專利名稱：用于治療病理性眼血管生成的糖皮質(zhì)激素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及病理性眼血管生成的治療與預(yù)防。具體而言，本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素單獨(dú)和與醋酸阿奈可他組合的某些制劑來(lái)治療所述眼血管生成的用途。
背景技術(shù)：
已知有多種藥物可抑制新血管的形成(血管生成或新生血管形成)。例如，在Crum等人的“一類新的類固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成”(A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence ofHeparin or a Heparin Fragment，Science，Vol.2301375-1378，1985年12月20日)一文中，公開(kāi)了可在肝素或特定肝素片段的存在下抑制血管生成的類固醇。作者將所述類固醇稱為“血管抑制(angiostatic)”類固醇。此類被發(fā)現(xiàn)具有血管抑制作用的類固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氫和四氫代謝物。在測(cè)試有關(guān)所述機(jī)理的假說(shuō)的后續(xù)研究中證明肝素/血管抑制類固醇組合物導(dǎo)致基底膜支架溶解，在所述支架上連接有貼壁依賴性內(nèi)皮，從而導(dǎo)致毛細(xì)管萎縮(involution)；其中所述機(jī)制是類固醇通過(guò)其來(lái)抑制血管生成的機(jī)制；參見(jiàn)Ingber等人的“通過(guò)血管抑制類固醇來(lái)抑制血管生成的可能機(jī)理毛細(xì)管基底膜溶解的誘導(dǎo)”(A Possible Mechanism forInhibition of Angiogenesis by Angiostatic SteroidsInduction of CapillaryBasement Membrane Dissolution，Endocrinology Vol.1191768-1775，1986)。
在Aristoff等人的美國(guó)專利US 4,975,537中公開(kāi)了一組可用于抑制血管生成的四氫類固醇。該專利公開(kāi)所述化合物可用于治療頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、敗血癥性休克或創(chuàng)傷性休克、中風(fēng)和出血性休克。此外，該專利還討論了這些化合物在胚胎植入以及在治療癌癥、關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈硬化中的作用。在美國(guó)專利US 4,771,042中公開(kāi)了Aristoff等人的專利中所公開(kāi)的某些類固醇與肝素或肝素片段組合來(lái)抑制溫血?jiǎng)游锏难苌伞?br> 已經(jīng)證明氫化可的松、“四氫可的松-S”和U-72,745G中的每種與β-環(huán)糊精組合的組合物可抑制角膜新生血管形成Li等人，“通過(guò)硫酸化環(huán)糊精而增強(qiáng)效力的血管抑制類固醇抑制角膜新生血管形成”(AngiostaticSteroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neo-vascularization)，Investigative Ophthalmology and Visual Science，Vol.32(11)2898-2905，1991年10月。類固醇單獨(dú)使用可使新生血管形成多少減輕一些，但是僅單獨(dú)使用不能有效消退新生血管形成。
四氫可的松(THF)已經(jīng)作為血管抑制類固醇在Folkman等人的“血管抑制類固醇”(Angiostatic Steroids，Ann.Surg.，Vol.206(3)，1987)一文中公開(kāi)，其中該文獻(xiàn)提出血管抑制類固醇可能可用于治療由新生血管形成異常所控制的疾病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼以及晶狀體后纖維組織形成。
醫(yī)學(xué)界已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素來(lái)治療眼后的某些疾病，具體有Kenalog(曲安奈德)、Celestone Soluspan(倍他米松磷酸鈉)、Depo-Medrol(醋酸甲潑尼龍)、Decadron(地塞米松磷酸鈉)、Decadron L.A.(醋酸地塞米松)以及Aristoeort(雙醋曲安奈德)。這些產(chǎn)品通常通過(guò)眼周注射施用來(lái)治療炎性疾病。由于缺乏有效安全的療法，人們對(duì)使用糖皮質(zhì)激素來(lái)治療如視網(wǎng)膜水腫和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的興趣不斷增長(zhǎng)。Bausch & Lomb和Control Delivery Systems正在對(duì)通過(guò)玻璃體內(nèi)植入劑傳送來(lái)治療黃斑水腫的氟輕松進(jìn)行評(píng)估。Oculex Pharmaceuticals正在研究用于持續(xù)性黃斑水腫的地塞米松植入劑。此外，眼科學(xué)家正在試驗(yàn)玻璃體內(nèi)注射Kenalog來(lái)治療頑固性囊性糖尿病性黃斑水腫和滲出性AMD。
雖然糖皮質(zhì)激素對(duì)治療多種眼病癥非常有效，但是這些可得到的產(chǎn)品伴有顯著的副反應(yīng)。所述副反應(yīng)包括眼內(nèi)炎、白內(nèi)障以及升高的眼內(nèi)壓(IOP)。雖然某些副反應(yīng)歸因于糖皮質(zhì)激素本身，但是某些副反應(yīng)可能由制劑中的賦形劑引起或者被其加重。
需要有有效治療病理性眼新生血管形成且不引起副反應(yīng)或使之減輕的糖皮質(zhì)激素制劑。本發(fā)明的制劑滿足上述要求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或與醋酸阿奈可他組合的某些制劑來(lái)預(yù)防和治療包括病理性眼血管生成的眼疾病或紊亂。
發(fā)明詳述后段新生血管形成(NV)是危及視力的病理狀況，其引起發(fā)達(dá)國(guó)家中后天性失明的兩種最常見(jiàn)的病因滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和糖尿病性增殖性視網(wǎng)膜病變(PDR)。目前，許可用于在滲出性AMD中出現(xiàn)的后段NV的療法僅有激光凝固法或用Visudyne進(jìn)行的光動(dòng)力療法；兩種療法均涉及受損血管的阻塞，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜有局部的激光引起的損傷。外科手術(shù)玻璃體切割術(shù)和視網(wǎng)膜前膜剝除術(shù)是FDR患者目前僅有的選擇。沒(méi)有嚴(yán)格意義上的藥理學(xué)療法被批準(zhǔn)用于對(duì)抗后段NV，盡管多種不同化合物正在進(jìn)行臨床評(píng)估，這些化合物例如包括用于AMD的醋酸阿奈可他(AlconResearch，Ltd)、EYE 001(Eyetech)和rhuFabV2(Genentech)和用于滲出性AMD和/或糖尿病性黃斑水腫的LY333531(Lilly)和氟輕松(Bausch &Lomb)。
病理性眼血管生成(包含后段NV)作為由最初的刺激向異常新毛細(xì)血管形成過(guò)程中的事件的級(jí)聯(lián)而發(fā)生。滲出性AMD和PDR的刺激原因尚未清楚，然而，多種前血管生成生長(zhǎng)因子似乎是常見(jiàn)的刺激物?？扇苄陨L(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF或FGF-2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)等，已經(jīng)在取自病理性眼血管生成患者的組織和體液中被發(fā)現(xiàn)。血管生成級(jí)聯(lián)開(kāi)始后，毛細(xì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解，出現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。內(nèi)皮芽匯合形成管狀，隨后形成開(kāi)放式腔。由于未成熟的屏障功能，新的毛細(xì)血管的血管滲透性或滲漏性通常增加，這可導(dǎo)致組織水腫。通過(guò)連續(xù)基底膜和其它內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間的正常內(nèi)皮連接的存在，表明分化為成熟的毛細(xì)血管；然而，該分化過(guò)程在病理狀態(tài)下通常受到損害。
對(duì)病理性眼血管生成及任何相關(guān)水腫的有效藥理學(xué)療法對(duì)患者基本上有效，由此可避免侵入性手術(shù)或者損傷性的激光操作。對(duì)病理性眼血管生成和水腫進(jìn)行有效治療可改善患者的生活質(zhì)量和社會(huì)生產(chǎn)力。同樣，與給盲人提供幫助和衛(wèi)生保健相關(guān)的社會(huì)費(fèi)用也會(huì)顯著降低。
根據(jù)本發(fā)明的方法，對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物施用包含單獨(dú)或與醋酸阿奈可他組合的糖皮質(zhì)激素以及用于局部施用的可藥用載體的組合物。該組合物按照本領(lǐng)域公知的方法配制，用于所期望的具體施用途徑。
可用于本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素包括所有可藥用的化合物。優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素包括地塞米松、氟米龍、甲羥松、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德、潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、利美索龍及其可藥用鹽。糖皮質(zhì)激素的其它實(shí)例包括潑尼卡酯、地夫可特、鹵米松、替可的松、潑尼立定(21-二乙氨基醋酸酯)、強(qiáng)的松龍戊酸酯、帕拉米松、甲潑尼龍、甲潑尼松、馬潑尼酮、異氟潑尼龍、醋酸鹵潑尼松、哈西奈德、福莫可他、氟氫索松、氟潑尼龍、醋酸氟潑尼定(fluprednidine acetate)、醋酸氟培龍、氟可龍、氟可丁酯、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松、氟美松、氟氫可的松、氟氯縮松(fluclorinide)、甘草次酸、二氟潑尼酯、二氟可龍、雙醋二氟拉松、去羥米松(去氧米松)、地奈德、地西龍、可的伐唑、皮質(zhì)酮、可的松、氯潑尼醇、氯可托龍、氯倍他松、氯倍他索、氯潑尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、別孕烷奈德(allopregnane acetonide)、阿氯米松、21-乙酰氧基孕烯諾龍、曲洛奈德、醋酸二氟拉松、脫?？傻姆ミ?、RU-26988、布地奈德以及脫?？傻姆ミ虮妓岜?。上文引用的所有糖皮質(zhì)激素均是已知化合物。關(guān)于上述化合物的進(jìn)一步信息可例如在“默克索引”第11版(1989)以及其中引用的出版物中找到，它們的全部?jī)?nèi)容引入本說(shuō)明書作為參考。
治療病理性眼血管生成的優(yōu)選類固醇的效力比許多市售產(chǎn)品弱。例如，潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、利美索龍、氟米龍以及醋酸氟米龍可用于該方案，而白內(nèi)障和/或升高的IOP的發(fā)生減少。
改善的制劑可通過(guò)玻璃體內(nèi)、后近鞏膜或結(jié)膜下注射以及通過(guò)下文進(jìn)一步描述的植入裝置來(lái)傳送。所有引用的專利引入本文作為參考。
特別優(yōu)選的植入裝置包括各種固體和半固體藥物傳送植入劑，包括不溶蝕不降解的植入劑(如使用乙烯醋酸乙烯酯制備的那些)和可溶蝕或可生物降解的植入劑(如使用聚酐或聚交酯制備的那些)。藥物傳送植入劑，特別是眼用藥物傳送植入劑通常以至少一種聚合成分為特征。在大多數(shù)情況下，藥物傳送植入劑包含一種以上的聚合成分。
例如，美國(guó)專利5,773,019公開(kāi)了用于向眼傳送藥物的可植入控釋裝置，其中所述可植入裝置具有包含有效量的低溶解性藥物的內(nèi)芯，該內(nèi)芯覆蓋有非生物溶蝕的、所述低溶解性藥物可滲透的聚合物涂層。
美國(guó)專利5,378,475公開(kāi)了緩釋藥物傳送裝置，所述裝置具有包括藥物的內(nèi)芯或儲(chǔ)庫(kù)、藥物基本不能滲透的第一涂層以及藥物可滲透的第二涂層。第一涂層覆蓋內(nèi)芯的至少一部分，但是，內(nèi)芯的至少一小部分未被第一涂層覆蓋。第二涂層基本完全覆蓋第一涂層以及內(nèi)芯未被覆蓋的部分。
美國(guó)專利4,853,224公開(kāi)了可生物降解的眼植入劑，其包括植入眼前房和/或眼后房的微囊化藥物。聚合包膠劑或脂質(zhì)包膠劑是膠囊的主要成分。
美國(guó)專利5,164,188公開(kāi)了生物可降解植入劑在眼脈絡(luò)膜中的用途。植入劑通常是包膠的。膠囊的大部分是聚合包膠劑。還可使用能夠放置在脈絡(luò)膜特定區(qū)域而不遷移的材料，“如氧化纖維素、明膠或硅氧烷等”。
除了其它用途之外，美國(guó)專利6,120,789公開(kāi)了非聚合組合物用于在動(dòng)物中原位形成固體基質(zhì)的用途，以及所述組合物作為用于生物活性劑的醫(yī)療裝置或緩釋傳送裝置的用途。所述組合物由生物可相容的非聚合材料和可藥用有機(jī)溶劑組成。非聚合組合物是生物可降解的和/或生物可溶蝕的，并且基本不溶于含水液體或體液。所述有機(jī)溶劑溶解非聚合材料，并且在水或其它含水介質(zhì)中的溶解性為可混溶至可分散。當(dāng)放入動(dòng)物中的植入位點(diǎn)時(shí)，非聚合組合物最終轉(zhuǎn)化為固體結(jié)構(gòu)。所得植入劑提供了向動(dòng)物傳送藥學(xué)有效活性劑的系統(tǒng)。根據(jù)專利′789，適宜的有機(jī)溶劑是生物可相容的、可藥用的、且至少部分溶解非聚合材料的那些。有機(jī)溶劑在水中的溶解性為可混溶至可分散。溶劑能從組合物中原位擴(kuò)散、分散或浸出進(jìn)入植入位點(diǎn)的含水組織液中，例如血清、淋巴液、腦脊髓液(CSF)或唾液等。根據(jù)專利′789，溶劑優(yōu)選具有約9-13(cal/em3)1/2的希爾德布蘭德(HLB)溶解度比，并且優(yōu)選溶劑的極性程度可有效提供至少約5％的水溶解度。
在可溶蝕或生物可降解的植入劑中的聚合成分必須溶蝕或降解，以轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)眼組織并消除。低分子量分子(4000或更低)不需要生物降解或溶蝕即可轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)眼組織并消除。
可用于傳送本發(fā)明的制劑的另一可植入裝置是美國(guó)專利5,869,079中所描述的生物可降解植入劑。
對(duì)于后近鞏膜傳送本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的裝置公開(kāi)于共同擁有的美國(guó)專利6,413,245 B1(插管)中。其它優(yōu)選的傳送裝置公開(kāi)于其它共同擁有的專利和專利申請(qǐng)中U.S.6,416,777 B1和6,413,540 B1(在鞏膜外表面植入的裝置)。
在下文實(shí)施例1-7中具體顯示了用于本發(fā)明目的的例證性的糖皮質(zhì)激素制劑?；鞈乙嚎扇缜八鰝魉汀１景l(fā)明的制劑除泰洛沙泊外還可包括其它非離子型表面活性劑，如聚山梨酯(也稱為吐溫)、普朗尼克和司盤。還可使用離子型表面活性劑如月桂硫酸鈉或陰離子型膽鹽。可以使用兩性表面活性劑如卵磷脂和氫化卵磷脂。pH在5.0-8.4之間變化，但優(yōu)選為約6.8-7.8。其它適宜的緩沖體系如檸檬酸鹽或硼酸鹽可用于本發(fā)明的制劑中。還可使用不同的滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鉀、氯化鈣、甘油、右旋糖或甘露醇。
實(shí)施例1曲安奈德無(wú)菌混懸液
實(shí)施例2利美索龍無(wú)菌混懸液
實(shí)施例3潑尼松龍無(wú)菌混懸液
實(shí)施例4醋酸氟米龍無(wú)菌混懸液
本發(fā)明還考慮使用糖皮質(zhì)激素與血管抑制劑醋酸阿奈可他的組合。如本文所用的醋酸阿奈可他指4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯及其相應(yīng)的醇(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮)。目前，正在進(jìn)行醋酸阿奈可他在患有由AMD繼發(fā)的中心凹下脈絡(luò)膜新生血管形成的患者中的用途的臨床試驗(yàn)。糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或與醋酸阿奈可他組合可用于治療患有病理性眼血管生成、特別是滲出性AMD和/或PDR以及與之相關(guān)的視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜水腫的患者。除了可有效抑制隨濕性AMD和PDR出現(xiàn)的新生血管形成外，醋酸阿奈可他還可用于控制任何與使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)的IOP升高。
下文顯示了上述組合的制劑實(shí)施例實(shí)施例5
實(shí)施例6醋酸阿奈可他局部制劑的典型實(shí)例如下
(a)其它適宜的聚合物包括纖維素聚合物(如HPMC、HEC、CMC-鈉)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺及其它賦予所述產(chǎn)品粘性并穩(wěn)定混懸液的水可混溶性/水溶性聚合物。
(b)可單獨(dú)或組合使用離子型和非離子型試劑來(lái)調(diào)節(jié)產(chǎn)品的滲透壓。這還可以穩(wěn)定混懸液。
(c)其它可使用的表面活性劑是非離子型(泰洛沙泊、吐溫、司盤)、陰離子型(卵磷脂、氫化卵磷脂)或陰離子型(月桂基硫酸鈉或膽鹽)。
實(shí)施例7單位劑量組合物(不含防腐劑的單劑量包裝產(chǎn)品)
實(shí)施例8對(duì)證明患有糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的眼高壓的患者(η＝15)局部用1％醋酸阿奈可他滴眼劑進(jìn)行治療，每天三次，共12周。患者繼續(xù)接受糖皮質(zhì)激素介入。在醋酸阿奈可他治療后，IOP顯著降低(由29mmHg降至～19-22mmHg)。參見(jiàn)

圖1。
根據(jù)本發(fā)明所施用的組合物包含藥物有效量的單獨(dú)的或與醋酸阿奈可他組合的糖皮質(zhì)激素。如本文所用的醋酸阿奈可他指4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯及其相應(yīng)的醇4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮。如本文所用的“藥物有效量”指足以減輕或預(yù)防病理性眼血管生成及任何相關(guān)水腫的量。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物意欲施用于患有病理性眼血管生成和/或任何相關(guān)水腫的患者。病理性眼血管生成及任何相關(guān)水腫所涵蓋的疾病或紊亂的實(shí)例包括但不限于年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、慢性青光眼、視網(wǎng)膜脫離、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病變、發(fā)紅性虹膜炎(rubeosis iritis)、眼色素層炎、贅生物、富克異色性虹膜睫狀體炎、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、由玻璃體切割和晶體切割聯(lián)合術(shù)引起的新生血管形成、視網(wǎng)膜缺血、脈絡(luò)膜血管供血不足、脈絡(luò)膜血栓形成、頸動(dòng)脈缺血、視網(wǎng)膜動(dòng)脈/靜脈閉塞如視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈閉塞和視網(wǎng)膜分枝靜脈閉塞、挫傷性眼損傷和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。
已經(jīng)參考某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明；然而應(yīng)當(dāng)理解，在不背離其特定或基本性質(zhì)的情形下，可以以其它具體形式或變通方式實(shí)施本發(fā)明。因此，上述實(shí)施方案被認(rèn)為是從各個(gè)方面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋而非限制本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求而非前述說(shuō)明書來(lái)確定。
權(quán)利要求
1.治療病理性眼血管生成及任何相關(guān)水腫的方法，該方法包括施用包含有效量糖皮質(zhì)激素的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的組合物還包含有效量的醋酸阿奈可他。
全文摘要
糖皮質(zhì)激素的制劑單獨(dú)和與醋酸阿奈可他組合用于預(yù)防和治療病理性眼血管生成及相關(guān)水腫。
文檔編號(hào)A61K31/573GK1750829SQ200480004351
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月20日
發(fā)明者D·P·賓加曼, A·F·克拉克, R·賈尼, S·M·羅伯特松 申請(qǐng)人:愛(ài)爾康公司