專利名稱：吸入用粉末醫(yī)藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改善肺內(nèi)送達性的吸入用粉末醫(yī)藥組合物及其制備方法。本發(fā)明特別涉及用特定的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆結(jié)晶狀態(tài)的微小的生理活性物質(zhì)而形成的顯現(xiàn)出肺內(nèi)送達性的吸入用粉末醫(yī)藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
粉末吸入劑能夠?qū)⑽⒓毣砘钚晕镔|(zhì)粒子直接送達肺部，所以以往作為哮喘等肺局部疾病的治療劑型被廣泛利用。在吸入劑領(lǐng)域中所用的粉末粒子以送達肺內(nèi)(支氣管、細支氣管、肺泡)為目的，與一般口服劑領(lǐng)域中所用的粉末或制劑(數(shù)十μm～數(shù)百μm)相比非常小(10μm以下)。但是，這種微小粉末粒子會引起粒子間的附著凝集，在氣相中的分散性劣化，所以可能不能夠充分送達肺內(nèi)。假定能夠獲得良好的肺內(nèi)送達性，從保持品質(zhì)的角度考慮，希望能夠在保存中不會出現(xiàn)經(jīng)時附著凝集。
近年，以全身性，即血中吸收為目的的利用肽和蛋白質(zhì)的吸入劑的肺內(nèi)送達制劑化的研究非常盛行。該制劑的吸入給藥的吸收性雖然很好，但其粉末粒子非常小，所以生理活性物質(zhì)的溶出快，其后肺粘膜吸收良好，因此生理活性物質(zhì)藥效的作用時間較短，有時必須數(shù)次給藥。此外，由于其良好的吸收性，顯現(xiàn)較強作用的生理活性物質(zhì)可能會出現(xiàn)全身性的副作用。
因此，粉末吸入劑的開發(fā)中，希望開發(fā)出不僅改善含有生理活性物質(zhì)的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的肺內(nèi)送達性，且安全性高，經(jīng)時穩(wěn)定性良好，根據(jù)情況依據(jù)所用的生理活性物質(zhì)可延長作用時間的緩釋制劑。
以往，以肺內(nèi)送達性的改善為目的進行了各種嘗試，Mokhtar等調(diào)制了使用聚乳酸作為生物降解性基質(zhì)的緩釋的吸入用微球體，并對其肺內(nèi)送達性等有所報道(非專利文獻1，Int.J.Pharm.175，135-145(1998))。此外，報道了以下發(fā)明，即含有表示邊輕擊邊填充時的堆密度的堆積密度(振動密度)未滿0.4g/cm3的生物降解性粒子的送達肺的粒子體系，該體系具有5μm～30μm間的質(zhì)量平均直徑(專利文獻1，國際公開小冊子WO 98/31346(對應(yīng)日本專利申請，特表2001-526634號公報))。特別揭示了為了形成具有特定的空氣動力學(xué)直徑的粒子，通過對具有特定的堆積密度及特定的平均直徑的粒子的設(shè)計，形成十分輕的粒子，避免了粒子凝集，改善了對肺的送達性。此外，記載了通過對生理活性物質(zhì)的肺內(nèi)釋放的控制及配合使用膽甾醇，提高其緩釋性能的技術(shù)思想。
這些吸入用微粒體雖然顯現(xiàn)出良好的肺內(nèi)送達性，但采用了溶解生理活性物質(zhì)的步驟，所以根據(jù)生理活性物質(zhì)的不同無法確保其穩(wěn)定性，隨著時間的推移會引起微粒的凝集等，可能造成肺內(nèi)送達性下降。此外，根據(jù)后面的說明書，特別是圖6所示的體外溶出試驗結(jié)果，該技術(shù)的組合物在試驗開始后的初期一下子釋放出40％以上的生理活性物質(zhì)，未實現(xiàn)良好的溶出控制，在賦予緩釋性這方面有改善的余地。
作為其它技術(shù)，揭示了含有生理活性物質(zhì)和生物降解性物質(zhì)、由生物相容性粒子形成的具有堆積密度未滿0.4g/cm3、幾何學(xué)粒徑為5～30μm、空氣動力學(xué)粒徑為1～5μm的特性的肺內(nèi)送達用微粒組合物(專利文獻2，國際公開WO 97/44103號小冊子(對應(yīng)日本專利特表2000-511189號公報))。該發(fā)明也與前述發(fā)明同樣，采用了使生理活性物質(zhì)溶解的步驟，所以其穩(wěn)定性希望有進一步的提高。
此外，揭示了以下發(fā)明，即為實現(xiàn)肺送達而進行的醫(yī)藥品的制造中的表面活性劑的使用，該醫(yī)藥品為了提供含有生理活性劑的氣溶膠化醫(yī)藥品使用了吸入裝置，包含被氣溶膠化的許多多孔性微細結(jié)構(gòu)，該氣溶膠化醫(yī)藥品至少在需要該氣溶膠化醫(yī)藥品的患者以對鼻或肺的呼吸道的一部分給藥的方式被使用(專利文獻3，國際公開WO 99/16419號小冊子(對應(yīng)日本專利特表2001-517691號公報))。該發(fā)明能夠以標準粒徑和低堆積密度形成中空或多孔性微細構(gòu)造物，可提供具有穩(wěn)定的分散性、粒子間的引力有所減小、顯現(xiàn)出適合作為粉末吸入劑使用的較低的凝集力的粉末。但是，要形成該氣溶膠化醫(yī)藥品這樣的多孔性微細結(jié)構(gòu)，必須采用加入揮發(fā)性物質(zhì)等特殊的制備方法及制備條件。而且，由于是溶解醫(yī)藥品的制備方法，所以藥物可能會出現(xiàn)非晶質(zhì)化，所以不僅在嚴酷條件下保存時的藥物本身的穩(wěn)定性不佳，而且可能會引起粒子間的凝集。
如上所述，在粉末吸入劑領(lǐng)域中，進行了各種改善粉末粒子的肺內(nèi)送達性的嘗試，但對于安全性高、經(jīng)時穩(wěn)定性良好、顯現(xiàn)出良好肺內(nèi)送達性、且根據(jù)不同情況可賦予對應(yīng)于生理活性物質(zhì)的緩釋性、通過簡單的方法可調(diào)制的吸入用粉末醫(yī)藥組合物有改善的余地。
發(fā)明的揭示在上述情況下，本發(fā)明者以解決前述問題為目的進行認真研究的結(jié)果是，選擇膽甾醇、加氫卵磷脂等抑制靜電凝集、且相變溫度及/或熔點在40℃以上的特定物質(zhì)，用前述特定物質(zhì)包覆微小的結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)粉末時，與未實施該包覆的結(jié)晶生理活性物質(zhì)或包含非結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)的被前述特定物質(zhì)包覆的粉末粒子相比，粒子間的凝集性得到改善，顯現(xiàn)出良好的肺內(nèi)送達性，即使在高溫條件下保存一段時間后仍顯示良好的肺內(nèi)送達性。進一步使用該特定物質(zhì)中的疏水性物質(zhì)，包覆的粒子在后述的溶出試驗法中也顯現(xiàn)出充分抑制試驗開始初期溶出的緩釋性溶出，從而完成了本發(fā)明。
利用本發(fā)明明顯改善肺內(nèi)送達性的原理目前還不清楚，推測是通過用前述特定物質(zhì)包覆微小結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)，使生理活性物質(zhì)不明顯地存在于粉末粒子之間接觸的部位，使粒子間的附著性下降的結(jié)果。此外，關(guān)于緩釋性，與非晶質(zhì)的生理活性物質(zhì)明顯存在的技術(shù)(含有非晶質(zhì)的生理活性物質(zhì)的基體(matrix)技術(shù))相比，由于暴露于溶出液的生理活性物質(zhì)的部分較少，所以造成更疏水性的環(huán)境，引起溶出液的浸透的延遲等，其結(jié)果是，實現(xiàn)了緩釋性。溶出試驗開始初期的生理活性物質(zhì)的溶出被抑制也是因為非晶態(tài)的生理活性物質(zhì)不明顯存在的緣故。
粒子微小時，通過表面積的增加，通?？杉涌烊艹鏊俣?，但預(yù)想不到的是使用微小結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)后，可實現(xiàn)緩釋性，且能夠達到良好的穩(wěn)定性和肺內(nèi)送達性。
此外，揭示了以使藥物和潤滑劑一起懸浮于高分子水溶液中的狀態(tài)而微細化，然后通過噴霧干燥獲得粉末吸入劑的技術(shù)(專利文獻3，日本專利特開平11-79985號公報)。該技術(shù)中，通過高分子將潤滑劑粘合于藥物上，使?jié)櫥瑒┮渣c狀存在于藥物表面上的狀態(tài)減少其對粉末分散裝置的附著量，改善在氣相中的分散性，該潤滑劑的添加量為1～3重量％，與目的為包覆生理活性物質(zhì)的本發(fā)明的技術(shù)手段不同。此外，該技術(shù)中，必須使用作為粘合性基質(zhì)的高分子物質(zhì)，所用的羥丙基纖維素等由于在機體內(nèi)不被分解，所以可能會在肺內(nèi)蓄積。即，本發(fā)明涉及1.吸入用粉末醫(yī)藥組合物，該組合物的特征是，用熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆粒徑為0.5μm～8μm的結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)而形成，粒徑為0.5～8μm。
2.上述1記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿(distearoylphosphatidylcholine)、膽甾醇、棕櫚酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1種或2種以上。
3.上述2記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇、二硬脂酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇4000的1種或2種以上。
4.上述3記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇的1種或2種。
5.上述2記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，含有0.05～95重量％的生理活性物質(zhì)和5～99.95重量％的熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)，用該物質(zhì)包覆前述生理活性物質(zhì)而形成，幾何學(xué)粒徑為0.5～8μm。
6.吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，該方法的特征是，用熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆粒徑為0.5μm～8μm的結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)，粒徑為0.5～8μm。
7.上述6記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽甾醇、棕櫚酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1種或2種以上。
8.上述7記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇、二硬脂酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇4000的1種或2種以上。
9.上述8記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇的1種或2種。
10.上述7記載的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，含有0.05～95重量％的生理活性物質(zhì)和5～99.95重量％的熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)，用該物質(zhì)包覆前述生理活性物質(zhì)，幾何學(xué)粒徑為0.5～8μm。
關(guān)于本發(fā)明所用的生理活性物質(zhì)，“微小”是指幾何學(xué)粒徑為0.5μm～8μm，較好為0.5μm～5μm，更好為0.5μm～3μm的被微粉化的生理活性物質(zhì)。
這里，“幾何學(xué)粒徑”表示粉末的一次粒子的平均粒徑，例如，作為粒子三維隨機定向的粒子，可通過測定在一定方向測定粒子的尺寸而獲得的粒徑、即恒定方向的直徑之一的費雷特直徑而求得。費雷特直徑可通過在一定方向測定粒子的最大尺寸而測定，本發(fā)明中，例如測定電子顯微鏡(JSM-5400，日本電子株式會社制)的2000倍的倍率的圖像中存在的100個粒子的費雷特直徑，求其平均值即為幾何學(xué)粒徑。
“結(jié)晶狀態(tài)”表示本發(fā)明的生理活性物質(zhì)以結(jié)晶狀態(tài)存在，可包含部分以非晶質(zhì)(無定形)狀態(tài)存在的形態(tài)?！安糠帧北硎緦?yīng)于總重量，約0％～約30％，較好為約0％～約15％，更好為約0％～約10％的重量比例。
本發(fā)明中的“熔點”特指固相狀態(tài)的物質(zhì)與液相狀態(tài)保持平衡時的溫度，“相變溫度”表示物質(zhì)轉(zhuǎn)變成不同的相的溫度，例如，由固相向液相轉(zhuǎn)變的溫度或玻璃化溫度?！叭埸c及/或相變溫度”的記載是因為存在著一些物質(zhì)既有熔點又有相變溫度。例如，磷脂酰膽堿(熔點約235℃，相變溫度-15～-17℃)被排除。熔點及/或相變溫度在40℃以下時，該物質(zhì)被排除。
本發(fā)明中的“生物相容性”表示存在于機體內(nèi)的物質(zhì)或制藥學(xué)中容許的在機體內(nèi)溶解、分解的物質(zhì)。例如，日本藥典(第十四次修改，廣川書店)、醫(yī)藥品添加劑辭典(厚生省藥事局審查課推薦，日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會編集)、USP、EP及INACTIVE INGREDIENT GUIDE(by Drug Information Resources)中揭示的物質(zhì)等，特別好的例子是作為吸入劑及注射劑用賦形劑使用的物質(zhì)。
本發(fā)明中的“靜電凝集抑制物質(zhì)”是指例如，用該物質(zhì)包覆結(jié)晶狀態(tài)的微小的生理活性物質(zhì)而獲得的粉末的靜電電荷量通過后述試驗例所示的法拉第計量(Faraday gauge)法測定時，該值在0以上3×10-9Q以下的物質(zhì)。
本發(fā)明中的“包覆”是指靜電凝集抑制物質(zhì)包覆微小的生理活性物質(zhì)。即，本發(fā)明中用所有生理活性物質(zhì)被前述物質(zhì)包覆的形態(tài)或部分被包覆的形態(tài)這兩種形態(tài)來定義“包覆”。此外，本發(fā)明中的“包覆”也包括結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)被分散、保持于前述物質(zhì)中的形態(tài)(所謂的基體)。但是，不包括含有非晶質(zhì)的生理活性物質(zhì)的基體形態(tài)。根據(jù)所用結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)的粒徑不同，所獲得的以上記載的形態(tài)各不相同，所以所得組合物中可能包含所有含有結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)的上述各形態(tài)。
本發(fā)明記載的“肺內(nèi)送達率”表示利用空氣動力學(xué)特性可送達肺內(nèi)的粉末與所有粉末的比例?！翱諝鈩恿W(xué)特性”表示空氣中的粒子的特性。具體來講，按照階式碰撞取樣器法(美國藥典第24版)測定“肺內(nèi)送達率”時，表示在截留直徑(cut-off diameter)為0.43～5.80μm的各板上捕獲的粒子的比例。此外，利用雙碰撞取樣器(Twin Impinger)法(美國藥典第23版)進行測定時，表示送達第2級的粉末的比例。本發(fā)明記載的“良好的肺內(nèi)送達性”特指以下定義的改善率在30％以上。
改善率(％)＝(本發(fā)明組合物的肺內(nèi)送達率-比較對照物的肺內(nèi)送達率)/(比較對照物的肺內(nèi)送達率)×100本發(fā)明記載的“穩(wěn)定性良好”表示特定條件下，例如40℃等溫度下保存本發(fā)明的吸入用醫(yī)藥粉末時未發(fā)現(xiàn)粒子凝集或肺內(nèi)送達率未下降。
對本發(fā)明進行更詳細說明。
在本發(fā)明的組合物的制備時提供的生理活性物質(zhì)的幾何學(xué)粒徑為約0.5μm～約8μm，較好為約0.5μm～約5μm，更好為約0.5μm～約3μm。
本發(fā)明的粉末醫(yī)藥組合物的幾何學(xué)粒徑較好為約0.5～約8μm，更好為約0.5～約5μm。最適幾何學(xué)粒徑為約0.5～約3μm。生理活性物質(zhì)的幾何學(xué)粒徑和粉末醫(yī)藥組合物的幾何學(xué)粒徑無差別是因為可包括生理活性物質(zhì)被非常薄的靜電凝集抑制物質(zhì)皮膜包覆的形態(tài)或生理活性物質(zhì)的僅僅一部分被包覆的形態(tài)這兩種形態(tài)。
本發(fā)明的組合物處于生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆結(jié)晶狀態(tài)的微小的生理活性物質(zhì)的形態(tài)。例如，1種以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆結(jié)晶狀態(tài)的微小的生理活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，結(jié)晶狀態(tài)的微小的生理活性物質(zhì)被多個生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)多層包覆的結(jié)構(gòu)，或多個結(jié)晶狀態(tài)的微小的生理活性物質(zhì)被生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆的結(jié)構(gòu)等。此外，為了實現(xiàn)所希望的肺內(nèi)送達性，可以適當?shù)谋壤龑⒔Y(jié)構(gòu)不同的數(shù)個上述組合物配合供給。
此外，可將吸入劑領(lǐng)域中一般被采用的幾何學(xué)粒徑在20μm以上的乳糖為代表的大粒子(以下稱為載體)和用1種以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆的結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)混合供給。在吸入劑領(lǐng)域中一般被采用的載體具體可例舉DMV公司制乳糖微粒Pharmatose 325M(幾何學(xué)平均粒徑，約60μm)等。
本發(fā)明所用的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為機體內(nèi)存在的物質(zhì)或制藥學(xué)中容許的在機體內(nèi)溶解、分解的物質(zhì)，是粉末的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)，如脂質(zhì)、脂肪酸及其酯、表面活性劑、聚乙二醇、氨基酸等。具體可例舉磷脂、類萜、脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、氨基酸等，其熔點及/或相變溫度在40℃以上。如果低于40℃，則制備中處理困難，且不利于本發(fā)明的吸入用醫(yī)藥組合物的經(jīng)時穩(wěn)定化。
磷脂較好為甘油磷脂及神經(jīng)鞘磷脂(sphyngophospholipids)或它們的混合物，特別好為加氫卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿。加氫卵磷脂包括加氫大豆卵磷脂、加氫卵黃卵磷脂等。
類萜較好為甾醇，特別好為膽甾醇。
脂肪酸酯較好為膽甾醇的脂肪酸酯，例如，棕櫚酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯、它們的混合物。
聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇較好為聚氧乙烯(160)-聚氧丙烯(30)二醇(商品名Pluronic F68，旭電化工業(yè)株式會社制)。
聚乙二醇較好為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000。
氨基酸較好為L-胱氨酸。
上述生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)可1種或2種以上組合使用。
賦予緩釋性的性質(zhì)時，作為生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)選擇疏水性物質(zhì)。這里的“疏水性”是指在20±5℃每5分鐘強烈振蕩混合30秒時，為在30分鐘以內(nèi)溶解，溶解1g溶質(zhì)需要1000mL以上的水或崩解試驗液第2液(日本藥典(第十四次修改)，廣川書店)的性質(zhì)，它是日本藥典通則所述的表示溶解性的用語，表示“極難溶解”或“幾乎不溶”。
“緩釋性”表示通過使用設(shè)想了肺內(nèi)體液量等的少量溶出液的體外溶出試驗方法測定該組合物的溶出時，2小時、較好是6小時、更好是12小時持續(xù)的溶出。更好的是表示試驗開始后30分鐘的溶出率為0～30％，且試驗開始后120分鐘的溶出率為0～50％。
疏水性物質(zhì)可例舉類萜、磷脂、脂肪酸酯、氨基酸等。具體的疏水性物質(zhì)可例舉膽甾醇，加氫卵磷脂，膽甾醇的脂肪酸酯，例如，棕櫚酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯，L-胱氨酸等。當然，上述生物相容性的疏水性物質(zhì)的1種或2種以上可適當組合使用。
生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)的配合量通常可根據(jù)結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)或醫(yī)藥用途(適應(yīng)癥)適當決定，較好的是組合物整體的3～99.95重量％，更好的是5～99.95重量％，再好的是7.5～99.5重量％，最好的是10～95重量％。
作為可適應(yīng)本發(fā)明的粉末的生理活性物質(zhì)，只要是作為局部適用或全身適用的吸入藥有用的生理活性物質(zhì)、且可形成結(jié)晶狀態(tài)的即可，無特別限定。此外，可單獨1種或2種以上的生理活性物質(zhì)適當組合使用。
例如，作為局部適用的藥物，特別對哮喘、慢性閉塞性呼吸器疾病(COPD)、感染癥有用，可例舉皮質(zhì)類固醇激素類、β2腎上腺素能受體激動劑、抗膽堿能支氣管擴張藥、抗過敏劑、抗組胺藥、白三烯拮抗劑/抑制劑、血栓烷拮抗劑/抑制劑、白三烯·血栓烷拮抗劑/抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、Ca2+釋放激活的Ca2+通道抑制劑、腺苷A2激動劑、內(nèi)皮素A拮抗劑、抗病毒劑、囊性肺疾病治療藥、祛痰劑、肺表面活性劑等。
皮質(zhì)類固醇激素類可例舉氟替卡松、倍氯米松、曲安西龍、氟尼縮松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、氟輕松(fluocinolone)、羅氟奈德(rofleponide)、莫米松等及它們的鹽。
β2腎上腺素能受體激動劑可例舉福莫特羅、沙丁胺醇、特布他林、異丙腎上腺素、非諾特羅、腎上腺素、吡布特羅、沙美特羅、丙卡特羅、普羅沙特羅等及它們的鹽。
抗膽堿能支氣管擴張藥可例舉(+)-(1S，3’R)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羧酸奎寧環(huán)-3’-基-1-苯基酯、異丙托溴銨(ipratropium)、噻托溴銨(tiotropium)等及它們的鹽。
抗過敏劑可例舉色甘酸、奈多羅米等及它們的鹽。
抗組胺藥可例舉酮替芬、氮斯汀、特非那定等及它們的鹽。
白三烯拮抗劑/抑制劑可例舉普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)等及它們的鹽。
血栓烷拮抗劑/抑制劑可例舉塞曲司特(seratrodast)、奧扎格雷等及它們的鹽。
白三烯·血栓烷拮抗劑/抑制劑可例舉N-[5-[3-[(4-氯苯基)磺?；鵠丙基]-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]-3-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-噻唑基]甲氧基]苯甲酰胺等及它們的鹽。
5-脂氧合酶抑制劑可例舉齊留通(zileuton)等及其鹽。
磷酸二酯酶IV抑制劑可例舉3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)等及它們的鹽。
Ca2+釋放激活的Ca2+通道抑制劑可例舉4-甲基-4’-[3，5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺等及其鹽。
內(nèi)皮素A拮抗劑可例舉N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]-2-苯基亞乙基磺酰胺酸等及它們的鹽。
抗病毒藥可例舉扎那米韋(zanamivir)、奧塞米韋(oseltamivir)等及它們的鹽。
囊性肺疾病治療藥可例舉重組人脫氧核糖核酸酶I(rhDNAase I)等。
祛痰劑可例舉氨溴索等及其鹽。
肺表面活性劑可例舉天然(提取物)及人工肺表面活性劑等。
此外，作為全身適用的藥物，對各種疾病有用，可例舉糖尿病藥(胰島素及其衍生物等)、鎮(zhèn)痛藥(嗎啡、對乙酰氨基酚等)、抗帕金森病藥(左旋多巴等)、抗關(guān)節(jié)炎藥(塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)等)、抗菌劑(兩性霉素B、法羅培南(faropenem)鈉)、肺動脈高壓癥藥(前列地爾、前列腺素I2(velaprost鈉等)及其衍生物等)、化療劑(干擾素、順鉑(cisplatin)、阿霉素、甲氨喋呤、鹽酸柔紅霉素、5-氟尿嘧啶等)、免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司(taclorimus)等)、鎮(zhèn)咳藥(可待因、二氫可待因、麻黃堿、甲基麻黃堿等)、疫苗(肺炎球菌疫苗等)等。
此外，還包括肽·蛋白質(zhì)類(胰島素、LHRH、胰高血糖素、人生長激素等)、細胞素類(干擾素、白介素等)、基因藥物類(質(zhì)粒DNA等)、載體類(病毒載體、非病毒性載體、脂質(zhì)體)、反義藥物類(腺苷A1受體的反義藥物等)等。
生理活性物質(zhì)成分也可以是生理活性物質(zhì)的合劑。
較好的化合物可例舉以下的化合物A、B、C、D、E?；衔顰為N-[5-[3-[(4-氯苯基)磺酰基]丙基]-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]-3-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-噻唑基]甲氧基]苯甲酰胺，化合物B為4-甲基-4’-[3，5-雙(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺，化合物C為3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸，化合物D為(+)-(1S，3’R)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羧酸奎寧環(huán)-3’-基-1-苯基酯-琥珀酸鹽，化合物E為(E)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]-2-苯基亞乙基磺酰胺酸鉀。
結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)的配合量可根據(jù)通常生理活性物質(zhì)或醫(yī)藥用途(適應(yīng)癥)，適當選定治療學(xué)有效量或預(yù)防學(xué)有效量，雖然不能夠一概而定，但例如可選擇組合物整體的0.05～99.95重量％，較好為0.05～99.5重量％，更好為0.05～99重量％，最好為0.05～95重量％。
對本發(fā)明的組合物的吸入給藥方法無特別限定，與通常的吸入劑同樣，將本發(fā)明的組合物填充入適當?shù)哪z囊或泡罩包裝中，可利用適當?shù)奈胙b置吸入。或者，將本發(fā)明的組合物分散于適當?shù)娜軇┲校脟婌F器也可吸入。此外，將其分散于加壓下可液化的無氯的氟化烴HFA等拋射劑氣體中，作為常用的定量噴霧式吸入器MDI(Meter Dose Inhaler)也可吸入。
作為本發(fā)明的組合物的制劑形態(tài)，可選擇制成用吸入裝置等分散后可到達肺內(nèi)的粉末劑。即，采用適當?shù)氖侄谓o藥時可以粉末或1次粒子存在的微粒制劑即可。例如，為了進一步改善填充入膠囊的粉末的流動性，本發(fā)明的組合物也可采用固體制劑的領(lǐng)域中一般的粒狀物的形態(tài)，也可采用將本發(fā)明的組合物與適量載體混合的形態(tài)。
本發(fā)明的組合物在制劑化時，在不影響其肺內(nèi)送達特性的范圍內(nèi)，可采用固體制劑化的公知方法，可使用以往所用的添加劑的1種及/或適當組合2種以上。這類添加劑可例舉粘合劑、增量劑、賦形劑、潤滑劑、矯味劑、香料等。具體來講，作為粘合劑可例舉乳糖、甘露糖醇、果糖、葡萄糖、富馬酸、淀粉、明膠，作為賦形劑可例舉乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、木糖醇、甘氨酸、天冬氨酸、淀粉、明膠、糊精、檸檬酸。潤滑劑可例舉乳糖、淀粉、明膠、富馬酸、磷酸。矯味劑可例舉乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、果糖、木糖醇、檸檬酸。
“不影響肺內(nèi)送達特性的范圍內(nèi)”表示吸入時不會損害到最初的組合物的肺內(nèi)送達性。
可用于本發(fā)明的粘合劑并不是以將本發(fā)明的靜電凝集抑制物質(zhì)附著于生理活性物質(zhì)為目的而使用的。
本發(fā)明的組合物可通過簡便的制備方法調(diào)制。例如，使幾何學(xué)粒徑在5μm以下的結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)懸浮于溶解了膽甾醇等生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)的溶劑中而形成的懸浮液，通過噴霧干燥器的噴霧干燥法等蒸去溶劑，也可制得生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)的組合物。作為幾何學(xué)粒徑在5μm以下的粒子的制備方法，可采用公知的方法，例如利用噴射磨、微型流化床等的微粉化法，或噴霧干燥器，使用了二氧化碳等超臨界流體的方法(超臨界流體法)等的微粒制備法。
作為溶解生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)的適當?shù)娜軇?，可例舉乙醇、甲醇等有機溶劑或水，CO2等超臨界流體等?？梢詮倪@些溶劑中，根據(jù)生理活性物質(zhì)，選擇不溶解生理活性物質(zhì)而溶解靜電凝集抑制物質(zhì)的溶劑。此外，即使是溶解生理活性物質(zhì)及靜電凝集抑制物質(zhì)兩者的溶劑，不同溶劑的混合，超臨界流體和溶劑的混合，也能夠通過調(diào)整其條件等而僅溶解靜電凝集抑制物質(zhì)。本發(fā)明的制備方法并不僅限于這些制備方法。
以下，對本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法進行說明。
用噴射磨粉碎機(Hosokawa Micron株式會社制Spiral噴射磨50AS)，以5.0b的粉碎空氣壓力和5.5b的送料空氣壓力，對結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)進行粉碎，調(diào)制幾何學(xué)粒徑在5μm以下的微粒。以下，例如使膽甾醇(日油Liposome株式會社制)溶于乙醇及精制水的混合液后，加入經(jīng)該噴射磨粉碎的微粒，進行5分鐘的超聲波處理，調(diào)制得懸浮液。然后，利用適當?shù)臈l件，該懸浮液例如在噴霧干燥器(例如，Yamato株式會社制，DL-41)中，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
生理活性物質(zhì)是否處于結(jié)晶狀態(tài)可采用X射線衍射、差示掃描熱量測定法(DSC)等方法進行確認。
本發(fā)明在能夠以簡便的方法，提供由結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)及生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)形成的，安全性和穩(wěn)定性良好，實現(xiàn)了良好的肺內(nèi)送達性的吸入用粉末醫(yī)藥組合物方面顯現(xiàn)出明顯的效果。
此外，通過進一步選擇疏水性物質(zhì)，能夠賦予與生理活性物質(zhì)的特性相適應(yīng)的緩釋性。
附圖的簡單說明

圖1為通過掃描型電子顯微鏡(SEM)觀察到的實施例4制得的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的粒子的保存前后的狀態(tài)。
圖2為通過掃描型電子顯微鏡(SEM)觀察到的比較例3制得的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的粒子的保存前后的狀態(tài)。
圖3為通過噴射磨制得的吸入用粉末(比較例1)的粉末X射線衍射結(jié)果。
圖4為膽甾醇包覆化合物A經(jīng)噴射磨粉碎的組合物而制得的吸入用粉末醫(yī)藥組合物(實施例1)的粉末X射線衍射結(jié)果。
圖5為溶解了化合物A及膽甾醇而制得的吸入用粉末(比較例5)的粉末X射線衍射結(jié)果。
圖6為通過掃描型電子顯微鏡(SEM)觀察到的實施例1制得的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的粒子的保存前后的狀態(tài)。
圖7為通過掃描型電子顯微鏡(SEM)觀察到的比較例5制得的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的粒子的保存前后的狀態(tài)。
圖8為表示實施例1及比較例1的溶出試驗結(jié)果的圖。
實施發(fā)明的最佳方式以下，舉例對本發(fā)明的內(nèi)容進行說明，但本發(fā)明并不僅限于此。
實施例1化合物A(游離體)微粉被25重量％的膽甾醇包覆的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的調(diào)制在0.6g的膽甾醇(日油Liposome株式會社制)、400g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比較例1制得的化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以4g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例2化合物A(游離體)微粉被11.5重量％的膽甾醇包覆的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的調(diào)制在0.3g的膽甾醇(日油Liposome株式會社制)、200g乙醇及100g精制水混合而成的溶液中，加入2.7g比較例1制得的化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為1.0w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在67℃的吸氣溫度下，以2g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例3化合物A(游離體)微粉被5.3重量％的膽甾醇包覆的吸入用組合物的調(diào)制在0.15g的膽甾醇(日油Liposome株式會社制)、200g乙醇及100g精制水混合而成的溶液中，加入2.85g比較例1制得的化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為1.0w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在65℃的吸氣溫度下，以2g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例4化合物A(游離體)微粉被25重量％的加氫卵磷脂包覆的吸入用組合物的調(diào)制將0.6g的加氫大豆卵磷脂(日油Liposome株式會社制)溶于400g乙醇中，在其中混合入197g精制水后，溫熱至約50℃。加入2.4g比較例1制得的化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，加溫至約50℃的同時用超聲波處理5分鐘，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以4g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例5化合物A(游離體)微粉被25％的聚乙二醇4000包覆的吸入用組合物的調(diào)制在0.6g的聚乙二醇4000(關(guān)東化學(xué)株式會社制)、200g乙醇及397g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比較例1制得的化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以4g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例6化合物A(游離體)微粉被25％的普盧蘭尼克(pluronic)F68包覆的吸入用組合物的調(diào)制在0.4g的普盧蘭尼克F68(旭電化工業(yè)株式會社制)、267g乙醇及131g精制水混合而成的溶液中，加入1.6g比較例1制得的化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以4g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例7化合物A(游離體)微粉被11.5重量％的L-胱氨酸包覆的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的調(diào)制將0.2g的L-胱氨酸(日本理化學(xué)株式會社制)溶于250g的0.01N-NaOH溶液中，在其中混入135g乙醇。然后，加入約15ml的0.1N-HCl，中和至弱堿性。接著，加入1.8g化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以4g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例8化合物A(游離體)微粉被25重量％的二硬脂酰磷脂酰膽堿包覆的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的調(diào)制在0.6g二硬脂酰磷脂酰膽堿(日油Liposome株式會社制)、420g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比較例1制得的化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在80℃的吸氣溫度下，以8g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例9化合物B微粉被25％的聚乙二醇4000包覆的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的調(diào)制在0.6g的聚乙二醇4000(關(guān)東化學(xué)株式會社制)、200g乙醇及397g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比較例2制得的化合物B的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以4g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例10將化合物A(游離體)微粉被25重量％的加氫卵磷脂包覆而形成的組合物(實施例4)混入乳糖載體制得的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的調(diào)制將50mg實施例4制得的組合物和200mg吸入劑用乳糖微粒Pharmatose325M(DMV公司制)，在帶有磨口塞的玻璃制離心管內(nèi)混合5分鐘，獲得吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
實施例11混合0.4g加氫卵磷脂(日油Liposome株式會社制)、0.2g膽甾醇(日油Liposome株式會社制)、400g乙醇及197g精制水，加溫至約50℃。在其中加入2.4g化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品(幾何學(xué)粒徑2.2μm)，加溫至約50℃的同時用超聲波處理5分鐘，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在80℃的吸氣溫度下，以8g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對約50℃的上述懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的緩釋吸入用醫(yī)藥組合物。
實施例12化合物C微粉被25％的聚乙二醇4000包覆的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的調(diào)制在0.6g的聚乙二醇4000(關(guān)東化學(xué)株式會社制)、100g乙醇及497g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g比較例6制得的化合物C的噴射磨粉碎品，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在85℃的吸氣溫度下，以8g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.7m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，制得本發(fā)明的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
比較例1用噴射磨粉碎化合物A(游離體)而形成的吸入用粉末的調(diào)制用噴射磨粉碎機(Hosokawa Micron株式會社制，Spiral噴射磨50AS)，以5.0b的粉碎空氣壓力和5.5b的送料空氣壓力粉碎80g化合物A(游離體)，獲得吸入用粉末。
比較例2用噴射磨粉碎化合物B而形成的吸入用粉末的調(diào)制用噴射磨粉碎機(Hosokawa Micron株式會社制，Spiral噴射磨50AS)，以5.0b的粉碎空氣壓力和5.5b的送料空氣壓力粉碎80g化合物B，獲得吸入用粉末。
化較例3化合物A(游離體)微粉被5％的相變溫度低于40℃的卵黃卵磷脂包覆的吸入用粉末的調(diào)制在0.15g的卵黃卵磷脂(日油Liposome株式會社制)、400g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.85g化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品(粒徑2.7μm)，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在60℃的吸氣溫度下，以4.5g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，獲得吸入用粉末。
比較例4化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品和乳糖載體混合制得的吸入用粉末的調(diào)制將50mg比較例1制得的化合物A(游離體)微粉和200mg乳糖微粒(DMV公司制，Pharmatose 325M)，在帶有磨口塞的玻璃制離心管內(nèi)混合5分鐘，獲得吸入用粉末。
比較例5含有由化合物A(游離體)/膽甾醇(8/2)形成的非晶態(tài)化合物A的基體狀吸入用粉末的調(diào)制混合2.4g化合物A(游離體)、0.6g膽甾醇(日油Liposome株式會社制)、507g乙醇及90g精制水，調(diào)制出固形物濃度為0.5重量％的溶液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以6g/min的噴霧液量，用1.5kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該溶液進行噴霧干燥，獲得吸入用粉末。
比較例6用噴射磨粉碎化合物C獲得的吸入用粉末的調(diào)制用噴射磨粉碎機(Hosokawa Micron株式會社制，Spiral噴射磨50AS)，以4.5b的粉碎空氣壓力和6.2b的送料空氣壓力粉碎80g化合物C，獲得吸入用粉末。
比較例7在0.6g二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC，日本精化株式會社制)、400g乙醇及197g精制水混合而成的溶液中，加入2.4g化合物A(游離體)的噴射磨粉碎品(幾何學(xué)粒徑2.2μm)，加溫，用超聲波處理5分鐘后，調(diào)制出固形物濃度為0.5w/w％的懸浮液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在65℃的吸氣溫度下，以4g/min的噴霧液量，用3kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該懸浮液進行噴霧干燥，獲得吸入用粉末。
比較例8混合10.0g化合物A(游離體)、495g甲醇及495g二氯甲烷，調(diào)制出固形物濃度為1.0w/w％的溶液。用噴霧干燥器(Yamato株式會社制，DL-41)，在70℃的吸氣溫度下，以10g/min的噴霧液量，用1.0kgf/cm2的霧化空氣和0.8m3/min的干燥空氣對該溶液進行噴霧干燥，獲得吸入用粉末。
試驗例1利用掃描型顯微鏡觀察吸入用粉末醫(yī)藥組合物及吸入用粉末用掃描型電子顯微鏡(日本電子株式會社制，JSM-5400)對實施例1～5、7、8、9、12的吸入用粉末醫(yī)藥組合物及比較例1～3、5、6中調(diào)制的吸入用粉末進行觀察。組合物及粉末的粒徑均約為0.5～5μm，是適合于吸入用的粒徑。
表 1吸入用粉末醫(yī)藥組合物及吸入用粉末的幾何學(xué)粒徑

試驗例2吸入用粉末醫(yī)藥組合物及吸入用粉末的靜電電荷量及肺內(nèi)送達率利用法拉第計量法，測定實施例1、3、4、5、7、8、9、12調(diào)制的吸入用粉末醫(yī)藥組合物及比較例1、2、6調(diào)制的吸入用粉末的靜電電荷量。將組合物及粉末在IWAKI聚丙烯制離心管(旭Technoglass株式會社制)內(nèi)激烈振蕩后，用靜電電荷量計(春日電機株式會社制，KQ-431B)測定1g的靜電電荷量。
此外，按照階式碰撞取樣器法(美國藥典第24版)測定肺內(nèi)送達率。將吸入用粉末適量填充入HPMC 2號膠囊中，再裝入吸入裝置(Unisia Jecs公司制，JethalerTM)。將該裝置裝入階式碰撞取樣器中，使其吸入(28.3ml/min，10秒)的情況下，測定在截留直徑為0.43～5.80μm的各板上捕獲的粒子的重量。將對應(yīng)于膠囊填充量的上述截留直徑的各板上的粒子總重量作為肺內(nèi)送達率。
表2 吸入用粉末醫(yī)藥組合物及吸入用粉末的靜電電荷量及其肺內(nèi)送達性的結(jié)果

被靜電凝集抑制物質(zhì)包覆的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的靜電電荷量與比較例所示的未被包覆的吸入用粉末相比明顯減少，其肺內(nèi)送達性得到顯著改善(表2)。此外，靜電電荷量在0以上3×10-9Q以下時，顯現(xiàn)出20％以上的良好的肺內(nèi)送達率。
試驗例3使用乳糖載體制得的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的肺內(nèi)送達率按照雙碰撞取樣器法(美國藥典第23版)，測定實施例10的吸入用粉末醫(yī)藥組合物及比較例4調(diào)制的吸入用粉末的肺內(nèi)送達率。將吸入用粉末醫(yī)藥組合物適量填充入HPMC 2號膠囊中，再裝入吸入裝置(Unisia Jecs公司制，JethalerTM)。將該裝置裝入雙碰撞取樣器中，利用HPLC法測定使其吸入(60ml/min，4秒)時送達第2級的化合物A量。將對應(yīng)于膠囊填充量的第2級的送達量作為肺內(nèi)送達率。
表3 混合了乳糖載體制得的吸入用粉末的肺內(nèi)送達性結(jié)果

如表3所示，使用載體制得的吸入用粉末中，經(jīng)過表面改性的粉末與未經(jīng)過表面改性的生理活性物質(zhì)微粒相比，顯現(xiàn)出高肺內(nèi)送達率。比較例4中，生理活性物質(zhì)微粒對載體表面的附著力非常強，吸入裝置中的粉末分散時生理活性物質(zhì)粒子不能夠從載體表面脫離，顯現(xiàn)出低肺內(nèi)送達率。另一方面，實施例10的組合物，通過對生理活性物質(zhì)微粒進行表面改性，對載體的附著力下降，其分離分散性高。
試驗例4嚴酷條件下保存時的穩(wěn)定性試驗結(jié)果(實施例4 vs比較例3)將包覆了相變溫度為55℃的加氫卵磷脂的吸入用粉末醫(yī)藥組合物(實施例4)和包覆了相變溫度為-15℃的卵黃卵磷脂的吸入用粉末(比較例3)分別適量填充入HPMC 2號膠囊中，用掃描型電子顯微鏡(SEM)(日本電子株式會社制JSM-5400)觀察于40℃保存1周后的形態(tài)。如圖1所示，包覆了相變溫度為55℃的加氫卵磷脂的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，其保存前和保存后的微粒狀態(tài)無變化。但是，如圖2所示，包覆了相變溫度為低于40℃的卵黃卵磷脂的吸入用粉末，在40℃保存后出現(xiàn)微粒凝集。
試驗例5吸入用粉末醫(yī)藥組合物及吸入用粉末的結(jié)晶狀態(tài)(實施例1 vs比較例1、5)利用粉末X射線衍射法，試驗吸入用粉末醫(yī)藥組合物及吸入用粉末的結(jié)晶狀態(tài)。在粉末X射線衍射裝置(理學(xué)電機株式會社制RINT-1400)中裝填利用噴射磨粉碎制得的化合物A(游離體)吸入用粉末(比較例1)適量，在管球Cu、管電壓40KV、管電流40mA、掃描速度3.0°/min、波長1.54056的條件下進行測定。如圖3所示，發(fā)現(xiàn)基于化合物A(游離體)的結(jié)晶的峰，從而確認其為結(jié)晶狀態(tài)。
同樣，對膽甾醇包覆化合物A的噴射磨粉碎組合物的吸入用粉末醫(yī)藥組合物(實施例1)進行試驗，如圖4所示，發(fā)現(xiàn)與比較例1同樣的峰，從而確認即使有膽甾醇的包覆，結(jié)晶狀態(tài)也不會發(fā)生變化。此外，對由化合物A和膽甾醇形成的吸入用粉末(比較例5)進行試驗，如圖5所示，未發(fā)現(xiàn)來自化合物A結(jié)晶的峰，化合物A在組合物中以非晶態(tài)存在。
試驗例6嚴酷條件下保存時的穩(wěn)定性試驗結(jié)果(實施例1 vs比較例5)在40℃、75％的條件下，分別將膽甾醇包覆結(jié)晶性化合物A的吸入用粉末醫(yī)藥組合物(實施例1)和非晶質(zhì)化合物A分散于膽甾醇中的吸入用粉末(比較例5)保存7天。用掃描型電子顯微鏡(SEM)(日本電子株式會社制JSM-5400)對保存前后的狀態(tài)進行觀察。如圖6所示，膽甾醇包覆結(jié)晶性生理活性物質(zhì)的吸入用粉末醫(yī)藥組合物(實施例1)在保存前后的微粒形態(tài)無變化，其粒徑也幾乎無變化。另一方面，由非晶質(zhì)生理活性物質(zhì)形成的吸入用粉末(比較例5)，如圖7所示，在嚴酷條件下保存后粒子間發(fā)生凝集，粒徑明顯增大。
此外，將各組合物適量填充入HPMC 2號膠囊中，與試驗例2同樣，利用階式碰撞取樣器法(美國藥典第24版)測定其肺內(nèi)送達率。
表4 嚴酷條件下保存時的穩(wěn)定性

如表4所示，膽甾醇包覆了結(jié)晶性生理活性物質(zhì)的吸入用粉末醫(yī)藥組合物(實施例1)即使在嚴酷條件下保存后，其肺內(nèi)送達率的減少也較少，顯現(xiàn)出良好的肺內(nèi)送達率。另一方面，由非晶質(zhì)生理活性物質(zhì)形成的吸入用粉末(比較例5)在嚴酷條件下保存后，粒徑增大，其肺內(nèi)送達率明顯下降，不適合作為吸入劑使用。
試驗例7體外溶出試驗方法和緩釋吸入用組合物及吸入用粉末的溶出試驗結(jié)果用村西式栓劑釋放試驗器DesoliseTDS-30P(富山產(chǎn)業(yè)株式會社制)，對化合物A由實施例1～5、7、比較例1、7、8調(diào)制的緩釋吸入用組合物及吸入用粉末溶出的情況進行評價。試驗條件如下所述。
溶出試驗液含有0.2％吐溫80的pH為7的磷酸緩沖液250ml供體側(cè)液量2ml攪拌速度100rpm人工膜濾紙No.1(Advantec東洋株式會社制)實施實施例1～5、7、比較例1、7、8調(diào)制的吸入用組合物的溶出試驗。用疏水性基質(zhì)包覆結(jié)晶狀態(tài)的化合物A微粉的吸入用組合物的溶出試驗開始后30分鐘及120分鐘時的生理活性物質(zhì)的溶出率，實施例1分別為13％、28％，實施例2分別為9％、29％，實施例3分別為18％、46％，實施例4分別為16％、42％，實施例7分別為20％、39％，顯現(xiàn)出持續(xù)的溶出。另一方面，未實施包覆的結(jié)晶狀態(tài)的組合物(比較例1的試驗開始后30分鐘及120分鐘時的生理活性物質(zhì)的溶出率分別為32％和66％)及非晶質(zhì)組合物(比較例8的試驗開始后30分鐘及120分鐘時的生理活性物質(zhì)的溶出率分別為41％和75％)，顯現(xiàn)出迅速的溶出。此外，用親水性物質(zhì)聚乙二醇4000包覆的吸入用組合物(實施例5的試驗開始后30分鐘及120分鐘時的生理活性物質(zhì)的溶出率分別為26％和75％)的溶出不能夠被充分控制。另外，即使在磷脂中，包覆了加氫卵磷脂的吸入用組合物(實施例4)在試驗開始后30分鐘及120分鐘時的生理活性物質(zhì)的溶出率分別為16％和42％，顯現(xiàn)出持續(xù)的溶出，但被DPPC包覆的吸入用組合物(比較例7)在試驗開始后30分鐘及120分鐘時的生理活性物質(zhì)的溶出率分別為40％和65％，溶出不能夠被充分控制，這些結(jié)果都是完全意外的結(jié)果。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明可利用簡便的方法提供結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)被利用法拉第計量法測定的組合物的靜電電荷在0以上3×10-9Q以下的具有生物相溶性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆而形成的安全性、肺內(nèi)送達性的經(jīng)時穩(wěn)定性良好的吸入用粉末醫(yī)藥組合物。
權(quán)利要求
1.吸入用粉末醫(yī)藥組合物，其特征在于，用熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆粒徑為0.5μm～8μm的結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)而形成，粒徑為0.5～8μm。
2.如權(quán)利要求1所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，其特征還在于，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽甾醇、棕櫚酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1種或2種以上。
3.如權(quán)利要求2所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，其特征還在于，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇、二硬脂酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇4000的1種或2種以上。
4.如權(quán)利要求3所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，其特征還在于，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇的1種或2種。
5.如權(quán)利要求2所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物，其特征還在于，含有0.05～95重量％的生理活性物質(zhì)和5～99.95重量％的熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)，用該物質(zhì)包覆前述生理活性物質(zhì)而形成，幾何學(xué)粒徑為0.5～8μm。
6.吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，其特征在于，用熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)包覆粒徑為0.5μm～8μm的結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)，粒徑為0.5～8μm。
7.如權(quán)利要求6所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，其特征還在于，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽甾醇、棕櫚酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、L-胱氨酸的1種或2種以上。
8.如權(quán)利要求7所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，其特征還在于，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇、二硬脂酰磷脂酰膽堿、聚乙二醇4000的1種或2種以上。
9.如權(quán)利要求8所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，其特征還在于，熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)為選自加氫卵磷脂、膽甾醇的1種或2種。
10.如權(quán)利要求7所述的吸入用粉末醫(yī)藥組合物的制備方法，其特征還在于，含有0.05～95重量％的生理活性物質(zhì)和5～99.95重量％的熔點及/或相變溫度在40℃以上的生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)，用該物質(zhì)包覆前述生理活性物質(zhì)，幾何學(xué)粒徑為0.5～8μm。
全文摘要
本發(fā)明在能夠以簡便的方法，提供由結(jié)晶狀態(tài)的生理活性物質(zhì)及生物相容性的靜電凝集抑制物質(zhì)形成的，安全性和穩(wěn)定性良好，實現(xiàn)了良好的肺內(nèi)送達性的吸入用粉末醫(yī)藥組合物方面顯現(xiàn)出明顯的效果。此外，通過進一步選擇疏水性物質(zhì)，能夠賦予與生理活性物質(zhì)的特性相適應(yīng)的緩釋性。
文檔編號A61K9/00GK1642533SQ0380637
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月18日
發(fā)明者勝真正孝, 河合均, 水本隆雄 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社