)硅烷活化的表面的改性狀況，尤其是，經(jīng)丙交酯接枝的金屬的覆蓋狀況。在系列B中，對于低入射角(10°)Si的較高含量表示在最外的表層較更深層對于Si是富集的，其對應(yīng)地顯示出Cr及其它金屬的更高含量。實際上，在系列C中發(fā)源于Cr及其它金屬元素的電子的完全消失確認(rèn)金屬表面被接枝聚合物完全覆蓋，并且使得有可能估計接枝PLLA層的最小厚度為高于約10nm，其與經(jīng)稱重估計的接枝層的厚度(實施例1.2)相一致。PLA有效層的存在也由增加的碳含量及其角相關(guān)性而得到確認(rèn)。
射出電子的結(jié)合能分析提供了有關(guān)化學(xué)構(gòu)形的信息，其中這些元素是存在于表層中，從而使得確認(rèn)預(yù)期的化學(xué)過程成為可能。表示在將丙交酯接枝到如在實施例1.1中的硅烷活化金屬表面之后特征化學(xué)組的組成變化的特性數(shù)據(jù)列于表2中。B硅烷活化的鋼板(APTES)；C帶有接枝聚L-丙交酯的硅烷活化的鋼板。
表2

涉及到存在于(氨基丙基)硅烷活化層中官能團(tuán)的?；饔玫墓矁r接枝是通過特征化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化來確認(rèn)的。在(氨基丙基)硅烷活化表面氮(N，1s)是以胺的形式存在。在用丙交酯接枝之后，胺(amine)基團(tuán)的?；饔靡约磅０返男纬墒峭ㄟ^氮電子的結(jié)合能變化到酰胺的特征結(jié)合能而確認(rèn)的。相應(yīng)地，聚酯結(jié)構(gòu)的形成是通過羰基基團(tuán)含量的增加而顯示出來的。
在硅烷活化的表面上的起始胺基團(tuán)的存在也是通過分析活化表面上胺基團(tuán)的摩爾數(shù)來證實的，如下所述。在70℃將鋼板浸入0.1％的2，4，6-三硝基苯磺酸的3％硼酸鹽緩沖液(pH 8.15)的溶液中持續(xù)5分鐘。然后，鋼板用水徹底清洗以除去未鍵合的反應(yīng)物并用氫氧化鈉(1mol/L)溶液70℃處理10分鐘。釋放出的苦味酸的量是通過反相HPLC色譜法來確定。氨基基團(tuán)的含量用本方法來確定，其對于通過本實施例中描述的方法制備的不同批次的活化SS鋼板來說典型地是在0.4至1.5nmol/cm2的范圍內(nèi)。
1.4.容器聚合物層的沉積作用。為了評價接枝(或粘合)層對聚合物涂層組成的性能的影響，進(jìn)行了具有輪廓分明的涂布方法的可控試驗。聚合物的附加層通過利用旋轉(zhuǎn)涂布方法被沉積在聚合物接枝的鋼板上。通常，聚合物在溶劑中的溶液被涂敷在鋼板的一個表面上并且通過在旋轉(zhuǎn)涂布裝置(Headway Instruments)中旋轉(zhuǎn)該鋼板覆蓋其表面。在將溶劑蒸發(fā)并真空干燥之后，沉積聚合物的量通過稱重來確定。聚合物層的表面分布是利用剖面測量儀(surfaceprofiler)(Surface Profiler Tencor，model AlfaStep500)來分析。該沉積聚合物(或容器)層的厚度可以通過涂敷的聚合物溶液的濃度及旋轉(zhuǎn)的頻率來很好地控制。另外，聚合物的幾個后續(xù)層可以通過使用相同的方法被沉積在先前一層頂部。這種方法使得以可再生產(chǎn)方式在接枝及非接枝鋼板上形成輪廓分明的聚合物層成為可能。
聚L-丙交酯(PLLA，MW＝365 000)是利用上述方法以二噁烷(2％w/w)的溶液形式沉積在如在實施例1.1中制備的三種系列的SS鋼板(每個系列n＝5)的表面上系列D未經(jīng)任何改性的潔凈的SS鋼板；系列E未經(jīng)進(jìn)一步改性的硅烷活化的鋼板；系列F帶有接枝聚L-丙交酯的硅烷活化的鋼板。在每一系列中沉積聚L-丙交酯的四個連續(xù)層。聚合物層的平均沉積量及厚度在表3中示出。
表3

從表3中的數(shù)據(jù)可看出新沉積的聚合物層的厚度依賴于位于其下的表面性能。由于沉積是在先前沉積的相同聚合物層上進(jìn)行，因此沉積于第二層和第三層的聚合物量的增加反映了聚合物與其下表面的粘固性的改善。另外，當(dāng)?shù)诙蛹叭魏魏罄m(xù)層被沉積時，涂敷溶液的溶劑部分地滲入下面的聚合物中，剩余的涂敷溶液更粘稠，因而增加涂敷層的厚度。當(dāng)這些影響的差異對于第三層及任何后續(xù)層變得可以忽略不計時，在系列D、E及F之間的在第一層沉積量的差異反映了其表面性能的不同。與系列D及E相比較，在系列F上沉積的聚合物的量明顯較高，其反映了沉積的聚合物對下面的共價接枝聚合物粘合層的較高的粘固性以及溶劑在其中的滲透作用。
沉積的聚合物層(或容器層)可以溶于適宜的溶劑中并從鋼板上被完全洗掉。在上述試驗中，含有沉積PLLA層的鋼板系列被用氯仿徹底洗滌，其對于PLLA是良溶劑。在系列F的鋼板中，共價接枝的聚丙交酯層即使在對沉積的PLLA層(容器層)進(jìn)行大量的洗滌之后仍保留在鋼板的表面上，并且其在金屬表面上的穩(wěn)固存在被上述的XPS分析及表面分布分析方法所證實。在系列E及D中，對沉積PLLA(容器層)的洗滌導(dǎo)致沉積PLLA的完全脫除并且其表面特性，如由上述方法所確定的，分別表示在系列E及D中的硅烷化的及裸露的金屬氧化物表面。
這些試驗表明根據(jù)本發(fā)明的接枝方法在金屬表面上可產(chǎn)生共價鍵合的聚合物層(粘合層)。該粘合層在聚合物的良溶劑中具有抗溶解脫除的作用。共價接枝粘合層可改善相容聚合物的相鄰層(多層)的粘固性，其沉積在它的頂部(作為容器層)。
實施例2-用氣態(tài)的APTES進(jìn)行表面活化作用SS鋼板，類似于實施例1.1中的鋼板，用甲苯、甲醇及蒸餾水清洗，用氮?dú)饬鞔蹈刹⒎胖糜谏漕l輝光放電(RFGD)等離子發(fā)生器(Model 220RGD-200，REFLEX Analytical Corp.Ridgewood，NJ)的真空室中。鋼板用氬等離子體處理3-5分鐘(80-100W，1-10mbar)。用該方法制備的表面經(jīng)ESCA分析顯示出沒有有機(jī)污染物。新近等離子體清潔的鋼板被放置在玻璃容器中，在那里它們被固定在PTFE固定器上，其保持它們的平板狀表面面向容器底部的液體。容器用被水蒸氣飽和的氮?dú)鉀_洗并且0.5ml的APTES在氮?dú)獗Ｗo(hù)下被滴入底部。鋼板被暴露在APTES蒸氣中持續(xù)10分鐘-16小時的時間間隔。在暴露于硅烷蒸氣之后，鋼板從容器中移出，用氮?dú)獯迪矗谡婵蘸嫦渲谐檎婵詹⒓訜嶂?0℃持續(xù)2小時用以脫除殘余的物理吸附的硅烷反應(yīng)物。
活化表面上的胺官能團(tuán)的確定如下。在70℃將鋼板浸入2，4，6-三硝基苯磺酸的3％的硼酸鹽緩沖液的(pH8.15)溶液中5分鐘。然后，這些鋼板用水徹底清洗以除去未鍵合的反應(yīng)物并用氫氧化鈉(1mol/L)溶液70℃處理10分鐘。釋放出的苦味酸的量通過反相HPLC色譜法來確定。對于用SAR處理10、30及60分鐘的鋼板，其氨基基團(tuán)的含量分別為0.6、0.9及1.2nmol/cm2。在表面上的氨基基團(tuán)的含量在暴露60分鐘之后達(dá)到飽和。
被活化的鋼板用實施例1.1中描述的方法經(jīng)L-丙交酯在二噁烷中的原位聚合進(jìn)行接枝。由ESCA分析估計的接枝效率及接枝層的厚度與在實施例1.1中描述的基本上相同。
實施例3-雙-N-(2-羥乙基)氨基丙基三乙氧基硅烷作為硅烷活化劑以在實施例1.1中描述的方法雙-N-(2-羥乙基)氨基丙基三乙氧基硅烷用來代替APTES作為硅烷活化劑(SAR)。通過進(jìn)行根據(jù)實施例1的接枝聚合，得到了含有共價鍵合的聚丙交酯的平均量為2.6±0.8μg/cm2的金屬表面。這些鋼板被進(jìn)一步用于沉積容器聚合物層，如它在實施例1.4中被描述的那樣。
實施例4-將聚(D，L-丙交酯)接枝在APTES活化的金屬表面上10片與在實施例1中描述的類似的SS鋼板如在實施例1中經(jīng)過與APTES的反應(yīng)被活化，用于提供具有胺基團(tuán)的平均含量為0.8nmol/cm2的金屬表面。活化的鋼板被放置于玻璃安瓿中并且加入2.9克的結(jié)晶D，L-丙交酯(m.p.125℃)及40mg的辛酸錫(II)。該安瓿以重復(fù)的真空/氮?dú)庋h(huán)用干燥的氮?dú)鉀_洗，在高真空下于60℃保持2小時并在真空下密封。密封的安瓿在油浴中加熱至180℃以使得丙交酯熔化。在小心地將所有的鋼板都浸入熔融的丙交酯的同時，反應(yīng)保持在180℃持續(xù)24小時。在此期間，熔融的丙交酯變得很粘稠。當(dāng)從加熱的油浴中取出時，熔融的丙交酯凝固成玻璃狀固體。該固體聚合物在氯仿中溶解，這些鋼板被移出并用熱二氯乙烷重復(fù)洗滌，并在氮?dú)饬骷罢婵罩懈稍?。接枝到金屬上的?D，L-丙交酯)(PDLLA)的存在，即經(jīng)過溶劑的徹底洗滌之后在金屬表面上保留的聚合物，是通過實施例1描述的方法進(jìn)行證實。接枝聚丙交酯層的平均厚度被估計為約20nm。PDLLA-接枝的鋼板適于用在實施例1中描述的類似的方式進(jìn)行聚合物涂層(容器層)的沉積。
實施例5-自經(jīng)涂布的金屬表面釋放生物活性劑SS鋼板(7.1×7.1mm，表面積～50mm2)，其類似于在實施例1中描述的鋼板，經(jīng)過與APTES的反應(yīng)被活化并且經(jīng)過丙交酯聚合被接枝，如在實施例1.1中，以在金屬表面上提供PLA粘合層，其中接枝PLA的平均含量為3.5微克/cm2。
含有生物活性劑的附加PLA層(容器層)被涂敷在接枝的鋼板之上。這些聚合物-生物活性劑層通過涂敷PLA及生物活性劑的二噁烷溶液被澆鑄在每一塊SS-鋼板的一面上并且通過其在旋涂機(jī)(Headway Instruments)中的旋轉(zhuǎn)在鋼板的表面上進(jìn)行涂布。從聚合物溶液的涂布層蒸發(fā)溶劑以凝固聚合物膜(作為容器層)。當(dāng)先前的一層完全干燥時，以相同的方式涂敷另一層聚合物-生物活性劑組合物(用以形成容器層的另一亞表層)。容器層的平均厚度經(jīng)稱重來加以確定。對于任何給定次序的聚合物-生物活性劑膜沉積的實際的生物活性劑的平均負(fù)荷是通過溶解來自于鋼板的對照系列的膜并測定在回收的溶液中的生物活性劑的含量來確定。
使用的PLA聚合物是聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，MW＝800,000)，并且其在二噁烷溶液中的濃度為18mg/ml。生物活性劑，CVT313，是一種嘌呤衍生物，其已經(jīng)被證實可以用作CDK2抑制劑(Brooks，E.E.，et al.，J Biol.Chem 1997，272，29207)。
經(jīng)涂布鋼板的三種系列G、H及J是通過涂敷含有相同濃度的PDLLA及生物活性劑濃度分別為2、4、及6mg/ml的溶液來制備。PDLLA-CVT313容器層是通過對每一塊鋼板涂敷兩個連續(xù)的亞表層來制備，從而提供平均厚度為2.9微米及CVT313在系列G、H及J的聚合物基體中的平均含量分別為10.3、18.9及25.1％(w/w)的涂層。
一面涂布的SS-鋼板被懸浮于塞住的分光光度計測定池(stoppered spectrophotometer cell)中的pH7.4的緩沖鹽溶液中，其中經(jīng)涂布的表面暴露于溶液。將測定池放置于金屬固定器中，使得緩沖液可以通過磁性攪拌器以恒定的速率攪拌并保持溫度恒定在37℃。攜帶聚合物-生物活性劑聚合物基體的鋼板的溫育持續(xù)進(jìn)行了兩個月。在該時間段中，釋放到緩沖液中的生物活性劑的濃度是通過對溶液的UV-吸收光譜的測定來確定。釋放的生物活性劑的量是由生物活性劑濃度及接受溶液(recipient solution)的體積來確定并且標(biāo)出了釋放的生物活性劑的量隨溫育時間的變化圖。每天的釋放速率由釋放分布圖的線性部分計算得出。釋放自三種系列鋼板的CVT313的累積量呈現(xiàn)于圖3中，其中鋼板涂布以具有不同的起始生物活性劑負(fù)荷的聚合物-生物活性劑聚合物基體膜。依據(jù)線性時標(biāo)標(biāo)繪重復(fù)三次的釋放數(shù)據(jù)的平均值。
在60天之后，鋼板被從緩沖液中取出，用水清洗并在真空中干燥。在聚合物涂層中殘留的試劑的含量是通過在氯仿中溶解該涂層并由HPLC測定試劑在溶液中的含量來確定。在表4中給出了歸納的定量數(shù)據(jù)。
表4

(a)由釋放量與時間相關(guān)性的線性擬合外推得到的；(b)基于初始的快速釋放階段(參見圖3)；
(c)基于第二個慢速釋放階段(參見圖3)。
實施例6-涂層穩(wěn)定性對生物活性劑釋放的影響制備了類似于實施例1中的三種系列的SS-鋼板(每一系列n＝6)。系列K由鋼板組成，其是利用實施例1描述的方法，通過與APTES的反應(yīng)進(jìn)行活化并接著經(jīng)聚(D，L-丙交酯)原位聚合進(jìn)行接枝。系列L由通過與APTES(僅作為硅烷活化劑)的反應(yīng)而活化的鋼板組成。系列M由未經(jīng)進(jìn)一步改性的裸露的潔凈SS-鋼板組成。
相同PDLLA/CVT313聚合物/生物活性劑溶液的容器層，利用在實施例5中描述的方法，用二噁烷溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)澆鑄被沉積在所有三種系列K、L及M的鋼板的一面上。該沉積的涂層的平均厚度是3.1±0.2微米，并且CVT313在沉積的容器層中的平均含量對于所有三種系列都是11.4±0.3％(w/w)。這些鋼板被獨(dú)立浸入磷酸緩沖鹽水溶液中(PBS，pH7.4)并且觀察生物活性劑自每一塊鋼板中的釋放，如在實施例5中所述。
觀察到在系列K(聚合物/生物活性劑溶液被沉積在PLA接枝表面上)中，對于該系列(n＝6)中的每一塊鋼板，釋放分布圖都精密地對相應(yīng)于在實施例5中的系列H所示出的釋放分布圖。在第1天至第12天之間的期間中，觀測到平均釋放速率為208±12ng/天/cm2。經(jīng)過12天的釋放試驗之后，在聚合物基體中殘留的生物活性劑的平均分?jǐn)?shù)為初始負(fù)荷的78±6％。在光學(xué)顯微鏡下對容器層的檢測顯示出在所有的鋼板表面上具有無擾的均勻的聚合物基體。
在系列L(聚合物/生物活性劑組合物沉積在只經(jīng)硅烷活化改性的SS鋼板之上)中，釋放分布圖顯示在某些鋼板中從釋放試驗開始的第二天釋放速率迅速增加。在4天之中，對于本系列中的所有鋼板，生物活性劑釋放到介質(zhì)中的分?jǐn)?shù)接近100％。在顯微鏡下對容器層的檢測顯示出容器層的逐漸開裂開始于試驗的第二天，接著是聚合物膜的碎片從表面上剝落。
在系列M(聚合物/生物活性劑組合物直接沉積在裸露的金屬表面上)中，釋放分布圖與系列L的相似。歸因于容器層的破碎和其自金屬表面的剝落的釋放速率的擾動開始于鋼板浸入PBS之后的24小時內(nèi)。在顯微鏡下的外觀檢查證實了沉積的聚合物/生物活性劑膜對表面的粘固性是不夠的。
實施例7-自具有PDLLA表層的涂層釋放生物活性劑N和P兩種系列的SS-鋼板，應(yīng)用在實施例1中描述的方法，用硅烷活化試劑處理并且經(jīng)丙交酯的原位聚合被接枝。在這兩種系列中，鋼板的具有50mm2表面積的一面被涂布(容器層被形成)以由聚L-丙交酯(PLLA)及CVT313組成的聚合物/生物活性劑組合物，其利用旋轉(zhuǎn)涂布方法作為氯仿溶液在兩個亞表層中涂敷。PLLA/CVT313組合物的平均膜厚度為2.74±0.16微米，并且在膜中的CVT313的平均含量為28.8±1.2％(w/w)。在系列N(n＝4)中，一種純PDLLA的附加涂層(一種“表層”，沒有生物活性劑)被涂敷在PLLA/CVT313膜的頂部。在沒有任何附加改性的情況下，使用了系列P的鋼板(n＝4)。
兩種系列的鋼板被浸入到攪拌的PBS溶液中，并且監(jiān)測生物活性劑在溶液中的釋放。CVT313自PLLA基體及帶有PDLLA“表面”的PLLA基體中釋放的時間分布圖在圖4中示出。兩種系統(tǒng)的釋放參數(shù)總結(jié)在表5中。
表5

(a)平均值，n＝4(b)由2.74μm的PLLA/CVT313基體及0.32μm的PDLLA表面組成(c)在計算中包括表層實施例8-自骨固定鋼板的涂層釋放生物活性劑根據(jù)實施例4，骨固定鋼板(不銹鋼，7×49mm)經(jīng)過與APTES的反應(yīng)而活化，并且隨后經(jīng)過D，L-丙交酯的原位聚合而接枝。
接枝的鋼板通過如下的浸涂方法涂布以聚(D，L-丙交酯)/地塞米松組合物。該鋼板，通過其上的孔懸掛在金屬絲固定器上，被浸入PDLLA及地塞米松的氯仿溶液中約10-15秒，然后以垂直狀態(tài)從溶液中取出。多余的溶液集中于鋼板的底部并通過紙巾的輕觸而變干。被復(fù)合溶液潤濕的鋼板然后被平放在支撐物上，將其保持在水平位置并干燥。干燥是在室溫下氮?dú)饬髦羞M(jìn)行(2小時)，接著在真空箱中50℃干燥(16小時)。經(jīng)過溶劑的蒸發(fā)，形成了聚合物/生物活性劑膜的連接層。沉積的聚合物/生物活性劑組合物的量經(jīng)過稱重來確定。
利用上述方法，制備了兩種系列的鋼板。使用的聚合物為聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，MW＝800 000)。生物活性劑為地塞米松(Sigma，Cat.No.D1756)。用于浸涂的PDLLA/地塞米松氯仿溶液的組成為系列A(n＝3)PDLLA，17.05mg/ml，地塞米松4.15mg/ml；系列B(n＝3)PDLLA，18.05mg/ml，地塞米松，2.64mg/ml。在兩種系列中膜的平均厚度約為1.6μm(是由涂層的重量及鋼板的表面積來估計的)?；谕繉尤芤旱慕M成，初始生物活性劑負(fù)荷對于系列A及B分別為19.6％w/w及12.8％w/w。
地塞米松在一種模擬體液(具有牛血清白蛋白的等滲鹽緩沖溶液)中自鋼板上的釋放在37℃被觀察(followed)了12天。釋放的地塞米松的量是在所選擇的時間間隔中通過對提取自溫育溶液中的樣品進(jìn)行HPLC測定來確定的。得到的釋放分布圖，表示為釋放的生物活性劑隨時間的累積分?jǐn)?shù)，在圖5中給出。
圖5中的數(shù)據(jù)證明提供的聚合物涂層組合物能夠控制加入的抗炎藥物-地塞米松長時間釋放并以一種可預(yù)期的方式將藥物釋放到周圍環(huán)境，諸如模擬的體液。藥物的釋放速率、因此每天的釋放劑量依賴于在該組合物中的藥物負(fù)荷。
實施例9-自經(jīng)涂布的冠狀支架釋放生物活性劑一系列(n＝5)氣囊可膨脹的冠狀支架(不銹鋼，3×16mm)(Pulse Corporation)可以利用實施例2中所描述的方法被表面活化(用以形成活化層)并經(jīng)過D，L-丙交酯的原位聚合被接枝(用以形成粘合層)。該接枝的支架可以涂布以由78％的丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯/乙交酯比15/85)和22％的華法林鈉(一種抗凝血藥，MW330)組成的組合物(以形成容器層)，方法是作為在六氟丙醇(HFP)中的溶液使用兩種組分的混合物并通過將支架浸漬在該溶液中。聚合物/生物活性劑膜應(yīng)該經(jīng)過在真空中蒸發(fā)溶劑來固化。在完全除去HFP之后，一種聚(D，L-丙交酯)的附加涂層(隔離層或表層)可以如實施例7中所述由PDLLA的丙酮溶液來涂敷。
在模擬血漿(具有牛血清白蛋白的等滲鹽緩沖溶液)中自經(jīng)涂布的支架中的華法林的釋放可以如實施例5至8中所述被觀察。釋放的華法林的量可以在24小時間隔中通過反相HPLC來確定。基于對釋放分布圖的分析，如此生產(chǎn)的經(jīng)涂布的冠狀支架可以以0.85μg/天/支架的劑量在多于8天的時間內(nèi)提供抗凝血藥的持續(xù)釋放，該劑量可以局部給予可植入部位。從而抗凝血藥的釋放可以改善支架在其植入之后的性能。
實施例10-自經(jīng)涂布的下頜骨植入物釋放生物活性劑一種鈦下頜骨植入物可以用氧RFGD等離子體處理并隨后通過與雙-N-(2-羥乙基)氨基丙基三乙氧基硅烷在汽相進(jìn)行反應(yīng)而表面活化(用以形成活化層)。該活化表面可以通過ε-己內(nèi)酯在THF中的原位聚合來接枝(以形成粘合層)，其中乙基己酸錫(II)作為催化劑。由此產(chǎn)生的接枝(粘合)層的厚度可以通過表面輪廓儀(profiler)(Tencor，model AlfaStep500)來測定，并且預(yù)計在10-30nm的范圍內(nèi)。接枝的植入物可以涂布(以形成容器層)以一種由74％的聚己內(nèi)酯(MW 80000)和26％的絲裂霉素組成的組合物(作為在氯仿中的溶液)，方法是在層中的植入物上噴涂該溶液。溶液的每一個噴涂的亞表層都應(yīng)該在另一層被涂敷之前在熱的氮?dú)饬髦懈稍?。最上面的一?隔離層或表層)可以是僅由聚己內(nèi)酯溶液涂敷的，而不含有生物活性劑。在植入物表面的復(fù)合涂層(聚合物基體加上(plug)生物活性劑)的平均厚度預(yù)計在15-20μm的范圍之內(nèi)。從而，可以制成醫(yī)用植入物，其以持續(xù)的方式釋放劑量為180μg/天/cm2的抗增生劑及抗菌劑。
實施例11-自經(jīng)涂布的冠狀支架釋放CVT313一系列的(n＝3)氣囊可擴(kuò)張的冠狀支架(不銹鋼，16mm)(Pulse Corporation)是利用在實施例1中所述的方法通過與APTES反應(yīng)而表面活化并通過L-丙交酯的原位聚合被接枝(粘合層)。該接枝的支架涂布(容器層)以由聚(D，L-丙交酯)(PDLLA.Mw＝625,000)和生物活性劑組成的組合物。該生物活性劑，CVT313，是一種嘌呤衍生物，其已經(jīng)被證實可以用作CDK2抑制劑(Brooks，E.E.，等人，J.Biol.Chem 1997，272，29207)。
支架的涂層(容器層)是通過在旋轉(zhuǎn)支架上噴涂PDLLA(56.0mg)和CVT313(4.35mg)的二噁烷(8.60ml)溶液來完成，其中利用具有氮?dú)庾鰹檩d氣的微型噴涂裝置。在室溫下蒸發(fā)溶劑并最終在真空下干燥。在支架支撐(struts)的所有表面上獲得了均勻、連接、及光滑的涂層(容器)層，并具有約為1.1μm的平均厚度。在支架上的涂層的平均總重量為65.9±2.2μg并且在涂層組合物(容器層)中生物活性劑的平均含量為7.2％w/w。
在磷酸緩沖等滲鹽水中自經(jīng)涂布支架的CVT313的釋放在37℃恒定攪拌速率的溶液中被觀察了35天。釋放的生物活性劑(CVT313)的量通過HPLC來測定。基于對釋放分布的分析，如此生產(chǎn)的經(jīng)涂布的冠狀支架在多于35天的時間中提供了CDK2抑制劑的持續(xù)釋放。在從第1天至第35天的時間中，釋放分布幾乎是線性的，同時釋放的CVT313的平均劑量為72ng/天/支架。在該期間大約51％的加入的生物活性劑被釋放。對涂層基體中殘留量的分析表明生物活性劑起始量的48％仍保留在該涂層基體中?？紤]到生物活性劑的殘留量及35天的平均釋放速率，當(dāng)試驗結(jié)束時，人們可以外推出裝置釋放生物活性劑的容量總計約為70天。該系列中的各個支架之間的釋放分布及釋放速率的變化在圖6及圖7中示出。
實施例12-自半晶體及非晶態(tài)基體中釋放生物活性劑SS鋼板(7.1×7.1mm，表面積約50mm2)，類似于在實施例1所述的鋼板，如在實施例1.1中，是通過與APTES反應(yīng)來活化并經(jīng)丙交酯的共聚來接枝。含有生物活性劑的PLA聚合物容器層是通過旋轉(zhuǎn)澆鑄從聚合物-生物活性劑溶液被涂敷在接枝的丙交酯層上。
用于容器層的聚合物是(a)聚(D，L-丙交酯)，(PDLLA，MW＝800,000)，(b)聚L-丙交酯，(PLLA，MW＝365 000)以及(c)L-丙交酯和D，L-丙交酯的共聚物，聚L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物，由L-丙交酯及D，L-丙交酯單體以1∶1的比例而制成，(P-LL-共-DL，MW＝350 000)，在該共聚物中L-丙交酯/D-丙交酯結(jié)構(gòu)單元比例＝0.75)五種系列的SS鋼板，以系列Q、R、S、T及U表示，如下所述涂布以上述聚合物。在系列Q中容器層的聚合物是PLLA；在系列R中容器層是由PLLA和PDLLA的混合物以3∶1的比例(w/w)鑄塑的；在系列S中容器層是由PLLA和PDLLA的比例為1∶1的混合物組成；在系列T中容器層是由共聚物P-LL-共-DL(1∶1)的溶液澆鑄的；以及在系列U中容器層是由PDLLA組成。因此，在系列Q、R、S、T及U中形成容器層的聚合物的大致組成，就L-丙交酯和D-丙交酯的結(jié)構(gòu)單元的比例而論，預(yù)計如下系列L-丙交酯/D-丙交酯比Q 1.00R 0.88
S 0.75T 0.75U 0.50在所有系列中，容器層由聚合物、或聚合物的混合物、及生物活性劑的二噁烷溶液澆鑄。聚合物在二噁烷溶液中的濃度為16mg/ml。
在所有系列中使用的生物活性劑都是CVT313，一種嘌呤衍生物，被認(rèn)為是一種CDK2抑制劑(Brooks，E.E.，等人，J.Biol.Chem.1997，272，29207)。該生物活性劑在容器層中的平均含量對于所有系列都是相同的，并等于172±7μg/mg的聚合物-生物活性劑組合物，即17％(w/w)的負(fù)荷度。
一面涂布的SS-鋼板被懸浮于塞住的分光光度計測定池中的pH7.4的緩沖鹽溶液中，其中經(jīng)涂布的表面暴露于溶液而自涂層釋放的生物活性劑的量是通過對溶液的UV-吸收光譜的測定來確定。釋放的生物活性劑的量是由生物活性劑濃度及接受溶液的體積來確定并且標(biāo)出了釋放的生物活性劑的量隨溫育時間的變化圖。釋放自五種系列鋼板的CVT313的累積分?jǐn)?shù)呈現(xiàn)于圖8中，其中鋼板涂布以具有相同的生物活性劑含量和在聚合物基體中不同比例的L-丙交酯及D-丙交酯結(jié)構(gòu)單元的聚合物-生物活性劑組合物膜。依據(jù)線性時標(biāo)標(biāo)繪重復(fù)三次的釋放數(shù)據(jù)的平均值。
對于在聚合物基體中具有不同的D-丙交酯及L-丙交酯結(jié)構(gòu)單元比例的聚丙交酯組成的各系列的釋放數(shù)據(jù)說明釋放分布，即釋放速率和在快速的初始釋放階段的釋放分?jǐn)?shù)，取決于聚丙交酯基體的對映異構(gòu)體的組成。所有的五種系列的SS鋼板都含有相同的生物活性劑初始量(負(fù)荷大約為17％)。雖然具有最高L-丙交酯(系列S，純PLLA)含量的系列在初始的快速釋放階段顯示出藥物釋放的最高量，但隨著D-丙交酯在聚合物組成中含量的增加(系列R、S、T，具有L-丙交酯/D-丙交酯的比例范圍從0.9至0.7)其釋放分布逐漸變化，其顯示出較低的快速釋放分?jǐn)?shù)及較好的擴(kuò)散-控制的釋放。對于在聚合物中具有大約30％的D-丙交酯單元的組合物，釋放分布接近于系列U，即PDLLA(L-丙交酯/D-丙交酯＝0.50)。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)L-LA/D-LA的比例低于0.7(即在聚丙交酯中D-丙交酯單元的含量高于30％)時，非晶態(tài)區(qū)的分?jǐn)?shù)變成占優(yōu)勢的，并且來自于結(jié)晶區(qū)的對藥物的排斥作用也不顯著影響生物活性劑在基體中的分布。也值得注意的是，在藥物釋放的第2(慢速)階段的釋放速率對于所有系列都是相似的，其符合藥劑分子穿透聚合物基體的非晶態(tài)部分的擴(kuò)散優(yōu)勢。因此，聚合物基體的這一部分在所有五種系列中都具有相似的特性。
本實施例說明了在聚丙交酯共混物及共聚物中晶相和非晶相的比例影響加入的生物活性劑釋放分布的機(jī)理。本實施例還表明D/L對映異構(gòu)體的比例范圍，其通過晶相/非晶相的比例調(diào)節(jié)釋放速率是有效的，表明那些L/D比低于0.7(或可替換地，高于0.3)的組合物(共混物或共聚物)主要起非晶態(tài)聚合物的作用。
實施例13-自聚合物涂層中釋放的生物活性劑的生物學(xué)影響與實施例1中所述相類似的一系列SS鋼板(7.1×7.1mm，表面積約50mm2)，通過實施例1.1中所述的方法，經(jīng)過與APTES反應(yīng)被活化，經(jīng)過D，L-丙交酯的聚合被接枝，并且由PDLLA或PLLA基體組成的且具有不同的CVT313負(fù)荷的聚合物-生物活性劑組合物被澆鑄在這些SS鋼板的一面上。這些鋼板用PBS(磷酸緩沖等滲鹽水)預(yù)溫育17小時用以消除加入藥物的快速釋放(爆發(fā))分?jǐn)?shù)，用該緩沖液清洗，并暴露于紫外光中殺菌。一組3塊鋼板隨機(jī)選自每種系列并用來測定釋放速率。在系列中剩余的鋼板被用來進(jìn)行組織培養(yǎng)試驗。從而，制備了系列V、W、X、及Y的鋼板，其以恒定的零級(zero-order)速率將不同日劑量的CVT313釋放到溫育介質(zhì)中。這些系列的參數(shù)被列在表6中。在表6中給出的釋放速率的數(shù)值是釋放到每個培養(yǎng)細(xì)胞的劑量。括號中的釋放速率的值是基于對于每cm2的值。
表6在系列SS-鋼板上持續(xù)釋放涂層的特性

將消過毒的鋼板放入組織培養(yǎng)板的槽(well)中，其已包含有粘附在底部的經(jīng)過預(yù)培養(yǎng)和槽適應(yīng)的(well-adapted)細(xì)胞。所使用的24槽培養(yǎng)板的培養(yǎng)面積為2.0cm2/槽，而介質(zhì)的容積為2.5ml/槽。使用3T3小鼠纖維母細(xì)胞作為試驗細(xì)胞培養(yǎng)。每個槽中接種了5000-10000個細(xì)胞。每隔24小時，通過抽吸方式除去培養(yǎng)介質(zhì)，并換上相同體積的新鮮介質(zhì)。
在給定時間，對經(jīng)過設(shè)計的培養(yǎng)板，包括用藥物負(fù)載的試樣(drug-loaded coupons)處理過的槽、具有對照試樣的槽以及未經(jīng)任何處理的對照槽，進(jìn)行處理，以用于MTT測試。對于每一時間間隔三個一組的槽用于經(jīng)處理的和對照系列。
MTT測試培養(yǎng)基被移去并且在每個槽中加入在PBS(600μl/槽)中的MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基四唑溴化物。鋼板在37℃溫育2小時。形成的藍(lán)色甲月替染料被溶解于異丙醇中并且利用自動微量平板讀數(shù)器測定其光密度。如果需要的話，在高含量細(xì)胞的情況下，被測的溶液用異丙醇適當(dāng)稀釋用于讀取光密度值。相對的細(xì)胞增殖，作為被釋放藥物的抑制效應(yīng)結(jié)果，是定義為經(jīng)處理槽的平均光密度相對于對照組的比率。
CVT-313的持續(xù)釋放對3T3細(xì)胞生長的影響是用相對增殖來表示，即表示為在CTV-313影響下的細(xì)胞生長的數(shù)量相對于對照組(未受到干擾的培養(yǎng))的比率。提供了用于比較的第二對照組的值(培養(yǎng)物暴露于只用聚合物涂布而沒有藥物的試樣)。表7示出了小鼠3T3纖維母細(xì)胞暴露于自聚合物涂層釋放的CVT313相對于仿制的對照組(SS鋼板只用聚合物涂布，而不含藥物)的相對增殖速率。n-未被檢測到，由于細(xì)胞生長完全被抑制。
表7

試驗顯示出CVT313，一種CDK2抑制劑，在本發(fā)明的條件下可以一種持續(xù)釋放的方式自聚合物涂層中釋放。抑制效果的程度可以通過釋放劑量來控制，其又依賴于涂層參數(shù)，如在本實施例及先前實施例中所示出的。
實施例14含有生物活性劑的支架的穩(wěn)定性氣囊可擴(kuò)張的冠狀支架系列(n＝10)(不銹鋼，長度16mm，處于壓縮狀態(tài)的直徑1.6mm，Pulse Corporation)是經(jīng)過與APTES反應(yīng)而表面活化的。然后將該系列分為兩組(n＝5)。A組利用實施例1所述的方法經(jīng)過D，L-丙交酯的原位聚合來接枝。B組被留下不接枝。兩組支架涂布以由聚(D，L-丙交酯)(PDLLA，Mw＝625 000)和生物活性劑-CVT313組成的組合物。
支架的涂層是通過將支架浸漬于PDLLA(44.0mg)及CVT313(3.57mg)的二噁烷(8.00ml)溶液中來完成。在室溫下蒸發(fā)溶劑并最后在真空下干燥。涂層的平均厚度由涂層的重量及支架的表面積來確定，其中取1.22g/cm3作為涂層的密度。從而確定的平均厚度約為0.9μm。在涂層組合物中的生物活性劑的平均含量為7.5％w/w。
質(zhì)量、均勻性及表面光潔度是利用掃描電鏡，SEM(Jeol 200A)來檢測。兩組支架均顯示出在支架支撐體的所有表面上具有均勻的、連接的、及光滑的涂層。
然后，將支架單獨(dú)放置于用于血管成形術(shù)的氣囊導(dǎo)管的氣囊上并擴(kuò)張至直徑為3.5-3.6mm。該擴(kuò)張后的支架再次用SEM進(jìn)行檢測。對來自A組(含有原位聚合的D，L-丙交酯的接枝層)和B組(不帶接枝層)的支架的觀察結(jié)果進(jìn)行了比較。
在B組的某些支架中，支架的擴(kuò)張在涂層中產(chǎn)生了裂紋，其典型地處于由于支架變形而產(chǎn)生的最高應(yīng)力區(qū)域，諸如某些支撐環(huán)的內(nèi)表面。
另一方面，A組的所用支架(由聚合接枝改性的)在擴(kuò)張之后顯示出光滑及連接的涂層。未發(fā)現(xiàn)裂紋也未發(fā)現(xiàn)剝離涂層聚合物層的任何跡象。
該觀測結(jié)果證實了粘合聚合物層(經(jīng)過接枝聚合得到的)對涂層的穩(wěn)定性及對其抗機(jī)械應(yīng)力的有益影響，其可以是在某些醫(yī)用裝置使用過程中產(chǎn)生的，諸如冠狀支架。從而描述的試驗證實了根據(jù)本發(fā)明的涂布方法的有益特性。
實施例15聚合物涂層的表面性能載玻片(20×20×0.18mm)(n＝20)用乙醇及水徹底洗滌并在空氣流中干燥(A組)。
一組載玻片A被分開(n＝16)并且其表面經(jīng)過與3(N，N-雙-羥基乙基氨基)丙基-三乙氧基硅烷的丙酮(1％)溶液反應(yīng)來活化。該載玻片用丙酮清洗并在真空下干燥(B組)。
B組的表面活化的載玻片被分開(n＝12)，其被放置于含有結(jié)晶L-丙交酯(144mg，1.0mmol)(Fluka GmbH，Switzerland)的反應(yīng)器中。反應(yīng)器內(nèi)含物用干燥的氮?dú)庖灾貜?fù)的氮?dú)?真空循環(huán)來沖洗并在高真空下干燥。含有乙基己酸錫(II)(辛酸錫(II)，4mg(0.01mmol))的無水甲苯(20.0ml)溶液在惰性氣氛下被加入用以溶解丙交酯并用該溶液覆蓋鋼板。該溶液被保持在80℃下64小時用以完成在硅烷活化的玻璃表面的羥乙基官能團(tuán)上的丙交酯的接枝聚合。這些載玻片從聚合混合物中移出，用熱的甲苯及甲醇洗滌，并在真空下干燥。(C組)PLLA接枝的載玻片系列(n＝8)選自C組。一種PLLA層經(jīng)過旋轉(zhuǎn)澆鑄PLLA(MW＝365 000)的氯仿(0.8mg/ml)溶液被沉積在每一載玻片的一個面上并且蒸發(fā)溶劑至干燥。用相同的方法涂布每一載玻片的另一面。用這種方式我們已經(jīng)制備了兩面都涂布以均相的PLLA均勻?qū)拥妮d玻片。通過表面輪廓儀(Tenkor，AlfaStep400)測定了涂層PLLA層的平均厚度為124±8nm。(D組)選擇了D組的PLLA涂布的載玻片的系列(n＝4)并且又在PLLA涂層的頂部通過沉積表層來進(jìn)行涂布。用于沉積表層的聚合物是嵌段共聚物D，L-丙交酯-環(huán)氧乙烷嵌段共聚物(PDLLA-b-MeO-PEO)。該共聚物是獲自D，L-丙交酯在甲苯中的聚合，其中利用α-羥基，ω-甲氧基-聚(環(huán)氧乙烷)(MeO-PEO，MW＝11000)作為高分子引發(fā)劑且2-乙基己酸錫(II)作為催化劑。PDLLA及MeO-PEO共聚物嵌段的平均分子量分別為17800及11000。表層是通過在PLLA涂布的載玻片上旋轉(zhuǎn)澆鑄PDLLA-b-MeO-PEO共聚物的丙酮(0.5mg/ml)溶液而沉積。用與D組相同的方法對載玻片的兩面進(jìn)行了涂布。(E組)在A組至E組中的聚合物涂層的表面性能及相互作用性是通過測量聚合物/水/空氣界面的接觸角及通過測量蛋白質(zhì)吸附來研究。
動態(tài)接觸角，即水在載玻片的經(jīng)涂布表面上的前進(jìn)接觸角(advancing angle)ΘA及后退接觸角ΘR是通過Wilhelmi的平板方法并利用Krüss表面張力計來測定。接觸角的值反映了表面的潤濕性并且間接地與表面的界面能或親水性成比例。
對于各系列的表面涂布的載玻片，聚合物/水/空氣界面的接觸角的值(度)如下。
系列 ΘAΘRA(清潔的玻璃) 54.1±1.240.9±1.4B(硅烷活化的) 72.1±3.459.7±3.6C(PLLA接枝的) 82.1±2.261.4±2.4D(PLLA沉積的) 81.5±2.662.0±2.8E(PDLLA-MeO-PEO) 31.2±1.632.4±3.4在表中的值說明了在清潔的玻璃(系列A)與具有不同類型的聚合物涂層的載玻片之間具有不同的表面能(親水性)。對于PLLA接枝及PLLA沉積層的接觸角的值幾乎是一致的，從而表明通過其價接枝和由溶液鑄塑形成了相同聚合物材料(即PLLA)的融合層。通過以其丙酮溶液形式涂敷一層兩親嵌段共聚物PDLLA-b-MeO-PEO，其不溶解PLLA亞表層，則形成作為涂層最外層的親水表面。通過使用具有相容結(jié)構(gòu)的聚合物(即在所有三個亞表層中的聚丙交酯)，在粘合接枝聚合物層、沉積的PLLA層(在此模擬聚合物容器層)、以及聚合物表層之間獲得了溶混性、因而也獲得良好的粘固性。表層的親水性是用前進(jìn)接觸角及后退接觸角的最小值來表示。
下述的額外觀察結(jié)果是針對系列D和E而獲得。雖然鑄塑在潔凈玻璃上或只是通過與硅烷試劑反應(yīng)而改性的玻璃上的PLLA層是不穩(wěn)定的，即它們通常在水性緩沖液中溫育一或兩天內(nèi)就自玻璃上脫落，但系列D及系列E兩者的PLLA層是穩(wěn)定的并且在本試驗多于6天的持續(xù)時間中其接觸角的值不改變。本觀察結(jié)果說明了共價接枝的粘合聚合物層對涂層長期適應(yīng)性的有益影響。
在系列C、D及E的表面上吸附血清白蛋白之后是ComassieBlue染色，其用紫外-可見光分光光度計(Pye-Unicam 6200)來量化。在帶有由PDLLA-b-MeO-PEO嵌段共聚物形成的親水表面涂層的載玻片上的蛋白質(zhì)吸附，相對于PLLA(系列D及E)是在15-20％的水平。因此，在聚丙交酯涂層上的親水表面可以為表面提供防污性能并且有助于改善經(jīng)涂布裝置的生物相容性。
權(quán)利要求
1.一種用于醫(yī)用裝置的涂層，其具有體液-接觸表面用于接觸血液、其它體液等，所述涂層包括共價鍵合于醫(yī)用裝置表面的聚合的硅烷衍生物，所述聚合的硅烷衍生物含有羥基或氨基官能團(tuán)；以及內(nèi)酯聚合物，其經(jīng)過原位開環(huán)聚合共價鍵合于所述聚合的硅烷衍生物的官能團(tuán)上。
2.一種用于醫(yī)用裝置的涂層，其具有體液-接觸表面用于接觸血液、其它體液等，所述涂層包括共價鍵合于醫(yī)用裝置表面的聚合的硅烷衍生物，所述聚合的硅烷衍生物含有羥基或氨基官能團(tuán)；內(nèi)酯聚合物，其經(jīng)過原位開環(huán)聚合共價鍵合于所述聚合的硅烷衍生物的官能團(tuán)上；以及至少一種聚合物，其沉積在所述鍵合的內(nèi)酯聚合物層上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂層，其中所述涂層包含重量為約0.5％至約60％的一種或多種生物活性劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的涂層，其中所述涂層包含重量為約0.5％至約34％的一種或多種生物活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的涂層，其中所述生物活性劑是抗增生劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的涂層，其中所述生物活性劑是CDK2抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的涂層，其中所述生物活性劑是抗炎類固醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的涂層，其中所述生物活性劑是地塞米松。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂層，其中所述鍵合的內(nèi)酯聚合物包括內(nèi)酯均聚物或內(nèi)酯共聚物，其中所述內(nèi)酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二噁烷酮(poly(p-dioxanone))、聚二氧庚烷酮(poly(dioxepanone))、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述內(nèi)酯共聚物包括統(tǒng)計或嵌段共聚物，其中所述統(tǒng)計或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的涂層，其中所述鍵合的內(nèi)酯聚合物包括聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂層，其中所述沉積的聚合物層包括至少一種聚合物，其作為整體或通過其至少一部分與所述共價鍵合的內(nèi)酯聚合物層是相容的或可溶混的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的涂層，其中所述沉積的聚合物層是聚酯或包含聚酯嵌段的嵌段共聚物。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂層，其中沉積在所述鍵合的內(nèi)酯聚合物層上的聚合物包括兩個或更多聚合物亞表層。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的涂層，其中所述沉積的聚合物的聚酯組分包括內(nèi)酯均聚物或內(nèi)酯共聚物，其中所述內(nèi)酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述內(nèi)酯共聚物包括統(tǒng)計或嵌段共聚物，其中所述統(tǒng)計或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的涂層，其中所述沉積的聚合物包括聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的涂層，其中每個所述沉積的聚合物亞表層獨(dú)立地是內(nèi)酯聚合物，其中所述內(nèi)酯聚合物包括內(nèi)酯均聚物或內(nèi)酯共聚物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的涂層，其中所述內(nèi)酯共聚物包括嵌段共聚物，其中至少一種聚內(nèi)酯嵌段包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物以及，其中所述其它嵌段共聚物包括聚環(huán)氧烷、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或聚丁二烯。
18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂層，其中所述沉積的聚酯聚合物具有103至106的分子量。
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的涂層，其中在所述涂層的層中的生物活性劑的濃度對于每一層可以是相同的或所述濃度在所述涂層的層與層之間可以是不同的。
20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂層，其進(jìn)一步包括聚合物表層或隔離層。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的涂層，其中所述聚合物表層或隔離層包含聚酯聚合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的涂層，其中所述聚酯聚合物是內(nèi)酯均聚物或內(nèi)酯嵌段共聚物，其中所述內(nèi)酯均聚物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、或聚(D，L-丙交酯)，或其中所述內(nèi)酯共聚物包括統(tǒng)計或嵌段共聚物，其中所述統(tǒng)計或嵌段共聚物包括L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
23.根據(jù)權(quán)利要求2所述的涂層，其中所述醫(yī)用裝置是支架。
24.一種涂布醫(yī)用裝置的方法，包括以下步驟(a)將醫(yī)用裝置的表面與硅烷基活化試劑反應(yīng)以形成共價鍵合于所述醫(yī)用裝置表面上的聚合的硅烷衍生物，所述聚合的硅烷衍生物含有羥基或其它可以轉(zhuǎn)變成羥基的官能團(tuán)；(b)將步驟(a)中的所述裝置與至少一種內(nèi)酯單體在金屬催化劑的存在下反應(yīng)以形成內(nèi)酯聚合物，其通過原位接枝開環(huán)聚合共價鍵合于所述聚合的硅烷衍生物，其中所述開環(huán)聚合是由所述聚合的硅烷衍生物的官能團(tuán)所引發(fā)；以及(c)用聚合物溶液處理步驟(b)中的所述裝置并隨后脫除所述溶劑以沉積一層粘附于所述共價鍵合的內(nèi)酯聚合物層的聚合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述硅烷基活化試劑包括化學(xué)式為R1-Si(R2)3的化合物，其中R1獨(dú)立地選自取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳烷基、取代的雜芳基、以及取代的烷氧基，但須R1含有羥基或氨基、或能夠轉(zhuǎn)變成含有羥基或氨基的原子團(tuán)的官能團(tuán)；其中R2獨(dú)立地選自鹵基、可選取代的烷氧基、可選取代的芳氧基、可選取代的甲硅烷氧基、或可選取代的烷基，但須所有三個R2取代基不同時是取代的烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中步驟(c)被重復(fù)兩次或更多次以提供沉積在所述共價鍵合的內(nèi)酯聚合物上的多層聚合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其進(jìn)一步包括在所述沉積的聚合物頂部沉積隔離層或表層。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其進(jìn)一步包括在所述沉積的聚酯聚合物頂部沉積隔離層或表層。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述隔離層或表層包含內(nèi)酯聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述內(nèi)酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二噁烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、聚D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述隔離層或表層包括內(nèi)酯聚合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述內(nèi)酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二噁烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
33.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中沉積在所述鍵合的內(nèi)酯聚合物層上的聚合物包括兩個或更多聚合物亞表層。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述沉積的聚合物亞表層每一個獨(dú)立地包括內(nèi)酯聚合物，其中所述內(nèi)酯聚合物包括聚乙醇酸交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚對二烷酮、聚二氧庚烷酮、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯-D-丙交酯共聚物、L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-二烷酮共聚物、或丙交酯-二氧庚烷酮共聚物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述沉積的聚合物包含聚L-丙交酯或聚(D，L-丙交酯)。
36.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中步驟(c)的聚合物是通過噴涂進(jìn)行沉積。
37.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述沉積的聚合物包括生物活性劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述經(jīng)涂布的裝置在使用之前進(jìn)行消毒。
39.一種醫(yī)用裝置，其具有在醫(yī)用裝置的體液-接觸表面之上的涂層用于接觸血液、其它體液等，其中所述涂層包括共價固定在所述醫(yī)用裝置的體液-接觸表面上的聚合的表面-活化層，所述活化層含有羥基或氨基官能團(tuán)；經(jīng)過原位開環(huán)聚合共價鍵合于所述聚合的硅烷衍生物的官能團(tuán)上的內(nèi)酯聚合物；以及至少一種沉積在所述鍵合的內(nèi)酯聚合物層上的聚合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的裝置，其中所述涂層包括重量為約0.5％至約60％的一種或多種生物活性劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的裝置，其中所述涂層包括重量為約0.5％至約34％的一種或多種生物活性劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的裝置，其中所述生物活性劑為抗增生劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的裝置，其中所述生物活性劑為CDK2抑制劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的裝置，其中所述生物活性劑為抗炎類固醇。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的裝置，其中所述生物活性劑為地塞米松。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的裝置，其中所述醫(yī)用裝置為支架。
47.一種在哺乳動物中降低細(xì)胞增殖的方法，包括給所述哺乳動物提供醫(yī)用裝置，其具有在所述醫(yī)用裝置的體液-接觸表面之上的涂層用于接觸血液、其它體液等，其中所述涂層包括共價固定于所述醫(yī)用裝置的體液-接觸表面上的聚合的表面活化層，所述活化層含有羥基或氨基官能團(tuán)；經(jīng)過原位開環(huán)聚合共價鍵合于所述硅烷衍生物的內(nèi)酯聚合物；以及至少一種沉積在所述鍵合的內(nèi)酯聚合物層上的聚酯聚合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述裝置進(jìn)一步包括重量為約0.5％至約60％的一種或多種生物活性劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述醫(yī)用裝置為支架。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述生物活性劑為抗增生劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述生物活性劑為CDK2抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供涂層，其中表面可以通過將一種硅烷衍生物(A)共價鍵合在金屬表面上，將一種內(nèi)酯聚合物(B)通過原位開環(huán)聚合反應(yīng)共價鍵合在硅烷衍生物上，以及在鍵合的內(nèi)酯上沉積至少一層聚酯(C)來活化。生物活性劑可以與聚酯層一起沉積。這類涂層表面可以用于醫(yī)用裝置，尤其是支架。
文檔編號A61L33/00GK1633313SQ03803966
公開日2005年6月29日 申請日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月15日
發(fā)明者弗蘭蒂澤克·里帕切克, 莫妮卡·拉普奇科娃, 盧德卡·馬霍娃 申請人:Cv醫(yī)藥有限公司