專利名稱：熱滅菌的糖皮質(zhì)激素懸浮液的藥物生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物生產(chǎn)方法，特別涉及用于對糖皮質(zhì)激素進(jìn)行滅菌的方法。
背景技術(shù)：
無菌藥物產(chǎn)品在醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)方面均提供多種益處。需要無菌藥物制品的醫(yī)學(xué)分支是明顯的，在于使用非無菌制品可能使患者處于來自污染微生物的繼發(fā)感染的不必要的風(fēng)險(xiǎn)，所述微生物至少對所述制品的藥物有抗性。另外，即使所述污染物是無害的，它的生長可導(dǎo)致活性藥物產(chǎn)品本身的損失，有可能伴隨產(chǎn)生有毒的副產(chǎn)品。從經(jīng)濟(jì)角度考慮，受到污染的藥物產(chǎn)品具有縮短的貯存期，這需要增加生產(chǎn)成本來更頻繁地更換產(chǎn)品。
需要制備供患者使用的無菌產(chǎn)品的方法。不過，與很多滅菌方法相關(guān)的問題是，所述方法常會導(dǎo)致藥物性能的不利改變。藥物性能的這些改變可從活性喪失，到產(chǎn)生增加的降解產(chǎn)物，或者可能改變被滅菌化合物的化學(xué)或物理特性。在對糖皮質(zhì)激素進(jìn)行滅菌時(shí)這些問題特別突出。
材料的滅菌取決于足夠能量的輸入，這些能量足以對任何潛在的微生物污染是致死性的。業(yè)已對糖皮質(zhì)激素的滅菌提出了包括加熱，輻照和化學(xué)物質(zhì)在內(nèi)的眾多方法。不過，迄今為止，這些方法通常會導(dǎo)致降解產(chǎn)物的過量產(chǎn)生或所述被滅菌的糖皮質(zhì)激素的活性喪失。另外，如在供定量吸入的糖皮質(zhì)激素懸浮液制劑的情況中，常用的滅菌方法常會導(dǎo)致藥物粒度的不可接受的改變。
化學(xué)滅菌很大部分基于暴露于有毒的化合物，例如，環(huán)氧乙烷。然而，在用于對糖皮質(zhì)激素進(jìn)行滅菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)環(huán)氧乙烷會在藥物制品中留下殘余量的環(huán)氧乙烷。環(huán)氧乙烷是有毒的，并且殘余水平通常超過由大部分管理機(jī)構(gòu)設(shè)定的藥物學(xué)可接受的限度。
輻照型滅菌方法是已知的，并且業(yè)已被推薦用于糖皮質(zhì)激素(參見Illum和Moeller，Arch.Pharm.Chemi.ScL，Ed.2，1974，pp.167-174)。不過，據(jù)報(bào)導(dǎo)，在將輻照用于對微粉化糖皮質(zhì)激素進(jìn)行滅菌時(shí)出現(xiàn)了顯著降解。
WO 00/25746(Chiesi)披露了用于制備糖皮質(zhì)激素的懸浮液的方法。在第一個步驟，在渦輪乳化器中對含水載體進(jìn)行混合，并且通過熱處理或過濾滅菌。在第二個步驟，將通過γ輻照預(yù)滅菌的微粉化活性成分(例如，糖皮質(zhì)激素)添加到所述含水載體中。
WO 03/086347(Chiesi)披露了WO 00/25746的某些缺陷，并且披露了對所述方法的改進(jìn)，其中通過在渦輪乳化器中利用真空以粉末形式將所述活性成分導(dǎo)入渦輪乳化器。同樣在含水載體中分散之前對活性成分進(jìn)行滅菌。
上述文獻(xiàn)都沒有披露通過對糖皮質(zhì)激素的含水懸浮液加熱進(jìn)行滅菌，因此，沒有解決在加熱和隨后的冷卻步驟期間粒度生長的問題。
US 3,962,430(O′Neill)披露了用于生產(chǎn)醫(yī)藥用試劑的無菌等滲溶液的方法。該方法包括將所述醫(yī)藥用試劑添加到100℃的飽和氯化鈉水溶液中。然后將藥物/飽和氯化鈉溶液加熱到100-130℃。該方法據(jù)稱是基于以下理論氯化鈉離子會束縛游離水，從而阻止水解降解作用，其不適合于旨在供吸入的糖皮質(zhì)激素細(xì)小顆粒的懸浮液，因?yàn)樵摲椒óa(chǎn)生顆粒大小的不利改變。另外，所述方法可導(dǎo)致在藥物顆粒之間形成橋，產(chǎn)生大的聚集體，在施用時(shí)這些聚集體不會崩解。
為了解決顆粒生長問題，US 6,392,036(Karlsson)披露了對粉末狀糖皮質(zhì)激素進(jìn)行干熱滅菌的方法，然后可將其用于藥物制劑。不過，該方法導(dǎo)致不可接受水平的熱降解產(chǎn)物。
WO 2004/078102(Dompe)披露了用于對僅由糖皮質(zhì)激素和水組成的糖皮質(zhì)激素含水懸浮液進(jìn)行滅菌的方法。對于滅菌裝置只提供了極少細(xì)節(jié)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于制備糖皮質(zhì)激素的無菌懸浮液的方法，包括以下步驟(i)在混合容器中加熱包含糖皮質(zhì)激素、水和表面活性劑的糖皮質(zhì)激素懸浮液，以對所述糖皮質(zhì)激素懸浮液進(jìn)行滅菌，(ii)在步驟(i)之前、期間和/或之后，經(jīng)由均化器再循環(huán)所述糖皮質(zhì)激素懸浮液，和隨后，(iii)將所述糖皮質(zhì)激素懸浮液與無菌水或包含水和一種或多種可藥用賦形劑的無菌賦形劑液體混合。
附圖的簡要說明

圖1代表用于根據(jù)本發(fā)明對糖皮質(zhì)激素的懸浮液進(jìn)行滅菌的裝置。
圖2表示采用圖1所示的裝置對糖皮質(zhì)激素的懸浮液進(jìn)行滅菌的方法的流程圖。
圖3-5表示圖1所示裝置的具體部分。
發(fā)明的詳細(xì)說明如在本文中所用，″糖皮質(zhì)激素″表示一組甾類激素中的任意一種(包括衍生物，合成類似物，和前藥)，如可的松，它們是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的。這些化合物參與碳水化合物，蛋白和脂肪代謝。另外，糖皮質(zhì)激素可具有抗炎特性。
可用于本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素的非限定性例子包括倍氯米松，布地奈德，環(huán)索奈德，可的伐唑，地夫可特，二氟美松，氟尼縮松，氟輕松，氟替卡松，莫米松，羅氟奈德，替潑尼旦和曲安西龍。優(yōu)選使用布地奈德，倍氯米松(例如，二丙酸酯)，環(huán)索奈德，氟替卡松，莫米松和曲安西龍。最優(yōu)選使用布地奈德和倍氯米松(例如，二丙酸酯)。
本文所使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所普遍理解的含義，除非另有說明。本文參考了本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的多種方法和材料。闡述藥理學(xué)的一般原理的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，10thEd.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。技術(shù)人員所公知的任何合適的材料和/或方法都可用于實(shí)施本發(fā)明。
本文所提到的專利和科技文獻(xiàn)構(gòu)成了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識，并且以它們的全文形式收作本文參考，其程度就如同每一份文獻(xiàn)被專門和分別指明收作本文參考一樣。本文所引用的任何參考文獻(xiàn)和本說明書的具體教導(dǎo)之間的任何沖突都應(yīng)當(dāng)以有利于后者的方式解決。同樣，詞語或短語的公知定義和本說明書中特別教導(dǎo)的該詞語或短語的定義之間的任何沖突應(yīng)當(dāng)以有利于后者的方式解決。
在說明書和所附權(quán)利要求書中，單數(shù)形式，包括單數(shù)形式的″一″，″這″和″該″，特別還包括它們所指術(shù)語的復(fù)數(shù)指代，除非上下文中明確指明了其他含義。另外，如在本文中所用，除非另有專門說明，詞語″或″是以″和/或″的″包含性″含義使用的，而不是以″不是/就是″的″排他性″含義使用的。
如在本說明書中所用，無論是在過渡語或在權(quán)利要求的主體中，術(shù)語″包含/包括″要理解成具有開放式含義。就是說，所述術(shù)語要理解成與短語″至少具有″或″至少包括″同義。在方法上下文中使用時(shí)，術(shù)語″包括″表示有關(guān)方法至少包括所引述的步驟，但也可以包括另外的步驟。在化合物或組合物上下文中使用時(shí)，術(shù)語″包含″表示所述化合物或組合物至少包括所引述的特征或成分，但還可以包括另外的特征或成分。
以下詳細(xì)參見本發(fā)明的具體實(shí)施方案。盡管將結(jié)合這些具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解的是，并非要將本發(fā)明局限于所述具體實(shí)施方案。相反，希望涵蓋替代方案，改進(jìn)和等同方案，如可以包含在由所附權(quán)利要求書所確定的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍內(nèi)。在以下說明中，提供了多種具體細(xì)節(jié)，以便提供對本發(fā)明的充分理解。在沒有所述具體細(xì)節(jié)的某些或全部的條件下也可實(shí)施本發(fā)明。在其他情況下，沒有詳細(xì)披露眾所周知的過程操作，以便不致無必要地模糊本發(fā)明。
圖1顯示用于生產(chǎn)并且填裝無菌糖皮質(zhì)激素懸浮液批次的裝置1的示意圖。賦形劑液體，優(yōu)選賦形劑溶液，是在第一容器2中制備的?；蛘撸谝蝗萜?只是裝有水。第一容器2具有混合器3和再循環(huán)管線4。然后生產(chǎn)濃縮糖皮質(zhì)激素懸浮液，并且在用無菌水或無菌賦形劑液體稀釋之前進(jìn)行滅菌。因此，在裝置1中提供了第二和第三容器5和6。第二和第三容器5和6通過具有滅菌級過濾器8的管線7與第一容器2連接。在對濃縮糖皮質(zhì)激素懸浮液進(jìn)行滅菌之前、期間和/或之后，將懸浮液經(jīng)由再循環(huán)管線9和均化器10再循環(huán)。在滅菌之后，經(jīng)由再循環(huán)管線11輸送滅菌的濃縮糖皮質(zhì)激素懸浮液，以便在第二容器5中用無菌水或賦形劑液體進(jìn)行稀釋。然后讓所述懸浮液通過管線12以便在吹灌封(BFS)機(jī)13上包裝到合適容器中。這些過程步驟歸納在圖2中。
現(xiàn)將更詳細(xì)地說明每一個步驟。
在第一容器2中制備賦形劑液體。在混合之前，對第一容器2進(jìn)行清潔，并且在原位進(jìn)行滅菌或消毒。例如，使用熱注射用水(WFI)，然后進(jìn)行蒸汽消毒，使用溫度不低于100℃的蒸汽，持續(xù)不少于15分鐘。在滅菌或消毒之后，根據(jù)需要引入水或制備賦形劑液體。所述賦形劑液體包含水和可藥用賦形劑，如表面活性劑，并且優(yōu)選還包含其他可藥用賦形劑，稀釋劑等，如至少一種緩沖劑，至少一種鹽，和至少一種濕潤劑，穩(wěn)定劑和/或等滲劑?？伤幱帽砻婊钚詣楸绢I(lǐng)域所公知，并且其例子有聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯80。所述成分可以任何順序添加，不過優(yōu)選將所需量的水例如WFI裝到混合容器中，然后添加其他成分，這些成分通過加料斗(未示出)添加到循環(huán)水中。
優(yōu)選將無菌糖皮質(zhì)激素懸浮液中所需表面活性劑總量的至少大約50％，更優(yōu)選大約70-90％在這一階段添加。在該添加之后，用循環(huán)溶液漂洗加料斗，并且用混合器3和再循環(huán)管線4混合所述溶液，例如，混合10分鐘，以確保完全溶解，從而形成賦形劑液體，它優(yōu)選是均勻的賦形劑溶液。
在第三容器6(又被稱作″濃縮物容器″)中制備濃縮的糖皮質(zhì)激素懸浮液并且進(jìn)行滅菌。第三容器6具有整合了均化器10的再循環(huán)管線9。不過，在對所述糖皮質(zhì)激素懸浮液進(jìn)行滅菌之前，裝置1的其余部分，包括第二容器5，第三容器6和過濾管線7，以及任何另外的部件，都可以進(jìn)行原位清潔和滅菌，例如，使用熱WFI，然后用溫度為 大約122℃-大約138℃的蒸汽，持續(xù)不少于30分鐘。在滅菌之后，將第二容器5和裝置1的任何其他清潔的和滅菌的部件連續(xù)保持在正壓條件下，以便在隨后的批量生產(chǎn)和填充期間保持該系統(tǒng)和內(nèi)容物的無菌性。所述正壓可以使用無菌壓縮空氣維持。
對水或賦形劑液體進(jìn)行滅菌，并且用所述水或賦形劑液體裝填第二容器5和第三容器6。對水或賦形劑液體的滅菌是通過在水或賦形劑溶液從第一容器2轉(zhuǎn)移到第二容器5和第三容器6期間經(jīng)由滅菌級過濾器8過濾完成的。不過，可以采用替代滅菌方法，如對賦形劑液體進(jìn)行熱處理。
第三容器6與第二容器5是隔離的，且第三容器6是開放的。在這一階段，將表面活性劑添加到水中，或者可以將另外的表面活性劑添加到第三容器6中的賦形劑液體中，以便促進(jìn)形成穩(wěn)定的懸浮液。優(yōu)選的是，濃縮糖皮質(zhì)激素懸浮液中表面活性劑的濃度為大約0.2-大約300，更優(yōu)選大約0.2-大約60mg/ml。然后將糖皮質(zhì)激素添加到第三容器6中。所述糖皮質(zhì)激素在這一階段無需已滅菌。如果在散裝產(chǎn)品懸浮液生產(chǎn)和填裝期間存在糖皮質(zhì)激素的任何過程損失的話，可以添加過量的糖皮質(zhì)激素。
在該″濃縮的″糖皮質(zhì)激素懸浮液中的糖皮質(zhì)激素的濃度優(yōu)選為大約15-大約300，更優(yōu)選大約15-大約150mg/ml。另外，優(yōu)選的是，所述糖皮質(zhì)激素懸浮液中至少50％的糖皮質(zhì)激素在加熱期間是懸浮液形式的，其余的保持在溶液中。更優(yōu)選，至少60％是懸浮液形式的。
然后密封第三容器6。第三容器6的內(nèi)容物優(yōu)選再循環(huán)，例如，持續(xù)至少大約1分鐘，優(yōu)選至少大約10分鐘，形成糖皮質(zhì)激素的均勻懸浮液。
第三容器6具有至少兩個供再循環(huán)管線9用的開口。再循環(huán)管線9允許第三容器6的內(nèi)容物從第三容器6的第一個開口排出，并且從第二個開口再次進(jìn)入第三容器6。優(yōu)選的是，第一開口位于第三容器6的底部，而第二開口位于頂部。使所述內(nèi)容物再循環(huán)所需要的力是由均化器10提供的。第三容器6的內(nèi)容物在再循環(huán)時(shí)會通過均化器10。由于所述內(nèi)容物即糖皮質(zhì)激素懸浮液的均化是在它通過再循環(huán)管線9時(shí)發(fā)生的，第三容器6不需要任何內(nèi)部機(jī)構(gòu)來攪拌所述內(nèi)容物。實(shí)際上，在優(yōu)選實(shí)施方案中，第三容器6是沒有任何攪拌機(jī)構(gòu)的，并且最優(yōu)選的是第三容器6基本上由金屬(例如，不銹鋼)罩組成，它具有多個開口用于填充和排空所述容器。盡管第三容器6的形狀并不重要，為了避免出現(xiàn)任何死腔(在其中所述內(nèi)容物可能滯留并且不能夠排空)，第三容器優(yōu)選是圓柱形的，更優(yōu)選具有朝向第一開口逐漸變小的錐形底部。第三容器6的簡單性是特別有利的，因?yàn)槠錅p少了工作部件的數(shù)目，以及所述糖皮質(zhì)激素懸浮液要接觸到的總的表面積，由此降低了向所述表面的附著作用而導(dǎo)致的任何藥物損失，減少了可能的污染源，并且縮短了清潔裝置所需要的時(shí)間。
用加熱器14如蒸汽套對密封的第三容器6進(jìn)行加熱。所述糖皮質(zhì)激素懸浮液，第三容器6，再循環(huán)管線9和均化器10是通過來自所述加熱器的熱傳遞在原位滅菌的，加熱是在滅菌有效的溫度下進(jìn)行滅菌有效的時(shí)間，優(yōu)選在大約101-大約145℃，更優(yōu)選大約122℃-大約138℃的溫度下，進(jìn)行大約2-大約180分鐘，更優(yōu)選至少大約30分鐘。
在該階段，所述糖皮質(zhì)激素懸浮液環(huán)繞第三容器6、再循環(huán)管線9和均化器10循環(huán)，以便確保對該系統(tǒng)和糖皮質(zhì)激素懸浮液進(jìn)行有效滅菌。圖3顯示在加熱滅菌期間所述糖皮質(zhì)激素懸浮液的再循環(huán)，詳細(xì)示出了再循環(huán)管線9?？蛇x地，可對所述濃縮物進(jìn)行預(yù)處理，以便將所述糖皮質(zhì)激素的粒度分布降低到預(yù)定值，包括通過均化器循環(huán)。所述糖皮質(zhì)激素懸浮液優(yōu)選在加熱步驟期間循環(huán)，不過作為替代或補(bǔ)充，它可以在加熱步驟之前或之后循環(huán)。通過讓濃縮糖皮質(zhì)激素懸浮液通過均化器10再循環(huán)，可以避免不希望的粒度的增加。
均化器10是本領(lǐng)域公知的裝置，其中，顆粒狀材料的懸浮液，在這里是糖皮質(zhì)激素懸浮液，隨著懸浮液被迫通過均化器而受到高能剪切。所述均化器提供了足夠高的剪切力，以便導(dǎo)致懸浮液中顆粒聚集體的裂解，并且縮小固體粒度。剪切水平的精確的數(shù)字范圍不是適宜的，因?yàn)榧羟兴綄⑷Q于懸浮液的黏度。均化器10可以是在線(in-line)高剪切均化器(例如，Silverson 150L)，或?yàn)榱烁行Ш透玫牧６瓤s小，所述均化器是高壓均化器(例如，Niro Panda)。高剪切均化器通常具有混合工作臺，包括可旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子葉片和多孔的定子，轉(zhuǎn)子葉片位于定子內(nèi)。高壓均化器通常包括泵，它可以提供高達(dá)大約1500bar的壓力；和一個或多個相互作用的腔室，在其中流體在高壓下通過細(xì)小的流體通道和受控制的流動作用使所述流體經(jīng)受高湍流和剪切的條件。
然后經(jīng)由再循環(huán)管線11使滅菌的糖皮質(zhì)激素懸浮液與容納在第二容器5中的無菌水或無菌賦形劑溶液混合，以形成稀釋的滅菌的糖皮質(zhì)激素懸浮液，參見圖4。通常，所述糖皮質(zhì)激素懸浮液是用無菌水或無菌賦形劑液體稀釋到藥物學(xué)上合適的濃度。優(yōu)選進(jìn)行再循環(huán)大約45分鐘。將稀釋的糖皮質(zhì)激素懸浮液保持在第二容器5中，直到需要填充時(shí)。在保持所述懸浮液期間，經(jīng)由再循環(huán)管線12使它在第二容器5和BFS機(jī)13之間連續(xù)循環(huán)，以便維持活性材料處于懸浮液中，參見圖5。BFS機(jī)為本領(lǐng)域所熟知，并且其例子有Rommelag吹灌封三合一機(jī)3012，305和4010以及Weiler Engineering ASEP-TECH吹灌封三合一機(jī)624，628和640。
在填充之前對BFS機(jī)13進(jìn)行滅菌，例如，用溫度為大約122℃-大約138℃的蒸汽滅菌不少于30分鐘。BFS機(jī)13可以使用任何可藥用主要容器材料。一般，將低密度聚乙烯顆粒用于形成BFS機(jī)13上的主容器/封閉系統(tǒng)，不過，也可以使用高密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。還可以使用這些材料的混合物。將BFS機(jī)13構(gòu)造成，對于每一次機(jī)器填充循環(huán)，將開放的topped unit呈現(xiàn)給填裝頭。通過經(jīng)由填充針頭輸送精確測量的懸浮液的時(shí)間/壓力/定量裝置將無菌糖皮質(zhì)激素懸浮液填充到成型單位(unit)中。在填充之后，撤回填充針頭，并且模具的機(jī)頭部分關(guān)閉以完全密封所述單位。然后將填充的單位從BFS機(jī)13中取出。
″無菌″表示產(chǎn)品或組合物滿足美國藥典27/NF22，2004(或其在其他管轄范圍內(nèi)的對應(yīng)物)的無菌性標(biāo)準(zhǔn)，并且能夠提供治療可接受的糖皮質(zhì)激素和/或藥物制劑。
術(shù)語″大約″在本文中用于表示大致，附近范圍、粗略或左右。當(dāng)術(shù)語″大約″用于數(shù)字范圍時(shí)，它通過延伸所述數(shù)值以上和以下的邊界而修飾該范圍。一般，本文所使用的術(shù)語″大約″用于修飾數(shù)值高于和低于所標(biāo)明的值達(dá)20％的變異。
如在本文中所用，對于變量的數(shù)字范圍的引述旨在表示本發(fā)明可以以等于該范圍內(nèi)任何值的變量實(shí)施。因此，對于本身離散的變量來說，所述變量可等于所述數(shù)字范圍的任何整數(shù)值，包括該范圍的端點(diǎn)。類似地，對于本身連續(xù)的變量來說，該變量可以等于所述數(shù)字范圍的任何實(shí)際值，包括該范圍的端點(diǎn)。例如，被描述為具有0-2之間的值的變量可以是0，1或2(對于本身離散的變量來說)，可以是0.0，0.1，0.01，0.001，或任何其他實(shí)際值(對于本身連續(xù)的變量來說)。
本發(fā)明的方法和組合物旨在用于任何哺乳動物，所述動物可體驗(yàn)到本發(fā)明方法的益處。所述哺乳動物中首推人類，盡管本發(fā)明并不局限于此，并且可用于獸醫(yī)用途。因此，根據(jù)本發(fā)明，″哺乳動物″或″有需要的哺乳動物″包括人類以及非人哺乳動物，特別是馴養(yǎng)的家畜，包括但不局限于貓，狗和馬。
本發(fā)明的另一方面提供了按照上述本發(fā)明第一方面的方法制備的滅菌的糖皮質(zhì)激素的懸浮液組合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物是藥用組合物，可用于治療或緩解哺乳動物患者的過敏性和/或炎性病癥的癥狀。在這些實(shí)施方案中，所述組合物包含存在于可藥用載體中的治療有效量的滅菌的不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素。
術(shù)語″治療有效量″用于表示以能有效獲得所追求的治療結(jié)果的劑量進(jìn)行治療。另外，技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明化合物的治療有效量可以通過微調(diào)和/或通過施用一種以上本發(fā)明的化合物，或通過施用本發(fā)明的化合物與另一種化合物而降低或增加。因此，本發(fā)明提供了根據(jù)給定哺乳動物的特定緊急情況而調(diào)整給藥/治療的方法。
其他實(shí)施方案涉及與第二種活性成分組合提供所述糖皮質(zhì)激素的組合物。在某些實(shí)施方案中，所述第二種活性成分可以選自沙丁胺醇，異丙托溴銨，色甘酸鈉，福莫特羅，替托品，氧托溴銨和氮卓斯汀。
在這一方面的其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被配制成適合口服，吸入，直腸，眼(包括玻璃體內(nèi)或前房內(nèi))，鼻，局部(包括含服和舌下)，陰道，腸胃外(包括皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，真皮內(nèi)，和氣管內(nèi))施用。優(yōu)選的是，將所述組合物配制成用于吸入，在這種情況下，所述糖皮質(zhì)激素的粒度優(yōu)選是這樣的，使得Dv100小于20μm，Dv90小于10μm，Dv50小于5μm，其中，Dvn表示在第n百分?jǐn)?shù)的體積直徑。體積直徑是本領(lǐng)域公知的術(shù)語，并且表示當(dāng)球體具有所述顆粒體積時(shí)的直徑。粒度可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測定，如通過在下面的實(shí)施例中披露的激光衍射。這樣的粒度可以使用本文所披露的熱滅菌條件獲得。
本發(fā)明組合物的制劑可以單位劑型方便地提供，并且可以通過常規(guī)藥物學(xué)技術(shù)制備。所述技術(shù)包括使本發(fā)明的化合物與可藥用載體如稀釋劑或賦形劑結(jié)合的步驟。一般，所述組合物是通過使活性成分與液體或細(xì)碎的固體載體或這兩者均勻而且緊密地結(jié)合而制備的，然后，如果需要的話使所述產(chǎn)品成型。
按照本發(fā)明制備的無菌糖皮質(zhì)激素可選地在可藥用介質(zhì)中與任何公知的可藥用載體包括稀釋劑和賦形劑一起配制(參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.，Gennaro，MackPublishing Co.，Easton，PA 1990和RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，Lippincott，Williams & Wilkins，1995)。用于生成本發(fā)明這一方面的組合物的可藥用載體/介質(zhì)的類型將根據(jù)給哺乳動物施用該組合物的模式而改變。一般，可藥用載體是生理學(xué)上惰性的和無毒的。本發(fā)明組合物的制劑可以包含一種以上類型的藥理學(xué)活性成分，所述成分可用于治療所治的癥狀/病癥。
在另一方面，本發(fā)明提供了將本發(fā)明的組合物用于治療或緩解哺乳動物患者的過敏性和/或炎性病癥的癥狀的方法。所述方法包括施用存在于可藥用介質(zhì)中的治療有效量的不穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素。在這一方面的各種實(shí)施方案中，治療有效量的所述糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或與第二種活性劑組合的給藥是通過口服，吸入，直腸，眼，陰道，或腸胃外施用。在某些實(shí)施方案中，所述糖皮質(zhì)激素是布地奈德，而在其他實(shí)施方案中，所述糖皮質(zhì)激素是倍氯米松。
本發(fā)明還提供了無菌糖皮質(zhì)激素，優(yōu)選抗炎糖皮質(zhì)激素，用于治療過敏性和/或炎性病癥。要治療的過敏性和/或炎性病癥無需局限于一個解剖部位，例如，鼻或肺，并且本發(fā)明的組合物被配制成適合于治療部位而施用。過敏性和/或炎性病癥包括，但不局限于，接觸性皮炎，哮喘，鼻炎，或慢性阻塞性肺病。本發(fā)明還提供了無菌糖皮質(zhì)激素組合物用于生產(chǎn)藥物(優(yōu)選無菌藥物)的用途，所述藥物用于治療過敏性和/或炎性病癥。
以下實(shí)施例是用于說明本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案的，而不是限定性質(zhì)的。無需使用超出常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員就應(yīng)當(dāng)理解或者能夠確認(rèn)本文所披露的具體物質(zhì)和方法的多種等同方案。
實(shí)施例實(shí)施例1-3布地奈德的熱滅菌制備3個批次的無菌布地奈德懸浮液。實(shí)施例1(申請人的批號W15711)包含0.125mg/ml的布地奈德，實(shí)施例2(申請人的批號W15641)包含0.25mg/ml的布地奈德，和實(shí)施例3(申請人的批號Z00581)包含0.5mg/ml的布地奈德。
用熱的注射用水(WFI)清洗500L不銹鋼混合容器，并且進(jìn)行蒸汽消毒。將25℃的WFI添加到所述容器中。然后按以下順序由加料斗向所述容器中裝入以下賦形劑氯化鈉USP，檸檬酸一水合物USP，檸檬酸三鈉二水合物USP，依地酸二鈉二水合物USP和聚山梨醇酯80USP。對于實(shí)施例1和3，在這一階段添加80g的聚山梨醇酯80。對于實(shí)施例2，在這一階段添加30g的聚山梨醇酯80。每一種成分的量在表1中示出。然后通過混合器和不銹鋼管線再循環(huán)所述溶液10分鐘，以便確保完全溶解。在循環(huán)期間，用循環(huán)溶液漂洗加料斗。
表1.整批中的材料

使用熱的WFI然后使用蒸汽對500L不銹鋼賦形劑容器和4L不銹鋼濃縮物容器進(jìn)行原位清潔和滅菌。
用業(yè)已通過滅菌級過濾器(0.1μm Fluorodyne PVDF過濾器，PALL Europe Limited)的賦形劑液體填充賦形劑容器和濃縮物容器。隔離所述濃縮物容器，并且添加另外20g聚山梨醇酯80。在表2中示出了濃縮的懸浮液的組成。
表2.藥物濃縮物中的材料(熱滅菌的批次部分)

然后在表3所示條件下對所述濃縮的懸浮液進(jìn)行滅菌。在滅菌之前、期間和之后，將所述濃縮的懸浮液經(jīng)由不銹鋼再循環(huán)管線通過Silverson 150L均化器再循環(huán)。
表3.滅菌條件

然后將滅菌的糖皮質(zhì)激素懸浮液與容納在賦形劑容器中的無菌賦形劑溶液混合，以便形成稀釋的滅菌的布地奈德懸浮液。實(shí)施例1的懸浮液的最終產(chǎn)品強(qiáng)度為0.125mg/ml，實(shí)施例2的懸浮液為0.25mg/ml，實(shí)施例3的懸浮液為0.5mg/ml。
利用HPLC分析懸浮液樣品中的相關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)，結(jié)果如表4所示。對所述懸浮液的分析表現(xiàn)出藥物學(xué)可接受水平的雜質(zhì)。
表4.滅菌之后的相關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)(基于布地奈德量的wt％)

(ND＝未檢測到，＜0.05＝報(bào)道水平)稀釋的懸浮液經(jīng)由Rommelag 3012 BFS機(jī)連續(xù)循環(huán)，并且包裝到使用低密度聚乙烯的容器中。
采用Malvern Mastersizer S通過激光衍射分析懸浮液樣品的粒度分布?？紤]的參數(shù)是顆粒的10th，50th和90th百分?jǐn)?shù)的以μm為單位的體積直徑，分別表示為Dv10，Dv50和Dv90，這是通過假設(shè)顆粒具有等同于球形的幾何形狀而確定的。結(jié)果如表5所示。
表5.滅菌后的粒度分布

所獲得的粒度分布在認(rèn)可的吸入產(chǎn)品有效遞送所需的范圍內(nèi)。
將所述批次提交無菌性檢測，其符合Ph.Eur.和USP的無菌性要求。
實(shí)施例4和5BDP的熱滅菌制備兩批無菌BDP(倍氯米松二丙酸酯)懸浮液。實(shí)施例4(申請人的批號W16531)和實(shí)施例5(申請人的批號W17211)都含有0.4mg/ml的BDP。
用熱的注射用水(WFI)清潔500L不銹鋼混合容器，并且進(jìn)行蒸汽消毒。將25℃的WFI添加到所述容器中。然后通過加料斗將以下賦形劑按以下順序添加到所述容器中氯化鈉EP，聚山梨醇酯20EP，和Span 20 EP。對于實(shí)施例4，在這一階段添加400g的聚山梨醇酯20。對于實(shí)施例5，在這一階段添加475g的聚山梨醇酯20和95g的Span 20。每一種成分的量如表6所示。然后通過混合器和不銹鋼管線再循環(huán)所述溶液10分鐘，以便確保完全溶解。在循環(huán)期間，用循環(huán)溶液漂洗加料斗。
表6.整批中的材料

用熱WFI然后用蒸汽對500L不銹鋼賦形劑容器和4L不銹鋼濃縮物容器進(jìn)行原位清潔和滅菌。
用業(yè)已通過滅菌級過濾器(實(shí)施例4-0.1μm Fluorodyne PVDF過濾器，PALL Europe Limited實(shí)施例5-0.2μm Fluorodyne PVDF過濾器，PALL Europe Limited)的賦形劑液體填充賦形劑容器和濃縮物容器。隔離濃縮物容器，并且添加額外的聚山梨醇酯20(對實(shí)施例4為100g，對實(shí)施例5為25g)和Span 20(對實(shí)施例4為100g，對實(shí)施例5為5g)。所述濃縮的懸浮液的組成如表7所示。
表7.藥物濃縮物中的材料(熱滅菌的批次部分)

然后在表8所示條件下對濃縮的懸浮液進(jìn)行滅菌。在滅菌之前和期間，經(jīng)由不銹鋼再循環(huán)管線通過凸輪泵再循環(huán)所述濃縮的懸浮液。滅菌后，將所述濃縮的懸浮液經(jīng)由凸輪泵和不銹鋼再循環(huán)管線通過均化器再循環(huán)。
表8.滅菌條件

然后將滅菌的糖皮質(zhì)激素懸浮液與保持在賦形劑容器中的無菌賦形劑溶液混合，以便形成稀釋的滅菌的BDP懸浮液。實(shí)施例4和實(shí)施例5的懸浮液的最終產(chǎn)品強(qiáng)度為0.4mg/ml。
使用HPLC分析懸浮液樣品中的相關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)。結(jié)果如表9所示。對懸浮液的分析示出了藥物學(xué)可以接受的雜質(zhì)水平。
表9.滅菌之后的相關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)(基于BDP量的wt％)

(ND＝未檢測到)將稀釋的懸浮液經(jīng)由BFS機(jī)連續(xù)循環(huán)，并且包裝到使用低密度聚乙烯的容器中。
使用Malvern Mastersizer S通過激光衍射分析懸浮液樣品的粒度分布?？紤]的參數(shù)是顆粒的10th，50th，和90th百分?jǐn)?shù)的以μm為單位的體積直徑，分別表示為Dv10，Dv50和Dv90，這是通過假設(shè)所述顆粒具有等同于球形的幾何形狀而確定的。結(jié)果如表10所示。
表10.滅菌之后的粒度分布

所獲得的粒度分布在認(rèn)可的吸入產(chǎn)品有效遞送所需的范圍內(nèi)。
將所述批次提交無菌性測試，其符合Ph.Eur的無菌性要求。
權(quán)利要求
1.用于制備糖皮質(zhì)激素的無菌懸浮液的方法，包括以下步驟(i)在混合容器中加熱包含糖皮質(zhì)激素、水和表面活性劑的糖皮質(zhì)激素懸浮液，以對所述糖皮質(zhì)激素懸浮液進(jìn)行滅菌，(ii)在步驟(i)之前、期間和/或之后將所述糖皮質(zhì)激素懸浮液經(jīng)由均化器再循環(huán)，和隨后(iii)將所述糖皮質(zhì)激素懸浮液與無菌水或含有水和一種或多種可藥用賦形劑的無菌賦形劑液體混合。
2.如權(quán)利要求1的方法，還包括，在步驟(iii)之前，通過讓水或賦形劑液體通過滅菌級過濾器而制備無菌水或無菌賦形劑液體的步驟。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中，使用無菌賦形劑液體，并且所述一種或多種可藥用賦形劑包括表面活性劑。
4.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，所述一種或多種可藥用賦形劑包括緩沖劑，鹽，濕潤劑，穩(wěn)定劑和等滲劑中的至少一種。
5.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，所述步驟(ii)中的再循環(huán)是在步驟(i)中的加熱期間進(jìn)行的。
6.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，糖皮質(zhì)激素在所述糖皮質(zhì)激素懸浮液中的濃度為大約15-大約300mg/ml。
7.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，在加熱期間所述糖皮質(zhì)激素懸浮液中至少50％的糖皮質(zhì)激素是懸浮液形式的。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中，在加熱期間所述糖皮質(zhì)激素懸浮液中至少60％的糖皮質(zhì)激素是懸浮液形式的。
9.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，所述糖皮質(zhì)激素選自以下至少一種倍氯米松，布地奈德，環(huán)索奈德，可的伐唑，地夫可特，二氟美松，氟尼縮松，氟輕松，氟替卡松，莫米松，羅氟奈德，替潑尼旦和曲安西龍。
10.如權(quán)利要求8的方法，其中，所述糖皮質(zhì)激素是倍氯米松或布地奈德。
11.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，所述糖皮質(zhì)激素懸浮液中表面活性劑的濃度是大約0.2-大約300mg/ml。
12.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，加熱是在大約101℃-大約145℃的溫度下進(jìn)行的。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中，加熱是在大約122℃-大約138℃的溫度下進(jìn)行的。
14.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，加熱進(jìn)行大約2-大約180分鐘。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中，加熱進(jìn)行至少大約30分鐘。
16.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，所述均化器是在線均化器或高壓均化器。
17.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，在步驟(iii)中，用無菌賦形劑液體將所述糖皮質(zhì)激素懸浮液稀釋到藥物學(xué)上合適的濃度。
18.如上述任一權(quán)利要求的方法，其中，在步驟(iii)之后，對糖皮質(zhì)激素的無菌懸浮液進(jìn)行包裝。
19.如權(quán)利要求18的方法，其中，所述糖皮質(zhì)激素的無菌懸浮液是通過吹灌封(BFS)機(jī)包裝的。
20.可通過上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法獲得的組合物。
21.通過權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的方法獲得的包含糖皮質(zhì)激素的無菌含水懸浮液，其中，所述糖皮質(zhì)激素的粒度是這樣的Dv100小于20μm，Dv90小于10μm，Dv50小于5μm。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于制備糖皮質(zhì)激素的無菌懸浮液的方法。用于本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素優(yōu)選是抗炎糖皮質(zhì)激素。通過使產(chǎn)品制備的最后階段成為滅菌過程，大大降低了在產(chǎn)品的生產(chǎn)和熱降解期間污染的潛在可能。
文檔編號A61K9/72GK101068531SQ200580041564
公開日2007年11月7日 申請日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者J·米勒, P·羅納爾德, A·阿什利, P·蘭姆, D·麥克唐納, M·奧利弗, M·波拉德 申請人:諾頓·希爾思凱爾有限公司