專利名稱：阿托伐他汀半鈣脫溶劑的方法和基本上不含有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿托伐他汀半鈣(ATORVASTATIN)，并且更具體而言，涉及從阿托伐他汀半鈣溶劑化物和混合溶劑化物中除去有機(jī)溶劑，該溶劑化物和混合溶劑化物通過已知方法獲得，即，在阿托伐他汀半鈣及其特定晶型的制備中，使用有機(jī)溶劑與任選的水的混合物。
背景技術(shù)：
結(jié)晶是純化有機(jī)化合物的方便、有效的方法。結(jié)晶純化通常包括將不純物質(zhì)溶于溶劑中、通過過濾溶液除去不溶性雜質(zhì)，然后從溶液中沉淀預(yù)期化合物。大多數(shù)可溶性雜質(zhì)在化合物結(jié)晶時(shí)被排除在生長(zhǎng)的晶體之外。理想的情況是，可溶性雜質(zhì)留在溶液內(nèi)，并通過分離溶劑和洗滌晶體與晶體分開。
小有機(jī)分子類藥物的批量生產(chǎn)者試圖開發(fā)出最佳的結(jié)晶方法，并因而避免如色譜法的不太方便的純化方法。
用于結(jié)晶的溶劑的分子，其通常是小體積、低分子量的，結(jié)晶過程中有時(shí)混入晶體內(nèi)。大的、高度支化的分子尤其具有這種傾向。當(dāng)化合物(此后稱為“主體”化合物)分子與溶劑(或“客體”)共結(jié)晶時(shí)，得到的固體材料稱為“溶劑化物”。在某些溶劑化物中，主體化合物和客體的分子以固定化學(xué)計(jì)量比結(jié)合在晶體中。固態(tài)化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域的某些工作人員認(rèn)為術(shù)語“溶劑化物”專指主體對(duì)客體比例不可變的結(jié)晶。在此說明書中，該術(shù)語更廣義的使用，其在這些領(lǐng)域中被理解為指的是任何溶劑結(jié)合到晶格內(nèi)的結(jié)晶體。在某些溶劑化物中，主體化合物對(duì)客體化合物的比例是可變的。在這種溶劑化物中，結(jié)合入晶體的溶劑的量可以取決于用于得到材料的特定的結(jié)晶方法和材料保持的條件，例如溫度和壓力。溶劑化物可以是混合物。換言之，在晶體的晶格中可能含有多于一種的客體分子。尤其是對(duì)于本發(fā)明，晶體可以是水(即水合物)和有機(jī)溶劑的溶劑化物。
根據(jù)與本發(fā)明有關(guān)的其它相關(guān)背景資料，阿托伐他汀是([R-(R*，R*)]-2(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的俗名。阿托伐他汀有助于心臟病人降低低密度脂蛋白水平。阿托伐他汀可以以半鈣鹽形式安全地口服給藥。經(jīng)美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)的用于醫(yī)藥用途的阿托伐他汀半鈣的晶型是三水合物。
盡管由于環(huán)境原因，化學(xué)藥品制造商通常愿意在水中完成化學(xué)合成，然而僅僅使用水中進(jìn)行的反應(yīng)，至今仍未合成和結(jié)晶出阿托伐他汀。當(dāng)在純水溶劑中不能實(shí)施合成時(shí)，低級(jí)醇溶劑是一種有利的替代物，因?yàn)樗鼈兡軌蛉芙獠蝗苡谒牡蜆O性物質(zhì)，毒性比許多其它有機(jī)溶劑低，成本低并且在水中的溶解度高，從而可以，通過使醇和水的比例在較寬的范圍內(nèi)變化，連續(xù)改變?nèi)軇w系的性能。
美國(guó)專利5,273,995中公開了阿托伐他汀半鈣的制備，其中阿托伐他汀內(nèi)酯溶于甲醇和水的混合物中。稍微少于當(dāng)量的氫氧化鈉加入到溶液中，直到通過高效液相色譜(HPLC)測(cè)定內(nèi)酯已經(jīng)被打開。然后在升溫下加入等量或稍微過量的氯化鈣二水合物(CaCl2·2H2O)，完成加入后，通過冷卻溶液得到阿托伐他汀鈣沉淀。
美國(guó)專利5,298,627中公開了制備阿托伐他汀半鈣的另一種方法。首先，在甲醇和水混合物中，用氫氧化鈉處理酰胺，無須分離內(nèi)酯中間體就可以由阿托伐他汀的N，N-二苯基酰胺類似物生成阿托伐他汀鈉。經(jīng)過后處理，得到含有甲醇和阿托伐他汀鈉的水層。然后在室溫下向此水層中加入乙酸鈣(Ca(OAc)2)的水溶液，再通過冷卻沉淀出半鈣鹽。
美國(guó)專利5,969,156中公開了阿托伐他汀半鈣晶型I、II和III。根據(jù)專利‘156中的三個(gè)實(shí)施例，這些晶型中的每個(gè)都得自甲醇和水的溶液。實(shí)施例1中，用乙酸鈣半水化合物的水溶液處理阿托伐他汀鈉在甲醇和水混合物中的溶液。加入I型晶體作為晶種，在51-57℃加熱至少10分鐘，然后冷卻到15-40℃，濾出沉淀并用乙醇和水洗滌，并在60-70℃于真空干燥4天以形成“晶型I的阿托伐他汀”(估計(jì)為半鈣鹽)。實(shí)施例2中描述了，通過將晶型I懸浮在甲醇和水的混合物中產(chǎn)生了晶型II。實(shí)施例3中描述了，通過大體上按照生成晶型I的步驟，只不過有一些變化而產(chǎn)生了晶型IV。晶型IV也可以通過從甲醇和水的混合物中沉淀得到。
美國(guó)專利6,121,641中公開了阿托伐他汀半鈣鹽晶型III，根據(jù)專利‘461中實(shí)施例3，其可以通過使阿托伐他汀半鈣鹽晶型II在95％的相對(duì)濕度下暴露11天制得。
共同轉(zhuǎn)讓的同時(shí)待審美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0183378公開了阿托伐他汀半鈣鹽的晶型VI、VIII-XII。通過使阿托伐他汀半鈣與水和低級(jí)醇的混合物接觸，可以得到這些晶體中的一些晶型，其它晶型可以通過其它方法得到。尤其是阿托伐他汀半鈣的晶型VI可以從丙酮和水的混合物制得。通過用乙醇，優(yōu)選用低水分含量的無水乙醇處理某些阿托伐他汀半鈣多晶型物得到了阿托伐他汀半鈣晶型VII。
在受控條件下通過各種方法制備了阿托伐他汀半鈣晶型VIII，其中包括將阿托伐他汀半鈣與低級(jí)醇和水的混合物接觸。根據(jù)我們掌握的檢測(cè)結(jié)果，晶型VIII產(chǎn)生的粉末X射線粉末衍射圖案的2θ峰值為6.9、9.3、9.6、16.3、17.1、19.2、20.0、21.6、22.4、23.9、24.7、25.6和26.5±0.2度。晶型VIII具有單斜晶胞，晶格尺寸為a＝18.55-18.7、b＝5.52-5.53、c＝31.0-31.2，并且a和c軸之間的角β為97.5-99.5°。晶型VIII產(chǎn)生固態(tài)交叉極化/魔角旋轉(zhuǎn)(“CP/MAS”)13C核磁共振譜，共振的位移位置約為17.8、20.0、24.8、25.2、26.1、40.3、40.8、41.5、43.4、44.1、46.1、70.8、73.3、114.1、116.0、119.5、120.1、121.8、122.8、126.6、128.8、129.2、134.2、135.1、137.0、138.3、139.8、159.8、166.4、178.8、186.5ppm。由于需要外標(biāo)，難于得到具有可再現(xiàn)化學(xué)位移的CP/MAS13C核磁共振譜?；瘜W(xué)位移差值沒有受到這種困擾。對(duì)于阿托伐他汀半鈣晶型VIII，最低ppm共振與其它共振的位移差是2.2、7.0、7.4、8.3、22.5、23.0、23.7、25.6、26.3、28.3、53.0、55.5、96.3、98.2、101.7、102.3、104.0、105.0、108.8、111.0、111.4、116.4、117.3、119.2、120.5、122.0、142.0、148.6、161.0和168.7ppm。
此外，根據(jù)申請(qǐng)‘378，阿托伐他汀半鈣晶型IX可以自阿托伐他汀半鈣與含有低級(jí)醇和水的稀釋劑的非均質(zhì)混合物得到。阿托伐他汀半鈣晶型X可以通過從乙醇和水的混合物中再沉淀阿托伐他汀半鈣的某些晶型制備。阿托伐他汀半鈣晶型XI得自阿托伐他汀半鈣和異丙醇形成的凝膠。阿托伐他汀半鈣晶型XII通過阿托伐他汀前體在水溶液中進(jìn)行官能團(tuán)去保護(hù)得到。
因此應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到水和有機(jī)溶劑尤其是低級(jí)醇的混合物被廣泛用于制備阿托伐他汀以及以其半鈣鹽的形式分離。當(dāng)如專利‘995、‘627和‘156以及申請(qǐng)‘378中所教導(dǎo)的將阿托伐他汀半鈣從水和低級(jí)醇的混合物中結(jié)晶時(shí)，其傾向于與水和低級(jí)醇生成混合溶劑化物。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從含有低級(jí)醇，例如甲醇、乙醇和丁-1-醇的溶劑體系中得到的阿托伐他汀半鈣，在其晶體結(jié)構(gòu)中可以含有約1％-約5％重量的醇。
可以通過對(duì)一些溶劑化物加熱和/或?qū)⑵浞胖迷诒３纸^對(duì)真空的容器中對(duì)其進(jìn)行去溶劑化。依據(jù)主體分子和材料的粒徑，通過加熱和/或使用真空，溶劑的釋放可能是容易地，也可能是無效地，或介于兩者之間。在許多情況下，去溶劑化需要加熱到一定溫度，其對(duì)產(chǎn)品的化學(xué)和物理質(zhì)量均產(chǎn)生有害作用(對(duì)于阿托伐他汀半鈣的情形)。此外，當(dāng)原材料是混合溶劑化物并且預(yù)期產(chǎn)品是最初存在的一種溶劑分子的溶劑化物時(shí)，加熱和/或暴露于真空必須成功地只選擇性除去不需要的溶劑。
加熱和減壓不起作用時(shí)，有時(shí)更特別的方法會(huì)成功地從混合溶劑化物中除去不希望的溶劑分子。美國(guó)專利6,080,759中公開了一種通過用水置換的方法從(-)-trans-4(4′-氟苯基)-3-(3′，4′-亞甲二氧基苯氧基甲基)-哌啶(帕羅西汀鹽酸鹽)中除去有機(jī)溶劑的方法。在專利‘759的實(shí)施例中，將含有多種有機(jī)溶劑中任意一種的帕羅西汀鹽酸鹽在液態(tài)水中攪拌以減少有機(jī)溶劑的量。例如在實(shí)施例1中，含有13％丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽在燒杯中與水?dāng)嚢?0分鐘然后分離并干燥。這引起了帕羅西汀鹽酸鹽以無水的A型的形式重結(jié)晶。由于實(shí)施例表明可以通過該方法將帕羅西汀的多種有機(jī)溶劑去溶劑化，因此專利‘759中用液態(tài)水置換的方法看來對(duì)帕羅西汀鹽酸鹽具有普遍適用性。然而，一種可用于從一種主體化合物晶體中除去多種溶劑的通用方法未必意味著其可以適用于不同的主體化合物。實(shí)際上在對(duì)晶體的研究中，使用材料得到的結(jié)果常常是反直覺的。例如美國(guó)專利6,002,011中公開了一種苯并咪唑醇化物脫溶劑的方法，包括形成該溶劑化物在水中的懸浮液。最終產(chǎn)物不僅基本上不含有醇，也基本上不含有水。如另外一個(gè)實(shí)施例中，從含不到1％水的極性溶劑中沉淀出水合物形式的醋酸可的松。然而，增加水量超過1％有利于無水醋酸可的松的形成。參見Carless，J.E.等，J.Pharm.&Pharmacol.1966，18，190S-197S。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)使阿托伐他汀半鈣溶劑化物及混合溶劑化物脫除該有機(jī)組分的有機(jī)溶劑和水的方法。
發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明提供了一種從含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣結(jié)晶中除去有機(jī)溶劑的方法。在本發(fā)明的一個(gè)方法中，通過將結(jié)晶暴露在水汽中而用水置換有機(jī)溶劑。在此置換法的一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣暴露于被水飽和的室溫空氣中，直到有機(jī)溶劑的含量約50ppm或更少。本發(fā)明也提供了一種在氣流中將結(jié)晶流態(tài)化而從阿托伐他汀半鈣結(jié)晶中除去有機(jī)溶劑的溫和熱處理法。
第二方面，本發(fā)明提供了基本上不含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣。通過實(shí)施此處公開的方法，當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，可以得到有機(jī)溶劑含量1％或更少，及有機(jī)溶劑含量約0.5％或更少，甚至約50ppm或更少的阿托伐他汀半鈣和其水合物。
另外本發(fā)明提供了含有基本上不含有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣的藥物組合物和劑型，以及通過服用藥該組合物和劑型降低患者低密度脂蛋白水平的方法。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示含有溶劑化乙醇的阿托伐他汀半鈣晶型VIII的固態(tài)CP/MAS13C核磁共振譜的0-60ppm區(qū)域。
圖2表示與得到圖1的核磁共振譜的樣品同一批的阿托伐他汀半鈣晶型VIII樣品的固態(tài)CP/MAS13C核磁共振譜的0-60ppm區(qū)域。在測(cè)得波譜之前，將樣品在100％濕度的空氣中暴露18天。將該波譜的15.9ppm和57.4ppm區(qū)域與圖1中波譜比較，表明有效除去了乙醇。
圖3表示最初含有乙醇的阿托伐他汀半鈣晶型VIII和根據(jù)本發(fā)明的方法除去乙醇之前和之后的阿托伐他汀半鈣晶型VIII的X射線粉末衍射圖案。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種從結(jié)晶阿托伐他汀半鈣中除去有機(jī)溶劑的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種從結(jié)晶阿托伐他汀半鈣的混合溶劑化物中選擇性地除去有機(jī)溶劑而不出現(xiàn)阿托伐他汀的明顯分解的方法。阿托伐他汀半鈣從有機(jī)溶劑和水的混合物中結(jié)晶出來產(chǎn)生這些混合溶劑化物。本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)是基于我們的下述發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀半鈣的溶劑化物和混合溶劑化物與水汽在濕度充足的氣氛下接觸，基本上除去了有機(jī)溶劑，剩下基本上純的阿托伐他汀半鈣水合物。
因而本發(fā)明提供了一種含有有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣脫溶劑的方法。本發(fā)明還提供了一種從阿托伐他汀半鈣混合溶劑化物中選擇性地脫除溶劑的方法。這些溶劑化物是此說明書前面所述的用于生產(chǎn)阿托伐他汀半鈣和其特定晶型的已知方法的產(chǎn)物。美國(guó)專利5,273,995和5,298,627公開了制備阿托伐他汀和阿托伐他汀半鈣的方法，其全文引用于此處。美國(guó)專利5,298,627、5,969,156和美國(guó)專利申請(qǐng)公開文本2002/0183378公開了阿托伐他汀半鈣的特定晶型及其制備方法，其全文也引用于此處。
有機(jī)溶劑是在25℃時(shí)為液體的含至少一個(gè)碳原子的分子。通過本發(fā)明的脫溶劑方法能夠從混合溶劑化物中除去的有機(jī)溶劑的例子包括醇，例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇和2-甲基丙-1-醇；醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二烷基酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮，例如丙酮和丁酮；二烷基亞砜，例如二甲基亞砜，等等。
根據(jù)本發(fā)明的方法，以任何已知或有待于發(fā)現(xiàn)的結(jié)晶多晶型物的形式提供阿托伐他汀半鈣溶劑化物或混合溶劑化物作為起始物料。優(yōu)選的起始物料是阿托伐他汀半鈣晶型III-XII，尤其優(yōu)選晶型VIII和XI。起始物料在容器中與水汽接觸，該容器內(nèi)部含有的水汽的相對(duì)濕度比容器外部當(dāng)?shù)乜諝獾南鄬?duì)濕度更高。保持接觸一段時(shí)間，足以使基本上所有的有機(jī)溶劑從起始物料中除去。如此形成的產(chǎn)物是基本上不含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣或其水合物，然后從容器中回收。當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的優(yōu)選方案時(shí)，回收得到的阿托伐他汀半鈣含有約1％或更少的有機(jī)溶劑，優(yōu)選約0.5％或更少，甚至約50ppm或更少(ppm＝105×(wt.％))。產(chǎn)物可以直接用于制備藥劑，或者其也可以進(jìn)行進(jìn)一步加工，例如造粒、研磨等。
在本方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，阿托伐他汀半鈣的混合溶劑化物在內(nèi)部相對(duì)濕度保持約60-約100％的容器中與水汽接觸。作為空氣中水分含量的量度的相對(duì)濕度隨溫度而變。本發(fā)明的方法優(yōu)選在約20-約100℃進(jìn)行，更優(yōu)選約40-約60℃。通過在本發(fā)明優(yōu)選的濕度和溫度范圍實(shí)施本發(fā)明，在僅僅6小時(shí)到幾天的時(shí)間內(nèi)，有機(jī)溶劑的含量可以降低到幾個(gè)ppm。有機(jī)溶劑的最終含量將取決于需要除去的有機(jī)溶劑及選定的相對(duì)濕度、溫度和接觸時(shí)間。
在置換法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合溶劑化物在25±3℃、在水飽和(100％RH)的空氣中與水汽接觸約4-約18天。在此條件下，初始的2.5％乙醇雜質(zhì)含量可以降低到不到50ppm。
該方法的效果可以通過幾種分析方法充分評(píng)價(jià)。實(shí)施例1使用了阿托伐他汀半鈣的晶型VIII。圖1表示起始物料的固態(tài)13C CP/MAS核磁共振譜的相關(guān)區(qū)域。觀察到在15.9ppm和57.4ppm化學(xué)位移處乙醇CH3CH2OH和CH3CH2OH碳原子的共振。如圖2所示將起始物料在100％相對(duì)濕度的空氣中于室溫下存放18小時(shí)后，結(jié)晶中乙醇的含量減少到低于檢測(cè)極限。
在實(shí)施例1-3中，經(jīng)過去溶劑工藝之后，使用頂空技術(shù)(如下所述)通過氣相色譜法測(cè)量留在結(jié)晶中有機(jī)溶劑的量。在實(shí)施例2和4中，通過氣相色譜法不能從產(chǎn)物中檢測(cè)到乙醇。此技術(shù)方法的檢測(cè)極限是約50ppm。
值得注意的是，利用本方法將結(jié)晶脫溶劑未必會(huì)在結(jié)晶中產(chǎn)生多晶型變換。例如在實(shí)施例3中，將含有3重量％乙醇的阿托伐他汀半鈣晶型VIII脫溶劑。記錄晶型VIII脫溶劑前后的PXRD譜。PXRD譜類似特定晶型的指紋?；旧蠜]有兩個(gè)是相同的，因此與其它方法，例如紅外線光譜法相比PXRD更充分地為多晶形的鑒定提供證據(jù)。參考圖3，比較阿托伐他汀半鈣晶型VIII脫溶劑前后的PXRD圖像，清楚地表明起始物料和產(chǎn)品具有相同的晶體結(jié)構(gòu)。將此結(jié)果與美國(guó)專利6,121,461實(shí)施例3(其中阿托伐他汀半鈣晶型II通過暴露在95％的相對(duì)濕度下變成晶型III)中得到的結(jié)果對(duì)照。專利‘461的圖1與專利‘156中的圖2的比較表明晶型II和晶型III是不同的。所以，出乎意料的是，將阿托伐他汀半鈣晶型VIII、IX或其它晶型在本發(fā)明的條件下與水汽相接觸沒有導(dǎo)致變換成晶型IV。由于使用代表性的阿托伐他汀半鈣多晶型物時(shí)，本發(fā)明的方法已經(jīng)證明是有效的，且不引起多晶形轉(zhuǎn)變，因此該方法被認(rèn)為普遍適用于所有晶型的阿托伐他汀半鈣，晶型II是一特殊情況，其中起始物料在潮濕空氣下發(fā)生多晶型變換。
由于無須隨后除去過量的置換溶劑(例如通過過濾)，蒸汽交換法是方便的。值得注意的是，當(dāng)含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣與液態(tài)水接觸時(shí)不發(fā)生有機(jī)溶劑與水的交換。即便發(fā)生，結(jié)晶在水中漿化將需要如過濾和干燥等后續(xù)操作，其中總會(huì)伴隨物料損失。此外，雖然用于使病人內(nèi)服的化合物成漿的水必須是非常純的，但由于蒸發(fā)起著使水純化的作用，因此普通的自來水就可以用來產(chǎn)生水氣。
從阿托伐他汀半鈣的溶劑化物或混合溶劑化物中除去有機(jī)溶劑的目的還已經(jīng)通過我們發(fā)現(xiàn)的熱處理方法實(shí)現(xiàn)，其與傳統(tǒng)的熱處理方法相比使用溫和的條件并需要較短的時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的熱處理方法，阿托伐他汀半鈣的水/有機(jī)混合溶劑化物在有效釋放出有機(jī)溶劑的條件下在氣流中流態(tài)化。流化床法對(duì)于任何阿托伐他汀半鈣的水/有機(jī)混合溶劑化物的選擇性脫溶劑均有效。結(jié)晶阿托伐他汀半鈣，例如晶型VIII和晶型IX是尤其優(yōu)選的起始物料，但任何晶型的水/有機(jī)混合溶劑化物都是合適的起始物料。
用于顆粒材料流化床干燥的設(shè)備是市場(chǎng)上可買到的并且已經(jīng)公開。例如參見美國(guó)專利4,444,129和4,624,058的說明書，其全文引用于此作為參考。流化床干燥器以通常的原理工作。需要干燥的物料放在位于腔內(nèi)的有孔的、通常平坦或碗狀的支架上。熱氣體從有孔支架的下面引入腔內(nèi)，然后通過開孔穿過需要干燥的材料。熱氣流穿過料層使其“流態(tài)化”，或換言之，使顆粒在重力和熱氣體的向上運(yùn)動(dòng)之間保持連續(xù)動(dòng)態(tài)平衡。熱氣體最終在頂部排出腔。對(duì)于本發(fā)明的方法，流化床干燥器具有下列工作參數(shù)進(jìn)口氣體溫度和穿過流化床的氣體流量。
用于加熱干燥阿托伐他汀半鈣的進(jìn)口氣體流優(yōu)選以足以使結(jié)晶流態(tài)化的速率供應(yīng)到結(jié)晶床的下面，所述流率隨設(shè)備而變，但本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定。進(jìn)口氣體溫度優(yōu)選約30℃-約70℃，更優(yōu)選約40℃-約60℃。在有效的流態(tài)化且氣流溫度在優(yōu)選范圍內(nèi)時(shí)，含有約3-5％乙醇的阿托伐他汀半鈣在約6-8小時(shí)內(nèi)可以使溶劑脫至約0.2％或更少。含有丁-1-醇的阿托伐他汀半鈣需要更多時(shí)間，通常24小時(shí)以上是足夠的。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供除晶型I之外的基本上不含有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣及其水合物。優(yōu)選的水合物是含有4.5±1重量％水和少于約2重量％有機(jī)溶劑的三水合物，更優(yōu)選不到約1重量％有機(jī)溶劑，最優(yōu)選不到約50ppm的有機(jī)溶劑。通過發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的脫溶劑方法(其產(chǎn)生具有如此低的有機(jī)溶劑含量的阿托伐他汀半鈣)，本發(fā)明的第二個(gè)目的已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明基本上純的阿托伐他汀半鈣水合物可用于抑制哺乳動(dòng)物患者，尤其是人的HMG-CoA還原酶和降低低密度脂蛋白含量。為了達(dá)到上述目的，其可以制成人或動(dòng)物服用的各種組合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有基本上純的阿托伐他汀半鈣或其混合物。除了活性組分，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種賦形劑。出于多種目的向組合物中加入賦形劑。
稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，并能使含有該組合物的藥物劑型更易于病人和護(hù)理人員使用。用于固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(如Avicel)、微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨糖醇和滑石。
壓制成片劑劑型的固體組合物可以含有賦形劑，其作用包括促進(jìn)有效成分和其它賦形劑在壓制后結(jié)合。用于固態(tài)藥物組合物的粘合劑包括如阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(如卡巴浦爾)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如Methocel)、液狀葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon、Plasdone)、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
壓制的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可以通過向組合物中加入崩解劑增加。崩解劑包括例如海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀(一種離子交換樹脂)、粉末纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑以提高未壓制的固體組合物的流動(dòng)性并提高劑量的準(zhǔn)確性?？梢云鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括例如膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石和磷酸三鈣。
當(dāng)通過壓制粉狀組合物制成例如片劑的劑型時(shí)，組合物可由沖壓機(jī)和型板壓縮。一些賦形劑和有效成分具有粘附在沖壓機(jī)和型板表面的傾向，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物具有凹陷或其它表面瑕疵。向組合物中加入潤(rùn)滑劑可以減少組合物對(duì)型板的附著，并且使組合物易于從型板脫離。潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六/十八酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月硅醇硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
矯味劑和增香劑使劑型對(duì)于患者更加適口?？梢杂糜诒景l(fā)明組合物劑型的通常的矯味劑和增香劑包括例如麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
固體和液體組合物還可以使用任何藥物可接受的著色劑染色以改進(jìn)其外觀和/或使病人容易識(shí)別產(chǎn)品和單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥物組合物中，基本上純的阿托伐他汀半鈣和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮在液體載體中，例如水、植物油、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液體藥物組合物中可以含有乳化劑，使有效成分或其它不溶于液體載體的賦形劑均勻分散在組合物中?？梢杂糜诒景l(fā)明液體組合物的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、角叉菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和鯨蠟醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物還可以含有增粘劑以改善產(chǎn)物的口感和/或涂敷在胃腸道的內(nèi)層。這些增粘劑包括例如阿拉伯膠、海藻酸，皂土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠，瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、異丙二醇碳酸酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉、淀粉，黃蓍膠和黃原膠。
可以加入甜味劑以改進(jìn)味道，例如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖醇和轉(zhuǎn)化糖。
可以以攝入安全的水平加入防腐劑和螫合劑以改善貯藏穩(wěn)定性，例如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸。
根據(jù)本發(fā)明的液體組合物還可以含有緩沖劑，例如guconic acid、乳酸、檸檬酸或乙酸、sodium guconic、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
制劑工作者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并考慮到本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)程序和參照工作可以容易地確定選用的賦形劑及其使用的量。
本發(fā)明的固體組合物包括粉劑、粒劑、聚集劑或壓制的組合物。制劑包括適于經(jīng)口服、口含、直腸、非腸道(經(jīng)皮下、肌肉注射和靜脈注射)、吸入和眼睛給藥的制劑。雖然在任何給定情形下最合適的給藥途徑依賴于所治療病癥的特性和嚴(yán)重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。制劑可以方便地制成單位劑型，也可以以藥物領(lǐng)域任何公知的方法制備。
劑型包括固體劑型，例如片劑、粉劑、膠囊、栓劑、小袋、錠劑和菱形糖錠，以及液體糖漿、懸浮液和酏劑。
本發(fā)明的一種劑型是含有組合物的膠囊，優(yōu)選含有本發(fā)明的粉狀或粒狀固體組合物，具有硬殼或軟殼。殼可以用明膠制成，并任選含有增塑劑(如甘油和山梨糖醇)和遮光劑或著色劑。
可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法將有效成分和賦形劑配制成組合物和劑型。
用于片劑或膠囊的組合物可以通過濕式造粒制備。在濕式造粒中，部分或所有粉末形式的有效成分和賦形劑混合，然后在液體(一般為水)的存在下進(jìn)一步混合，這樣使粉末聚集成顆粒。顆粒經(jīng)過篩選和/或研磨、干燥，然后篩選和/或研磨到所需粒徑。顆粒然后可以制成片劑，或在制成片劑之前加入其它賦形劑，例如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。
片劑組合物通常可以通過干混合制備。例如活性組分和賦形劑的摻混組合物可以壓制成塊狀或薄片，然后粉碎成壓實(shí)的顆粒。壓實(shí)的顆粒隨后可以壓制成片劑。
作為干法成粒的代替，可以使用直接加壓工藝將摻混組合物直接壓制成致密的劑型。直接加壓可以產(chǎn)生更均勻的沒有顆粒的片劑。特別適于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、二水合磷酸氫鈣和膠態(tài)二氧化硅。這些和其它賦形劑在直接壓片中的合理使用是本領(lǐng)域熟悉直接壓片制劑方法的技術(shù)人員所公知的。
本發(fā)明的膠囊填料可以含有針對(duì)壓片所述的任何上述混合物和顆粒，只是其不進(jìn)行最終的壓片步驟。
膠囊劑、片劑和錠劑以及其它單位劑型的劑量水平優(yōu)選為含有約10-約80mg基本上純的阿托伐他汀半鈣水合物。根據(jù)需要也可以以其它劑型給藥。
已經(jīng)參照優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，本發(fā)明將以隨后的實(shí)施例進(jìn)一步說明。這些實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明，而并不意圖以任何方式限制由實(shí)施例后面的權(quán)利要求定義的本發(fā)明。
實(shí)施例方法在以下實(shí)施例中，已經(jīng)經(jīng)過本發(fā)明脫溶劑處理的阿托伐他汀半鈣結(jié)晶中的有機(jī)溶劑含量使用頂空技術(shù)進(jìn)行氣相色譜法分析。樣品溶于二甲亞砜以形成100mg ml-1的溶液。使用Hewlett Packard HP-5890和HP-6890氣相色譜儀。色譜儀裝有包含中極性USP G43固定相或其等效物和高極性PEG固定相的大口徑柱。每個(gè)都具有FID檢測(cè)器和Combi Pal-CTC分析氣體注入系統(tǒng)或Hewlett Packard7694加壓/回路系統(tǒng)。
室溫下在裝有BL-4CP/MAS探頭和高分辨率/高效固體1H前置放大器的Bruker DMX-500數(shù)字FT NMR分光計(jì)上于125.76MHz得到固態(tài)13C CP/MASNMR光譜。樣品置于4mm氧化鋯轉(zhuǎn)子上并以5.0kHz旋轉(zhuǎn)，并使用SELTICS脈沖序列從光譜中除去自旋邊帶。
通過本領(lǐng)域已知的方法使用常規(guī)的銅輻射在裝有固態(tài)監(jiān)測(cè)器的X′TRA型SCINTAG粉末X-射線衍射儀上進(jìn)行PXRD分析。使用λ＝1.4518的銅輻射。測(cè)量范圍是2-40°2θ。掃描速率為3°min-1。
實(shí)施例1從乙醇和水的混合物中重結(jié)晶得到的阿托伐他汀半鈣晶型VIII(500mg)用作起始物料。起始物料含有2.5重量％的乙醇。將起始物料覆蓋在4cm直徑圓盤平坦的頂面上。將圓盤在室溫下相對(duì)濕度維持在100％的容器中放置18天。收集阿托伐他汀半鈣并使用頂空技術(shù)通過氣相色譜法測(cè)量其乙醇含量。發(fā)現(xiàn)乙醇含量不到50ppm。
實(shí)施例2從乙醇和水的混合物中重結(jié)晶得到的阿托伐他汀半鈣晶型VIII(500mg)用作起始物料。該起始物料含有2.5重量％的乙醇。將起始物料覆蓋在4cm直徑圓盤平坦的頂面上。將圓盤在室溫下相對(duì)濕度維持在100％的容器中放置4天。收集阿托伐他汀半鈣并使用頂空技術(shù)通過氣相色譜法測(cè)量其乙醇含量。沒有檢測(cè)到乙醇。
實(shí)施例3含有3％乙醇的阿托伐他汀半鈣晶型VIII(30g)在裝有攪拌器的真空容器中，于潮濕空氣中在40℃混合5小時(shí)。為了使空氣潮濕，使水蒸汽流過含有阿托伐他汀半鈣的容器。所得阿托伐他汀半鈣晶型VIII含有0.7％的乙醇。
實(shí)施例4
含有約50重量％水的阿托伐他汀半鈣晶型VIII(18g)在流化床干燥器中在60℃懸浮7小時(shí)，以得到阿托伐他汀半鈣晶型VIII，用頂空技術(shù)通過氣相色譜法檢測(cè)不到其中剩余乙醇的濃度水平。
實(shí)施例5含有約3％乙醇的阿托伐他汀半鈣晶型VIII(50g)在流化床干燥器中于40℃懸浮6小時(shí)，以得到剩余乙醇含量為0.2％和水含量為3.1％的化學(xué)純的阿托伐他汀半鈣晶型VIII。
實(shí)施例6含有約4.5重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半鈣晶型IX(12g)在流化床干燥器中在55℃懸浮24小時(shí)，以得到含約1.5重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半鈣晶型IX。
實(shí)施例7含有約5.5重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半鈣晶型IX(12g)在流化床干燥器中在50℃懸浮6小時(shí)，以得到含約3.8重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半鈣晶型IX。
已經(jīng)根據(jù)一些優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，并結(jié)合實(shí)施例對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步舉例說明，雖然本發(fā)明未明確說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的教導(dǎo)和啟發(fā)下會(huì)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明方法的替代與等價(jià)物。這些替代和等價(jià)物沒有離開本發(fā)明的精神，是在隨后權(quán)利要求定義的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種從阿托伐他汀半鈣溶劑化物中脫溶劑的方法，包括a)提供一種結(jié)晶阿托伐他汀半鈣的溶劑化物，其中溶劑化物中含有有機(jī)溶劑，b)在容器內(nèi)使溶劑化物與水汽接觸，該容器內(nèi)部保持比容器外部更高的相對(duì)濕度，和c)回收基本上不含有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣。
2.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑化物中含有約1-約5重量％的有機(jī)溶劑。
3.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑化物中含有約5重量％或更少的水。
4.權(quán)利要求1的方法，其中有機(jī)溶劑選自于醇、醚、N，N-二烷基酰胺、酮和二烷基亞砜。
5.權(quán)利要求4的方法，其中有機(jī)溶劑選自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇、乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮和二甲基亞砜。
6.權(quán)利要求4的方法，其中有機(jī)溶劑為C1-C6的低級(jí)醇。
7.權(quán)利要求6的方法，其中C1-C6的低級(jí)醇選自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇。
8.權(quán)利要求1的方法，其中空氣中的水汽為約60％-約100％的相對(duì)濕度。
9.權(quán)利要求1的方法，其中基本上不含有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣含約1重量％或更少的有機(jī)溶劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中基本上不含有機(jī)溶劑的阿托伐他汀含約50ppm或更少的有機(jī)溶劑。
11.權(quán)利要求1的方法，其中基本上不含有機(jī)溶劑的阿托伐他汀為阿托伐他汀半鈣三水合物。
12.權(quán)利要求1的方法，其中作為特定晶型提供的混合溶劑化物與基本上不含有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣是相同的晶型。
13.權(quán)利要求12的方法，其中阿托伐他汀半鈣的晶型是除阿托伐他汀半鈣晶型II之外的晶型。
14.權(quán)利要求13的方法，其中晶型選自于阿托伐他汀半鈣晶型I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和其混合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中晶型是阿托伐他汀半鈣晶型VIII。
16.權(quán)利要求15的方法，其中晶型是阿托伐他汀半鈣晶型IX。
17.通過權(quán)利要求1中的方法制備的含有1重量％或更少有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣。
18.通過權(quán)利要求1中的方法制備的含有0.5重量％或更少有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣。
19.一種從阿托伐他汀半鈣混合溶劑化物中選擇性脫溶劑的方法，包括a)提供一種結(jié)晶阿托伐他汀半鈣的混合溶劑化物，其中混合溶劑化物中含有水和有機(jī)溶劑，b)在容器內(nèi)使混合溶劑化物與水汽接觸，該容器內(nèi)部保持比容器外部更高的相對(duì)濕度，和c)回收基本上不含有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣水合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中作為特定晶型提供的混合溶劑化物與基本上不含有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣是相同的晶型。
21.權(quán)利要求20的方法，其中阿托伐他汀半鈣的晶型是除阿托伐他汀半鈣晶型II之外的晶型。
22.權(quán)利要求21的方法，其中晶型選自于阿托伐他汀半鈣晶型I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和其混合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中晶型是阿托伐他汀半鈣晶型VIII。
24.權(quán)利要求22的方法，其中晶型是阿托伐他汀半鈣晶型IX。
25.權(quán)利要求19的方法，其中按重量計(jì)，混合溶劑化物中所含水量大于有機(jī)溶劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中混合溶劑化物中含有約1-約4重量％的有機(jī)溶劑。
27.權(quán)利要求19的方法，其中混合溶劑中含有5重量％或更少的水。
28.權(quán)利要求19的方法，其中有機(jī)溶劑選自于醇、醚、N，N-二烷基酰胺、酮和二烷基亞砜。
29.權(quán)利要求28的方法，其中有機(jī)溶劑選自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇、乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮和二甲基亞砜。
30.權(quán)利要求28的方法，其中有機(jī)溶劑為C1-C6的低級(jí)醇。
31.權(quán)利要求30的方法，其中有機(jī)溶劑選自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇。
32.權(quán)利要求19的方法，其中更高的濕度為約40％-約100％相對(duì)濕度。
33.權(quán)利要求32的方法，其中在接觸時(shí)容器中的溫度維持在約20℃-約100℃。
34.權(quán)利要求33的方法，其中回收在接觸開始后約6小時(shí)-約20天進(jìn)行。
35.權(quán)利要求19的方法，其中基本上不含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣水合物中含有約1重量％或更少的有機(jī)溶劑。
36.權(quán)利要求35的方法，其中基本上不含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣水合物中以重量計(jì)含有約50ppm或更少的有機(jī)溶劑。
37.權(quán)利要求19的方法，其中基本上不含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣水合物為阿托伐他汀半鈣三水合物。
38.通過權(quán)利要求19中的方法制備的含有1％或更少有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣。
39.含有50ppm或更少有機(jī)溶劑的權(quán)利要求38的阿托伐他汀半鈣。
40.一種用于阿托伐他汀半鈣溶劑化物脫溶劑的方法，包括a)提供一種阿托伐他汀半鈣的溶劑化物，其中溶劑化物中含有有機(jī)溶劑，b)用氣流使溶劑化物流態(tài)化，和c)回收含1％或更少有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣。
41.一種用于阿托伐他汀半鈣混合溶劑化物脫溶劑的方法，包括a)提供一種阿托伐他汀半鈣的混合溶劑化物，其中溶劑化物中含有水和有機(jī)溶劑，b)用氣流使溶劑化物流態(tài)化，和c)回收含1％或更少有機(jī)溶劑的基本上純的阿托伐他汀半鈣。
42.權(quán)利要求41的方法，其中提供的混合溶劑化物是阿托伐他汀半鈣晶型VIII，而且基本上不含有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣是晶型VIII。
43.權(quán)利要求41的方法，其中提供的混合溶劑化物是阿托伐他汀半鈣晶型IX，而且基本上不含有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣是晶型IX。
44.權(quán)利要求41的方法，其中有機(jī)溶劑選自于醇、醚、N，N-二烷基酰胺、酮和二烷基亞砜。
45.權(quán)利要求44的方法，其中有機(jī)溶劑選自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇、二乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N□-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮和二甲基亞砜。
46.權(quán)利要求44的方法，其中有機(jī)溶劑為C1-C6的低級(jí)醇。
47.權(quán)利要求46的方法，其中有機(jī)溶劑選自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇。
48.權(quán)利要求41的方法，其中氣流具有約40℃-60℃的溫度。
49.根據(jù)權(quán)利要求41的方法制備的基本上不含有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣水合物。
50.含有1％或更少有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣水合物。
51.權(quán)利要求50的含有50ppm或更少有機(jī)溶劑的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣水合物。
52.含有權(quán)利要求50中結(jié)晶阿托伐他汀半鈣水合物和藥物可接受的載體的藥物組合物。
53.一種降低需要該治療的哺乳動(dòng)物患者低密度脂蛋白水平的方法，包括給患者服用權(quán)利要求52中的藥物組合物。
54.一種含有權(quán)利要求52中的藥物組合物的劑型。
55.一種降低需要該治療的哺乳動(dòng)物患者低密度脂蛋白水平的方法，包括給患者服用權(quán)利要求54中的劑型。
56.一種在需要抑制的哺乳動(dòng)物中抑制HMG-CoA還原酶活性的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用權(quán)利要求50中的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣水合物。
57.權(quán)利要求50中的結(jié)晶阿托伐他汀半鈣水合物在制備藥物劑型中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種從含有有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣結(jié)晶中除去有機(jī)溶劑的方法。在一個(gè)方法中，有機(jī)溶劑在保持更高濕度的容器中通過水的蒸汽擴(kuò)散被置換。在另一個(gè)方法中，有機(jī)溶劑通過流化床干燥除去。本發(fā)明還提供了含有1％或更少有機(jī)溶劑的阿托伐他汀半鈣，其可以從含有機(jī)溶劑的溶液中結(jié)晶得到的阿托伐他汀半鈣通過本發(fā)明的方法獲得。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1633439SQ03804091
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2003年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月19日
發(fā)明者J·阿倫希姆, D·麥丹-哈諾克 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司