專利名稱：用于在角膜上制備上皮瓣以及在上皮瓣或膜下放置眼內(nèi)裝置和透鏡的方法,上皮分層裝 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于眼科學(xué)領(lǐng)域。其多方面地涉及用于從眼睛優(yōu)選以基本上連續(xù)的層分離或懸提角膜上皮，將透鏡或其它適宜的眼內(nèi)或醫(yī)學(xué)裝置放置于上皮膜下的裝置和方法，以及通過(guò)這些方法所得的結(jié)構(gòu)。去上皮(de-epithelialization)裝置通常使用非切割性分離器或剝離器，其用于在眼睛中上皮和角膜間質(zhì)(鮑曼氏層)間天然存在的解理面分離上皮，尤其在透明板區(qū)中分離上皮。分離器或剝離器可含有于剝離步驟期間在解理表面或界面處滾動(dòng)或振動(dòng)(或同時(shí)滾動(dòng)和振動(dòng))的結(jié)構(gòu)?？蓪⒎蛛x的上皮從眼球表面懸提或剝離而形成上皮瓣或囊。然后可在屈光處理或?qū)⒀蹆?nèi)透鏡(或其它上皮下裝置)置于眼睛上后將上皮置回角膜上。上皮下裝置可包括多種合成、天然或復(fù)合聚合物材料。將上皮組織置回上皮下裝置上或前角膜表面上的步驟能促進(jìn)上皮的愈合。
背景技術(shù)：
屈光手術(shù)涉及一組改變眼睛的天然光學(xué)或聚焦能力的手術(shù)操作步驟。這些改變降低了需要依賴眼鏡或接觸透鏡才能獲得清晰視力的個(gè)體對(duì)眼鏡或接觸透鏡需要。人眼中大部分的聚焦能力是由屈光率發(fā)生最大改變的氣-液界面的曲率所決定的。該彎曲界面是角膜的外表面。該界面的屈光力大約占眼睛全部放大率的70％。形成我們所看到影像的光線在其聚焦于視網(wǎng)膜上而形成影像前要經(jīng)過(guò)角膜，前房，晶狀體和玻璃體。正是該彎曲的，氣-角膜界面的放大能力使得屈光手術(shù)可用于以外科手術(shù)方法矯正視力缺陷。
最初的屈光手術(shù)方法通過(guò)使角膜曲率變平來(lái)矯正近視。最早大規(guī)模成功的方法為放射狀角膜切開術(shù)(radial keratotomy(RK))。RK在二十世紀(jì)70年代期間和二十世紀(jì)80年代早期得到廣泛的應(yīng)用，該方法是在角膜周邊做放射性切口。這些切口使得周邊角膜向外俯曲，從而使角膜中心區(qū)變平。該方法很簡(jiǎn)單，因此得以流行，然而其并不能降低個(gè)體對(duì)眼鏡或接觸透鏡的依賴性。
在RK時(shí)期中又發(fā)展了表層角膜鏡片術(shù)(epikeratophakia)，這是一種具有很多缺點(diǎn)并失敗的方法。現(xiàn)在，其基本上是學(xué)術(shù)異例。表層角膜鏡片術(shù)通過(guò)在角膜上植入保存的角膜組織薄層而為角膜外曲率提供新曲率。將角膜凍干的凍干法是用于表層角膜鏡片術(shù)的保存方法。組織并非無(wú)細(xì)胞化，但其一般無(wú)活性。在凍干過(guò)程期間，還可使角膜具有特定的曲率。
經(jīng)外科手術(shù)將表層角膜鏡片術(shù)的透鏡置于眼中。從要置放表層角膜鏡片術(shù)透鏡的位置完全移去上皮后，在角膜中做環(huán)狀360°切口。將該透鏡周邊嵌入環(huán)狀切口中并通過(guò)連續(xù)縫合法將其固定。表層角膜鏡片術(shù)存在一些問(wèn)題1)在宿主間質(zhì)成纖維細(xì)胞定植于透鏡前，透鏡保持混濁，而定植可能需要數(shù)月；2)在移行上皮能經(jīng)切割位點(diǎn)長(zhǎng)于透鏡表面上前，該阻斷的上皮是感染病源灶；和3)手術(shù)位點(diǎn)上的上皮愈合有時(shí)會(huì)移入透鏡和宿主角膜間。近年來(lái)，表層角膜鏡片術(shù)的用途受到限制?，F(xiàn)在其用于不能耐受陡峭接觸透鏡的兒科無(wú)晶狀體患者。
已有大量工業(yè)研究試圖制備合成性表層角膜鏡片術(shù)移植物，稱為合成epilens中合成高嵌體。已進(jìn)行的合成表層角膜鏡片術(shù)的發(fā)展的目的在于制備可行的屈光性產(chǎn)品(即用于大量生產(chǎn)和操作的質(zhì)量控制的足夠原材料)。已經(jīng)使用了不同的合成聚合物(羥乙基甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯、lidofilcon、聚乙烯醇)。這些材料的水凝膠通常不具有易助于上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和附著在這些合成表面上的表面。這是合成高嵌體的一個(gè)主要缺陷。上皮細(xì)胞不能充分的在這些透鏡上愈合。任何表層角膜鏡片術(shù)方法的成功都要依賴于上皮創(chuàng)傷愈合以及上皮覆蓋于沒(méi)有被上皮覆蓋的表面，通常至少是植入物表面。
前述那些合成透鏡存在的另一個(gè)問(wèn)題是其不能良好地附著于眼球表面。進(jìn)行常規(guī)縫合非常困難而且使用生物膠也存在缺陷。膠在角膜中不具有理想的生物相容性。
最后，這些水凝膠的滲透性非常有限。表面上的活性上皮細(xì)胞不能得到足夠的營(yíng)養(yǎng)。角膜上皮營(yíng)養(yǎng)流從房水經(jīng)角膜流出至上皮細(xì)胞。最后，發(fā)展適宜的合成表層角膜鏡片術(shù)的透鏡的工業(yè)努力失敗了。
在二十世紀(jì)90年代中期，激光雕刻角膜的方法取得足夠的成功，該方法開始取代放射狀角膜切開術(shù)。第一代角膜激光消融術(shù)稱為屈光性角膜切除術(shù)(photorefractive keratectomy(PRK))。在PRK中，將融蝕性激光(ablative laser)(例如，準(zhǔn)分子激光)聚焦在角膜上以在表面中雕刻新曲率。在PRK中，在獲得新外表面曲面時(shí)，會(huì)破壞上皮。在隨后的手術(shù)后期間，上皮必須生長(zhǎng)或愈合回位。由于上皮裸露且融蝕的角膜疼痛，因此該上皮愈合期對(duì)多數(shù)患者來(lái)說(shuō)是很成問(wèn)題的。而且最初很難視物，而該“復(fù)原時(shí)間”可能持續(xù)數(shù)日至一周或更長(zhǎng)時(shí)間。
PRK角膜激光消融術(shù)隨后的變化形式，LASIK，已經(jīng)非常普及。LASIK法也稱為激光原位角膜磨鑲術(shù)(Laser In situ Keratomileusis，LASEK)，在公眾認(rèn)知中其與激光視覺(jué)矯正(laser vision correction)同義。在LASIK中，從角膜表面經(jīng)外科手術(shù)切去角膜(80～150微米厚)的外部的一部分(弦樣透鏡形部分)。這通過(guò)稱為顯微角膜刀的裝置進(jìn)行。顯微角膜刀是從角膜表面切去一個(gè)環(huán)狀瓣(該環(huán)狀瓣的一個(gè)邊緣保留折葉結(jié)構(gòu))的裝置。將該瓣返折，然后將融蝕性(激發(fā)二聚體)激光用于除去或改變?cè)摫┞兜氖中g(shù)層的部分。將瓣放回。當(dāng)將該瓣放回時(shí)，由于瓣與激光改變的表面相一致，因此角膜獲得了新曲率。在該步驟中，不會(huì)除去和損傷上皮細(xì)胞。上皮細(xì)胞僅在該瓣的邊緣被切削。當(dāng)將瓣放回角膜床上時(shí)，上皮愈合回切割位點(diǎn)。其基本上不需要復(fù)原時(shí)間且效果幾乎是即時(shí)的。由于手術(shù)時(shí)間非常短(每只眼睛需要15分鐘)且由于其持久而確切的效果，LASIK近年來(lái)被認(rèn)為是實(shí)施屈光手術(shù)的首選方式。
在大量屈光手術(shù)實(shí)踐中以及在某些學(xué)術(shù)中心中正在評(píng)測(cè)的最新技術(shù)是稱為激光上皮瓣下角膜磨鑲術(shù)(Laser Assisted SubepithelialKeratomileusis(LASEK))的方法。在LASEK中，“瓣”僅由上皮制成。將該上皮層以與LASIK類似的方法從角膜上取下。僅將融蝕性激光聚焦于裸露角膜的表面上(以與PRK所實(shí)施的同樣的方式)。然而，該上皮瓣是完整的，即，上皮未受破壞。在形成角膜的重彎曲前部后，僅需將其卷回位，因此其復(fù)原時(shí)間比PRK要短的多。LASEK的當(dāng)前方法的效果雖不如LASIK，但其效果要好于PRK。
角膜上皮是厚度通常約為50μm的多層上皮結(jié)構(gòu)。其為非角質(zhì)化的。雖然外部細(xì)胞實(shí)際上為鱗狀的，但其為有生命力的細(xì)胞。基底上皮細(xì)胞為立方形的且位于稱為鮑曼氏層的結(jié)構(gòu)上的間質(zhì)表面上?；准?xì)胞層通常約為1mil厚(0.001”)?；准?xì)胞產(chǎn)生的角蛋白與覆蓋物即，皮膚中產(chǎn)生的相同?；咨掀ぜ?xì)胞表達(dá)角蛋白5和14且其具有分化為能產(chǎn)生角蛋白6和9的角膜上皮鱗狀上皮細(xì)胞的潛能。角膜上皮具有多種重要特性1)其為透明的；2)其具有非透過(guò)性；3)其是對(duì)外部因子的屏障；和4)其為高度神經(jīng)支配的器官。來(lái)自角膜的神經(jīng)直接支配上皮，因此，該器官的缺損會(huì)產(chǎn)生疼痛。
上皮細(xì)胞由稱為橋粒的跨膜分子而側(cè)側(cè)相附著。另一跨膜蛋白，半橋粒，與7型膠原連接且存在于基底上皮細(xì)胞的基底外側(cè)面上。半橋粒將上皮錨定于下面的間質(zhì)膠原部分。上皮和角膜間質(zhì)之間的接合處被稱為基底膜帶(basement membrane zone(BMZ))。
在實(shí)施LASEK時(shí)，在上皮上置或形成一個(gè)物理孔(well)，然后選擇注入20％乙醇和平衡鹽溶液。與溶液接觸使得上皮細(xì)胞失去在BMZ處的附著，最可能是通過(guò)破壞該細(xì)胞群部分。然后通過(guò)例如，用Weck棉球以與在畫布上畫條帶類似的方式推動(dòng)上皮，使上皮凸起。然后融蝕露出的角膜間質(zhì)膠原部分而重塑其表面。然后將變?nèi)醯纳掀ぞ砘匚蛔鳛榭噹АＨ欢?，該“繃帶”不能將上皮?fù)原至起始位置，即，其不能保持上皮的完整性，因此降低了其透明度、對(duì)水的不可透過(guò)性和屏障功能。而且，上皮附著于角膜間質(zhì)表面的能力被削弱。
Klopotek的美國(guó)專利No.6,099,541和6,030,398公開了用于切割層角膜上皮而為L(zhǎng)AS IK或其它整形方法準(zhǔn)備眼睛的顯微角膜刀裝置和方法。如果替換上皮，可用外科手術(shù)將其貼上。
所引用的文獻(xiàn)均未顯示或提示在本文中公開的本發(fā)明。
參考文獻(xiàn)Kiistala，U.(1972).“Dermal-Epidermal Separation.II.External Factors in Suction Blister Formation with SpecialReference to the Effect of Temperature，”Ann Clin Res 4(4)236-246。
Azar等.(2001).“Laser Subepithelial KeratomileusisElectron Microscopy and Visual Outcomes of Flap PhotorefractiveKeratectomy，”Curr Opin Ophthalmol 12(4)323-328。
Beerens等.(1975).“Rapid Regeneration of the Dermal-Epidermal Junction After Partial Separation by VacuumAnElectron Microscopic Study，”J Invest Dermatol 65(6)513-521。
Willsteed等.(1991).“An Ultrastructural Comparison ofDermo-Epidermal Separation Techniques，”J Cutan Pathol 18(1)8-12。
van der Leun等.(1974).“Repair of Dermal-EpidermalAdherenceA Rapid Process Observed in Experiments on Blisteringwith Interrupted Suction，”J Invest Dermatol 63(5)397-401。
Katz SI.(1984).“The Epidermal Basement MembraneStructure，Ontogeny and Role in Disease，”Ciba Found Symp 108243-259。
Green等.(1996).“Desmosomes and HemidesmosomesStructureand Function of Molecular Components，”FASEB J10(8)871-881。
發(fā)明概述本發(fā)明書描述了用于在眼睛上制備上皮瓣的方法和裝置。所述方法被設(shè)計(jì)成能在不用也提起下面的角膜組織的情況下制備瓣。本發(fā)明包括從其下支持性角膜結(jié)構(gòu)上懸提通常為連續(xù)層的上皮的非切割性機(jī)械裝置和方法。將上皮分層器用于制備上皮瓣，該上皮瓣將分別被置回或放置在植入物上眼內(nèi)透鏡上或在屈光手術(shù)方法如LASEK的位點(diǎn)上。
植入物可以是屈光透鏡或衍射裝置或其它裝置(如給藥裝置)，一般包括一種或多種合成聚合物材料。
上皮分層器可以是機(jī)械性的。機(jī)械分層器通過(guò)施加剝離性非切割性機(jī)械力而從眼球前表面懸提通常為連續(xù)層的上皮。機(jī)械分層器特別包括鈍頭分離器和基于金屬絲的分離器，該基于金屬絲的分離器含有能被動(dòng)或主動(dòng)施用于眼睛的金屬絲。所述金屬絲依賴于所述變化形式可在剝離時(shí)旋轉(zhuǎn)或也可不旋轉(zhuǎn)。
對(duì)上皮實(shí)施加熱處理(例如，通過(guò)暴露于熱水或加熱的金屬絲)或施加振蕩性或振動(dòng)性力通常會(huì)增強(qiáng)分離過(guò)程。
附圖簡(jiǎn)介

圖1A是用于矯正近視的透鏡植入物的側(cè)橫截面圖。
圖1B是用于矯正無(wú)晶狀體的透鏡植入物的側(cè)橫截面圖。
圖1C是用于矯正老花眼的透鏡植入物的前視圖。
圖1D是用于矯正老花眼的透鏡植入物的側(cè)橫截面圖。
圖1E是包含菲涅耳型透鏡部分的透鏡植入物的前視圖。
圖1F是包含菲涅耳型透鏡部分的透鏡植入物的側(cè)橫截面圖。
圖2A是角膜上皮上吸引器的側(cè)橫截面圖。
圖2B是用于接觸角膜上皮的吸引器環(huán)的底視圖。
圖2C是包含用于支撐上皮的密孔板的吸引器的變化形式的側(cè)橫截面圖。
圖2D是圖2C裝置的底視圖。
圖2E是包括用于支撐上皮的輸送插入體的吸引器的變化形式的側(cè)橫截面圖。
圖2F是圖2E裝置的底視圖。
圖2G是圖2A的吸引器所形成的吸引水皰的側(cè)橫截面圖。
圖3A是從角膜間質(zhì)分離上皮的金屬絲的側(cè)橫截面圖。
圖3C顯示了多種金屬絲橫截面和構(gòu)造。
圖3D和3E顯示了金屬絲結(jié)構(gòu)的旋轉(zhuǎn)以分離上皮。
圖3F顯示了多金屬絲的金屬絲結(jié)構(gòu)的多種構(gòu)造。
圖3G顯示了主要用于旋轉(zhuǎn)金屬絲分離器組件的具有粗糙表面的金屬絲結(jié)構(gòu)。
圖3H顯示了非螺旋性盤繞的分層器金屬絲。
圖4A顯示了分離器的兩種軛狀物構(gòu)造。
圖4B顯示了將分離器施用于角膜的途徑。
圖4C顯示了分離器的傾斜式軛狀物構(gòu)造。
圖4D顯示了分離器的旋轉(zhuǎn)式軛狀物構(gòu)造。
圖4E顯示了圖4D傾斜式軛狀物構(gòu)造的側(cè)視圖。
圖5A顯示了用于限制或控制分離器在角膜上的途徑的鉤的局部剖視圖。
圖5B顯示了圖5A鉤的特寫圖。
圖5C顯示了置于眼睛上的圖5A鉤的側(cè)剖視圖。
圖5D和5E顯示了圖5A鉤的兩個(gè)透視圖。
圖5F顯示了圖5A位于眼睛上的鉤和上皮刻痕器。
圖6A是通過(guò)鈍性剝離懸提部分上皮的彎刮鏟的側(cè)橫截面圖。
圖6B是懸提部分上皮的注入的流體或凝膠的側(cè)橫截面圖。
圖6C顯示了許多鈍頭分離器及其在去上皮過(guò)程中的潛在移動(dòng)。
圖7A顯示了在部分角膜上皮上用于懸提上皮的充滿化學(xué)組合物的孔的側(cè)橫截面圖。
圖7B顯示了在部分角膜上皮上的用于懸提上皮的含有化學(xué)組合物的吸收墊的側(cè)橫截面圖。
圖8A顯示了懸提和分離了上皮和間質(zhì)表面的眼球表面。
圖8B顯示了分離的上皮的近視圖。
圖8C顯示了分離的上皮的更近視圖。
圖8D顯示了眼球的殘留間質(zhì)表面的視圖。
發(fā)明詳述如本作者前面所述，本文描述了用于將上皮下裝置(例如，眼內(nèi)透鏡)導(dǎo)入上皮下面和通常在前角膜面上，用于懸提上皮以用于將那些上皮下裝置置于角膜上或用于其它外科手術(shù)方法，和用于將上皮組織置回在植入的上皮下裝置或外科手術(shù)位點(diǎn)上的方法。下述的用于從角膜表面懸提上皮的裝置是與通過(guò)某些上皮下裝置與替換的上皮接觸而形成的結(jié)構(gòu)相同。
方法步驟同樣，如本作者前面所述，術(shù)語(yǔ)“表層角膜鏡片術(shù)”一般指將供體角膜組織(間質(zhì))植于眼球表面上，其基本上位于原來(lái)的前角膜表面和多層上皮之間。而合成表層角膜鏡片術(shù)是指將合成材料(代替供體角膜間質(zhì))用于完全相同的方法步驟中。我已經(jīng)觀察到任何表層角膜鏡片術(shù)方法的成功都要依賴于上皮創(chuàng)傷愈合以及上皮覆蓋于非上皮被覆表面(即植入物表面)。
非上皮表面上的上皮創(chuàng)傷愈合要依賴上皮細(xì)胞的功能。所謂“愈合性”上皮細(xì)胞在功能上和表型上與內(nèi)穩(wěn)態(tài)上皮細(xì)胞(通常位于未損傷上皮中)不同。
內(nèi)穩(wěn)態(tài)上皮細(xì)胞(其在基底細(xì)胞層以緩慢的速度增殖并最終分化為子代細(xì)胞)。被推向上皮表面在基底細(xì)胞層，上皮細(xì)胞的一個(gè)主要功能是為下面的間質(zhì)提供粘附作用，而另一主要功能是生成更多的上皮細(xì)胞。其為非蛋白水解性、非重塑性的且僅提供于維持狀態(tài)。
另一方面，愈合性上皮細(xì)胞在表型和功能上與內(nèi)穩(wěn)態(tài)上皮細(xì)胞不同。愈合性上皮細(xì)胞進(jìn)行移行并對(duì)其移行的基質(zhì)進(jìn)行改造。愈合性上皮細(xì)胞溶解其細(xì)胞間連接(橋粒)并生成用于運(yùn)動(dòng)能力的肌動(dòng)蛋白絲。除移行外，愈合性上皮細(xì)胞從活性基質(zhì)中再吸收/溶解無(wú)活性基質(zhì)。如此，這些細(xì)胞生成蛋白酶(例如，間質(zhì)膠原酶，纖溶酶原激活劑和基質(zhì)金屬蛋白酶)。
在經(jīng)典的表層角膜鏡片術(shù)步驟中，存在能將上皮細(xì)胞從靜止的內(nèi)穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)化為代謝活性重塑的直接刺激。該直接刺激就是表層角膜鏡片術(shù)裝置上的上皮缺失。在經(jīng)典的表層角膜鏡片術(shù)步驟中，一個(gè)基本的要求是裝置表面能夠抵抗蛋白水解并被識(shí)別為正常組織。如果裝置表面不具有這些特性，則移行上皮可或者破壞該表面或者保持轉(zhuǎn)化為再吸收性重塑機(jī)械裝置。這就是上皮缺乏的直接結(jié)果。
通過(guò)使用本發(fā)明的將上皮組織置回植入上皮下裝置上或外科手術(shù)位點(diǎn)上的方法，可將上皮保持在內(nèi)穩(wěn)態(tài)。上皮細(xì)胞功能的有害改變可得以避免。
上面所使用的意在將細(xì)胞保持在內(nèi)穩(wěn)態(tài)的外科方法稱為層狀角膜切除術(shù)(lamellar keratotomy)，可采用間質(zhì)顯微角膜刀實(shí)施。間質(zhì)顯微角膜刀的原型是Barraquer顯微角膜刀，其是一種由Dr.JoseBarraquer研制的裝置。該裝置包括自動(dòng)化切割系統(tǒng)，該系統(tǒng)在角膜體上以定向的切割平面進(jìn)行切割，以制備包括角膜和上皮的組織的盤或瓣。
自LASIK出現(xiàn)開始，顯微角膜刀分離變成普通的方法。由于LASIK能在上皮下切穿角膜，故LASIK能將上皮保持于內(nèi)穩(wěn)態(tài)。用激光消融術(shù)重構(gòu)得到的手術(shù)層。近來(lái)，已經(jīng)制備了水凝膠透鏡，這特別意指可采用其它(非消融性)裝置改造手術(shù)層。實(shí)際上，完整的正常上皮降低了LASIK方法中的疼痛感覺(jué)是激光屈光被公眾廣泛接受的主要原因。
我所描述的方法的一個(gè)方面是，如所需的，即使用于與如LASIK的所述最低限度分離植入/外科方法聯(lián)合時(shí)也可保持上皮細(xì)胞的原始狀態(tài)。然而，我的方法避免了現(xiàn)有一般LASIK方法的一些問(wèn)題，其中之一為通過(guò)懸提上皮并將其保持在內(nèi)穩(wěn)態(tài)而切入角膜間質(zhì)的侵入性，攻擊性和不可逆的方法。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在一般的LASIK方法中，一經(jīng)在角膜間質(zhì)中做切口，則該切口將或者保持裂開或?qū)⒚黠@地形成不透明纖維疤痕。每一方面都是不可逆的。很明顯，“較好的”薄層角膜切開術(shù)能產(chǎn)生“較薄的”間質(zhì)瓣或盤。我的方法制備了被認(rèn)為是純的上皮瓣，其“分離”平面位于基底上皮細(xì)胞的前細(xì)胞層下和在前角膜間質(zhì)膠原I和膠原III上。本人將制備純上皮瓣的方法稱為上皮分層。
通過(guò)上皮分層可以生成用于植入上皮下裝置的外科手術(shù)空間?？刹捎没瘜W(xué)、熱或機(jī)械裝置和下述方法實(shí)施上皮的分層。模擬上皮分層的一般病理過(guò)程是發(fā)皰。滲透性發(fā)皰(1M NaCl)能獲得在基板(透明板)處的分離，其能導(dǎo)致純上皮瓣。吸引發(fā)皰還能促進(jìn)能導(dǎo)致純上皮瓣的皰。還可以將拉力施加于基板而在透明板處實(shí)施分離。由于透明板是附著的“最弱的連接”，沿著基底膜的力可導(dǎo)致沿透明板的鈍性分離。機(jī)械探針或流體的導(dǎo)入能用于獲得鈍性剝離而生成上皮瓣。
上皮瓣一經(jīng)制備，即將“適宜的”上皮下裝置置于分層的角膜表面上。可選擇適宜的上皮下裝置來(lái)緩解多種疾病近視屈光矯正、遠(yuǎn)視屈光矯正或甚至老花眼矯正。前表面曲率的改變一般通過(guò)產(chǎn)生更平的角膜表面而矯正近視。
可通過(guò)上皮下裝置提供更陡峭角膜表面實(shí)施近視矯正。曲率改變聯(lián)合例如，提供中心陡峭曲率改變和裝置邊緣較平曲率的裝置可用于治療老花眼。僅依賴曲率改變而提供視力矯正的裝置通常是光學(xué)上透明的。依賴衍射光學(xué)的透鏡可含有不透明或半透明區(qū)。
基于衍射的、眼內(nèi)、上皮下裝置使用能產(chǎn)生相長(zhǎng)干擾的衍射模式。多焦點(diǎn)的衍射光學(xué)模式可用于治療老花眼矯正或矯正存在的單純屈光不正。衍射光學(xué)模式可通過(guò)將其印在上皮下裝置上而被導(dǎo)入分層角膜的表面。其整體效果與角膜表面的“磨針術(shù)(tattooing)”模式相同。
從功能上來(lái)說(shuō)，選用本發(fā)明的方法的上皮下裝置(結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和材料兩方面)能使基本上穩(wěn)定的營(yíng)養(yǎng)流和代謝物從眼睛前房越過(guò)角膜至活性上皮。該流能使裝置的長(zhǎng)期連續(xù)起作用。下面描述了適宜的材料。
因?yàn)榇饲伴_發(fā)涉及合成表層角膜鏡片術(shù)裝置的方法的努力沒(méi)有涉及將上皮組織置于裝置本身的表面上，裝置的底物化學(xué)性具有巨大的重要性，因?yàn)槠涮峁┝说鞍姿夥€(wěn)定的(非可降解的)化學(xué)性，其允許粘附和，更重要的，愈合性上皮細(xì)胞的移行。
采用本發(fā)明的上皮分層和置換方法，需要材料表面化學(xué)性促進(jìn)理想的細(xì)胞粘附環(huán)境的要求并不明顯。一般而言，本人相信所選的材料僅具有足夠的生物學(xué)“惰性”，因此并不足以造成外源體反應(yīng)。LASIK方法已經(jīng)在臨床上證明了“游離”薄層角膜瓣不需要為了非常有效的矯正視力而被粘附于切割的手術(shù)層。事實(shí)上，LASIK方法成功的改進(jìn)之處依賴于外科醫(yī)生從手術(shù)層懸提瓣的能力。默認(rèn)的角膜瓣附著于手術(shù)層足以保持LASIK方法的有效性。
一般而言，所述方法涉及以下步驟從角膜間質(zhì)前表面分離上皮，通常希望使用下述裝置中的一種，以制備基本上連續(xù)的層，并帶有瓣(或可以是囊)形狀或與眼睛相連的鉸狀連接，在所述位點(diǎn)施用上皮下透鏡或其它植入物裝置，以及在植入物外表面再施用至少部分所述上皮。雖然由于放置健康上皮瓣而產(chǎn)生的多數(shù)生理學(xué)益處在使用不借助瓣或鉸連與眼睛相連的置回上皮時(shí)將產(chǎn)生效果，但是如果將上皮保持為瓣或囊，則上述優(yōu)勢(shì)更佳且方法自身更容易由外科醫(yī)生(資深和新手)和由非外科醫(yī)生實(shí)施。
上皮下裝置所述方法適用的上皮下裝置包括能矯正或提高視力或單純?cè)谀承┓矫娓淖兪褂谜咭曈X(jué)，或通過(guò)改變眼睛焦距的天然范圍以形成遠(yuǎn)視或顯微效果的裝置或植入物。適宜的裝置或植入物還可用于其它醫(yī)療或美容原因，例如，用于給藥或用作繃帶或改變眼睛顏色。當(dāng)然，眼內(nèi)矯正性植入物在手術(shù)原則下可以是屈光性或衍射性的。
因?yàn)樯掀幼陨砭哂休^小的屈光性，適宜的眼內(nèi)矯正性植入物可具有通常與軟性接觸透鏡大小和構(gòu)造相似的物理形狀。這些植入物(置于角膜之上及置回的上皮瓣之下)輔助角膜曲率，從而矯正異常病癥如散光、近視、遠(yuǎn)視、老花眼和無(wú)晶狀體。
這些眼內(nèi)植入物透鏡的外直徑在功能上適于實(shí)施所需矯正，所述外直徑通常小于約25mm，可以是10～15mm，或甚至更小如5～10mm。而且，透鏡的厚度在功能上適于實(shí)施所需矯正。眼內(nèi)植入物的厚度通常小于300μm，通常為5～200μm，通常為5～100μm。
圖1A顯示了適用于近視患者的透鏡植入物(10)，其在中心具有其前曲率被壓平的通常為圓形的區(qū)域(12)。在對(duì)無(wú)晶狀體的矯正中，可使用如圖1B所示的適宜透鏡(14)。所述透鏡具有相對(duì)較厚的中心(16)和較薄的周邊(18)。而且，一般而言，此處描述的形狀與在所謂的“軟性”接觸透鏡中發(fā)現(xiàn)的那些相同，可從與選用于矯正特定眼疾病的透鏡的總體外形相關(guān)聯(lián)的技術(shù)中得到指導(dǎo)。
圖1 C和1D顯示了同樣可用于矯正老花眼的透鏡。特別地，為治療老花眼，透鏡(20)同樣具有與裝置中心毗鄰的通常不透明的環(huán)狀區(qū)域(22)。開放中心(open center)(24)優(yōu)選具有plano透鏡特性且其有效直徑低于約1.5mm，優(yōu)選約0.5～1.5mm，和最優(yōu)選0.75mm～1.75mm。開放中心(24)或中心區(qū)或“針孔”的直徑通常被成形且選擇，以小于日光中宿主眼睛的瞳孔直徑。這會(huì)產(chǎn)生屈光性“針孔”效應(yīng)，由此增長(zhǎng)了眼睛的整體有效焦距并將眼睛適應(yīng)的需要最小化。雙焦點(diǎn)透鏡設(shè)計(jì)也可被并入，例如，同心環(huán)、環(huán)形區(qū)域或環(huán)的段或扇區(qū)，或步進(jìn)衍射性。
圖1D顯示了如圖1C所示的透鏡(20)的側(cè)橫截面圖，與角膜(26)的前表面相鄰以說(shuō)明該變化形式的特點(diǎn)。通常選擇不透明環(huán)狀環(huán)(22)的外徑(28)，以便使其在弱光條件下小于虹膜(34)中瞳孔(32)的直徑(30)。這樣，眼睛角膜和晶狀體和發(fā)明的透鏡以入射光同時(shí)通過(guò)不透明環(huán)(24)的中心和(而更重要地是)不透明環(huán)(22)的周邊的方式聯(lián)合作用，從而能在弱光環(huán)境下矯正光線。
環(huán)狀環(huán)(22)可以多種方式位于透鏡植入物上，例如，通過(guò)放置適宜的染料，即，通過(guò)“墨針術(shù)(TATTOOING)”，或通過(guò)在后表面上放置基本上不透明的例如，Dacron網(wǎng)等生物相容性部件以濾過(guò)光線。擠壓，由多種組件組裝透鏡，著色，染色或任何其它方法放置所需模式基于本說(shuō)明書均為適宜的。環(huán)狀環(huán)(22)的另一種放置方法包括置于透鏡的前表面上。環(huán)狀環(huán)(22)自身優(yōu)選為相當(dāng)不透明的，例如，透過(guò)低于約80％的入射可見(jiàn)光，但也可以選擇較低程度的不透明或通過(guò)利用有色光屈光等方法將入射有色光轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢?jiàn)范圍而矯正其它病癥如色盲癥。
其它屈光性植入物設(shè)計(jì)也是適宜的。圖1E和1F分別顯示了可用作置回上皮下植入物的Fresnel樣透鏡植入物(34)的前和側(cè)橫截面圖。具有三角形橫截面的圓狀環(huán)(36)協(xié)同折射入射光以形成最終的影像。雖然所顯示的環(huán)(36)沒(méi)有遮蓋物，但放置具有適當(dāng)屈光率的遮蓋物以為上皮提供光滑表面也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
雖然大多屈光性設(shè)計(jì)通常在形狀上為圓形的，本人的方法可以在如美國(guó)專利No.6,228,113中所述的通常為矩形角膜鑲嵌的其它形狀的情況下使用。
植入物的衍射性設(shè)計(jì)也是適用的。例如，包括具有采用已知制備衍射性表面的技術(shù)所制備的光影響(light-affecting)表面的透鏡元件的衍射性透鏡設(shè)計(jì)是適用的。通常，透鏡元件(或聚合物表面中的槽或適當(dāng)布置的絲狀元件的集合)含有具有不同的接近可見(jiàn)光的波長(zhǎng)的相鄰表面尺寸的光影響表面。
上皮下植入物材料組合物適用于這些上皮下裝置的材料種類繁多。裝置或植入物可包括，基本上由或由任何特別如下述的和本文其它地方所述的材料構(gòu)成。
多種類型的材料都是適用的。例如，親水性聚合物、疏水性聚合物、能形成水凝膠的聚合物、生物聚合物、多孔聚合物和多孔陶瓷和玻璃。通常，適于用作接觸透鏡的聚合組合物適用于本發(fā)明所述方法。傳統(tǒng)的軟性透鏡通常是主要衍生自多種親水性單體或聚合物的水凝膠，其已經(jīng)進(jìn)行交聯(lián)或通過(guò)某些其它機(jī)制，如通過(guò)導(dǎo)入結(jié)晶性或通過(guò)改變相對(duì)疏水性/親水性特性的方法使之在水中不溶解。所述聚合物一般包含高于45％的水，在35℃下其Dk值為8-25(×10-11cm2/sec)(ml O2/ml mmHg)。另一類軟性透鏡組合物包括高于其玻璃化溫度(Tg)的疏水性聚合物系統(tǒng)，例如，硅酮彈性體。
本人優(yōu)選形成水凝膠的聚合物組合物，因?yàn)槠渚哂修D(zhuǎn)送或攜帶大量流體和營(yíng)養(yǎng)物等越過(guò)透鏡厚度至上皮層的良好能力。物理聚合物共混物或合金、復(fù)合聚合物結(jié)構(gòu)、傾向于增強(qiáng)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)等的被覆或處理的聚合物均是適用的。
水凝膠組合物通常包括親水性聚合物，或者包括一定量的在合成時(shí)傾向于吸收水而不是產(chǎn)生溶解的疏水性聚合物。例如，親水性聚合物可由單體或大分子單體合成，如羥基取代的C1-C4-烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的單體，包括羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、羥乙基丙烯酸酯或羥基丙基丙烯酸酯，丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-單-和N，N-二-C1-C4-烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，其烷基部分可被羥基取代，羥基取代的C1-C4-烷基乙烯醚、烯丙醇、醋酸乙烯酯、共含有3～5碳原子的烯鍵不飽和羧酸，例如丙烯酸或甲基丙烯酸、N-乙烯基吡咯烷酮和N-丙烯酰嗎啉、親水性大分子單體包括乙烯基官能化的(vinylfunctionalized)聚乙烯醇、聚環(huán)氧烷(例如，聚環(huán)氧乙烷)或N-乙烯基吡咯烷酮均聚物或共聚合物，其或許含有一個(gè)或多個(gè)烯鍵不飽和雙鍵。HEMA和N-乙烯基吡咯烷酮的venerable聚合物或共聚物或這些聚合物的共聚物或其與甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸的共聚物(如可通過(guò)將這些單體在適宜的催化劑存在下加熱進(jìn)行催化聚合而制備)包含在適宜的形成水凝膠的聚合物類中。參見(jiàn)美國(guó)專利4,693,715；5,300,116和5,458,819。
美國(guó)專利No.5,786,434公開了適宜的水凝膠，吸水性軟性接觸透鏡材料，其由通過(guò)聚合15～40重量％的N，N-二烷基甲基丙烯酰胺或N，N-二烷基丙烯酰胺，10～30重量％的N-乙烯基內(nèi)酰胺和30～70重量％的二(含硅烷基)富馬酸的單體混合物而制備的共聚物組成。
如任選取代的聚(烯基)乙二醇(例如，那些在每個(gè)烯基單位中含有至多7個(gè)碳原子的，特別是聚乙二醇或聚丙二醇)之類多孔劑(Porogen)可在聚合期間加入，以(如有需要)在最終聚合物中提供氣孔。
多數(shù)所述聚合物可通過(guò)如下方法進(jìn)行改性以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，所述方法例如為，使下面的親水性單體(使用交聯(lián)劑)與包含磺基基團(tuán)的單體如具有磺基基團(tuán)的烯鍵不飽和的2～18C化合物或其適宜鹽的單體進(jìn)行共聚，所述化合物例如為甲代烯丙基磺酸、苯乙烯磺酸、磺丙基甲基丙烯酸酯、磺丙基丙烯酸酯，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸、乙烯基磺酸或它們鹽如甲代烯丙基磺酸鈉、苯乙烯磺酸鈉、磺丙基甲基丙烯酸鉀或磺丙基丙烯酸鉀。
其它支持細(xì)胞生長(zhǎng)的聚合物系統(tǒng)包括如美國(guó)專利4,440,918、4,818,801和5,994,133中所示的聚全氟代聚醚以及如美國(guó)專利No.6,225,367中所示的聚全氟代烷基聚醚。如果有特別需要的話，這些聚合物和此處所述的其它聚合物可物理地或化學(xué)地制成多孔材料。
包括天然聚合物和疏水性單體的水凝膠也是可接受的。美國(guó)專利No.5,632,773中公開了一種這樣的聚合物，其是與疏水性聚合物共價(jià)結(jié)合的膠原的組合物，其中單體具有低于甲基丙烯酸甲酯的部分極性。
可以使用生物聚合物如膠原I、膠原III、膠原IV、明膠、交聯(lián)肝素、交聯(lián)透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、纖連蛋白、層粘連蛋白等。
其它非水凝膠聚合物如聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯等也是適用的，特別是在用于增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)或使流體輸送時(shí)。美國(guó)專利No.4,607,617教導(dǎo)了在接觸透鏡中使用聚砜。例如，美國(guó)專利No.6,176,580公開了硅酮彈性體、包括美國(guó)專利5,371,147、5,314,960和5,057,578中所述的那些的含硅酮的大分子單體、水凝膠、含有硅酮的水凝膠等和它們的組合的用途。表面包括硅氧烷或硅氧烷官能團(tuán)如聚二甲基硅氧烷大分子單體，甲基丙烯酰氧丙基聚烷基硅氧烷，及其混合物、硅酮水凝膠或水凝膠，如etafilcon A。
如5,713,957中所示的微孔非水凝膠包括丙烯酸、聚烯烴、含氟聚合物、硅酮、苯乙烯、乙烯、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、纖維素或蛋白如基于膠原的材料的聚合物和共聚合物是適用的。
上皮懸提裝置對(duì)于任何被覆表面如皮膚、呼吸道上皮、消化道上皮和角膜，都有上皮細(xì)胞層附著于下面的基底膜。當(dāng)將上皮從其基底膜和下面的膠原組織分離時(shí)，會(huì)形成上皮下皰。一般而言，直徑小于1mm的大體分離被稱為圓盤小泡化(vesiculation)，而直徑大于1mm的分離會(huì)形成真正的皰。
角膜上皮的連續(xù)層可通過(guò)對(duì)前表面，或?qū)准?xì)胞層，或?qū)准?xì)胞層和鮑曼層(“透明板”)間的連接施加多種機(jī)械力而從前眼球表面分離或懸提。如本發(fā)明書所使用的，術(shù)語(yǔ)“連續(xù)的”是指“不間斷的”。如本發(fā)明書所使用的術(shù)語(yǔ)“機(jī)械力”是指由人，器械或裝置產(chǎn)生的任何物理力。機(jī)械力的實(shí)例包括吸力、剪切力和鈍力。
通過(guò)上皮分層器將機(jī)械力施加于上皮如角膜上皮。如本發(fā)明書所使用的，術(shù)語(yǔ)“上皮分層器”是指通過(guò)施加機(jī)械力而從基底膜上分離上皮的任何器械或裝置。還可以通過(guò)將能誘導(dǎo)上皮與下面的間質(zhì)發(fā)生分離的化學(xué)組合物與前眼球表面接觸而從前眼球表面上分離或懸提上皮。
機(jī)械上皮分層器在機(jī)械上皮分層器的第一個(gè)變化形式中，分層器是如圖2A中所示的吸引器。吸引器(100)包括含有上皮接觸面(112)和真空源(114)的吸引室(110)。吸引室(110)和真空源(114)處于真空相通狀態(tài)并可通過(guò)如連接器或軟管之類連接裝置連接。
吸引室(110)可以是任何形狀的，但一般而言是與眼球前表面相一致的半球杯或杯狀。吸引室的壁(116)可由可變形的材料制成且為透明的，以便在將吸引器置于眼球前表面時(shí)能夠看到上皮(118)。吸引器還可具有優(yōu)選為環(huán)形的上皮接觸面(120)，而其也可使用任何所需形狀，不過(guò)無(wú)論如何，其形狀要在功能上提供與上皮表面適宜的真空密封。圖2B顯示了圖2A的上皮接觸面(120)的下視圖。該環(huán)(120)可用如金屬、聚合物、和彈性體，或其混合物的材料制備。
吸引器(100)的真空源(114)通常是手動(dòng)泵或機(jī)動(dòng)化泵，但也可以是注射器。由泵產(chǎn)生的負(fù)壓量可用壓力表進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)使用注射器時(shí)，通過(guò)可伸縮活塞的移動(dòng)調(diào)整抽吸。
在使用時(shí)，將吸引器(100)置于前眼球表面上以接觸上皮(118)。真空由真空源(114)生成，且在由上皮接觸面(120)所圍成的區(qū)域(122)上所施加的負(fù)壓量足夠懸提上皮連續(xù)層。如有需要，施用間斷的或連續(xù)的、平移的、振動(dòng)的、或扭轉(zhuǎn)的力也可增強(qiáng)上皮分離。
圖2C-2E顯示了吸引裝置的其它變化形式，特別使用了裝置真空空間中的支持。在圖2C和2D中，吸引裝置(140)包括含有小內(nèi)嵌通道(144)的多孔或穿孔板(142)。通過(guò)進(jìn)行吸引而拉住上皮瓣靠在板(142)的。
同樣的，吸引裝置的變化形式(150)包括輸送性插入物(152)，其具有制備用來(lái)按需要接受上皮層而基本上不變形的下表面(154)?？赏ㄟ^(guò)真空的釋放而松弛上皮瓣。適宜的輸送性插入物在組成上是多種多樣的。插入物可以是，例如，多孔熔結(jié)金屬或聚合物。同樣的，插入物可以是網(wǎng)狀泡沫材料或用于使真空從真空口(156)傳至支持表面的其它聚合插入物。
圖2G顯示了由凸起的上皮形成的上皮下皰(124)。然后，可操作分離的上皮(126)從而制備上皮瓣。
病理學(xué)而言，當(dāng)半橋粒不與基底膜附著時(shí)，上皮(118)即被懸提。然而，與LASEK不同的是(其中上皮細(xì)胞死亡)，吸引發(fā)皰法(suctionblistering)得到的上皮完整，其為基本上連續(xù)的層且有活力，即，能夠馬上恢復(fù)正常的上皮功能。
在本發(fā)明之前，已知吸引發(fā)皰法僅作為皮膚中的上皮分層方法。皮膚中的吸引發(fā)皰(suction blister)最初用作確定自身免疫皮膚發(fā)皰病的病理生理學(xué)的實(shí)驗(yàn)室工具。
機(jī)械上皮分層器還可以是鈍頭分離器。鈍頭分離器具有適于置于上皮和膠原間質(zhì)組織間的非切割表面。如本說(shuō)明書所使用的，術(shù)語(yǔ)“非切割”是指當(dāng)以正常力使用時(shí)，鈍頭分離器不具有切入角膜間質(zhì)的能力。本人相信本人的鈍頭分離器可從角膜間質(zhì)層上在基底膜帶中于天然最弱附著點(diǎn)即透明板處，分離上皮。該由此分離的上皮不含大量的角膜間質(zhì)組織，或?yàn)榱吮景l(fā)明的目的，當(dāng)該方法用于“正?！毖劬?其不具有由于損傷或疾病而產(chǎn)生的偽像)時(shí)，其僅含非大量的間質(zhì)組織。該由此分離的上皮不包含I或III型膠原，而在間質(zhì)組織可發(fā)現(xiàn)所述膠原。
在一個(gè)變化形式中，鈍頭分離器是細(xì)金屬絲，該金屬絲插入上皮下，然后平行移向角膜表面從而從間質(zhì)組織分離上皮。圖3A顯示了金屬絲(200)的側(cè)橫截面圖，該金屬絲插入上皮(202)和間質(zhì)(204)之間從而形成分離區(qū)(206)。該金屬絲可以是連續(xù)地或不間斷地旋轉(zhuǎn)，或通過(guò)“滾動(dòng)”金屬絲或通過(guò)以與眼球前面垂直的軸轉(zhuǎn)動(dòng)金屬絲，例如，如同以約與地板平行的軸旋轉(zhuǎn)的葉片，或在剝離上皮(202)期間振動(dòng)。然后可將分離的上皮(208)返折或剝離以暴露下面的間質(zhì)組織(204)。
本人發(fā)現(xiàn)金屬絲的有效直徑與基底細(xì)胞層的厚度大小相近，例如，約為1/2mil～3.5mil(0.0005～0.0035”)，而通常約為1.0mil～3.0mil(0.001～0.003”)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，直徑約為2.0mil的圓形金屬絲為佳。另外，通過(guò)正確選擇金屬絲的剛度(通過(guò)調(diào)節(jié)已安裝金屬絲中的張力和/或選擇金屬絲中材料的固有剛度)，金屬絲將分離上皮和間質(zhì)層間的聯(lián)接而不切割上皮或鮑曼氏層。金屬絲張力的適宜范圍為15kpsi～35kpsi，或者為25kpsi～32.5kpsi，通常為25kpsi～30kpsi。從功能上考慮，我將這種從下面的間質(zhì)分離上皮而不切割下面間質(zhì)的原纖維的能力稱為“非切割性”。
參照?qǐng)D3A，我描述了輕微剝離間質(zhì)表面(204)的金屬絲分離器(200)。雖然本人相信這是對(duì)我的方法和裝置起作用的方式的精確描述，但我并不希望受該理論的限制。然而，在使用此處所描述的金屬絲分離器時(shí)可觀察到在上皮下間質(zhì)的某些剝離。分離器金屬絲，當(dāng)以通常與金屬自身垂直的方向在上皮下跨過(guò)眼睛時(shí)，能夠在金屬絲分離器的前緣從上皮上拉低或拉離間質(zhì)。
基于這一認(rèn)識(shí)，金屬絲的橫截面形狀無(wú)需是圓形的以獲得所述的分離功能，而可以是任何適宜的能鈍性分離角膜組織以從間質(zhì)表面分離上皮而無(wú)需移去間質(zhì)組織的橫截面。對(duì)于術(shù)語(yǔ)“金屬絲”和術(shù)語(yǔ)“金屬絲結(jié)構(gòu)”，我是指多樣地包括a)具有例如，下述橫截面形狀的單股細(xì)長(zhǎng)的材料和b)包括未織在一起、織在一起和編在一起的兩股或多股的結(jié)構(gòu)。圖3C中顯示了單股橫截面形狀的實(shí)例圓形(400)、卵形(402)、平截卵形(404)、正方形(406)、橢圓形(408)、矩形(410)、具有牛鼻前緣(412)的矩形，及其它。而且，形狀與構(gòu)建材料和張力的組合能獲得其它地方所述的“非切割”分離功能。相對(duì)光滑的表面是這一操作所需的，且能使在間質(zhì)和上皮間的移動(dòng)變得容易。
而且，金屬絲自身不需要具有恒定橫截面也不需要其沿長(zhǎng)度為均一的，只要其能實(shí)施“非切割”分離功能即可。例如，本發(fā)明的范圍包括扭轉(zhuǎn)的或螺旋狀的金屬絲(414)，如圖3C中所示的變化形式，其具有正方形橫截面。扭轉(zhuǎn)的金屬絲可與其它橫截面變化形式如卵圓形、橢圓形、矩形和其它非圓形的形式一起使用。卵圓形和橢圓形，當(dāng)扭轉(zhuǎn)時(shí)，對(duì)眼睛是非常柔和的，并可以以使上皮上的懸提力在上皮中心高而在中心附近位置較低的方式進(jìn)行定位。
圖3D，3E，和3F中顯示了基于金屬絲的分離器的其它變化形式，我確信該形式對(duì)于眼睛非常柔和。這些金屬絲結(jié)構(gòu)由多根金屬絲制成，所述絲例如為那些具有圖3C中所示橫截面結(jié)構(gòu)的絲。
如圖3D中所示，金屬絲結(jié)構(gòu)(201)被動(dòng)的在上皮(405)下滾過(guò)角膜表面(403)，從而在角膜表面(403)上產(chǎn)生“牽力”，而不會(huì)導(dǎo)致在表面上滑動(dòng)摩擦。如其中顯示，在分層器以自左向右的方向(4 09)移動(dòng)時(shí)，金屬絲結(jié)構(gòu)(201)以順時(shí)針?lè)较?407)滾過(guò)角膜表面(403)。另一方面，如圖3E中所示，可提抓上皮(405)并保持處于緊張狀態(tài)下，然后將金屬絲結(jié)構(gòu)(401)從角膜表面(403)上懸提起來(lái)，或者甚至離開角膜表面(403)，從而使得金屬絲結(jié)構(gòu)(401)能夠從角膜上分離上皮。該變化形式具有能夠增強(qiáng)從角膜表面上分離上皮容易度的優(yōu)勢(shì)。金屬絲結(jié)構(gòu)的卷動(dòng)被設(shè)想為能產(chǎn)生一系列的力，每種力幾乎垂直于所述上皮的下側(cè)，且每種力在新金屬絲卷至與上皮接觸時(shí)發(fā)生。注意，圖3E嵌入物中顯示了力的箭頭(399)。
第二個(gè)變化形式為金屬絲結(jié)構(gòu)或金屬絲的滾動(dòng)動(dòng)作可以是受動(dòng)力驅(qū)動(dòng)的。第三個(gè)變化形式是多金屬絲結(jié)構(gòu)，如與圖3C中所示扭轉(zhuǎn)的金屬絲相關(guān)的其它地方所描述的，其不一定需要卷動(dòng)。
圖3F顯示了金屬絲結(jié)構(gòu)的多種構(gòu)型，例如含有兩根金屬絲(413)，三根金屬絲(415)，和多根金屬絲(417)。結(jié)構(gòu)中能夠滿足分離功能的任何合理數(shù)量的金屬絲(例如，3、4、5、6、7、8等)都是適用的。可將金屬絲并列放置(419)。其可被簡(jiǎn)單扭繞(421)或其可被編織(423)而形成確定的結(jié)構(gòu)。所希望的直徑(425)可以是上述的“有效的”直徑。而且，希望當(dāng)其移過(guò)眼睛時(shí)它們能發(fā)生卷動(dòng)以分離上皮。
最后，圖3G中顯示了粗糙化的金屬絲(427)。該表面可通過(guò)蝕刻、噴沙等方法獲得。這種去除光滑性的作法使金屬絲(427)卷過(guò)眼睛時(shí)獲得了較好的裝置控制性和較好的上皮分離。也可對(duì)多金屬絲結(jié)構(gòu)應(yīng)用粗糙化的表面。
在圖3H中，顯示了扭繞的金屬絲的另一變化形式，其含有不均勻的橫截面和非螺旋狀的扭繞方式。在圖3H中，顯示了含有船首狀物(prow)(418)類型的金屬絲(416A)，或含有前緣(416B)的金屬絲的頂視圖，其中當(dāng)牽拉或推擠透明板時(shí)，其起到具有相鄰肩(420)的鈍頭分離器的作用，其在相鄰組織區(qū)域以斜形移動(dòng)。在該變化形式中，狹窄的軸桿部分(422)以單方向(參見(jiàn)416C)扭繞，從而使自透明板至金屬絲(418C)的上表面(424)的距離增加。當(dāng)沿透明板移動(dòng)時(shí)，該變化形式向上皮層提供了輕微的卷動(dòng)運(yùn)動(dòng)，其外形上類似于兒童卷動(dòng)舌頭。
制備金屬絲的材料對(duì)分離器結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)不是嚴(yán)格的，只要材料能實(shí)施所述功能均包括在范圍內(nèi)。該結(jié)構(gòu)的材料可以是金屬的，例如鋼、不銹鋼、包括鎳鈦記憶合金(nitinol(Ni/Ti))的高彈性合金或聚合物，例如尼龍，聚芳酰胺，聚對(duì)苯二甲酸乙二酯和其它制備強(qiáng)纖維聚合物或它們的混合物，例如，涂以PTFE涂層的金屬絲。
上述多數(shù)變化形式可按照金屬絲在兩個(gè)位點(diǎn)間懸吊，或縱向預(yù)拉張，或在將金屬沿透明板牽拉時(shí)形成縱向張力的方式安裝。圖4A中顯示了金屬絲懸?guī)Щ颉败棤钗铩钡倪m宜的實(shí)例。軛狀物(440)的第一個(gè)實(shí)例為在兩個(gè)軛狀物臂(444)之間懸吊分離金屬絲(442)，所述兩個(gè)軛狀物臂(444)具有相當(dāng)平的構(gòu)型從而使得操作裝置的眼睛外科手術(shù)者能易于看見(jiàn)在上皮下發(fā)生的分離并易于定位用于開始分層步驟的工具。同樣的，軛狀物(446)具有能夠使手術(shù)者察看軸桿(450)下的步驟和空間的臂(448)，通常還有柄，作為抓握空間等。
通常通過(guò)將金屬絲在柄軸線上運(yùn)動(dòng)而進(jìn)行移動(dòng)來(lái)使用圖4A中所示的變化形式(參見(jiàn)圖4B)-注意方向箭頭(452)。已經(jīng)證實(shí)了其可以非常有效的容易地移去上皮而不造成損傷。然而，如圖4C中所示，可使用為這一目的而構(gòu)建的軛狀物(454)而將金屬絲斜穿過(guò)透明板。注意，圖4C中顯示了運(yùn)動(dòng)(456)的方向。
而且，金屬絲(456)可按圖4D和4E所示旋轉(zhuǎn)。在該變化形式中，軛狀物(458)的兩個(gè)臂彼此之間不固定。一個(gè)臂(460)相對(duì)于旋轉(zhuǎn)臂(462)固定。金屬絲(456)與旋轉(zhuǎn)臂一起以部分弧旋轉(zhuǎn)從而，至少部分地，從間質(zhì)上剝離上皮。
如下面將要敘述的，使用金屬絲進(jìn)行的分離可使用構(gòu)型forms或“鉤”來(lái)限制上皮膜與瓣的分離。金屬絲分離器，如此處所述，還可進(jìn)行振動(dòng)或振蕩以增強(qiáng)分離步驟。
首先，金屬絲分離器的重復(fù)運(yùn)動(dòng)可有助于分離步驟的速率和容易程度。金屬絲可以多種方式振動(dòng)或振蕩，例如，金屬絲可僅在平面內(nèi)振動(dòng)，通常使運(yùn)動(dòng)和結(jié)構(gòu)處于在分離步驟期間金屬絲的預(yù)期運(yùn)動(dòng)方向上。在如圖4A，4B，和4C中所示的變化形式中，往復(fù)運(yùn)動(dòng)將沿著柄的縱軸進(jìn)行。
金屬絲分離組件可采用適當(dāng)聯(lián)接于金屬絲上的振動(dòng)器并沿著金屬絲的軸向振動(dòng)。然而采用這樣的振動(dòng)要特別注意，所述振動(dòng)中所述運(yùn)動(dòng)具有切割角膜的較高可能性。本人發(fā)現(xiàn)頻率為100～350Hz，200～325Hz，或225-275Hz，或245-255Hz的金屬絲可以很好地懸提上皮。1.5-4.5mm或2-3mm的金屬絲振動(dòng)的振幅是非常適用的。
振動(dòng)中的金屬絲的張力范圍很廣，例如為0kpsi～35kpsi或25kpsi～32.5kpsi、通常為25kpsi～30kpsi。我發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用約0.002”不銹鋼金屬絲時(shí)，這些為特別適宜的值，但當(dāng)在設(shè)計(jì)這些裝置以適應(yīng)此處所述的去上皮功能的限制條件時(shí)，某些試驗(yàn)水平也是適用的。
如其他部分所述，金屬絲或金屬絲結(jié)構(gòu)在分離步驟期間可主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)或被動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)。
雖然此處的方法通常用于分離基本上完整的上皮層，即移動(dòng)至分離器金屬絲前側(cè)的上皮部分為連續(xù)的，但裝置可以較不精巧的方式使用。例如，分離器可用于移去所述膜的選定部分。事實(shí)上，當(dāng)將該裝置與LASEK方法結(jié)合使用時(shí)，上皮可以以軟瓣的形式移去從而使得在任何角膜激光改造一經(jīng)完成時(shí)能易于置回或復(fù)位。分離器的某些變化形式可用于制備上皮囊。可以考慮將如美國(guó)專利No.5,777,719中所述的眼局部解剖學(xué)系統(tǒng)，用于測(cè)量和矯正高度像差(higher-orderaberrations)的波陣面?zhèn)鞲邢到y(tǒng)與本方法的某些變化形式結(jié)合使用。
圖5A-5E顯示了適于根據(jù)情況將分離器金屬絲精確定位在眼睛上并限制分離器金屬絲移動(dòng)以便形成上皮瓣的鉤或形狀(470)。
圖5A和5B顯示了鉤(470)的實(shí)例的透視圖，除去部分剖面以描述與普通眼睛(472)相關(guān)的下側(cè)細(xì)節(jié)。裝置的該實(shí)例使用具有真空腔(476)的柄(474)。將真空施加于具有一對(duì)與眼睛(474)相接觸的密封脊(480，482)的密封腔(478)并使得鉤(470)抓握眼睛(474)且使鉤(470)和眼睛(474)彼此固定。
圖5C顯示了在密封脊(486，482)間形成密封腔(478)的鉤(470)的側(cè)視橫斷面圖。還可以看到真空腔(476)和密封腔(478)間的真空通道(484)。圖3C中清晰顯示了導(dǎo)向槽(490)，其為僅部分包繞鉤(470)的通過(guò)鉤(470)的槽。導(dǎo)向槽(490)還可如圖5A和5B中所示。
圖5D和5E顯示了其終端(492)靠近柄(474)的導(dǎo)向槽(490)的放置范圍。當(dāng)將金屬絲分離器導(dǎo)入導(dǎo)向槽(490)時(shí)，其在上皮中靠近金屬絲入口位點(diǎn)的位置分離上皮，但由于金屬絲的行進(jìn)不超過(guò)導(dǎo)向槽的末端(492)，故其僅分離上皮瓣。
為了更精確地控制剝離的上皮瓣的形狀，可使用如圖5F中所示的劃線工具(scoring tool)(500)，或與如圖5A和5B中所示的真空鉤結(jié)合使用。劃線工具(500)可用于計(jì)算適于鉤(474)的上孔(502)的尺寸?？蓪⑦m宜的檔栓(504)置于劃線工具(500)上或鉤(474)上以限制切割深度或上皮中的“線痕”。線痕深度應(yīng)(明顯地)不大于上皮層厚度。通常為該深度的10％～90％，更通常為30％～70％是可接受的。
最后，最好稍加熱金屬絲分離器，例如，可高于周邊或眼內(nèi)溫度1℃～5℃，以增加上皮釋放的容易性。
在另一變化形式中，圖6A顯示了包括在角膜上皮(210)和間質(zhì)(212)間注入流體、凝膠和氣體的鈍頭分離器的上皮分層器?？刹捎冕橆^(214)或插管注入流體或凝膠?？捎糜谧⑷氲牧黧w包括鹽溶液，例如，鹽溶液(如1M高滲鹽水)、基于硅酮的化合物和溶液、去垢劑溶液、CO2、N2和空氣?？墒褂糜?，通常為疏水性的，例如，礦物油和其它可注入的碳基油或硅油。經(jīng)注射，流體或凝膠從間質(zhì)(212)鈍性剝離或分離出上皮(210)。如有需要，在流體中附加脈沖，例如振動(dòng)運(yùn)動(dòng)或超聲運(yùn)動(dòng)以便增強(qiáng)上皮分層。
在鈍頭分離器的另一變化形式中，固體器械，例如，未支持在上皮中的分離區(qū)的每一邊上的刮鏟或其它機(jī)械分離器，可用作采用分離力來(lái)從角膜間質(zhì)上分離上皮的鈍頭分離器。圖6B顯示了從角膜間質(zhì)懸提連續(xù)層上皮(216)的彎刮鏟(214)。分離器的刮鏟變化形式的其它實(shí)例具有如圖6C中所示的動(dòng)作，例如部分旋轉(zhuǎn)(510)、軸向運(yùn)動(dòng)(512)和振動(dòng)(514)。
化學(xué)上皮分層器通常使用平衡鹽溶液中的20％乙醇從而移去上面的上皮來(lái)實(shí)施LASEK方法。將20％乙醇置于眼睛上的孔中并在2～5分鐘期間允許破壞上皮的粘附功能。然而，使用20％乙醇溶液可以殺死部分上皮細(xì)胞，妨礙了以連續(xù)層懸提的上皮的能力。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，如圖7A中所示，上皮分層器包括用乙醇溶液(302)注滿的孔(300)，所述乙醇溶液具有較低的乙醇百分比(0.5％～15％)，從而使細(xì)胞丟失最小化。通過(guò)將乙醇溶液(302)用于眼球前表面，從間質(zhì)表面(306)以連續(xù)層懸提上皮(304)。
其他化學(xué)組合物也可包括在化學(xué)上皮分層器中以便施用于眼睛。所述組合物可以是水溶液、凝膠例如水凝膠、或固體。所述組合物可直接施用于眼睛或以足夠以連續(xù)層懸提上皮的量置于吸收墊上來(lái)進(jìn)行施用。可以使用任何類型的吸收墊，不過(guò)通常使用以所述化學(xué)組合物浸濕的紗布?jí)|。圖7B顯示了與上皮(310)接觸的含有用于上皮分層的化學(xué)組合物的吸收墊(308)。
用于上皮分層的優(yōu)選的化學(xué)組合物包括發(fā)泡劑如1M高滲鹽水、乙醇、斑蝥素和CEES。還可以在施用于眼睛前將稀釋劑加至該組合物中。用于斑蝥素的適宜稀釋劑為丙酮。用于CEES的適宜的稀釋劑是水或潮濕空氣。典型地，與斑蝥素和CEES一樣，化合物通過(guò)破壞基底上皮細(xì)胞自身，而不損傷位于基底上皮層上的上皮細(xì)胞的方式起作用。如果使用1M高滲鹽水，基底膜復(fù)合物沿著透明板解離。通常不會(huì)破壞基底上皮細(xì)胞。在1M高滲鹽水中溫育任何上皮都可實(shí)現(xiàn)從下面結(jié)締組織上純分離上皮。
某些情況下，可能需要加熱眼球前表面以加速機(jī)械或化學(xué)上皮分層。再參照?qǐng)D2A，吸引器(100)可包括口或溝槽(128)，其作為溫暖眼球表面的加熱流體的入口?？诨驕喜?128)還可用于作為輔助分層方法的眼科器械的入口。
本說(shuō)明書所公開的上皮分層方法可與角膜重塑步驟或包括將眼內(nèi)透鏡裝置置于眼球表面上的方法聯(lián)合使用。特別的，所公開的方法可用于制備通常具有連接鉸鏈的上皮瓣。然后可將適宜的眼內(nèi)透鏡置于間質(zhì)表面上并將上皮瓣置回于透鏡上。申請(qǐng)PCT/US01/22633中公開了可與本發(fā)明一同使用的一種所述適宜的眼內(nèi)透鏡裝置，所述申請(qǐng)全文引入此處作為參考。
同樣地，可實(shí)施角膜重塑過(guò)程并置回角膜瓣。
而且，將振動(dòng)或振蕩力與上述任何上皮分層器結(jié)合使用可增強(qiáng)上皮分層。上述任一方法中所用的振動(dòng)力將通過(guò)激發(fā)基底膜中的分子的共振頻率(這本身將能互解上皮細(xì)胞的聯(lián)結(jié))而加速分層。
實(shí)施例采用與圖4A，4B，4C，4D和4E中所示相似的裝置實(shí)施機(jī)械上皮分層，其中其含有具有下垂且包括具有2mil(0.002英尺)直徑的分離金屬絲的軛狀物臂的軛狀物組合裝置。軛狀物沿著手柄的軸以約250Hz振動(dòng)。將如圖5A-5E中所示的鉤置于新獲得的(死后6小時(shí))豬眼睛的前表面上并施用真空。
將金屬絲在上皮下穿過(guò)鉤并提起上皮瓣。在殘留角膜表面、提起的上皮和瓣與角膜連接的“鉸鏈”處提取組織學(xué)樣品。圖8A顯示了分離的和提起的上皮(600)，角膜(602)，和剝離終止處的聯(lián)接(604)。圖8B顯示了(高倍放大率下)聯(lián)接(604)且還顯示了鈍性機(jī)械分離的精確度在上皮(600)的基底細(xì)胞層(606)上缺少可視的角膜，間質(zhì)組織，同樣地，角膜表面(602)上無(wú)基底細(xì)胞。
圖8C顯示了(仍為高倍放大)分離的上皮(600)和基底細(xì)胞層(606)。而且，即使在此放大率下，也未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)組織。
圖8D顯示了(高倍放大)角膜表面(602)和鮑曼氏層(610)。未發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞。
已經(jīng)公開了本發(fā)明的結(jié)構(gòu)和生理學(xué)特性，以及該上皮分層裝置的特定變化形式的的具體優(yōu)勢(shì)。然而，本發(fā)明描述方式不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍有任何形式的限制。
權(quán)利要求
1.一種從角膜帶有上皮和間質(zhì)的眼球上分離上皮的裝置，所述裝置含有上皮分層器部件，該部件用于在所述上皮下施加機(jī)械力而從間質(zhì)剝離上皮且不會(huì)切割該間質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述上皮分層器部件用于制備基本不含I型膠原和III型膠原的分離的上皮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述上皮分層器部件用于在上皮下施加機(jī)械力的同時(shí)以鋸齒形切割間質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述上皮分層器部件用于分離上皮成為至少一個(gè)連續(xù)部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述上皮分層器部件用于分離上皮成為一個(gè)連續(xù)部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述上皮分層器部件用于分離上皮并形成上皮囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述上皮分層器部件包括金屬絲，該金屬絲具有為從間質(zhì)分離上皮而選擇的剛度和大小。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述金屬絲具有選自圓形、正方形、卵形、橢圓形、矩形、截頂卵形和牛鼻形的橫截面。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述金屬絲具有一段長(zhǎng)度且其橫截面沿長(zhǎng)度不是恒定不變的。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述金屬絲具有當(dāng)在上皮下通過(guò)時(shí)用于引導(dǎo)金屬絲通過(guò)的船首形結(jié)構(gòu)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述金屬絲沿其長(zhǎng)度扭繞。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的裝置，其中所述金屬絲沿其長(zhǎng)度螺旋狀扭繞。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的裝置，其中所述金屬絲沿其長(zhǎng)度非均一性地扭繞。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述金屬絲的剛度至少部分地根據(jù)金屬絲的材料的選擇來(lái)進(jìn)行選擇。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述金屬絲的剛度至少部分地通過(guò)調(diào)整置于金屬絲上張力來(lái)進(jìn)行選擇。
16.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，還包括用于支撐金屬絲的軛狀物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的裝置，其中所述軛狀物用于將金屬絲以與金屬絲垂直的移動(dòng)方向穿過(guò)上皮。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的裝置，其中所述軛狀物用于將金屬絲以與金屬絲非垂直的移動(dòng)方向穿過(guò)上皮。
19.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，還包括用于振動(dòng)金屬絲的振動(dòng)器。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的裝置，其中所述振動(dòng)器用于以100～350Hz的頻率振動(dòng)金屬絲。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的裝置，其中所述振動(dòng)器用于以245～255Hz的頻率振動(dòng)金屬絲。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的裝置，其中所述振動(dòng)器用于以1.5～4.5mm的振幅振動(dòng)金屬絲。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的裝置，其中所述振動(dòng)器用于以2.0～3.0mm的振幅振動(dòng)金屬絲。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的裝置，其中所述振動(dòng)器用于在與金屬絲垂直的運(yùn)動(dòng)方向上振動(dòng)金屬絲。
25.根據(jù)權(quán)利要求20的裝置，其中所述振動(dòng)器用于在與金屬絲非垂直的運(yùn)動(dòng)方向上振動(dòng)金屬絲。
26.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，還包括吸引器，所述吸引器包括劃定吸引室的上皮接觸面，將金屬絲導(dǎo)向上皮的槽，和與吸引室真空相通的真空源。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的裝置，其中所述吸引室包括位兩個(gè)上皮接觸表面之間的腔。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的裝置，其中所述接觸面為環(huán)形的。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的裝置，其中所述吸引器還包括眼外科器械的接入口。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述上皮分層器部件在其接觸間質(zhì)和分離上皮時(shí)滾動(dòng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的裝置，其中所述上皮分層器部件在其接觸間質(zhì)和分離上皮時(shí)被動(dòng)滾動(dòng)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的裝置，其中所述上皮分層器部件在其接觸間質(zhì)和分離上皮時(shí)主動(dòng)滾動(dòng)。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的裝置，其中所述可滾動(dòng)的上皮分層器部件包括金屬絲結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有至少兩種為從間質(zhì)分離上皮而選擇的金屬絲和結(jié)構(gòu)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的裝置，其中所述金屬絲結(jié)構(gòu)具有為從間質(zhì)分離上皮而選擇的剛度和大小。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的裝置，其中所述金屬絲結(jié)構(gòu)包括多于兩種的金屬絲。
36.根據(jù)權(quán)利要求33的裝置，其中所述金屬絲結(jié)構(gòu)包括并列排列的金屬絲并沿其長(zhǎng)度扭繞在一起。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的裝置，其中所述金屬絲結(jié)構(gòu)沿其長(zhǎng)度螺旋狀扭繞。
38.根據(jù)權(quán)利要求33的裝置，其中所述金屬絲結(jié)構(gòu)沿其長(zhǎng)度非均一性地扭繞。
39.根據(jù)權(quán)利要求33的裝置，其中所述金屬絲結(jié)構(gòu)包括編織的金屬絲。
40.根據(jù)權(quán)利要求30的裝置，其中所述可滾動(dòng)的上皮分層部件包括金屬絲結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)具有非平滑表面的金屬絲，所述表面適于從間質(zhì)分離上皮。
41.根據(jù)權(quán)利要求30的裝置，其中所述可滾動(dòng)的上皮分層部件包括金屬絲結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)具有粗糙表面的金屬絲，所述表面適于從間質(zhì)分離上皮。
42.一種從角膜具有前表面的眼球上懸提上皮的裝置，包括用于將機(jī)械力施加于該前表面以懸提連續(xù)層的上皮的上皮分層器。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的裝置，其中所述上皮分層器包括吸引器，所述吸引器含有具有上皮接觸表面的吸引室和真空源，其中吸引室和真空源真空相通。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述吸引室包括壁。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述吸引室是半球狀杯。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的裝置，其中所述杯是透明的。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的裝置，其中所述杯由可變形的材料制成。
48.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述接觸面為環(huán)形的。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的裝置，其中所述環(huán)形接觸面由選自金屬、聚合物和彈性體的材料制成。
50.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述吸引室包括流體進(jìn)入的口或槽。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的裝置，其中所述上皮分層器還包括流體。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的裝置，其中所述流體包括高滲鹽水。
53.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述吸引室包括眼外科器械進(jìn)入的口或槽。
54.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述真空源是手動(dòng)泵。
55.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述真空源是動(dòng)力驅(qū)動(dòng)的泵。
56.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，還包括壓力表。
57.根據(jù)權(quán)利要求43的裝置，其中所述真空源是注射器。
58.根據(jù)權(quán)利要求42的裝置，其中所述分層器是鈍頭分離器。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的裝置，其中所述分層器包括旋轉(zhuǎn)的金屬絲。
60.根據(jù)權(quán)利要求58的裝置，其中所述分層器包括振動(dòng)的金屬絲。
61.根據(jù)權(quán)利要求58的裝置，其中所述分層器包括彎刮鏟。
62.根據(jù)權(quán)利要求58的裝置，其中所述鈍頭分離器用于傳遞剪切力。
63.根據(jù)權(quán)利要求42的裝置，其中所述上皮分層器用于通過(guò)在上皮和前表面之間注入流體來(lái)施加力。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的裝置，其中所述上皮分層器還包括流體。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的裝置，其中所述流體包括高滲鹽水。
66.根據(jù)權(quán)利要求64的裝置，其中所述流體包括硅酮溶液。
67.根據(jù)權(quán)利要求63的裝置，其中所述流體為空氣。
68.根據(jù)權(quán)利要求42的裝置，其中所述上皮分層器用于通過(guò)在上皮和前表面之間注入凝膠來(lái)施加力。
69.一種從角膜帶有上皮和間質(zhì)的眼球上懸提上皮的方法，該方法包括如下步驟將上皮分層部件置于上皮和角膜間質(zhì)之間，和移動(dòng)上皮分層部件以在上皮下施加機(jī)械力，所述機(jī)械力足以懸提連續(xù)層的上皮而不會(huì)切割間質(zhì)。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所述將上皮分層器部件置于上皮下的步驟包括放置一種可滾動(dòng)的上皮分層器部件。
71.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所述將上皮分層器部件置于上皮下的步驟包括放置選自權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)的上皮分層器部件。
72.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所述施加機(jī)械力的步驟包括形成上皮瓣的步驟。
73.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所述施加機(jī)械力的步驟包括形成上皮囊的步驟。
74.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所述施加機(jī)械力的步驟包括剝離上皮瓣以暴露出間質(zhì)的步驟。
75.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，還包括在間質(zhì)上施行外科手術(shù)步驟的步驟。
76.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中所述外科手術(shù)步驟包括重塑間質(zhì)。
77 根據(jù)權(quán)利要求76的方法，其中所述重塑間質(zhì)的外科手術(shù)步驟包括對(duì)間質(zhì)施以激光束。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，還包括在將激光束施用于間質(zhì)前，用用于測(cè)量間質(zhì)表面上的像差的眼局部解剖學(xué)波陣面?zhèn)鞲邢到y(tǒng)測(cè)量間質(zhì)表面。
79.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，還包括將瓣再置于間質(zhì)上的步驟。
80.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，還包括將植入物置于間質(zhì)上的步驟。
81.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，還包括將眼內(nèi)透鏡置于間質(zhì)上的步驟。
82.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，還包括將包含合成聚合物的眼內(nèi)透鏡置于間質(zhì)上的步驟。
83.根據(jù)權(quán)利要求80的方法，還包括將瓣再置于植入物上的步驟。
84.根據(jù)權(quán)利要求80的方法，還包括將瓣再置于眼內(nèi)透鏡上的步驟。
85.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，還包括將瓣再置于包含合成聚合物的眼內(nèi)透鏡上的步驟。
86.一種改變包括前角膜表面和上皮組織層的眼睛視力的方法，該方法包括如下步驟從前角膜表面懸提帶有與角膜表面相聯(lián)的瓣部份的基本上連續(xù)的上皮層以制備上皮組織瓣，將植入物導(dǎo)入角膜前表面上，并將附著的上皮組織瓣置于植入物上。
87.根據(jù)權(quán)利要求86的方法，其中所述將植入物導(dǎo)入角膜前表面上的步驟包括將包括合成聚合物的眼內(nèi)裝置導(dǎo)入未切割的角膜前表面上。
88.根據(jù)權(quán)利要求86的方法，其中所述從基本上連續(xù)的上皮層上的懸提步驟制備得到基本上不包括角膜組織的上皮組織瓣。
89.根據(jù)權(quán)利要求86的方法制備的結(jié)構(gòu)，包括與上皮組織瓣和角膜前表面接觸的植入物。
90.根據(jù)權(quán)利要求87的方法制備的結(jié)構(gòu)，包括與上皮組織瓣和角膜前表面接觸的合成聚合物眼內(nèi)裝置。
91.根據(jù)權(quán)利要求88的方法制備的結(jié)構(gòu)，包括與上皮組織瓣和角膜前表面接觸的植入物。
92.一種從角膜帶有前表面的眼球上懸提上皮的裝置，其包括上皮分層器，用于將化學(xué)組合物施用于所述前表面以便以連續(xù)層懸提上皮。
93.根據(jù)權(quán)利要求92的裝置，其中所述上皮分層器包括孔。
94.根據(jù)權(quán)利要求93的裝置，其中所述上皮分層器還包括化學(xué)組合物。
95.根據(jù)權(quán)利要求94的裝置，其中所述化學(xué)組合物包括乙醇。
96.根據(jù)權(quán)利要求94的裝置，其中所述化學(xué)組合物包括含有發(fā)泡劑的水凝膠。
97.根據(jù)權(quán)利要求96的裝置，其中所述發(fā)泡劑包括乙醇。
98.根據(jù)權(quán)利要求96的裝置，其中所述發(fā)泡劑包括斑蝥素。
99.根據(jù)權(quán)利要求96的裝置，其中所述發(fā)泡劑包括二烯丙基硫化物。
100.根據(jù)權(quán)利要求94的裝置，所述化學(xué)組合物還包括至少一種稀釋劑。
101.根據(jù)權(quán)利要求100的裝置，其中所述至少一種稀釋劑包括丙酮。
102.根據(jù)權(quán)利要求92的裝置，其中所述上皮分層器包括被構(gòu)造和放置用于將化學(xué)組合物傳遞至所述前表面的吸收墊。
103.根據(jù)權(quán)利要求102的裝置，其中所述化學(xué)組合物包括乙醇。
104.根據(jù)權(quán)利要求102的裝置，其中所述化學(xué)組合物包括斑蝥素。
105.根據(jù)權(quán)利要求102的裝置，其中所述化學(xué)組合物包括二烯丙基硫化物。
106.根據(jù)權(quán)利要求102的裝置，其中所述化學(xué)組合物還包括至少一種稀釋劑。
107.根據(jù)權(quán)利要求106的裝置，其中所述至少一種稀釋劑包括丙酮。
108.一種從角膜帶有前表面的眼球上懸提上皮的方法，包括如下步驟將所述前表面與上皮分層器接觸，并在前表面上施加機(jī)械力，其中所述力的量足以以連續(xù)層懸提上皮以形成上皮瓣。
109.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述施加機(jī)械力的步驟包括剝離上皮瓣以暴露出前表面的步驟。
110.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，還包括重塑前表面或?qū)⒀蹆?nèi)透鏡裝置置于前表面上的步驟。
111.根據(jù)權(quán)利要求110的方法，還包括將瓣再置于前表面或眼內(nèi)透鏡裝置之上的步驟。
112.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述機(jī)械力為振動(dòng)平移力。
113.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述機(jī)械力為振動(dòng)扭力。
114根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述分層器包括鈍頭分離器。
115.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述分層器是金屬絲。
116.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述分層器是彎刮鏟。
117.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述機(jī)械力是剪切力。
118.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述施加機(jī)械力的步驟包括在上皮和前表面間注入流體。
119.根據(jù)權(quán)利要求118的方法，其中所述流體包括高滲鹽水。
120.根據(jù)權(quán)利要求118的方法，其中所述流體包括硅酮溶液。
121.根據(jù)權(quán)利要求118的方法，其中所述流體是空氣。
122.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述施加機(jī)械力的步驟包括在上皮和前表面間注入凝膠。
123.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，還包括加熱前表面的步驟。
124.根據(jù)權(quán)利要求123的方法，其中所述加熱步驟包括將前表面與溫水接觸。
全文摘要
用于眼科學(xué)的方法、裝置、和結(jié)構(gòu)；這些裝置和方法多方面地涉及從眼睛上優(yōu)選以基本上連續(xù)層的形式分離和懸提角膜上皮，將透鏡或其它適宜的眼內(nèi)或醫(yī)學(xué)裝置放置于上皮膜下，還涉及通過(guò)這些方法制備所得的結(jié)構(gòu)。去上皮裝置通常使用非切割性分離器或剝離器，其用于在眼睛中的上皮和角膜間質(zhì)(鮑曼氏層)間天然存在的解理面上分離上皮，尤其在透明板區(qū)中分離上皮。分離器或剝離器可含有于剝離步驟期間在解理表面或界面處進(jìn)行滾動(dòng)或振動(dòng)(或同時(shí)存在)的結(jié)構(gòu)?？蓪⒎蛛x的上皮從眼球表面懸提或剝離而形成上皮瓣或囊。然后可在屈光處理或?qū)⒀蹆?nèi)透鏡(或其它上皮下裝置)置于眼睛上后再將上皮置回角膜上。上皮下裝置可包括多種合成、天然或復(fù)合聚合物材料。將上皮組織置回上皮下裝置上或前角膜表面上的步驟能促進(jìn)上皮的愈合。
文檔編號(hào)A61B17/32GK1642499SQ03806348
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月17日
發(fā)明者愛(ài)德華·佩雷茲 申請(qǐng)人:愛(ài)德華·佩雷茲