專利名稱：阿托伐他汀半鈣的新晶形及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及阿托伐他汀半鈣的晶體多晶型以及制備阿托伐他汀半鈣的晶形的新方法。
背景技術：
以式(I)形式的內(nèi)酯形式以及式(II)的其鈣鹽描述的阿托伐他汀，([R-(R*，R*)])-2-(4-氟代苯基)-P，6-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)在本領域是熟知的并且尤其在美國專利4,681,893和5,273,996中進行了描述，它們通過引用在此結合。
制備阿托伐他汀及其半鈣鹽的方法也公開于美國專利申請公開文件No.2 002/0099224；美國專利5,273,995；5,298,627；5,003,080；5,097,045；5,124,482；5,149,837；5,216,174；5,245,047；5,280,126；Baumann，K.L.等人的Tet.Lett.1992，33，2283-2284，這些文獻的全部以及特別地與制備阿托伐他汀和阿托伐他汀半鈣相關的部分通過引用被結合。
阿托伐他汀是被稱為抑制素類藥物中的一種。目前，抑制素藥物為最有效的藥物，該藥可以用于有效地降低在心血管疾病患者的血流中低密度脂蛋白(LDL)的粒子濃度。在血流中的高水平的LDL與形成妨礙血流的冠狀動脈的病變有關，并且其可以破裂并且促進血栓的形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics879(第9版，1996)。已經(jīng)顯示出降低血漿LDL的水平可以降低心血管疾病患者以及無心血管疾病但具有高膽甾醇血癥的患者臨床事件的危險。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994；LipidResearch Clinics Program，1984a，1984b。
已經(jīng)相當詳細地闡明了抑制素藥物的作用機制。它們通過競爭性地抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A還原酶(“HMG-CoA還原酶”)阻礙肝臟中膽固醇及其他甾醇的合成。HMG-CoA還原酶促進HMG向甲羥戊酸的轉化，這是膽固醇生物合成中的速率控制步驟，并且因此這種抑制導致降低肝臟中膽固醇的濃度。極低密度的脂蛋白(VLDL)是用于從肝臟向外圍細胞轉運膽固醇和甘油三酯的生物學載體。VLDL在外圍細胞中被分解代謝，其釋放出脂肪酸，該脂肪酸可以保存在脂肪細胞中或被肌肉氧化?？梢詫LDL轉化為中密度脂蛋白(IDL)，它通過LDL受體除去或者被轉化為LDL。降低膽固醇的生成可以增加LDL受體的數(shù)目以及通過IDL的新陳代謝相應減少LDL顆粒的生成。
阿托伐他汀半鈣鹽三水合物是以LIPITOR的商品名稱由Pfizer公司銷售的。首先在U.S.專利4,681,893中公開并申請保護了阿托伐他汀。在U.S.專利5,273,995中公開了式(II)中所描述的半鈣鹽。’995專利教導了通過在用CaCl2置換鈉鹽得到的鹽水溶液中結晶得到該半鈣鹽，并且通過在5∶3的乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶而進一步純化。
出現(xiàn)不同的結晶形式(多晶現(xiàn)象)是某些分子和分子配合物的性質(zhì)。如在式(I)中的或在式(II)的鹽配合物中的阿托伐他汀，單分子可以產(chǎn)生各種具有不同的物理特性如熔點、X射線衍射圖形、紅外吸收指紋圖譜和NMR光譜的固體。多晶型物的物理特性的差異是由大塊固體中相鄰的分子(配合物)的定向與分子間的相互作用所產(chǎn)生的。相應地，多晶型物是這樣的不同的固體，其共有相同的分子式但與多晶型物家族的其他形式相比具有不同的有利和/或不利的物理特性。藥物多晶型物的一個最重要的物理特性是它們在水溶液中的溶解度，特別地是它們在患者胃液中的溶解度。例如，通過胃腸道的吸收緩慢時，對患者胃或腸中的條件不穩(wěn)定的藥物有利的是慢慢溶解，以便使它不在有害的環(huán)境中累積。另一方面，當藥物的效果與該藥物峰值血流水平有關時，溶解更迅速的形式可能比相應量的溶解更遲緩的形式顯示出增強的效果，其中藥物峰值血流水平是一種抑制素藥物所共有的并且是被GI系統(tǒng)迅速吸收的藥物提供的性質(zhì)。
阿托伐他汀半鈣的晶形I、II、III和IV是Warner-Lambert申請的美國專利5,959,156和6,121,461中的物質(zhì)并且在通常共有的國際申請WO 01/36384(PCT申請PCT/US00/31555)中公開了阿托伐他汀半鈣結晶形式V。
發(fā)現(xiàn)藥物的新晶體多晶型物可以擴大物質(zhì)的應用范圍，制劑科學家可以使用它來設計具有目標釋放曲線或其他所需要的特征的藥物劑型。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了固體晶體的阿托伐他汀半鈣的丙酮溶劑化物。
本發(fā)明還提供了阿托伐他汀半鈣的一種固體晶形，其特征為在粉末XRD圖中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ處有峰。該形式還可以是丙酮溶劑化物。
本發(fā)明還提供了阿托伐他汀半鈣的一種固體晶形，其特征為在粉末XRD圖中在3.3、4.2、5.6和8.2±0.2度的2θ處有峰。該形式還可以是丙酮溶劑化物。
本發(fā)明還提供了制備上述的固體晶體的方法。
附圖簡述

圖1是阿托伐他汀半鈣XVIII型的特征粉末X射線衍射圖。
圖2是阿托伐他汀半鈣XIX型的特征粉末X射線衍射圖。
發(fā)明詳述使用裝有固體探測器的SCINTAG粉末X射線衍射儀模型X’TRA進行粉末X射線衍射(“PXRD”)分析。使用λ＝1.5418的銅放射線。使用底部具有圓形零背景的石英片的圓形標準鋁試樣容器引入樣品。
本發(fā)明提供了阿托伐他汀半鈣鹽的丙酮溶劑化物。
本發(fā)明還提供了阿托伐他汀半鈣的一種固體晶形，其特征為在粉末XRD圖中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ處有峰。該固體晶體阿托伐他汀半鈣被命名為XVIII型。
本發(fā)明還提供了阿托伐他汀半鈣的一種固體晶形，其特征為在粉末XRD圖中在3.3、4.2、5.6和10.4±0.2度的2θ處有峰。該固體晶體阿托伐他汀半鈣被命名為XIX型。
阿托伐他汀XVIII型可以是丙酮溶劑化物。阿托伐他汀XVIII型可以含有至多1.5％的丙酮。優(yōu)選地，阿托伐他汀XVIII型可以含有至多1.4％的丙酮。
阿托伐他汀XVIII型的進一步的特征為在粉末XRD圖中在3.0、18.0、18.8、19.6和20.6±0.2度的2θ處有峰。
阿托伐他汀XVIII型的進一步的特征為XRD圖基本上如圖1中所示。
XVIII型可以基本上不含有阿托伐他汀的晶形I。在特定的實施方案中，晶體阿托伐他汀半鈣XVIII型含有小于約10％(重量)，優(yōu)選小于約5％，并且甚至更優(yōu)選小于約1％的阿托伐他汀半鈣I型。
本發(fā)明的另一個方面是制備阿托伐他汀XVIII型的方法。這種制備晶體阿托伐他汀半鈣XVIII型的方法包括(a)將阿托伐他汀半鈣溶解在丙酮中來形成溶液；(b)保持該溶液直到得到沉淀；并且(c)回收該沉淀。
優(yōu)選地，步驟(a)的阿托伐他汀半鈣是V型。優(yōu)選地，步驟(b)包括在大約室溫下攪拌約40個小時到約70個小時。優(yōu)選地，在步驟(c)中的回收包括過濾和干燥沉淀。
本發(fā)明還提供了阿托伐他汀半鈣的一種固體晶形，其特征為在粉末XRD圖中在3.3、4.2、5.6和10.4±0.2度的2θ處有峰。該固體晶體阿托伐他汀半鈣被命名為XIX型。
阿托伐他汀XIX型是特征為在粉末XRD圖中在17.0、19.2和22.0±0.2度的2θ處有峰。
阿托伐他汀XIX型的進一步的特征為XRD圖基本上如圖2中所示。
阿托伐他汀XIX型可以是丙酮溶劑化物。阿托伐他汀XIX型可以含有至多6.0％的丙酮。優(yōu)選地，阿托伐他汀XIX型可以含有至多5.9％的丙酮。
XVIII型可以基本上不含有阿托伐他汀的晶形I。在特定的實施方案中，晶體阿托伐他汀半鈣XIX型含有小于約10％(重量)，優(yōu)選小于約5％，并且甚至更優(yōu)選小于約1％的阿托伐他汀半鈣I型。
本發(fā)明的另一個方面是一種制備阿托伐他汀XIX型的方法。一種制備晶體阿托伐他汀半鈣XIX型的方法，其包括進行制備XVIII型的按比例放大的方法。優(yōu)選地，阿托伐他汀半鈣和丙酮的量按照比例放大約4到約8倍。更優(yōu)選地，阿托伐他汀半鈣和丙酮的量按照比例放大約6倍。通過本發(fā)明的公開內(nèi)容的指導，通過至多只使用常規(guī)的實驗選擇阿托伐他汀半鈣和丙酮的合適的量來得到所需要的晶形是在本領域的普通技術人員的技術之內(nèi)的，所需要的晶形是XVIII型或XIX型阿托伐他汀半鈣的XVIII型和XIX型可以用于降低患有高膽甾醇血癥或易患有高膽甾醇血癥的患者的血漿低密度脂蛋白水平。用于該目的時，一般地對人類患者給予XVIII型或XIX型，單位劑量為約0.5毫克到約100毫克。對于大多數(shù)人類患者，劑量為約2.5到約80毫克/每天，更特別地為約2.5到約20毫克/每天，這可以降低人類患者的血漿低密度脂蛋白的水平。具有熟練水平經(jīng)過適當?shù)赜柧毜尼t(yī)務人員可以確定這種降低是否足夠或者是否應該增加劑量或劑量的頻率。
本發(fā)明的另一個方面是提供了包含阿托伐他汀半鈣溶劑化物形式和它們混合物的組合物和劑型。本發(fā)明的組合物包括包含阿托伐他汀半鈣固體晶體的XVIII型和XIX型的粉末、顆粒、團粒及其他的固體組合物。另外，本發(fā)明設計的XVIII型和XIX型的固體組合物還可以包括稀釋劑如纖維素衍生的物質(zhì)如粉末纖維素、微晶纖維素、微粉纖維素(microfine cellulose)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽及其他被取代和未被取代的纖維素；淀粉；預凝淀粉；無機稀釋劑如碳酸鈣和二磷酸鈣及其他制藥工業(yè)已知的稀釋劑。然而其他的適合的稀釋劑包括蠟；糖和糖醇如甘露醇和山梨糖醇、丙烯酸酯聚合物和共聚物以及果膠、糊精和凝膠。
也在本發(fā)明設計中的其他賦形劑包括粘合劑如金合歡膠、預凝淀粉、海藻酸鈉、葡萄糖及在干法和濕法成粒和直接壓片方法中所使用的其他粘合劑。可以存在于阿托伐他汀半鈣XVIII型和XIX型的固體組合物中的賦形劑還包括崩解劑如淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羥基丙基纖維素等。另外地，賦形劑可以包括片劑潤滑劑如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣以及硬脂酰延胡索酸鈉；調(diào)味劑；增甜劑；防腐劑；胃外的(包括皮下、肌內(nèi)以及靜脈內(nèi))、吸入以及眼給藥的藥物腸。盡管在任何給定的病例中最合適的途徑取決于被治療的癥狀的性質(zhì)和嚴重程度，但是本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。制劑可以方便地以單位劑量形式表示，并且可以通過任何藥學領域眾所周知的方法制備。
劑型包括固體劑型如片劑、粉末、膠囊、栓劑、香囊、錠劑和糖錠以及液體懸浮液和酏劑。雖然本說明書并不打算限制，本發(fā)明也不打算附屬于阿托伐他汀半鈣的真溶液型藥劑，因此也未對區(qū)別于阿托伐他汀半鈣的固體形式的性質(zhì)進行論述。但是，使用新形式來制備的上述溶液(例如為了釋放，除阿托伐他汀之外，該溶液中的以某一比例與一種溶劑形成的溶劑化物)被認為在本發(fā)明設計的范圍之內(nèi)。
當然膠囊劑可以在膠囊中包含固體組合物，該膠囊可以是由凝膠或者其他常規(guī)的包封物質(zhì)制造的。片劑和粉末可以被涂層。片劑和粉末可以涂有腸溶衣。腸溶包衣的粉末形式可具有包衣，該包衣包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、苯乙烯和馬來酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及類似物質(zhì)，并且如果需要，它們可以與合適的增塑劑和/或增量劑一起使用。包衣片劑可在片劑表面上有一層涂層或者可以為包含具有腸溶包衣的粉末或者顆粒的片劑。
優(yōu)選的單位劑量的本發(fā)明藥物組合物一般地包含0.5到100毫克的新的阿托伐他汀半鈣XVIII型和XIX型或者它們的混合物或者與其他形式的阿托伐他汀半鈣的混合物。更通常地，單位劑量的阿托伐他汀半鈣形式的總重量為2.5毫克到80毫克。
用于制備藥物制劑的本發(fā)明的晶形相對于其他晶形可以基本上是純的，即該藥物制劑可以含有小于約10％(重量)，優(yōu)選小于約5％，并且甚至更優(yōu)選小于約1％的阿托伐他汀半鈣的其他晶形。特別地，含有XVIII型的藥物制劑可以含有小于約10％(重量)，優(yōu)選小于約5％，并且甚至更優(yōu)選小于約1％的I型。含有XIX型的藥物制劑可以含有小于約10％(重量)，優(yōu)選小于約5％，并且甚至更優(yōu)選小于約1％的I型。在特定的實施方案中，藥物制劑可以含有小于約10％(重量)，優(yōu)選小于約5％，并且甚至更優(yōu)選小于約1％的無定型阿托伐他汀。
另外地，本發(fā)明的藥物制劑可以含有與其他形式的阿托伐他汀形成混合物的XVIII型或XIX型中的一種。然而，優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑或組合物含有以重量計為25-100％，特別地以重量計為50-100％的XVIII型或XIX型中的至少一種，基于在制劑或組合物中的阿托伐他汀的總重量。優(yōu)選地，新的阿托伐他汀半鈣XVIII型或XIX型的量以重量計為75-100％。特別地以重量計為90-100％。高度優(yōu)選的量以重量計為95-100％。
如這里所用的“室溫”或“RT”的含義是指溫度為約18-25℃，優(yōu)選地為20-22℃。
“治療有效量”的含義是指這樣的晶形的量，當其給予要治療疾病或其他不合乎需要的醫(yī)學狀況的患者時，它足以對該疾病和狀況具有有益的效果。該“治療有效量”可以根據(jù)晶形、要治療的患者的疾病或狀況和它的嚴重程度和年齡、體重等而變化。確定給定晶形的治療有效量在本領域的普通技術之內(nèi)并且只需要常規(guī)的實驗。
本發(fā)明的特定方法包括從特定的溶劑中結晶。本領域技術人員可以預料對結晶的條件進行某種程度的改變而不會影響得到的晶形。例如，當將阿托伐他汀半鈣混合在溶劑中而形成溶液時，加熱混合物對起始原料的完全溶解是有利的。如果加熱不能澄清混合物，可以將混合物稀釋或過濾。為了過濾，可以將混合物通過濾紙、玻璃纖維或其他膜材料或澄清劑如硅藻土。取決于所用的設備和溶液的濃度和溫度，需要將過濾設備預熱來避免過早的結晶。
可以改變條件來引起沉淀。引起沉淀的優(yōu)選方法是減少溶劑的溶解度?？梢岳缤ㄟ^冷卻溶劑來減少溶劑的溶解度。也可以通過蒸發(fā)一些溶劑或通過加入反溶劑來引起沉淀。
可以通過它們的PXRD圖來區(qū)別本發(fā)明的晶形。這些晶形具有在2-40度的2θ范圍內(nèi)的特征PXRD峰位置。根據(jù)這些特征峰位置，技術人員可以確定晶形并且也可以確定和量化它們的晶形雜質(zhì)。
本領域技術人員可以預料在PXRD測量中涉及少量的偏差，通常地對于每個峰為約±0.2度2θ的量級。相應地，以“具有在A、B、C等±0.2度2θ的峰的PXRD圖”的形式表示這里的PXRD峰值。這表示，對于正在討論的晶形，在給定的設備上在給定的操作上，在A處的峰可以在A±0.2度2θ之間的某處出現(xiàn)，在B處的峰可以在B±0.2度2θ出現(xiàn)，等。在證明單個峰中的上述小的不可避免的偏差不能變成確定單個晶形的偏差，這是因為通常地峰的特定組合在具體的范圍內(nèi)，而不是任一個特定的峰，這適合于明確地確定晶形。
活性成分的粒徑分布(PSD)是制劑的一個關鍵參數(shù)。為了測量粒徑，可以使用下面的主要方法過篩、沉積、電區(qū)域感應(庫爾特懸浮物測定儀)、顯微鏡、小角激光散射(LALLS)。本發(fā)明的新晶形具有500μm的優(yōu)選的最大粒徑。優(yōu)選地，粒徑小于300μm，小于200μm，小于100μm或者甚至小于50μm。
已經(jīng)參考特定的優(yōu)選實施方式描述了本發(fā)明，從說明書的描述，其他的實施方式對于本領域的技術人員將變得顯而易見。通過參考下面詳細地描述了組合物的制備和本發(fā)明的使用方法的實施例，將進一步定義本發(fā)明。材料和方法上的許多改變是可以實現(xiàn)的而不會偏離本發(fā)明的范圍，這對于那些本領域的技術人員是顯而易見的。
實施例實施例1制備XVIII型的方法在室溫下攪拌阿托伐他汀半鈣鹽晶形V(10克)在丙酮(70毫升)中的漿液8個小時來達到完全的溶解。將得到的溶液在室溫下再攪拌40個小時來得到大量的沉淀。為了稀釋漿液，加入丙酮(280毫升)。通過過濾分離產(chǎn)物并且在真空電爐中在40℃干燥20個小時來得到6.6克的阿托伐他汀半鈣鹽晶形XVIII型。丙酮的水平為13890ppm(1.4％)。
實施例2.制備XIX型的方法在室溫下攪拌阿托伐他汀半鈣鹽晶形V(60克)在丙酮(420毫升)中的漿液8個小時來達到完全的溶解。將得到的溶液在室溫下再攪拌64個小時來得到大量的沉淀。通過過濾分離產(chǎn)物，用丙酮(4×250毫升)洗滌，并且在真空電爐中在40℃干燥21個小時來得到59.4克的阿托伐他汀半鈣鹽晶形XIX型。丙酮的水平為58695ppm(5.9％)。
權利要求
1.阿托伐他汀半鈣鹽的丙酮溶劑化物。
2.晶體阿托伐他汀半鈣，其特征為在PXRD圖中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ處有峰。
3.權利要求2的晶體阿托伐他汀半鈣，其進一步特征為在3.0、18.0、18.8、19.6和20.6±0.2度的2θ處的PXRD峰。
4.權利要求2的晶體阿托伐他汀半鈣，其PXRD圖基本上如圖1所示。
5.權利要求2的晶體阿托伐他汀半鈣，其是丙酮溶劑化物。
6.權利要求5的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有至多約1.5％的丙酮。
7.權利要求6的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有至多約1.4％的丙酮。
8.權利要求2的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有小于約10％(重量)的阿托伐他汀半鈣I型。
9.權利要求8的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有小于約5％(重量)的阿托伐他汀半鈣I型。
10.權利要求9的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有小于約1％(重量)的阿托伐他汀半鈣I型。
11.晶體阿托伐他汀半鈣，其特征為在PXRD圖中在3.3、4.2、5.6和8.2±0.2度的2θ處有峰。
12.權利要求11的晶體阿托伐他汀半鈣，其進一步特征為在17.0、19.2和22.0±0.2度的2θ處的PXRD峰。
13.權利要求11的晶體阿托伐他汀半鈣，其PXRD圖基本上如圖2所示。
14.權利要求11的晶體阿托伐他汀半鈣，其是丙酮溶劑化物。
15.權利要求14的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有至多約6.0％的丙酮。
16.權利要求15的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有至多約5.9％的丙酮。
17.權利要求11的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有小于約10％(重量)的阿托伐他汀半鈣I型。
18.權利要求17的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有小于約5％(重量)的阿托伐他汀半鈣I型。
19.權利要求18的晶體阿托伐他汀半鈣，其含有小于約1％(重量)的阿托伐他汀半鈣I型。
20.一種制備晶體阿托伐他汀半鈣的方法，該晶體阿托伐他汀半鈣的特征為在PXRD圖中在3.8、8.0、8.9和10.4±0.2度的2θ處有峰，該方法包括(a)將阿托伐他汀半鈣溶解在丙酮中來形成溶液；(b)保持該溶液直到得到沉淀；并且(c)回收該沉淀。
21.權利要求20的方法，其中步驟(b)包括攪拌約40個小時到約70個小時。
22.權利要求20的方法，其中所述的溫度為約室溫。
23.一種制備晶體阿托伐他汀半鈣的方法，該晶體阿托伐他汀半鈣的特征為在PXRD圖中在3.3、4.2、5.6和8.2±0.2度的2θ處有峰，該方法包括進行權利要求20的方法，其中阿托伐他汀半鈣和丙酮的量按照比例放大約4到約8倍。
24.權利要求23的方法，其中阿托伐他汀半鈣和丙酮的量按照比例放大約6倍。
25.一種制備晶體阿托伐他汀半鈣的XVIII型或XIX型的方法，該方法包括(a)將阿托伐他汀半鈣溶解在丙酮中來形成溶液；(b)保持該溶液直到得到沉淀；并且(c)回收該沉淀。
26.權利要求25的方法，其中在步驟(a)中阿托伐他汀與丙酮的比率為約1克∶7毫升。
27.權利要求26的方法，其中調(diào)節(jié)在步驟(a)中溶解的阿托伐他汀的量使在步驟(b)中生成晶體阿托伐他汀半鈣的XVIII型的沉淀。
28.權利要求27的方法，其中在步驟(a)中溶解的阿托伐他汀的量為約10克。
29.權利要求25的方法，其中調(diào)節(jié)在步驟(a)中溶解的阿托伐他汀的量使在步驟(b)中生成晶體阿托伐他汀半鈣的XIX型的沉淀。
30.權利要求29的方法，其中在步驟(a)中溶解的阿托伐他汀的量為約60克。
31.一種藥物組合物，其是通過將至少一種藥學上可接受的載體與至少一種權利要求2到11的任一項的阿托伐他汀半鈣的晶形混合而制備的。
32.一種治療患有高膽甾醇血癥或高脂血癥的患者的方法，其中包括對該患者給予治療有效量的權利要求31的藥物組合物。
全文摘要
提供了這里被稱為XVIII型和XIX型的阿托伐他汀半鈣的新晶形，并且提供了它們的制備方法和用途。也提供了阿托伐他汀半鈣的丙酮溶劑化物。
文檔編號A61K31/40GK101027282SQ200580024465
公開日2007年8月29日 申請日期2005年7月22日 優(yōu)先權日2004年7月22日
發(fā)明者R·利夫什茨-利倫, J·阿倫希姆, L·泰斯勒 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司