專利名稱：提高電休克治療療效的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常屬于精神病治療方法領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明屬于抑制皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的藥物發(fā)明，該藥物可用于提高電休克治療(“ECT”)的療效。
背景技術(shù)：
盡管存在爭(zhēng)議，但ECT是用于治療嚴(yán)重類型精神疾病的有效的方法。在美國，每年有估計(jì)100,000患者接受ECT治療嚴(yán)重的精神紊亂(見Datto，Depression and Anxiety，12130-134(2000)，F(xiàn)ogg-Waberski et al.，Connecticut Medicine 64335-337(2000)，Wijeratne et al.，Medical Journalof Australia，171250-254)。ECT治療法包括通過大腦介入電流從而誘導(dǎo)可控制的癲癇發(fā)作(seizure)。盡管ECT療法的安全性有正面報(bào)道且其有高水平的療效，但與ECT療法相關(guān)的危險(xiǎn)性是不容忽視的。其可引起從高血壓、心律不齊、心搏停止及心動(dòng)過速到肌肉痛、急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)、持續(xù)記憶力缺失、疲勞、頭痛及惡心的不同嚴(yán)重程度的副作用。見上文Datto所發(fā)表的文章，盡管在ECT治療中使用諸如控制血壓或心率的藥物來減輕上述反應(yīng)，但每個(gè)ECT治療仍存在很大的危險(xiǎn)。(見Folk et al.，TheJournal of ECT，16(2)157-170，(2000))。
眾所周知，類固醇(甾族化合物)激素對(duì)于動(dòng)物細(xì)胞具有顯著的作用。皮質(zhì)類固醇是由腎上腺腺體分泌的類固醇激素。作用顯著的人類腎上腺皮質(zhì)類固醇是皮質(zhì)醇、腎上腺酮和醛固酮?；谒鼈儗?duì)糖類、鹽和水代謝的所觀察到的作用，將其分為兩類鹽皮質(zhì)激素，如醛固酮，影響鹽和水代謝；和糖皮質(zhì)激素，如腎上腺酮和皮質(zhì)醇(氫化可的松，17-羥基腎上腺酮)，影響糖類代謝。腎上腺酮既可作為鹽皮質(zhì)激素又可作為糖皮質(zhì)激素。
皮質(zhì)類固醇與細(xì)胞漿中的受體結(jié)合后對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生作用。結(jié)合配體的受體遷移至細(xì)胞核中并作用于其中的核物質(zhì)從而改變細(xì)胞的基因表達(dá)。目前鑒定出兩種常規(guī)類型的皮質(zhì)類固醇受體，鹽皮質(zhì)激素受體(也稱為I型或MR)和糖皮質(zhì)激素受體(稱為II型或GR)。此外，眾所周知在某些動(dòng)物細(xì)胞中還可能存在其他類型的類固醇受體。其他類型的類固醇激素受體的一個(gè)例子是孕酮受體。
鹽皮質(zhì)激素受體(MR)與皮質(zhì)醇結(jié)合的親和性是糖皮質(zhì)激素受體(GR)與糖皮質(zhì)激素結(jié)合的十倍。因此，兩種類型受體的活化作用將依皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇)濃度而不同。糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的血液水平在一天中有很大范圍的波動(dòng)，通常血液中皮質(zhì)醇濃度范圍從約0.5nM至約50nM；然而，在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，皮質(zhì)醇的濃度可能超過100nM。
糖皮質(zhì)激素阻斷劑是阻斷或降低糖皮質(zhì)激素作用的藥劑。這種對(duì)糖皮質(zhì)激素作用的干涉可能由于例如干涉糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素受體(GR)的結(jié)合，或者干涉細(xì)胞核中結(jié)合激動(dòng)劑的GR的作用，或干涉細(xì)胞核中結(jié)合激動(dòng)劑的GR的作用誘導(dǎo)的基因產(chǎn)物的表達(dá)或其產(chǎn)生過程。糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑(GR拮抗劑)是抑制天然配體的作用或抑制GR上糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的作用的化合物。糖皮質(zhì)激素拮抗劑作用的一種模式是抑制GR配體與GR的結(jié)合。對(duì)于糖皮質(zhì)激素拮抗劑的討論參見FEBS Lett.，217221-226(1987)。糖皮質(zhì)激素拮抗劑的一個(gè)例子是米非司酮，(11β，17β)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮，也稱作RU-486或RU-38486。見美國專利第4,368,085號(hào)。米非司酮對(duì)于GR具有特有的高親和力(Kd≤10-9M)。此親和力是皮質(zhì)醇對(duì)于GR親和力的18倍。糖皮質(zhì)激素抗拮劑可以是甾族化合物，如米非司酮，或非甾族化合物。
其它甾族化合物GR拮抗劑的例子包括雄性激素類甾族化合物，如美國專利第5,929,058所述，和美國專利第4,296,206；4,386,085；4,447,424；4,477,445；4,519,946；4,540,686；4,547,493；4,634,695；4,634,696；4,753,932；4,774,236；4,808,710；4,814,327；4,829,060；4,861,763；4,912,097；4,921,638；4,943,566；4,954,490；4,978,657；5,006,518；5,043,332；5,064,822；5,073,548；5,089,488；5,089,635；5,093,507；5,095,010；5,095,129；5,132,299；5,166,146；5,166,199；5,173,405；5,276,023；5,380,839；5,348,729；5,426,102；5,439,913；5,616,458，和5,696,127中所述的化合物。此類甾族GR拮抗劑包括11-脫氧皮甾醇、地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanon)、19-去甲基脫氧腎上腺酮、19-去甲基孕酮、皮質(zhì)醇-21-甲磺酸鹽、地塞米松-21-甲磺酸鹽、11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮(RU009)及17β-羥基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(RU044)。
非甾族GR拮抗劑的例子包括酮康唑、克霉唑、N-(三苯甲基)咪唑、N-[(2-氟-9-苯基)芴基]咪唑、N-[(2-吡啶基)二苯甲基]咪唑、N-[2-(4，4’，4”-三氯三苯甲基)氧乙基]嗎啉、1-[2(4，4’，4”-三氯三苯甲基)氧乙基)-4-(2-羥乙基)哌嗪馬來酸氫酯、N-(4，4’，4”-三氯三苯甲基)咪唑、9-(3-巰基-1，2，4-三唑基)-9-苯基-2，7-二氟芴酮、1-(2-氯三苯甲基)-3，5-二甲基吡唑、4-嗎啉基甲基-A-(2-吡啶基)二苯基甲醇、5-(5-甲氧基-2-(N-氨基甲酸甲酯基)-苯基)二苯并環(huán)庚醇、N-(2-氯三苯甲基)-L-脯氨醇乙酸酯、1-(2-氯三苯甲基)-1，2，4-三唑-3-硫醇、N-((2，6-二氯-3-甲基苯基)二苯基)甲基咪唑(參見美國專利第6,051,573號(hào))，及美國專利第5,696,127號(hào)揭示的GR抗拮劑化合物，在PCT國際申請(qǐng)第WO 96/19458號(hào)中公開的化合物，其中公開了對(duì)于甾族受體具有高親和力、高選擇拮抗劑的非甾族化合物(如6-取代的-1，2-二羥基-N-受保護(hù)的-喹啉)、一些κ阿片配體(如κ阿片化合物強(qiáng)啡呔-1，13-二酰胺、U50,488(反式-(1R，2R)-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯乙酰胺)、bremazocine和乙基酮基環(huán)唑辛(ethylketocyclazocine)，及在Evanset al.，Endocrin.，1412294-2300(2000)中公開的非特效阿片受體配體、納洛酮。
本發(fā)明的發(fā)明者已鑒定糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑能提高ECT對(duì)患者的療效。在本發(fā)明之前沒有證據(jù)證明抗糖皮質(zhì)激素治療在接受ECT治療的患者身上是有療效的。很需要能夠使ECT治療更安全及被更廣泛接受的方法作為精神疾病患者治療方法。本發(fā)明通過提高ECT對(duì)患者的療效來滿足上述及其它需要。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及，提高用于患者的ECT治療效果的方法，所述患者患有需接受ECT治療的疾病。本發(fā)明的方法包括給予患者抗糖皮質(zhì)激素藥物和ECT治療。所給予的抗糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)滿足能夠提高患者ECT治療效果。
本發(fā)明的一個(gè)方面在于，提高了的ECT治療效果是通過測(cè)量與ECT治療相關(guān)副作用的降低得到的。在一個(gè)實(shí)施方案中，與ECT治療相關(guān)的副作用為心動(dòng)過速、房性心律不齊、室性心律不齊、高血壓、心搏停止、肌肉痛、疲勞、頭痛、惡心、健忘癥或精神錯(cuò)亂。
本發(fā)明的第二方面在于，提高了的ECT治療效果是通過測(cè)量達(dá)到理想療效所必須的ECT治療的次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和頻率的減少而得到的。
本發(fā)明的第三方面在于，提高了的ECT治療效果是通過測(cè)量達(dá)到預(yù)期療效所必須的ECT治療的電流強(qiáng)度或刺激劑量的減少而得到的。
本發(fā)明的第四方面在于，對(duì)于需要進(jìn)行ECT治療的疾病包括，例如抑郁癥、精神重郁癥、狂躁癥、精神分裂癥和緊張癥。
本發(fā)明的第五方面在于，本發(fā)明使用的抗糖皮質(zhì)激素包括在甾族化合物骨架的11-位具有至少一個(gè)含有苯基部分的甾族化合物骨架，該抗糖皮質(zhì)激素包括米非司酮。
本發(fā)明的第六方面在于，在ECT治療之前進(jìn)行抗糖皮質(zhì)激素給藥。
本發(fā)明的第七方面在于，在ECT治療之前，將本發(fā)明使用的抗糖皮質(zhì)激素以2-20mg每公斤體重每天的給藥量給藥15天。
本發(fā)明的第八方面在于，在ECT治療之前，將本發(fā)明使用的抗糖皮質(zhì)激素以2-20mg每公斤體重每天的給藥量給藥7天。
本發(fā)明的第九方面在于，在ECT治療之前，將本發(fā)明使用的抗糖皮質(zhì)激素以600mg每天的給藥量給藥4天。
本發(fā)明的第十方面在于，將本發(fā)明使用的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療當(dāng)天給藥。
本發(fā)明的第十一方面在于，將本發(fā)明使用的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療前將近4小時(shí)給藥。
本發(fā)明的第十二方面在于，將抗糖皮質(zhì)激素口服給藥。
本發(fā)明的第十三方面在于，將抗糖皮質(zhì)激素透皮給藥。
發(fā)明的詳細(xì)說明
I.引言本發(fā)明涉及用于提高患者ECT治療效果的方法。ECT是一種有效的療法用于治療嚴(yán)重類型精神病，例如抑郁癥、精神重郁癥、狂躁癥、精神分裂癥和緊張癥。曾有許多理論試圖解釋ECT作用機(jī)制及說明ECT的治療效果，然而關(guān)于ECT發(fā)揮療效的原因和方式的細(xì)節(jié)仍然是未知的。但是，本發(fā)明研究者發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行ECT治療之前對(duì)患者給予抗糖皮質(zhì)激素治療是加強(qiáng)患者ECT治療效果的有效途徑。
用ECT治療患者的方法是本領(lǐng)域所公知的。通常地，患者平均以每星期約2-3次ECT治療的頻率接受約6-12次ECT治療。(見Datto的上文所述，Olfoon et al.，Am.J.Psych 15522-24(1998))?？筛鶕?jù)疾病的嚴(yán)重程度和類型調(diào)整治療方法。ECT治療可分為五個(gè)不同的階段，如預(yù)備階段、誘導(dǎo)麻醉階段、進(jìn)行刺激階段、發(fā)作階段和恢復(fù)階段。ECT治療的預(yù)備階段包括給患者提供必要的監(jiān)測(cè)設(shè)備。標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)設(shè)備包括例如患者的血壓、氧飽和及心率檢測(cè)裝置。也可以使用癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)監(jiān)測(cè)裝置。根據(jù)ECT治療為單側(cè)或雙側(cè)來確定在患者頭皮的一側(cè)或兩側(cè)應(yīng)用電極。
與ECT治療結(jié)合的麻醉操作可以是多種的。通常使用的麻醉藥，如用來誘導(dǎo)睡眠的巴比妥酸鹽和在發(fā)作中用來誘導(dǎo)松弛避免損傷的肌肉去極化藥劑?？梢允褂迷S多不同類型的麻醉劑或肌肉去極化藥劑。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)該了解如何使用適當(dāng)?shù)乃巹┖退幜?。例如，美索比妥的用量可以?-3mg/kg。其它適用的巴比妥酸鹽包括戊硫代巴比妥(Penithal)或Proprofal(Deprivan)。肌肉去極化藥劑的例子包括琥珀酰膽堿。除了麻醉藥和肌肉去極化藥劑之外，可以使用其它藥物來抵消ECT或麻醉引起的副作用。例如，可以使用控制血壓升高和心率加速的藥物及控制由麻醉引起的惡心或肌痛的藥物。
患者經(jīng)充分準(zhǔn)備和麻醉之后，可通過如本領(lǐng)域公知的方法對(duì)其進(jìn)行電刺激?？梢允褂萌魏螢镋CT治療而設(shè)計(jì)的裝置進(jìn)行電刺激，如能夠產(chǎn)生持續(xù)8秒長的雙向矩形刺激波序列的裝置。從業(yè)者能夠了解如何改變ECT裝置的參數(shù)(如脈沖寬度、頻率、刺激持續(xù)時(shí)間)以適應(yīng)特定的患者，如，可以通過逐漸增加刺激劑量的方法確定誘發(fā)通常發(fā)作所需的最小能量。用于雙向治療的最小劑量在用于單向治療時(shí)需擴(kuò)大2.5～6倍。
由ECT誘導(dǎo)的發(fā)作與通常在癲癇發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的緊張性痙攣是難以區(qū)分的。ECT誘導(dǎo)的發(fā)作在EEG上呈現(xiàn)典型的尖峰和波形。然而，由ECT誘導(dǎo)的發(fā)作是可控制的，例如，肌肉去極化藥劑可降低通常伴隨發(fā)作產(chǎn)生的肌肉收縮，在患者口中放入咬塊防止由嚼肌的緊張收縮引起的牙齒損傷，提供氧氣面罩防止缺氧。通常的發(fā)作可持續(xù)15到120秒。
在發(fā)作之后開始了恢復(fù)階段，其間檢測(cè)生理指數(shù)并給予額外的藥物來控制由治療引起的血壓、心率升高及其它副作用。
使用本發(fā)明方法，患者在經(jīng)歷ECT過程中將接受抗糖皮質(zhì)激素的治療。在進(jìn)行ECT治療之前對(duì)患者給予抗糖皮質(zhì)激素將提高患者ECT治療效果。通過在進(jìn)行ECT治療之前對(duì)患者給予抗糖皮質(zhì)激素，如在應(yīng)用電刺激之前給藥，可減輕或降低患者ECT治療引起的副作用。例如，接受本發(fā)明方法治療的患者在接受ECT治療之后可體驗(yàn)比單獨(dú)接受ECT治療的患者較少的精神錯(cuò)亂和記憶損傷。接受本發(fā)明方法治療的患者也能對(duì)ECT治療有更快的反應(yīng)。例如，接受本發(fā)明方法治療的患者在接受ECT治療之后可體驗(yàn)改善的精神狀態(tài)和舒適的感覺。此外，可以對(duì)患者給予更低頻率和更短時(shí)間的治療。因此，本發(fā)明方法通過例如降低負(fù)面的副作用，減少治療的頻率、時(shí)間或次數(shù)，或降低治療中的電流強(qiáng)度，從而提高ECT治療的效果和安全性。
II.定義術(shù)語“精神重郁癥”也指“精神病性抑郁癥”(Schatzberg(1992)Am.J.Psychiatry 149733-745)、“精神病性(妄想)抑郁癥”(Ibid.)、“妄想抑郁癥”(在上文Glassman(1981)中所述)及“帶有精神病特征的重郁癥”(見DSM-III-R)，是指包括憂郁和精神病特征的不同的精神病癥。表現(xiàn)出抑郁和精神病特征(即精神病性抑郁癥)的個(gè)體在本文中也被稱為“精神病性抑郁者”。例如在上文Schatzberg(1992)中所述，本領(lǐng)域長期將其認(rèn)作是不同的綜合癥。闡明這種獨(dú)特性的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在糖皮質(zhì)激素的活性、多巴胺-β-羥化酶活性、多巴胺和血清素代謝物的水平、睡眠測(cè)量、心室與大腦的比值中，患有精神病性抑郁癥和非精神病性抑郁癥的患者之間有明顯的不同。與患有其它形式的抑郁癥如“非精神重郁癥”的個(gè)體相比，精神病性抑郁者對(duì)于治療的反應(yīng)表現(xiàn)出相當(dāng)大的不同。精神病性抑郁者具有較低的安慰劑反應(yīng)率并對(duì)單獨(dú)使用抗抑郁劑治療(沒有同時(shí)進(jìn)行抗精神病性治療)很少有反應(yīng)。精神病性抑郁者對(duì)于三環(huán)(抗憂郁)藥物治療明顯無反應(yīng)(見上文Glassman，et al.(1975)中所述)。對(duì)“精神重郁癥”的臨床表現(xiàn)和診斷參數(shù)在DSM-IV中有詳細(xì)描述(見Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(1994)Task Force on DSM-IV，第四板，American Psychiatric Association(″DSM-IV″)；Kaplan，編輯(1995)Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI，vol.1，第六版，pp621-627，Williams & Wilkins，Balt.，Md.)。因此，由于其獨(dú)特的病理生理學(xué)特點(diǎn)、高發(fā)病率和治療反應(yīng)，在實(shí)踐中非常需要對(duì)精神重郁癥與非精神病性抑郁癥進(jìn)行區(qū)別診斷和特別治療。
術(shù)語“精神分裂癥”是指以一定范圍的認(rèn)知和情感功能紊亂為特征的獨(dú)特的精神病性病癥，上述功能包括感覺、推理、語言和交流、行為控制、反應(yīng)、思維和語言的流暢和生成能力、快樂的能力、意志和內(nèi)在動(dòng)力以及注意力。精神分裂癥發(fā)作階段的癥狀包括錯(cuò)覺、幻覺、語言無組織、行為嚴(yán)重紊亂、行為緊張和如DSM-IV所述的負(fù)面癥狀。“精神分裂癥”的進(jìn)一步臨床表現(xiàn)和診斷參數(shù)在DSM-IV(見上文Kaplan，ed.(1995))中有詳細(xì)描述。
病態(tài)憂郁癥是指一種特殊類型的抑郁癥，其中患者表現(xiàn)為對(duì)一切或幾乎一切行為失去興趣或樂趣，或者對(duì)通常的愉快刺激缺乏反應(yīng)，如DSM-IV中所述。“病態(tài)憂郁癥”的進(jìn)一步臨床表現(xiàn)和診斷參數(shù)在DSM-IV(見上文Kaplan，ed.(1995))中有詳細(xì)描述。
術(shù)語“狂躁癥”是指一種精神病性質(zhì)的病癥，其中患者具有反常和持續(xù)的振奮、狂喜或急躁的情緒。該反常情緒會(huì)持續(xù)至少一星期并伴隨其它癥狀包括膨脹的自尊、浮夸、睡眠需求減少、語言緊迫、想入非非、注意力不集中、高度投入有意圖的行為或精神興奮之中、及高度投入愉快的但具有很大潛在痛苦結(jié)果的行為中，如DSM-IV中所述?！翱裨臧Y”或“間歇性狂躁癥”的進(jìn)一步臨床表現(xiàn)和診斷參數(shù)在DSM-IV(見上文Kaplan，ed.(1995))中有詳細(xì)描述。
術(shù)語“緊張癥”是指一種精神病性質(zhì)的病癥，其中患者具有的緊張?zhí)卣靼∪饨┯?、過渡運(yùn)動(dòng)行為、極度消沉、主動(dòng)運(yùn)動(dòng)特性和模仿語言或動(dòng)作?！熬o張癥”或“間歇性緊張癥”的進(jìn)一步臨床表現(xiàn)和診斷參數(shù)在DSM-IV(見上文Kaplan，ed.(1995))中有詳細(xì)描述。
“電休克治療”(“ECT”)是用于嚴(yán)重精神疾病的治療方法，其中主要是給患者施以電流。該電流通過患者的大腦從而刺激大腦產(chǎn)生通常的癲癇發(fā)作。
“患有需接受電休克治療的疾病”的患者是指患有嚴(yán)重精神疾病的患者。通常，該患者對(duì)于傳統(tǒng)治療沒有良好反應(yīng)，該傳統(tǒng)治療包括例如抗精神病藥物、抗抑郁劑甚至于抗糖皮質(zhì)激素的藥物治療。對(duì)于精神健康從業(yè)者而言，“患有需接受電休克治療的疾病”的患者都具有適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)表明ECT治療是適當(dāng)?shù)闹委熯^程。這些指標(biāo)包括患有下列任何一種疾病病態(tài)憂郁癥、精神重郁癥、狂躁癥、精神分裂癥和緊張癥。那些具有增加的自殺危險(xiǎn)或患有急性間歇性精神病癥，對(duì)于藥物治療表現(xiàn)為無反應(yīng)或表現(xiàn)出強(qiáng)烈的痛苦或失能的患者可以作為患有需接受電休克治療疾病的患者。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員能夠了解怎樣確定患者是否患有需接受電休克治療疾病因而是可接受本發(fā)明方法治療的。
嚴(yán)重精神病癥可包括例如病態(tài)憂郁癥、精神重郁癥、狂躁癥、精神分裂癥和緊張癥的病癥。傳統(tǒng)藥物治療包括抗精神病藥物或抗抑郁劑治療方案。
術(shù)語“提高ECT治療效果”是指在用ECT治療需接受ECT治療的疾病過程中的成功指標(biāo)，其包括任何客觀或主觀參數(shù)諸如癥狀的消除、免除或逐漸減輕或患者身體或精神上舒適感的提高。癥狀的改善可基于主觀或客觀參數(shù)包括身體檢查結(jié)果和/或精神病學(xué)的評(píng)估。例如，臨床用于檢測(cè)有效改善精神病癥(例如精神重郁癥或病態(tài)憂郁癥)的方法參照Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I mood disorders(“SCID-P”)(見上文Kaplan，ed.(1995))。
可以通過降低通常與ECT相關(guān)副作用的嚴(yán)重程度與發(fā)生率來實(shí)現(xiàn)“提高ECT治療效果”的目的。ECT相關(guān)的副作用包括由ECT治療附帶產(chǎn)生的任何負(fù)面作用。負(fù)面的副作用包括例如心動(dòng)過速、房性心律不齊、室性心律不齊、高血壓、心搏停止、肌肉痛、疲勞、頭痛、惡心、健忘癥或精神錯(cuò)亂。
接受本發(fā)明方法治療的顯示出“提高的ECT治療效果”的患者可進(jìn)行改進(jìn)的ECT治療計(jì)劃，其包括更少、更低頻率或更短時(shí)間的ECT治療。ECT治療的改進(jìn)包括任何能夠使ECT更安全地應(yīng)用于患者的改進(jìn)，包括例如降低ECT的電流強(qiáng)度或刺激劑量。
術(shù)語“皮質(zhì)醇”是指一類組合物，也指氫化可的松及其任何合成的或天然的類似物。
術(shù)語“糖皮質(zhì)激素受體”(“GR”)是指一類細(xì)胞內(nèi)受體，也指與皮質(zhì)醇和/或皮質(zhì)醇類似物特異結(jié)合的皮質(zhì)醇受體。該術(shù)語包括相同型GR、重組GR和變異GR。
術(shù)語“米非司酮”是指一類組合物，也被稱為RU486、或RU38.486、或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮或其類似物，其通常可與GR以較高親和力結(jié)合并可抑制由任何皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物與GR受體結(jié)合引起的/介導(dǎo)的生物作用。RU486的化學(xué)名稱可以不同，例如RU486也可以是11B-[p-(二甲氨基)苯基]-17B-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、11B-(4-二甲基-氨基苯基)-17B-羥基-17A-(丙基-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基-1)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基-1)-E、(11B，17B)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、及11B-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17A-(丙基-1-炔基)-D-4，9-雌甾二烯-17B-醇-3-酮。
術(shù)語“特異糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑”或“抗糖皮質(zhì)激素”是指任何可部分或完全抑制(對(duì)抗)糖皮質(zhì)激素受體(GR)激動(dòng)劑(如合成或天然的皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物)與GR結(jié)合的組合物或化合物?！疤禺愄瞧べ|(zhì)激素受體拮抗劑”也指任何可抑制與GR和激動(dòng)劑結(jié)合相關(guān)的任何生物反應(yīng)的組合物或化合物。至于“特異”，我們指藥物優(yōu)選以至少100倍，通常是1000倍的親和力與GR結(jié)合而不是與鹽皮質(zhì)激素受體(MR)結(jié)合。
“藥物可接受的賦形劑”指通常是安全、無毒性及適合地用于制備藥物組合物的賦形劑，其包括用于獸醫(yī)和人類制藥的賦形劑。此賦形劑可以是固體、液體、半固體或以氣霧劑組合物或氣態(tài)形式存在。
“藥物可接受的鹽和酯”指藥物可接受的并具有理想的藥理特性的鹽和酯。此類鹽包括化合物中存在的酸性離子能夠與有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)由其形成的鹽。適合的無機(jī)鹽包括由堿金屬(例如鈉和鉀、鎂、鈣和鋁)形成的鹽，適合的有機(jī)鹽包括可形成諸如胺的有機(jī)堿的有機(jī)鹽，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺及類似物。此類鹽還包括由無機(jī)酸(如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(如乙酸、檸檬酸、馬來酸和諸如甲基磺酸和苯磺酸的烷烴磺酸和芳烴磺酸)形成的酸加合鹽。藥物可接受的酯化合物中具有羧基、磺酰氧基(sulfonyloxy)、和膦酰氧基(phosphonoxy)基團(tuán)的化合物形成的酯，如C1-6烷基酯。當(dāng)藥物可接受的鹽或酯中存在兩個(gè)酸性基團(tuán)，其可成為單酸單鹽或單酸單酯或二酸或二酯，同樣當(dāng)其中存在多于兩個(gè)酸基，其中一些或全部可被成鹽或酯化。本發(fā)明指定的化合物可以以非成鹽或酯化的形式存在，也可以以成鹽和/或酯化的形式存在，此類化合物的指定意在包括有機(jī)化合物(非成鹽的和非酯化的)及其藥物上可接受的鹽和酯。此外，本發(fā)明指定的某些化合物可以以多于一種立體構(gòu)型的形式存在，此類化合物的指定意在包括所有單純異構(gòu)體和所有此類異構(gòu)體的混合物(外消旋的或非外消旋的)。
“抗糖皮質(zhì)激素治療”指以抗糖皮質(zhì)激素對(duì)患者給藥。
“治療有效量”指當(dāng)對(duì)患者給藥治療某一疾病時(shí)，其足以產(chǎn)生疾病治療效果的量。在應(yīng)用抗糖皮質(zhì)激素提高ECT療效中的治療有效量指抗糖皮質(zhì)激素的治療有效量為能夠起到提高ECT療效所必須的藥量。上述療效可通過患者精神舒適感的改善、與ECT相關(guān)副作用的疾病的減輕或?qū)崿F(xiàn)療效所必須的ECT治療次數(shù)或強(qiáng)度的減少來檢測(cè)。從而，抗糖皮質(zhì)激素給藥結(jié)合ECT治療，比單獨(dú)使用ECT治療將獲得ECT治療的更有效的治療效果。
“在ECT治療前”給予抗糖皮質(zhì)激素，指所給予的抗糖皮質(zhì)激素的量達(dá)到在每個(gè)ECT治療過程中血液中抗糖皮質(zhì)激素的水平能夠?qū)崿F(xiàn)提高患者ECT療效的作用。例如，可以在ECT治療之前14天、7天或1天給予抗糖皮質(zhì)激素。可以在ECT治療之前1-14天給予抗糖皮質(zhì)激素。也可以在ECT治療當(dāng)天給予抗糖皮質(zhì)激素。例如，在ECT的準(zhǔn)備階段或在ECT的麻醉階段在對(duì)患者使用監(jiān)測(cè)裝置之前可給予抗糖皮質(zhì)激素治療。可以在施加電刺激之前1-6小時(shí)給予抗糖皮質(zhì)激素。掌握ECT和糖皮質(zhì)激素阻斷劑知識(shí)的本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員將很容易確定給予糖皮質(zhì)激素拮抗劑的適當(dāng)時(shí)間、順序和劑量從而使在ECT治療過程中患者體內(nèi)出現(xiàn)適當(dāng)劑量的糖皮質(zhì)激素拮抗劑。
III.提高ECT療效的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑本發(fā)明提供利用任何能夠抑制皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物與GR結(jié)合相關(guān)的生物反應(yīng)的組合物或化合物來提高ECT療效的方法。本發(fā)明方法中使用的GR活性拮抗劑在說明書中或?qū)＠墨I(xiàn)中有詳細(xì)的說明。下文中列舉幾個(gè)示例性實(shí)例。
A.作為GR拮抗劑的甾族抗糖皮質(zhì)激素在本發(fā)明的多種實(shí)施方案中利用甾族糖皮質(zhì)激素拮抗劑給藥來提高ECT療效?？赏ㄟ^改變糖皮質(zhì)激素拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)，即改變甾族化合物骨架，來獲得甾族抗糖皮質(zhì)激素?？赏ㄟ^各種方法改變皮質(zhì)醇的結(jié)構(gòu)。兩種最常用的改變皮質(zhì)醇甾族化合物骨架生成糖皮質(zhì)激素拮抗劑的公知方法包括對(duì)11-β羥基的修飾和對(duì)17-β側(cè)鏈的修飾(例如參見Lefebvre，J.Steroid Biochem.33557-563，1989)。
(i)11-β羥基的消除或取代在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中應(yīng)用的有修飾的甾族化合物骨架的糖皮質(zhì)激素拮抗劑包括11-β羥基的消除或取代產(chǎn)物。此類包括天然的抗糖皮質(zhì)激素(包括皮質(zhì)酮、孕酮及睪丸激素衍生物)和合成的組合物(例如米非司酮)(Lefebvre，et al.Ibid)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括所有的11-β-芳基甾族化合物骨架衍生物，是由于這些化合物沒有孕酮受體(PR)結(jié)合能力的原因(Agarwal FEBS 217221-226，1987)。另一優(yōu)選實(shí)施方案包括11-β-苯基-氨基二甲基甾族化合物骨架的衍生物，即米非司酮，其是有效的抗糖皮質(zhì)激素和抗孕酮藥劑。這些化合物是作為與甾族化合物受體可逆結(jié)合的拮抗劑。例如，當(dāng)與11-β-苯基-氨基二甲基甾族化合物結(jié)合時(shí)，甾族化合物受體保持在不能與其天然配體結(jié)合的構(gòu)象，如與GR結(jié)合的皮質(zhì)醇(見上文Cadepond，1997)。
合成的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括米非司酮，也被稱為RU486，或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。已表明米非司酮對(duì)于孕酮和糖皮質(zhì)激素(GR)受體是一種強(qiáng)力的拮抗劑。另一種表現(xiàn)出有GR拮抗劑作用的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括RU009(RU39.009)，11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮)(見Bocquel，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45205-215，1993)。另一種與RU486有關(guān)的GR拮抗劑是RU044(RU43.044)，即17β-羥基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(如上文Bocquel，1993中所述)。也見Teutsch，Steroids 38651-665，1981；美國專利第4,386,085和4,912,097號(hào)。
在一個(gè)實(shí)施方案中包括含有糖皮質(zhì)激素甾族化合物基本結(jié)構(gòu)的組合物，其是不可逆的抗糖皮質(zhì)激素。這種化合物包括皮質(zhì)醇的α-氧代甲磺酸鹽衍生物，包括皮質(zhì)醇-21-甲磺酸鹽(4-孕烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)、及地塞米松-21-甲磺酸鹽(1 6-甲基-9α-氟代-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)。參見Simons，J.SteroidBiochem.2425-32 1986；Mercier，J.Steroid Biochem.2511-20，1986；美國專利第4,296,206號(hào)。
(ii)17-β側(cè)鏈基團(tuán)的修飾甾族抗糖皮質(zhì)激素可由對(duì)17-β側(cè)鏈進(jìn)行的各種結(jié)構(gòu)修飾而得到，其也可用在本發(fā)明的方法中。這類包括合成的抗糖皮質(zhì)激素如地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、各種17，21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-酰胺衍生物(Lefebvre，1989，supra；Rousseau，Nature 279158-160，1979)。
(iii)其它甾族化合物骨架的修飾物用在本發(fā)明各種實(shí)施方案中的GR拮抗劑包括可影響GR-激動(dòng)劑相互作用產(chǎn)生的生物反應(yīng)的任何甾族化合物骨架的修飾物。甾族化合物骨架拮抗劑可以是任何天然的或合成的皮質(zhì)醇變體，如缺少C-19甲基的腎上腺類固醇，如19-去甲基脫氧腎上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne，Endocrinology 1071278-1280，1980)。
一般而言，11β側(cè)鏈取代基，尤其是取代基的大小，在決定甾族化合物的抗糖皮質(zhì)激素的活性程度中起關(guān)鍵作用。在甾族化合物骨架的環(huán)A中的取代也是重要的。17-羥基-丙稀基側(cè)鏈與含有17-丙炔基側(cè)鏈的化合物相比通?？山档吞瞧べ|(zhì)激素的活性。
B.作為拮抗劑的非甾族化合物抗糖皮質(zhì)激素非甾族化合物的糖皮質(zhì)激素拮抗劑也能用在本發(fā)明的方法中治療MCI。這些包括合成的蛋白擬態(tài)物和類似物，包括部分肽類、擬肽類和非肽類的分子實(shí)體。例如，用在本發(fā)明中的低聚肽類擬態(tài)物包括(α-β-不飽和)的肽類磺胺、N-取代的甘氨酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低聚脲肽類擬態(tài)物、肼肽、低聚砜等(例如參見，Amour，Int.J.Pept.Protein Res.43297-304，1994；de Bont，Bioorganic & Medicinal Chem.4667-672，1996)。大型合成分子庫的建立和同時(shí)篩選可按在組合化學(xué)中公知的技術(shù)進(jìn)行，例如參見van Breemen，Anal Chem 692159-2164，1997；Lam，Anticancer Drug Des 12145-167，1997。特別針對(duì)GR的肽類擬態(tài)物可結(jié)合組合化學(xué)(組合庫)篩選技術(shù)使用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)(Murray，J.ofComputer-Aided Molec.Design 9381-395，1995；Bohm，J.ofComputer-Aided Molec.Design 10265-272，1996)。這種“合理的藥物設(shè)計(jì)”有助于形成肽類的異構(gòu)體和構(gòu)象，包括環(huán)異構(gòu)體、逆-反異構(gòu)體、逆異構(gòu)體等(如由Chorev在Tib Tech 13438-445，1995中所討論的)。
C.識(shí)別特異糖皮質(zhì)激素受體的拮抗劑除了上述化合物和組合物之外，由于本發(fā)明方法可使用任何特異的GR拮抗劑，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可確定使用其它有效的GR拮抗劑。在科學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中記載了可使用的多種此類方案的公知方法，包括用于鑒別其它GR拮抗劑的體外和體內(nèi)的分析方法。下面列舉出幾個(gè)示例性的例子。
按照Granner在Meth.Enzymol.15633，1970中的方法，一種用來鑒別本發(fā)明的GR拮抗劑的分析是測(cè)量推測(cè)的GR拮抗劑對(duì)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的影響。此分析是基于在培養(yǎng)的大鼠肝腫瘤細(xì)胞(RHC)中酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的肝臟酶活性的檢測(cè)。在肝和肝腫瘤細(xì)胞中，TAT在酪氨酸的新陳代謝中催化第一步并由糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)誘導(dǎo)。在細(xì)胞提取物中這種活性容易檢測(cè)。TAT將酪氨酸的氨基轉(zhuǎn)為2-氧代戊二酸，也形成p-羥基苯基丙酮酸酯，其能在堿性溶液中被轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的p-羥基苯甲醛，并通過在331nm處的吸收來定量。將推測(cè)的GR拮抗劑和皮質(zhì)醇在共同給藥至整個(gè)肝、在體或離體再回輸(ex vivo)、肝腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞提取物中。當(dāng)化合物的給藥與對(duì)照組(即只加入皮質(zhì)醇或GR激動(dòng)劑)相比，能降低誘導(dǎo)的TAT活性量時(shí)，此化合物被鑒定為GR拮抗劑的化合物(也參見Shirwany，Biochem.Biophys.Acta 886162-168，1986)。
除了TAT分析之外，可用在本發(fā)明的方法中用于鑒定組合物成分的許多進(jìn)一步的示例性分析也是基于體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素活性分析。例如，也可使用評(píng)估推測(cè)的GR拮抗劑抑制由糖皮質(zhì)激素刺激而吸收3H-胸苷進(jìn)入細(xì)胞中的DNA的能力的試驗(yàn)?？蛇x擇地，推測(cè)的GR拮抗劑可終結(jié)3H-地塞米松與肝細(xì)胞組織培養(yǎng)GR的結(jié)合(例如參見，Choi等，Steroids57313-318，1992)。作為另一個(gè)實(shí)施例，可使用推測(cè)的GR拮抗劑抑制3H-地塞米松-GR復(fù)合物的核結(jié)合能力(Alexandrova等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41723-725，1992)。為進(jìn)一步識(shí)別推測(cè)的GR拮抗劑，可使用通過受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)手段區(qū)分糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和拮抗劑的動(dòng)力學(xué)分析(如由Jones在Biochem J.204721-729，1982中所公開的)。
在另一個(gè)說明性的實(shí)施例中，可使用由Daune在Molec.Pharm.13948-955，1977公開的及美國專利第4,386,085號(hào)中公開的分析來鑒定抗糖皮質(zhì)激素活性。簡(jiǎn)而言之，將腎上腺切除的大鼠胸腺細(xì)胞在含有地塞米松和測(cè)試化合物(推測(cè)的GR拮抗劑)的不同濃度的營養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在細(xì)胞培養(yǎng)基中加入3H-尿苷進(jìn)一步培養(yǎng)，測(cè)量進(jìn)入多核苷酸的放射性同位素?fù)饺氤潭?。糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑可減小3H-尿苷的摻入量。這樣，GR拮抗劑與這種作用相反。
至于其它可在本發(fā)明的方法中使用的化合物及鑒別和制造此類化合物的方法，參見美國專利第4,296,206(參見上面的)、4,386,085(參見上面的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和5,616,458號(hào)，及國際公開WO 96/19458，其公開了對(duì)于甾族受體具有高親合力、高選擇調(diào)節(jié)劑(拮抗劑)的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羥基-N-1受保護(hù)的喹啉。
可以使用本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的各種分析來檢測(cè)相對(duì)于MR而言、對(duì)GR的拮抗劑特異性。例如，可通過檢測(cè)與MR相比拮抗劑與GR結(jié)合的能力鑒別出特異拮抗劑(例如參見，美國專利第5,606,021、5,696,127、5,215,916、5,071,773號(hào))。此分析可通過直接結(jié)合分析進(jìn)行或者在公知拮抗劑的存在下通過評(píng)估與純GR或MR的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)行。在示例性的分析中，可穩(wěn)定表達(dá)較高水平糖皮質(zhì)激素受體或鹽皮質(zhì)激素受體的細(xì)胞(例如參見，美國專利第5,606,021號(hào))用作純化受體的來源。然后直接測(cè)量受體拮抗劑的親和性。然后選擇那些在本發(fā)明的方法中相對(duì)于MR來講對(duì)GR表現(xiàn)出至少高100倍的親和性，通常是1000倍的拮抗劑。
GR特異拮抗劑也可被定義為具有抑制GR介導(dǎo)活性能力而沒有抑制MR介導(dǎo)活性能力的化合物。鑒別此類GR特異拮抗劑的一種方法是使用轉(zhuǎn)染分析評(píng)估拮抗劑阻斷報(bào)道基因構(gòu)建活化的能力(例如參見，Bocquel等J.Steroid Biochem Molec.Biol.45205-215，1993；美國專利第5,606,021、5,929,058號(hào))。在示例性的轉(zhuǎn)染分析中，編碼受體的表達(dá)質(zhì)粒和含有與受體特異調(diào)節(jié)元件相連的報(bào)道基因的報(bào)道質(zhì)粒被一起轉(zhuǎn)染進(jìn)入適合的不含受體的宿主細(xì)胞中。然后轉(zhuǎn)染的宿主細(xì)胞在有激素的存在下和沒有激素(如皮質(zhì)醇或其類似物)的存在下培養(yǎng)，其可活化報(bào)道質(zhì)粒的激素反應(yīng)啟動(dòng)子/增強(qiáng)子元件。接下來，監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)的宿主細(xì)胞中報(bào)道基因序列的產(chǎn)物誘導(dǎo)(即存在)。最后，通過測(cè)定報(bào)道基因在有無拮抗劑的存在下的活性，來分析激素受體蛋白質(zhì)(由表達(dá)質(zhì)粒上的受體DNA序列編碼并在轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)的宿主細(xì)胞中產(chǎn)生)的表達(dá)和/或與類固醇的結(jié)合能力?；衔锏霓卓箘┗钚钥赏ㄟ^與公知的GR和MR受體拮抗劑的對(duì)比而測(cè)定(例如參見美國專利第5,696,127號(hào))。然后對(duì)每一個(gè)化合物以觀察到的相對(duì)于參照的拮抗劑化合物的百分比最大反應(yīng)來表示效力。相對(duì)于MR的GR活性，GR特異拮抗劑可表現(xiàn)出至少高100倍、經(jīng)常是1000倍或更大的拮抗劑活性。
IV.使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑提高ECT的療效在本發(fā)明方法中使用抗糖皮質(zhì)激素(如米非司酮)作為藥物組方來提高患有需接受ECT的患者ECT的療效。任何可阻斷皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物與GR結(jié)合相關(guān)的生物反應(yīng)的組合物或化合物都能用作本發(fā)明的藥物。在科學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中已充分公開了確定GR拮抗劑藥物方案和處方的常規(guī)方法及實(shí)施本發(fā)明的方法。下面舉出一些示例性實(shí)例。
A.作為藥物組合物的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑在本發(fā)明的方法中使用的GR拮抗劑可通過本領(lǐng)域公知的任何方式給藥，例如，腸胃外給藥、表皮給藥、口服給藥，或局部性的給藥，如氣霧式或經(jīng)皮給藥。本發(fā)明的方法提供預(yù)防性和/或治療性治療。取決于健康狀況或疾病、及精神病程度、每個(gè)患者的一般醫(yī)學(xué)狀態(tài)、給藥的優(yōu)選方法等，作為藥物制劑的GR拮抗劑可以按各種單位劑量的形式給藥。關(guān)于制劑和給藥的細(xì)節(jié)在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已充分公開，例如參見最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。
可按照藥物制造領(lǐng)域公知的任何方法制備糖皮質(zhì)激素阻斷劑藥物制劑。這些藥物可以含有甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。任何糖皮質(zhì)激素阻斷劑藥物制劑可和無毒藥物可接受的、適于制造的賦形劑混合。
用于口服給藥的藥物制劑可以使用本領(lǐng)域公知的藥物學(xué)上可接受的載體以適合的劑量組方。這些載體能使藥物制劑以單位劑型組方，如片劑、藥丸、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、止咳糖、溶膠、糖漿、漿料、懸浮體等適于患者攝取的方式。用于口服的藥劑制備可通過以下步驟完成，將GR拮抗劑化合物與固體賦形劑混合，可選擇研磨混合，將混合物制成小顆粒，如需要，在加入適當(dāng)附加物后制成片劑或糖衣丸。適合的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填充劑，包括但不限于糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；從玉米、小麥、稻子、馬鈴薯或其它植物而來的淀粉；纖維素，如甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及橡膠，包括阿拉伯膠和黃芪膠；及蛋白，如凝膠和膠原。如果需要，可以加入崩解或增溶試劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，如褐藻酸鈉。
糖衣丸芯可帶有適合的涂覆層，如濃縮的糖溶液，也可以含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙稀凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆用溶液、及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。可在片劑或糖衣丸涂覆層中加入染料或顏料以產(chǎn)生鑒別或表征活性化合物的量(即劑量)。本發(fā)明的藥物制劑也可口服使用，例如，由凝膠制得的承插方式膠囊、及由凝膠制得的并由諸如甘油或山梨糖醇包被的軟的密封膠囊。承插方式膠囊可含有混有填充劑或結(jié)合劑如乳糖或淀粉、潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂、及可選擇的穩(wěn)定劑的GR拮抗劑。在軟膠囊中，GR拮抗劑化合物可溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w中，如可含有穩(wěn)定劑或不含穩(wěn)定劑的脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。
本發(fā)明的水性懸浮液含有與適于制備水性懸浮液的賦形劑相混合的GR拮抗劑。此類賦形劑包括懸浮試劑及分散或潤濕劑，懸浮試劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠及阿拉伯膠、及蛋白，如凝膠和膠原質(zhì)；分散或潤濕劑如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的環(huán)氧烷烴的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有長鏈脂肪醇的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如heptadecaethylene oxycetanol)、含有從脂肪酸和己糖醇衍生而來的偏酯的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或含有從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)。此水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，如乙基或正丙基-p-羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑、及一種或多種甜味劑，如蔗糖、天冬甜素或糖精?？梢园粗亓靠朔肿訚B透濃度調(diào)節(jié)制劑。
通過在植物油、礦物油或這些油的混合物中懸浮GR拮抗劑可形成油懸浮液，植物油如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油如液體石蠟。油懸浮液可以含有增厚劑，如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇。加入甜味劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服制劑。這些制劑可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸而保存。注射用的油賦形劑的例子可參見Minto，J.Pharmacol.Exp Ter.28193-102，1997。本發(fā)明的藥物制劑也可是水包油乳狀液的形式。油相可是如上所述的植物油、或礦物油、或其混合物。適合的乳化劑包括天然的橡膠，如阿拉伯膠和黃芪膠、天然的磷脂，如大豆卵磷脂、酯或從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯，如山梨聚糖單油酸酯、及含有環(huán)氧乙烷的偏酯濃縮產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳狀液也可含有甜味劑和調(diào)味劑，如糖漿和甘香酒劑。這些制劑也可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發(fā)明的分散粉末和顆?？蓮幕旌嫌蟹稚?、懸浮劑和/或潤濕劑、及一種或多種防腐劑的GR拮抗劑中制得，其適于通過加入水而制備水性懸浮液。適合的分散劑、潤濕劑和懸浮劑由如上所公開的那些作為例子。也可存在其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
為從直腸給藥，本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以栓劑的形式給藥。這些制劑可通過混合藥物與適合的非刺激性賦形劑而制備，此賦形劑在普通溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，由此可在直腸中融化而釋放出藥物。這些材料是可可油和聚乙二醇。
本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)的途徑給藥，包括栓劑、吹入劑、粉末和氣霧劑的制劑(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75107-111，1995)。
本發(fā)明的GR拮抗劑可以通過透皮、局部途徑輸送，并制成涂藥棒、溶液、懸浮液、乳狀液、溶膠、膏狀物、油膏、糊狀物、凝膠劑、油漆、粉末及氣溶膠等形式。
為在體內(nèi)緩慢釋放，本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以微球的形式輸送。例如，微球可通過皮層內(nèi)注射含有可在皮下緩慢釋放的微球藥物(例如米非司酮)給藥(參見Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)、作為可生物降解或可注射的溶膠制劑給藥(例如參見Gao Pharm.Res.12857-863，1995)、或作為微球口服給藥(例如參見Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮層內(nèi)的途徑都可提供幾周和幾個(gè)月的持續(xù)輸送。
本發(fā)明的GR拮抗劑藥物制劑可以以鹽提供，并可用許多種酸來形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽更易在水性或其它相應(yīng)的游離堿形式的質(zhì)子溶劑中溶解。在其它情況下，優(yōu)選的制劑可以是含有1mM-50mM的組氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露醇的凍干粉，其在使用前與緩沖液混合形成pH為4.5至5.5的溶液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑適于腸胃外給藥，如靜脈內(nèi)(IV)給藥或給藥至器官的體腔或內(nèi)腔。這種給藥制劑通常包括溶解在藥物可接受的載體中的GR拮抗劑(例如米非司酮)的溶液。這些可接受及可使用的賦形劑和溶劑是水和灌流溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液。此外，無菌處理的油通常也能被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為達(dá)到此目的，可使用任何刺激性少的處理油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同樣地可在注射制劑中使用。這些溶液是無菌的，而且通常也不含不需要的物質(zhì)。這些制劑可由常規(guī)的公知滅菌技術(shù)滅菌。此制劑可含有在近生理狀態(tài)下所需要的藥物可接受諸如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑的輔助物質(zhì)，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。根據(jù)給藥的特定方式和患者的需要，在這些制劑中的GR拮抗劑的濃度可以在大范圍內(nèi)變化，主要是基于流體體積、粘度、體重等來選擇。對(duì)于IV給藥，此制劑可是無菌注射制劑，如無菌注射水性或油性懸浮液。可按照使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑的公知技術(shù)形成此懸浮液。無菌注射制劑也可以是存在于無毒的、腸胃外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如1，3-丁二醇溶液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑可以通過使用可以和細(xì)胞膜融合的脂質(zhì)體或內(nèi)吞而傳遞，即利用與脂質(zhì)體粘連或直接粘連到寡核苷酸的配體，其通過與細(xì)胞的表面膜蛋白受體結(jié)合而引起內(nèi)吞作用。通過使用脂質(zhì)體，特別是利用脂質(zhì)體表面運(yùn)載對(duì)于目標(biāo)細(xì)胞特異的配體，或相反優(yōu)選直接導(dǎo)向特定的器官，這樣人們可以在體內(nèi)將GR拮抗劑的輸送集中到目標(biāo)細(xì)胞。(例如參見AL-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.JHosp.Pharm.461576-1587，1989)。
B.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的給藥劑量方案的確定本發(fā)明的方法可提高患者ECT療效，如改善患者的精神狀態(tài)或降低通常由ECT引起的副作用。足以實(shí)現(xiàn)此目的GR拮抗劑的量被定義為“治療有效劑量”。用于此目的的有效的劑量方案和量，即“給藥劑量方案”，其取決于各種因素，包括患者通常的健康狀態(tài)、患者的生理狀況、年齡等。在計(jì)算患者的劑量方案時(shí)，也應(yīng)考慮給藥方式。
劑量方案也應(yīng)考慮本領(lǐng)域公知的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即GR拮抗劑的吸收速率、生物藥效率、新陳代謝、清除率等(例如參見Hidalgo-Aragones，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617，1996；Groning，Pharmazie51337-341，1996；Fotherby，Contraception 5459-69，1996；Johnson，J.Pharm.Sci.841144-1146，1995；Rohatagi，Pharmazie 50610-613，1995；Brophy，Eur.J.Clin.Pharmacol.24103-108，1983；如上文的最新版的Remington’s)。例如，在某一研究中，小于0.5％的米非司酮日劑量可在尿中排泄掉，此藥物可非常廣泛地與循環(huán)白蛋白結(jié)合(參見上文的Kawai，1989中所述)。此技術(shù)狀態(tài)可允許臨床醫(yī)生確定每一個(gè)單獨(dú)患者的劑量方案、GR拮抗劑和欲治療的疾病或狀態(tài)。在說明性的實(shí)施例中，下面提供可被用作指導(dǎo)確定劑量方案的米非司酮使用指南，即當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)使用的任何GR拮抗劑的劑量給藥方案和劑量水平。
取決于患者所需要的和可忍受的劑量和頻度，可用一種或多種GR拮抗劑制劑給藥。此制劑應(yīng)能提供足量的活性藥劑，如米非司酮，以有效治療癡呆。由此，一種用于米非司酮口服給藥的普通藥物制劑是按每日每公斤體重約0.5～20mg的日劑量給藥。在一個(gè)可選擇的實(shí)施方案中，使用每日每一患者每公斤體重約1～4mg的量給藥。特別是在解剖學(xué)隱蔽位置給藥時(shí)，如腦脊髓液(CSF)位置，與口服給藥相比，可用較低的劑量進(jìn)入血流、體腔或器官的內(nèi)腔。在局部給藥時(shí)基本上可使用較高的劑量。用于制備腸胃外給藥的GR拮抗劑制劑的實(shí)際方法對(duì)于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員是公知的或是顯然的，并在諸如Remington的supra出版物中有更詳細(xì)的公開。也參見Nieman，“Receptor Mediated Antisteroid Action，”Agarwal等，eds.，De Gruyter，New York(1987)。
在可接受的載體中形成含有本發(fā)明的GR拮抗劑的藥物后，可將其置于合適的容器內(nèi)并標(biāo)明用于ECT的標(biāo)簽。對(duì)于GR拮抗劑的給藥，此標(biāo)明可以包括，例如，關(guān)于給藥用量、頻度和方法的用法說明。
C.結(jié)合使用抗糖皮質(zhì)激素的ECT治療的參數(shù)確定應(yīng)用本發(fā)明的方法可提高患者ECT療效。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，療效的提高可導(dǎo)致需接受較少的ECT治療。例如，抑郁癥的急性發(fā)作階段的治療通常需要以每星期2-3次的頻率平均接受6-12次治療。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以以較少的治療次數(shù)或較低的治療頻率獲得理想的治療效果，如以每兩星期1-3次的頻率平均接受3-10次治療。在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，本發(fā)明方法使用與單獨(dú)使用ECT治療相同的治療次數(shù)或頻率，但患者可以獲得改善的精神狀態(tài)。在本發(fā)明的第三實(shí)施方案中，使用與單獨(dú)使用ECT治療相同的治療次數(shù)或頻率，但與ECT相關(guān)的副作用減少了，例如，患者表現(xiàn)出較少的精神錯(cuò)亂。在本發(fā)明的第四實(shí)施方案中，可調(diào)節(jié)ECT參數(shù)。例如，通常施加的脈沖寬度為0.5到2兆秒、頻率為1-20Hz及發(fā)作持續(xù)15-120秒的電流通過人腦。使用本發(fā)明的方法，可減小脈沖寬度、降低頻率及縮短發(fā)作時(shí)間。在第五實(shí)施方案中，可降低ECT治療所用的電流強(qiáng)度或刺激劑量。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員能夠了解如何確定患者是否獲得提高的ECT療效(如通過對(duì)患者的檢查)及能夠相應(yīng)調(diào)整ECT的治療參數(shù)。
應(yīng)該理解，此處描述的實(shí)施例和實(shí)施方案只是說明性的，本領(lǐng)域所屬的技術(shù)人員可以容易建議由此而產(chǎn)生的各種修飾和變化，它們屬于本申請(qǐng)的精神和范圍，并且也在權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
本說明書中引證的全部出版物和專利申請(qǐng)?jiān)诒疚闹凶鳛榫C合參考，同樣每一篇被特殊和單獨(dú)引用的出版物和專利申請(qǐng)也可被綜合起來作為參考。
實(shí)施例實(shí)施例1使用抗糖皮質(zhì)激素并隨后進(jìn)行ECT治療精神疾病一個(gè)接受米非司酮治療的患者沒有明顯的改善。隨后，在繼續(xù)接受米非司酮治療的同時(shí)該患者接受四次雙向ECT。在第五次治療之前患者的情況顯著改善。他呈現(xiàn)出某些短期記憶損傷但另一方面沒有發(fā)生此類治療的副作用。在每一治療階段，患者接受60～100mg美索比妥和60～80mg琥珀酰膽堿。
在第一次ECT治療中，對(duì)患者給予Thymatron ECT裝置產(chǎn)生的35％的刺激，其eeg發(fā)作持續(xù)時(shí)間為45秒，及運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間為115秒。在第一次治療之后，患者能夠較好地組織思想并能更好地進(jìn)行交流。第二次治療也使用35％的刺激，但eeg持續(xù)時(shí)間減少到61秒且沒有發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)作。在其后的第三次治療中，能量設(shè)置增加到40％，以及采用115秒的eeg持續(xù)時(shí)間和91秒運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。在第三次治療之后，患者具有很少的軀體錯(cuò)覺、能夠理解書面文章并能很容易進(jìn)行交流。在第四次治療中，當(dāng)能量為40％或45％時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)作癥狀。任一第三次治療中，以70％的能量給予刺激引起33秒運(yùn)動(dòng)持續(xù)和84秒eeg持續(xù)。
權(quán)利要求
1.一種提高用于患者的電休克治療(“ECT”)的治療效果的方法，所述的患者患有需接受ECT的疾病，所述的方法包括給予患者抗糖皮質(zhì)激素藥物和ECT治療，其中所給予的抗糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)滿足能夠提高患者的ECT治療效果。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中提高了的ECT治療效果是通過檢測(cè)與ECT治療相關(guān)副作用的減少得到的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的與ECT治療相關(guān)的副作用為心動(dòng)過速、房性心律不齊、室性心律不齊、高血壓、心搏停止、肌肉痛、疲勞、頭痛、惡心、健忘癥或精神錯(cuò)亂。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中提高了的ECT治療效果是通過檢測(cè)達(dá)到理想療效所必須的ECT治療的次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和頻率的減少而得到的。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中提高了的ECT治療效果是通過檢測(cè)達(dá)到理想療效所必須的ECT治療的電流強(qiáng)度或刺激劑量的減少而得到的。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病選自抑郁癥、精神重郁癥、狂躁癥、精神分裂癥和緊張癥。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為抑郁癥。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為精神重郁癥。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為狂躁癥。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為精神分裂癥。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病為緊張癥。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素包括在甾族化合物骨架的11-位具有至少一個(gè)含有苯基部分的甾族化合物骨架。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素包括米非司酮。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療前給藥。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療前以2-20mg每公斤體重每天的給藥量給藥15天。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療前以2-20mg每公斤體重每天的給藥量給藥7天。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療前以600mg每天的給藥量給藥4天。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療當(dāng)天給藥。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素在ECT治療前將近4小時(shí)給藥。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素以口服形式給藥。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的抗糖皮質(zhì)激素以透皮給藥形式給藥。
全文摘要
本發(fā)明通常屬于精神病治療方法領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明屬于抑制皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的藥物發(fā)明，該藥物可用于提高電休克治療(“ECT”)的療效。
文檔編號(hào)A61K31/57GK1658883SQ03813331
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月29日
發(fā)明者艾倫·F·斯徹特貝格, 約瑟夫·K·貝拉諾夫 申請(qǐng)人:科塞普特治療公司