專利名稱：酰胺衍生物及醫(yī)藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酰胺衍生物或其鹽，以及以酰胺衍生物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物。
BCR-ABL酪氨酸激酶(例如，參考非專利文獻(xiàn)1)會引起細(xì)胞的異常繁殖，而抑制其活性的化合物對于由BCR-ABL酪氨酸激酶的活性引發(fā)的疾病，例如，慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病的預(yù)防或治療有用(例如，參考非專利文獻(xiàn)2)。
背景技術(shù)：
眾所周知，bcr是存在于第22號染色體的基因，abl是存在于第9號染色體的基團(tuán)，通過該第22號染色體和第9號染色體的易位形成費城染色體。作為該染色體的基因產(chǎn)物的BCR-ABL是具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，經(jīng)常會產(chǎn)生增殖信號，引起細(xì)胞的異常增殖(例如，參考非專利文獻(xiàn)2)。
因此，通過抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性，能夠抑制該激酶引發(fā)的細(xì)胞增殖，作為慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治療劑有效。作為具有相同作用的藥物的Glivec(例如，參考專利文獻(xiàn)1)已經(jīng)上市，但除了它以外還沒有具有相同作用機(jī)理的上市藥物制劑，希望開發(fā)出更好的醫(yī)藥品。
近年，有慢性骨髓性白血病的急性變病例和BCR-ABL陽性急性淋巴性白血病的病癥服用Glivec后得到緩解的患者中許多人又出現(xiàn)復(fù)發(fā)的報道(例如，參考非專利文獻(xiàn)3)。研究復(fù)發(fā)患者的白血病細(xì)胞后確認(rèn)，出現(xiàn)E255K等突變體(例如，參考非專利文獻(xiàn)4～7)。另外，在給BCR-ABL陽性的急性淋巴性白血病患者服用Glivec的病例中，確認(rèn)出現(xiàn)了顯示以E255K為中心的突變的耐性細(xì)胞(例如，參考非專利文獻(xiàn)8)。今后如果隨著Glivec的使用范圍更廣而出現(xiàn)耐性的患者增加，則需確立對應(yīng)于此的治療方法。
專利文獻(xiàn)1日本專利特開平6-87834號公報專利文獻(xiàn)2國際公開第02/22597號小冊子非專利文獻(xiàn)1Shtivelman E，等Nature，1985，315，550-554非專利文獻(xiàn)2Daley G Q，等Science，1990，247，824-830非專利文獻(xiàn)3Druker B J，等N Engl J Med，2001，344，1038-1042非專利文獻(xiàn)4Weisberg E，等Drug Resist Updat，2001，4，22-28非專利文獻(xiàn)5Gorre M E，等Science，2001，293，876-880非專利文獻(xiàn)6Blagosklonny M VLeukemia，2002，16，570-572非專利文獻(xiàn)7Hochhaus A，等Leukemia，2002，16，2190-2196非專利文獻(xiàn)8Hofmann W-K，等blood，2002，99，1860-1862非專利文獻(xiàn)9Deninger W N，等blood，2000，96，3343-3356非專利文獻(xiàn)10J.Org.Chem.，1996，61，1133-1135非專利文獻(xiàn)11J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157非專利文獻(xiàn)12Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.，1950，69，673-699非專利文獻(xiàn)13J.Med.Chem.，2000，43，1508-1518非專利文獻(xiàn)14J.Med.Chem.，1975，18，1077-1088非專利文獻(xiàn)15Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2235-2239非專利文獻(xiàn)16J.Heterocyclic Chem.，2000，37，1457-1462非專利文獻(xiàn)17J.Med.Chem.，2000，43(8)，1508-1518非專利文獻(xiàn)18Khim.Geterotsikl.Soedim.，1981，(7)，958-962非專利文獻(xiàn)19J.Heterocyclic Chem.，1990，27，579-582非專利文獻(xiàn)20Arzneim.-Forsch./Drug Res.，1989，39(2)，1196-1201非專利文獻(xiàn)21J.Org.Chem.，1996，61，7240-7241發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供具有良好的BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性的酰胺衍生物或其鹽。
本發(fā)明者對各種化合物進(jìn)行了認(rèn)真探討后發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的酰胺衍生物達(dá)到了上述目的，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為以下的通式[1]表示的化合物，它是以下的(A)或(B)的任一情況下的酰胺衍生物或其鹽(以下稱為“本發(fā)明化合物”)。
(A)R1表示飽和環(huán)狀胺基(該飽和環(huán)狀胺基可被1～3個相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵原子、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?、一烷基氨基或二烷基氨基，R2表示烷基、鹵原子、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲?；⒁煌榛被柞；⒍榛被柞；蚯杌?，R3表示氫、鹵原子或烷氧基，Het1表示以下的式[2]～[8]的任一基團(tuán)， Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基(該Het2可被1～3個相同或不同的烷基、鹵原子或氨基取代)，
但R1為(i)可被1～3個相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵原子、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈倪量┩榛?、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，(ii)一烷基氨基或(iii)二烷基氨基，Het1為式[6]的基團(tuán)，Het2為吡嗪基或可被烷基取代的吡啶基的化合物除外；(B)R1表示4-甲基哌嗪-1-基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-乙基哌嗪-1-基、4-正丙基哌嗪-1-基、順-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基，R2表示甲基、鹵原子、三氟甲基、甲氧基、甲氧基羰基、硝基、二甲基氨基甲?；蚯杌?，R3表示氫、溴或甲氧基，Het1表示式[6]的基團(tuán)，Het2表示3-吡啶基。
本發(fā)明還涉及以上述酰胺衍生物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物，更具體涉及以上述酰胺衍生物或其鹽為有效成分的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑。作為具體的疾病治療劑，可例舉慢性骨髓性白血病治療劑、急性淋巴性白血病治療劑、急性骨髓性白血病治療劑。
上述酰胺衍生物或其鹽中較好的例子可例舉以下的酰胺衍生物或其鹽。
通式[1]中，R1為飽和環(huán)狀胺基(該飽和環(huán)狀胺基可被1～3個相同或不同的烷基或烷氧基羰基取代)、一烷基氨基或二烷基氨基；R2為烷基、鹵原子、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、硝基、二烷基氨基甲?；蚯杌籖3為氫、鹵原子或烷氧基；Het1為式[2]～[8]表示的任一基團(tuán)；Het2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基(該Het2可被1～3個相同或不同的鹵原子取代)的酰胺衍生物或其鹽。
上述酰胺衍生物或其鹽中的特別好的例子可例舉以下的(1)～(40)的酰胺衍生物或其鹽。
(1)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(2)3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(3)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(4)3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(5)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(6)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(7)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(8)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(9)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(11)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(1，2-二氫噠嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(12)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(13)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(14)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(15)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(16)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(17)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(18)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(19)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(20)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(21)3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(22)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(23)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(24)3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(25)3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(26)3-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(27)3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(28)3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(29)3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(30)3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(31)3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(32)3-溴-4-(1-哌啶基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(33)3-溴-4-(4-嗎啉基(morpholino)甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(34)3-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(35)3-溴-4-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜(diazepin)-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(36)3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(37)4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(38)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(39)3-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(40)3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
本發(fā)明化合物具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性，作為慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治療劑有用(例如，參考非專利文獻(xiàn)9)。
上述(B)的化合物根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)(參考專利文獻(xiàn)1或2)所記載的內(nèi)容推測，但在公報中沒有具體地揭示。上述(A)的化合物在文獻(xiàn)等中完全沒有記載。
以下對本發(fā)明進(jìn)行詳述。
“飽和環(huán)狀胺基”是指具有至少1個作為環(huán)構(gòu)成原子的氮原子的飽和環(huán)基，可例舉可包含1～3個相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元飽和環(huán)基。環(huán)狀胺基的環(huán)構(gòu)成原子為氮原子或硫原子時，氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫-1H-1，4-二氮雜基。這些取代基可在任意位置具有結(jié)合鍵。具體來講，“吡咯烷基”包含1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基所有的基團(tuán)。
“烷基”是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～10的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、正壬基、正癸基。特別好的是直鏈狀的碳原子數(shù)1～3的烷基。
“鹵代烷基”、“烷氧基羰基”、“羥基烷基”、“一烷基氨基”、“二烷基氨基”、“一烷基氨基甲?；?、“二烷基氨基甲?；?、“烷氧基”、“烷氧基烷基”及“羥基烷基”中的烷基部分可例舉前述烷基。
“鹵原子”可例舉氟、氯、溴、碘。
“鹵代烷基”包含一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基，“鹵代烷基”的鹵原子部分可例舉前述鹵原子?！胞u代烷基”可例舉三氟甲基、2，2，2-三氟乙基。
“酰基”是指碳原子數(shù)1～11的?；衫e甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；惗□；⒈郊柞；?、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基。
“吡啶基”可例舉2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
“嘧啶基”可例舉2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基。
“吡嗪基”可例舉2-吡嗪基。
“噠嗪基”可例舉3-噠嗪基、4-噠嗪基。
“1，2-二氫噠嗪基”可例舉1，2-二氫噠嗪-3-基、1，2-二氫噠嗪-4-基。
本發(fā)明化合物可由公知化合物或容易調(diào)制的中間體，例如按照以下的方法制得。本發(fā)明化合物的制備中，在原料具有對反應(yīng)有影響的取代基時，一般采用公知方法預(yù)先用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對原料進(jìn)行保護(hù)后再進(jìn)行反應(yīng)。保護(hù)基可通過公知的方法在反應(yīng)后除去。
制法1 式中，R1、R2、R3、Het1、Het2如前所述。
本反應(yīng)為化合物[9]和化合物[10]的縮合反應(yīng)，因此縮合反應(yīng)可通過公知的方法進(jìn)行。使化合物[10]表示的羧酸或其反應(yīng)性衍生物和化合物[9]表示的胺反應(yīng)，能夠制得化合物[1]。作為化合物[10]的反應(yīng)性衍生物，可例舉酰鹵(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐、酰咪唑(imidazolide)、活性酰胺等常用于酰胺縮合形成反應(yīng)的化合物。使用羧酸[10]的情況下，采用縮合劑(例如，1，1’-草酰二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷?；B氮、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓)，在堿(例如，三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等有機(jī)堿)存在或不存在下，于-20～100℃進(jìn)行反應(yīng)。所用溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，無特別限定，可例舉四氫呋喃、乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類或它們的混合溶劑。此時，也可加入添加劑(1-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺等)。反應(yīng)時間因原料及縮合劑的種類、反應(yīng)溫度等有所不同，但通常較好為30分鐘～24小時?；衔颷10]及縮合劑的用量較好為化合物[9]的1～3倍摩爾量。作為化合物[10]的反應(yīng)性衍生物例如使用酰鹵時，使用吡啶、4-甲基吡啶等吡啶系溶劑或與前述相同的堿和溶劑，在-20～100℃進(jìn)行反應(yīng)。此外，作為添加物也可加入例如4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)時間雖然因所用的酰鹵的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為30分鐘～24小時。
作為原料化合物的化合物[9]的Het1為式[6]的基團(tuán)時，例如可按照與專利文獻(xiàn)1記載的方法相同的方法制備化合物[9]。
作為原料化合物的化合物[9]的Het1為式[4]、[5]及[7]的基團(tuán)時，可按照以下的方法制備化合物[9]。
式中，Het1、Het2如前所述，R4、R5表示烷基或羥基，R6、R7、R8表示烷基，X1表示鹵原子。
步驟1本反應(yīng)是使用了化合物[11]、有機(jī)硼化合物[12]或有機(jī)錫化合物[13]的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可采用公知的方法進(jìn)行。本反應(yīng)例如在鈀催化劑的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏?0～200℃進(jìn)行。一般作為鈀催化劑使用四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀等，反應(yīng)溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，吡啶、三乙胺等有機(jī)胺類或它們的混合溶劑。采用化合物[121的情況下，必須加入堿(例如，氫氧化鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀)。反應(yīng)時間雖然因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為1～48小時。
步驟2本反應(yīng)是化合物[14]的芳香族硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被倪€原反應(yīng)，因此，作為還原反應(yīng)可采用公知的方法進(jìn)行。反應(yīng)是在酸性條件下使用鋅或錫進(jìn)行處理的方法。此外，作為接觸還原法，例如可以鉑、拉尼鎳、鉑-碳(Pt-C)、鈀-碳(Pd-C)、釕絡(luò)合物等為催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)。另外，還有采用連二亞硫酸鈉等硫化物的方法或在金屬催化劑下，以甲酸銨、肼等進(jìn)行還原的方法。
作為原料化合物的化合物[11]的制備例如采用J.P.Wolfe等的使用了鈀催化劑的方法(參考非專利文獻(xiàn)10，11)，在Het1為式[4]的基團(tuán)時，例如使2，4-二氯吡啶(例如，可按照非專利文獻(xiàn)12記載的方法制得)和2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)而制得。Het1為式[5]的基團(tuán)時，例如使1-溴-3-碘苯和2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)而制得。Het1為式[7]的基團(tuán)時，例如使2，6-二氯吡嗪和2-甲基-5-硝基苯胺反應(yīng)而制得。
反應(yīng)溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，苯、甲苯、二甲苯等烴類或它們的混合溶劑。反應(yīng)在堿存在下，在70～100℃的溫度下進(jìn)行。作為鈀催化劑可例舉三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)、三(鄰甲苯基膦)鈀(0)等。通常所用的鈀的量對應(yīng)于鹵化芳基較好為0.5～4摩爾％。鈀催化劑的配位體例如可使用1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、(±)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)二萘[(±)-BINAP]等。此外，所用的堿可例舉叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等。反應(yīng)時間雖因所用原料的種類和反應(yīng)溫度有所不同，但通常較好為1～36小時。
此外，化合物[11]在Het1為式[4]的基團(tuán)的情況下，例如可在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿存在或不存在下，使2，4-二氯吡啶和2-甲基-5-硝基苯胺于20～200℃進(jìn)行反應(yīng)而制得。所用堿可例舉吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀等。所用溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉四氫呋喃、二丁醚、1，4-二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯等烴類，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類，二甲亞砜或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間雖因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為1～24小時。
作為原料化合物的化合物[14a](Het1為式[4]的基團(tuán)的化合物[14])例如也可按照以下的方法制備。
式中，R4、R5、R6、R7、R8、Het2、X1如前所述，X2表示鹵原子。
步驟1本反應(yīng)是使用了化合物[15]和有機(jī)硼化合物[12]或有機(jī)錫化合物[13]的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可按照前述方法進(jìn)行。
步驟2通過化合物[16]的鹵化制備化合物[17]。因此，作為鹵化反應(yīng)可采用公知的方法進(jìn)行。反應(yīng)通常使用磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、五溴化磷等，根據(jù)需要在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。反應(yīng)溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉四氫呋喃、二丁醚、1，4-二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為室溫～130℃，反應(yīng)時間以20分鐘～24小時為宜。
步驟3采用前述使用了鈀催化劑的方法(例如，參考非專利文獻(xiàn)10、11)，使化合物[17]和化合物[18]反應(yīng)可制得化合物[14a]。
采用前述使用了鈀催化劑的方法(例如，參考非專利文獻(xiàn)10、11)，使化合物[17]和化合物[19]反應(yīng)，形成化合物[20]，再使化合物[20]進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)可制得化合物[9a](Het1為式[4]的基團(tuán)時的化合物[9])。

式中，Het2、X2如前所述，R9表示保護(hù)基。
步驟1采用公知方法用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對2，4-二氨基甲苯進(jìn)行保護(hù)可制得原料化合物[19]。作為保護(hù)基可例舉苯甲酰基、乙酰基、甲酰基等?；苌锘虮郊籽趸驶⑹宥⊙趸驶?、2，2，2-三氯乙氧基羰基等尿烷型衍生物等。采用前述鈀催化劑使化合物[17]和化合物[19]反應(yīng)可制得化合物[20]。
步驟2作為化合物[20]的脫保護(hù)反應(yīng)，例如為酰基型保護(hù)基時，通過酸或堿的水解、氨水、肼等可除去保護(hù)基。用于水解的酸可例舉鹽酸、硫酸等無機(jī)酸，作為堿可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿。反應(yīng)溶劑可例舉甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間通常為數(shù)分鐘～24小時。此外，保護(hù)基為尿烷型衍生物時，雖因所用保護(hù)基的種類而不同，但可通過鈀催化劑等的氫解，鹽酸、三氟乙酸、碘化三甲基甲硅烷、三氟化硼等的脫保護(hù)而除去保護(hù)基。
原料化合物[9]的Het1為式[8]的基團(tuán)時，例如可按照后述的參考例18記載的方法制備原料化合物[9]。
作為原料化合物的化合物[10]可按照以下的方法制備。
式中，R1、R2、R3如前所述，R10表示烷基，X3表示Cl、Br、I、OTs、OMs等離去基團(tuán)。
步驟1通過化合物[21](例如，可按照非專利文獻(xiàn)13記載的方法制備)和胺[22]的縮合反應(yīng)可制備化合物[23](式中，離去基團(tuán)X3表示鹵原子、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等離去基團(tuán))。本反應(yīng)是鹵代烷和胺類的親核取代反應(yīng)，采用公知方法進(jìn)行。本反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校捎眠^量的胺或在堿存在下進(jìn)行。所用的較好的堿可例舉吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。所用溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉四氫呋喃、乙醚等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，苯、甲苯等烴類，甲醇、乙醇等醇類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0℃～100℃，反應(yīng)時間因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而異，但通常以30分鐘～24小時為宜。
步驟2通過化合物[23]的水解可制備化合物[10]。反應(yīng)通常在酸或堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。用于水解的酸可例舉鹽酸、硫酸等無機(jī)酸，作為堿可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿。反應(yīng)溶劑可例舉甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類，水或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時間通常為30分鐘～24小時。
制法2 式中，R1、R2、R3、Het1、Het2如前所述，X4表示Cl、Br、I、SR11，R11表示烷基。
使化合物[24]和化合物[25]反應(yīng)，可制備化合物[1]。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒃趬A存在或不存在下、于20～200℃進(jìn)行。所用堿可例舉吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀等。所用溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉四氫呋喃、二丁醚、1，4-二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯等烴類，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類，二甲亞砜或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間雖因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常以1～24小時為宣。
例如按照制法1使2，4-二氨基甲苯和化合物[10]縮合可制得作為原料化合物的化合物[24]。
作為原料化合物的化合物[25]的Het1為式[2]的基團(tuán)時，例如采用2，6-二溴吡啶，Het1為式[3]的基團(tuán)時，例如采用3，5-二溴吡啶，Het1為式[6]的基團(tuán)時，例如采用2，4-二氯嘧啶，按照后述的制法4可制備化合物[25]。此外，Het1為式[4]的基團(tuán)時，按照前述制法1記載的方法可制備化合物[25]。
制法3 式中，R1、R2、R3、Het2如前所述。
使化合物[26]或該化合物的酸加成鹽與化合物[27]反應(yīng)可制得化合物[1b](Het1為式[6]的基團(tuán)的化合物[1])。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、?0～200℃進(jìn)行。所用溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇等醇類?；衔颷27]的用量為化合物[26]的1～2倍摩爾量，較好為1～1.2倍摩爾量，反應(yīng)時間雖因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，通常以30分鐘～30小時為宜。采用化合物[26]的酸加成鹽時，可添加適當(dāng)?shù)膲A(例如，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀)進(jìn)行反應(yīng)。
按照文獻(xiàn)記載的方法(例如，參考非專利文獻(xiàn)14)，使化合物[24]和氨腈反應(yīng)，能夠以游離或酸加成鹽的形式制得作為原料化合物的化合物[26]。
例如，按照專利文獻(xiàn)1記載的方法能夠制得作為原料化合物的化合物[27]。
制法4 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Het1、Het2如前所述，X5表示鹵原子。
本反應(yīng)是使用了化合物[28]和有機(jī)硼化合物[12]或有機(jī)錫化合物[13]的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可采用公知的方法進(jìn)行。本反應(yīng)例如在鈀催化劑存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、?0～200℃進(jìn)行。一般鈀催化劑可采用四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀等，反應(yīng)溶劑只要不會影響到反應(yīng)即可，對其無特別限定，可例舉四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，甲醇、乙醇等醇類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，苯、甲苯、二甲苯等烴類，吡啶、三乙胺等有機(jī)胺類或它們的混合溶劑。采用化合物[12]的情況下，必須加入堿(例如，氫氧化鈉、碳酸鉀、磷酸三鉀)。反應(yīng)時間雖然因所用原料的種類和反應(yīng)溫度而有所不同，但通常較好為1～48小時。
Het1為式[4]的基團(tuán)時，例如使化合物[24]和4-羥基-2-(甲硫基)吡啶反應(yīng)，Het1為式[6]的基團(tuán)時，例如使化合物[24]和4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶反應(yīng)，然后用磷酰氯進(jìn)行處理(例如，參考非專利文獻(xiàn)15)可制得作為原料化合物的化合物[28]；或Het1為式[6]的基團(tuán)時，例如采用化合物[24]和2，4-二氯嘧啶按照文獻(xiàn)(例如，參考非專利文獻(xiàn)16)記載的方法也可制得化合物[28]。
本發(fā)明化合物可以游離堿的形式作為醫(yī)藥品使用，也可采用公知的方法以藥學(xué)允許的鹽的形式使用。該鹽可例舉與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽，與乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機(jī)酸的鹽等。
例如，將酰胺衍生物溶于氯化氫的醇溶液、乙酸乙酯溶液或醚溶液可獲得本發(fā)明的酰胺衍生物的鹽酸鹽。
如其后的試驗例所示，本發(fā)明化合物與專利文獻(xiàn)1所具體揭示的嘧啶衍生物相比，其對BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性更高。因此，本發(fā)明的醫(yī)藥品作為與BCR-ABL酪氨酸激酶有關(guān)的疾病，例如慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等的預(yù)防或治療劑有用。
本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥品給藥時，可將本發(fā)明化合物直接給包括人在內(nèi)的哺乳動物服用，或者以本發(fā)明化合物在醫(yī)藥品允許的無毒且無活性的載體中的含量例如為0.1～99.5％、較好為0.5～90％的醫(yī)藥組合物的形式給藥。
作為載體可使用固形、半固形或液體稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的1種以上。醫(yī)藥組合物最好以給藥單位形式給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可靜脈內(nèi)給藥、口服給藥、組織內(nèi)給藥、局部給藥(經(jīng)皮給藥等)或經(jīng)直腸給藥。當(dāng)然可以適合于這些給藥方法的劑型給藥，但特別理想的是口服給藥。
BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑或慢性骨髓性白血病治療劑的用量最好考慮病癥的性質(zhì)和程度、年齡、體重等患者的狀態(tài)、給藥途徑等來設(shè)定。通常成人1天給予本發(fā)明化合物的有效成分量為0.1～1000mg/人，較好為1～500mg/人。
有時用量低于上述范圍即可，但有時要高于上述用量范圍才行。此外，可1天分2～3次給藥。
實施發(fā)明的最佳方式以下，揭示參考例、實施例、試驗例及制劑例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明不僅限于此。
參考例13-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽步驟13-溴-4-甲基苯甲酸乙酯使10.00g的3-溴-4-甲基苯甲酸懸浮于100ml乙醇中，加入濃硫酸2.7ml，加熱回流22小時。減壓蒸除溶劑后，在殘渣中加入冰水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(pH8)后，用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸除溶劑，獲得呈褐色油狀物的目的化合物10.99g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，2.45(3H，s)，4.37(2H，q)，7.29(1H，dd)，7.87(1H，dd)，8.20(1H，d)步驟23-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯本化合物按照文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，2000，43(8)，1508-1518)記載的方法制備。將10.00g在步驟1獲得的3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯溶于125ml的四氯化碳中，再加入6.83g的N-溴琥珀酰亞胺和80mg的過氧化苯甲酰，用白熾燈(1500W)照射下加熱回流8小時。濾去不溶物后，濾液用500ml的二氯甲烷稀釋。依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸除溶劑，獲得呈褐色油狀物的粗生成物13.02g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t)，2.45(3H，s)，4.37(2H，q)，4.60(2H，s)，7.52(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.24(1H，d)步驟33-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯將11.40g在步驟2獲得的3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯溶于114ml的無水四氫呋喃中，添加碳酸鉀5.3g后，在氬氣的氣氛中于室溫邊攪拌邊用10分鐘的時間滴加2.86g的N-甲基哌嗪的四氫呋喃溶液10ml。室溫下攪拌4小時后，濾去不溶物，減壓下蒸除濾液的溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃褐色油狀物的目的化合物7.53g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，2.30(3H，s)，2.48(4H，br)，2.57(4H，br)，3.63(2H，s)，4.38(2H，q)，7.57(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.20(1H，d)步驟43-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽將2.00g在步驟3獲得的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯溶于40ml的甲醇，添加8.8ml的1N氫氧化鈉水溶液，加熱回流1小時。減壓蒸除溶劑后，在殘留物中加水40ml使其溶解。用40ml乙醚洗滌后，在冰冷卻下用1N鹽酸使水層變?yōu)樗嵝?pH2)。減壓蒸除水后，在殘留物中加入50ml甲苯，共沸除去水，將此操作重復(fù)3次，獲得呈無色結(jié)晶的粗生成物2.56g。
1H-NMR(D2O)δ3.04(3H，s)，3.72(8H，br)，4.66(2H，s)，7.74(1H，d)，8.05(1H，d)，8.33(1H，s)步驟53-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽將1.50g在步驟4獲得的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽懸浮于6.3ml亞硫酰二氯，加熱攪拌24小時。將反應(yīng)液放冷后，濾取析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，獲得呈無水結(jié)晶的粗生成物1.34g。
熔點229～231℃(分解)1H-NMR(D2O)δ3.05(3H，s)，3.83(8H，br)，4.71(2H，s)，7.76(1H，d)，8.07(1H，dd)，8.37(1H，s)參考例23-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽采用與參考例1同樣的方法，用3-碘-4-甲基苯甲酸替代步驟1的3-溴-4-甲基苯甲酸進(jìn)行制造。
微黃色結(jié)晶熔點218～220℃(分解)1H-NMR(D2O)δ3.09(3H，s)，3.86(8H，br)，4.71(2H，s)，7.77(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.66(1H，d)參考例33-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽采用與參考例1同樣的方法，用3-氯-4-甲基苯甲酸替代步驟1的3-溴-4-甲基苯甲酸進(jìn)行制造。
無色結(jié)晶熔點245～247℃(分解)1H-NMR(D2O)δ3.07(3H，s)，3.84(8H，br)，4.71(2H，s)，7.79(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.21(1H，s)參考例43-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽采用與參考例1同樣的方法，用3-氟-4-甲基苯甲酸替代步驟1的3-溴-4-甲基苯甲酸進(jìn)行制造。
無色結(jié)晶熔點242～244℃(分解)1H-NMR(D2O)δ3.01(3H，s)，3.63(4H，br)，3.84(4H，br)，4.63(2H，s)，7.68(1H，t)，7.89(2H，t)參考例54-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽采用與參考例1同樣的方法，用4-甲基-3-三氟苯甲酸替代步驟1的3-溴-4-甲基苯甲酸進(jìn)行制造。
微褐色結(jié)晶熔點214～216℃(分解)1H-NMR(D2O)δ3.02(3H，s)，3.81(8H，br)，4.70(2H，s)，7.91(1H，d)，8.32(1H，d)，8.44(1H，s)參考例64-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺步驟13-(二甲基氨基)-1-(5-嘧啶基)-2-丙烯-1-酮本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制備。在1.54g的5-乙?；奏?Khim.Geterotsikl.Soedim.，1981，(7)，958-962)中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(N，N-dimethylformamide dimethyl acetal)6.01g，加熱回流15小時。反應(yīng)液自然冷卻后，加入少量的二異丙醚，濾取析出的結(jié)晶，獲得呈紅褐色結(jié)晶的目的化合物1.52g。
熔點133～135℃1H-NMR(CDCl3)δ2.98(3H，s)，3.22(3H，s)，5.62(1H，d)，7.89(1H，d)，9.17(2H，s)，9.27(1H，s)步驟21-(2-甲基-5-硝基苯基)胍在135g的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸鹽(日本專利特開平6-87834號公報)中直接添加21g氫氧化鈉的冷卻水溶液1.0L，室溫下攪拌10分鐘。過濾結(jié)晶充分洗滌后，于60℃通風(fēng)干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物102g。
熔點135～142℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，5.31(4H，br)，7.31(1H，d)，7.48(1H，d)，7.59(1H，dd)步驟31-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯在1.51g的步驟1獲得的3-(二甲基氨基)-1-(5-嘧啶基)-2-丙烯-1-酮中添加1.66g的步驟2獲得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍，于120℃攪拌2小時。在固化的反應(yīng)液中加入2-丙醇，濾取結(jié)晶，依次用2-丙醇和乙醚洗滌后，獲得呈淡褐色結(jié)晶的目的化合物1.95g。
熔點200～203℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，7.53(1H，d)，7.65(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.68(1H，d)，8.77(1H，d)，9.33(2H，s)，9.47(2H，s)步驟44-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺本化合物按照文獻(xiàn)(日本特開平6-87834號公報)記載的方法制備。將1.95g步驟3獲得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯懸浮于300ml甲醇，添加0.50g的10％鈀碳催化劑，在4atm下加溫至30℃，再用18小時加氫。然后，濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色非晶態(tài)的目的化合物0.60g。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25(3H，s)，3.64(2H，br)，6.43(1H，d)，6.99(1H，s)，7.01(1H，d)，7.14(1H，dd)，7.52(1H，s)，8.54(1H，dd)，9.32(1H，s)，9.35(2H，s)
參考例74-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺步驟13-(二甲基氨基)-1-(2-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制得。在5.00g的2-乙?；拎褐屑尤?.37g的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，進(jìn)行19小時的加熱回流。反應(yīng)液自然冷卻后，將析出的結(jié)晶溶于乙酸乙酯，減壓濃縮。加入少量的乙醚，濾取析出的結(jié)晶，依次用乙醚及二異丙醚洗滌后，獲得呈茶色結(jié)晶的目的化合物5.20g。
1H-NMR(CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.21(3H，s)，6.36(1H，d)，7.95(1H，d)，8.61(2H，m)，9.33(1H，s)步驟21-甲基-4-硝基-2-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制得。將2.00g步驟1獲得的3-(二甲基氨基)-1-(2-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮及2.90g的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸鹽(日本專利特開平6-87834號公報)懸浮于23ml的2-丙醇，再添加0.50g的氫氧化鈉，加熱回流20小時。反應(yīng)液自然冷卻后，濾取析出的結(jié)晶，獲得3.25g的粗結(jié)晶。將其溶于氯仿-甲醇(2∶1)后，濾去不溶物，減壓濃縮濾液，獲得呈土黃色結(jié)晶的目的化合物1.93g。
熔點207～210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.44(3H，s)，7.53(1H，d)，7.74(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.71(1H，d)，8.81(3H，m)，9.34(1H，s)，9.47(1H，s)步驟34-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制得。將1.00g步驟2獲得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯懸浮于50ml甲醇，添加100mg的10％鈀碳，室溫下、3atm下進(jìn)行14小時的加氫處理，3.4atm下再進(jìn)行4小時的加氫處理。濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色非晶態(tài)的目的化合物0.49g。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，3.69(2H，br)，6.43(1H，dd)，7.00(1H，s)，7.02(1H，d)，7.60(1H，d)，7.70(1H，d)，8.58(1H，d)，8.67(2H，m)，9.60(1H，s)
參考例83-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺步驟15-乙?；?2-氯吡啶將1.84g粉碎的氯化鎂懸浮于20ml甲苯，依次添加9.4ml三乙胺和4.46g丙二酸二乙酯。室溫下攪拌1.5小時后，用20分鐘滴下6-氯煙酰氯4.84g的甲苯懸浮液10ml，室溫下再攪拌2小時。然后，加入1N鹽酸60ml中和后，分離水層。水層用乙醚萃取，合并有機(jī)層，減壓下蒸除溶劑。在所得粗結(jié)晶中添加二甲亞砜-水(25ml-1ml)，于150～160℃加熱攪拌2小時。反應(yīng)液自然冷卻后加水，濾取析出的結(jié)晶。將其溶于乙酸乙酯后，用水及飽和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。用二異丙醚對所得粗結(jié)晶進(jìn)行洗滌并濾取，獲得呈乳白色結(jié)晶的目的化合物2.74g。
熔點101～102℃1H-NMR(CDCl3)δ2.64(3H，d)，7.45(1H，d)，8.20(1H，dt)，8.94(1H，d)步驟21-(6-氯吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制得。在2.68g的步驟1獲得的5-乙?；?2-氯吡啶中添加2.26g的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，加熱回流12小時。自然冷卻后，直接用硅膠柱色譜法對反應(yīng)液進(jìn)行精制。用乙醚對所得粗結(jié)晶進(jìn)行洗滌并濾取，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物1.87g。
熔點122～123℃1H-NMR(CDCl3)δ2.96(3H，s)，3.19(3H，s)，5.62(1H，d)，7.37(1H，d)，7.85(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.85(1H，d)步驟32-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯在1.83g的步驟2獲得的1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮及1.69g的參考例6的步驟2獲得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍中加入18ml的2-丙醇，加熱回流16小時。反應(yīng)液自然冷卻后，濾取析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌。所得粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物0.91g。
熔點210～212℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(3H，s)，7.52(1H，d)，7.59(1H，d)，7.70(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.53(1H，dd)，8.64(1H，d)，8.75(1H，d)，9.15(1H，d)，9.29(1H，s)步驟43-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺在842mg的步驟3獲得的2-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯中加入6ml濃鹽酸，于55℃加熱攪拌的同時添加氯化錫(II)二水合物2.78g的濃鹽酸溶液4ml。慢慢升溫至100℃，然后在100℃加熱攪拌15分鐘。反應(yīng)液自然冷卻后加水，用10％氫氧化鈉水溶液使其呈堿性。然后，加入氯仿攪拌片刻，濾去不溶物后分離水層。水層用氯仿萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得粗生成物。接著，加入乙醚結(jié)晶化，濾取，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物680mg。
熔點117～118℃1H-NMR(CDCl3)δ2.25(3H，s)，3.63(2H，br)，6.42(1H，dd)，6.95(1H，s)，7.00(1H，d)，7.10(1H，d)，7.45(1H，d)，7.54(1H，s)，8.31(1H，dd)，8.50(1H，d)，9.03(1H，d)參考例93-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺步驟15-溴煙酰氯5-溴煙酸5.00g中添加亞硫酰二氯74ml，加熱回流6小時。減壓蒸除溶劑后，結(jié)晶用二異丙醚洗滌并濾取，獲得作為無色結(jié)晶的目的化合物4.09g。
熔點72～74℃1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，t)，8.96(1H，d)，9.21(1H，d)步驟23-乙?；?5-溴吡啶將1.24g粉碎的氯化鎂懸浮于13ml甲苯，依次添加6.2ml三乙胺和2.93g丙二酸二乙酯。室溫下攪拌1.5小時后，用15分鐘滴加步驟1獲得的5-溴煙酰氯4.08g的甲苯懸浮液10ml，于室溫下再攪拌2小時。加入1N鹽酸40ml中和后分離水層。用乙醚對水層進(jìn)行萃取后，合并有機(jī)層，減壓下蒸除溶劑。在所得油狀物中添加二甲亞砜-水(17ml-0.7ml)，于150～160℃加熱攪拌2小時。反應(yīng)液自然冷卻后加水，濾取析出的結(jié)晶。將結(jié)晶溶于乙酸乙酯后，用水及飽和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。然后，加入活性碳(強(qiáng)力白鷺MOIWY433)0.60g，放置10分鐘后，濾去活性碳，減壓濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物0.89g。
熔點87～89.5℃1H-NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，8.37(1H，t)，8.86(1H，d)，9.07(1H，d)步驟31-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制備。在859mg的3-乙?；?5-溴吡啶(步驟2)中添加563mg的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，加熱回流1小時。自然冷卻后，直接用硅膠柱色譜法對反應(yīng)液進(jìn)行精制。所得粗結(jié)晶用乙醚洗滌后濾取，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物860mg。
熔點131～131.5℃1H-NMR(CDCl3)δ2.98(3H，s)，3.21(3H，s)，5.63(1H，d)，7.87(1H，d)，8.33(1H，t)，8.73(1H，d)，8.98(1H，d)步驟42-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯在833mg的步驟3獲得的1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮及634mg的參考例6的步驟2獲得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍中添加7ml的2-丙醇，加熱回流17小時。反應(yīng)液自然冷卻后，濾取析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物823mg。
熔點206～208℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，7.52(1H，d)，7.66(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.66(1H，d)，8.74(1H，d)，8.80(1H，d)，8.86(1H，d)，9.31(2H，s)步驟53-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺在807mg步驟4獲得的2-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯中添加5ml濃鹽酸，于55℃加熱攪拌的同時添加二氯化錫二水合物2.36g的濃鹽酸溶液3.5ml。慢慢升溫至100℃，在100℃再加熱攪拌15分鐘。反應(yīng)液自然冷卻后加水，用10％氫氧化鈉水溶液使其呈堿性。然后，加氯仿攪拌片刻，濾去不溶物后分離水層。水層再用氯仿萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得粗生成物。接著，加入乙醚-乙酸乙酯，結(jié)晶化并濾取，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物528mg。
熔點129.5～130℃1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，3.64(2H，br)，6.44(1H，dd)，6.99(1H，s)，7.01(1H，d)，7.13(1H，d)，7.59(1H，d)，8.53(2H，m)，8.78(1H，s)，9.15(1H，s)參考例103-[4-(1，2-二氫噠嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺步驟14-乙酰基噠嗪在3.55g丙二酸一乙酯鉀鹽及2.21g氯化鎂中添加12ml的N，N-二甲基甲酰胺，于60℃加熱攪拌4小時(反應(yīng)液1)。另外，室溫下在12ml的N，N-二甲基甲酰胺中對4-噠嗪羧酸(J.Heterocyclic Chem.，1990，27，579-582)2.07g及1，1’-羰基雙-1H-咪唑2.95g攪拌4小時而調(diào)制出反應(yīng)液(反應(yīng)液2)，將該反應(yīng)液2加入以上調(diào)制的反應(yīng)液1中，室溫下攪拌26小時。然后，在反應(yīng)液中加入乙醚，再加入1N鹽酸50ml中和。分離水層，水層用乙醚再萃取4次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。在所得油狀物中加入二甲亞砜-水(5ml-0.4ml)，于150～160℃加熱攪拌2小時。減壓蒸除溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜法精制。所得粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌后濾取，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物429mg。
熔點66.5～67.5℃1H-NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，7.87(1H，dd)，9.49(1H，dd)，9.62(1H，t)步驟23-(二甲基氨基)-1-(4-噠嗪基)-2-丙烯-1-酮本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制備。在410mg步驟1獲得的4-乙?；鶉}嗪中加入440mg的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，加熱回流1小時。自然冷卻后，直接用硅膠柱色譜法對反應(yīng)液進(jìn)行精制。所得粗結(jié)晶用乙醚洗滌并濾取，獲得呈橙色結(jié)晶的目的化合物341mg。
熔點136～138℃1H-NMR(CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.24(3H，s)，5.66(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.92(1H，d)，9.32(1H，dd)，9.55(1H，t)步驟31-甲基-4-硝基-2-[4-(4-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯在327mg的步驟2獲得的3-(二甲基氨基)-1-(4-噠嗪基)-2-丙烯-1-酮及359mg的參考例6的步驟2獲得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍中加入4ml的2-丙醇，加熱回流22小時。反應(yīng)液自然冷卻后，濾取析出的結(jié)晶，結(jié)晶依次用2-丙醇及乙醚洗滌后，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物437mg。
熔點243～245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，7.53(1H，d)，7.73(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.29(1H，dd)，8.73(2H，m)，9.44(2H，m)，9.88(1H，s)步驟43-[4-(1，2-二氫噠嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺在413mg的步驟3獲得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(4-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯中添加3ml濃鹽酸，于55℃加熱攪拌的同時添加二氯化錫二水合物1.51g的濃鹽酸溶液2ml。慢慢升溫至100℃，在100℃再加熱攪拌25分鐘。反應(yīng)液自然冷卻后加水，用10％氫氧化鈉水溶液使其呈堿性。然后，加氯仿攪拌片刻，濾去不溶物后分離水層。水層再用氯仿萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色非晶態(tài)的標(biāo)題化合物38mg。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，4.96(2H，s)，6.37(1H，dd)，6.58(1H，dd)，6.73(1H，t)，6.79(1H，s)，6.80(1H，d)，6.97(1H，d)，7.41(1H，t)，7.70(1H，d)，8.27(1H，d)參考例114-甲基-3-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺步驟13-(二甲基氨基)-1-(3-噠嗪基)-2-丙烯-1-酮本化合物按照文獻(xiàn)(日本專利特開平6-87834號公報)記載的方法制備。在762mg的3-乙?；鶉}嗪(Arzneim.-Forsch./Drug Res.，1989，39(2)，1196-1201)中加入818mg的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，加熱回流1.5小時。自然冷卻后，直接用硅膠柱色譜法對反應(yīng)液進(jìn)行精制。所得粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌并濾取，獲得呈黃褐色結(jié)晶的目的化合物945mg。
熔點102～105℃1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.22(3H，s)，6.69(1H，d)，7.6l(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.27(1H，dd)，9.24(1H，dd)步驟21-甲基-4-硝基-2-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯于120℃，對800mg步驟1獲得的3-(二甲基氨基)-1-(3-噠嗪基)-2-丙烯-1-酮及876mg的參考例6的步驟2獲得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍加熱攪拌3小時。在固化的反應(yīng)液中加入2-丙醇結(jié)晶化，結(jié)晶依次用2-丙醇及乙醚洗滌后，獲得呈茶褐色結(jié)晶的目的化合物1.21g。
熔點275～277℃1H-NMR(CF3COOD)δ2.45(3H，s)，7.56(1H，br)，8.18(3H，br)，8.57(1H，br)，8.75(2H，br)，9.18(1H，br)，9.79(1H，br)步驟34-甲基-3-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺將754mg的步驟2獲得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯懸浮于40ml甲醇，再加入4.21g連二亞硫酸鈉及3.05g碳酸氫鈉，加熱回流5小時。反應(yīng)液自然冷卻后濾去不溶物，減壓下蒸除溶劑。在殘渣中加入水和氯仿分離水層，水層再用氯仿萃取3次，合并有機(jī)層，用水及飽和食鹽水依次洗滌后，用硫酸鎂干燥，然后減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色油狀物的目的化合物247mg。
1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，3.65(2H，br)，6.44(1H，dd)，6.95(1H，br)，7.02(1H，d)，7.54(1H，d)，7.63(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.50(1H，dd)，8.62(1H，d)，9.27(1H，dd)參考例124-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺步驟12-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯本化合物按照文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，1996，61，7240-7241.)記載的方法制備。在2，4-二氯吡啶(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.，1950，69，673-699.)2.00g、2-甲基-5-硝基苯胺2.26g、乙酸鈀(II)121mg、(±)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)二萘[(±)-BINAP]336mg及碳酸銫6.16g中加入120ml甲苯，在氬氣氣氛中，于70℃加熱攪拌23小時。濾去不溶物后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得2.11g粗生成物。用乙醚洗滌后獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物1.22g。
熔點130～133℃1H-NMR(CDCl3)δ；2.38(3H，s)，6.40(1H，br)，6.74(1H，d)，6.85(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.57(1H，d)步驟21-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯在經(jīng)過脫氣處理的四氫呋喃-水(1∶1)20ml中依次添加步驟1獲得的2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯264mg、二乙基(3-吡啶基)硼烷162mg、碳酸鉀470mg及四(三苯基膦)鈀(0)173mg，在氬氣的氣氛中，于80℃加熱攪拌44小時。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后分離水層，水層用乙酸乙酯再萃取3次。合并有機(jī)層，用水及飽和食鹽水依次洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得247mg粗生成物。然后，加入氯仿-甲醇結(jié)晶化并濾取，獲得作為橙色結(jié)晶的目的化合物143mg。
熔點170～173℃1H-NMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，6.49(1H，br)，6.99(1H，s)，7.07(1H，dd)，7.41(2H，m)，7.87(2H，m)，8.37(1H，d)，8.68(1H，dd)，8.69(1H，s)，8.86(1H，d)步驟34-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺在126mg的步驟2獲得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯中加入1ml濃鹽酸，于60℃加熱攪拌的同時添加二氯化錫二水合物465mg的濃鹽酸溶液1ml。慢慢升溫至100℃，然后在100℃加熱攪拌40分鐘。反應(yīng)液自然冷卻后加水，用10％氫氧化鈉水溶液使其呈堿性。然后，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。所得粗結(jié)晶用少量氯仿洗滌后濾取，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物93mg。
熔點183～186℃1H-NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，3.60(2H，br)，6.37(1H，br)，6.47(1H，dd)，6.82(1H，s)，6.88(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.83(1H，dt)，8.26(1H，d)，8.64(1H，dd)，8.81(1H，d)參考例13
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺步驟11-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯按照與參考例12(步驟2)同樣的方法，采用二羥基(5-嘧啶基)硼烷替代二乙基(3-吡啶基)硼烷進(jìn)行制備。通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶用乙醚進(jìn)行洗滌。
黃色結(jié)晶熔點230～232℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(3H，s)，7.31(1H，dd)，7.47(2H，m)，7.80(1H，dd)，8.33(1H，d)，8.61(1H，s)，8.94(1H，d)，9.19(2H，s)，9.30(1H，s)步驟24-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺將163mg步驟1獲得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯溶于32ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)中，添加98mg的10％鈀碳。然后，添加284mg甲酸銨，在90℃的浴溫下加熱回流40分鐘。濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑。在殘渣中加水和乙酸乙酯并分離水層，水層用乙酸乙酯再進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物149mg。
熔點179～180℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19(3H，s)，3，62(2H，br)，6.39(1H，br)，6.49(1H，dd)，6.76(1H，s)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.06(1H，d)，8.31(1H，d)，8.90(2H，s)，9.25(1H，s)參考例144-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯胺步驟12-溴-6-(3-吡啶基)吡啶本化合物按照文獻(xiàn)(Chem.Pharm.Bull.，1985，33(11)，4755-4763.)記載的方法制備。在40ml四氫呋喃中依次加入1.76g二乙基(3-吡啶基)硼烷、2，6-二溴吡啶5.92g、溴化四正丁基銨1.99g、四(三苯基膦)鈀(0)692mg及粉碎的氫氧化鉀1.87g，在氬氣的氣氛中加熱回流3小時。自然冷卻后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，濾去不溶物。減壓下蒸除濾液的溶劑后，在殘渣中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分離水層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物1.26g。
1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.51(2H，m)，7.62-7.75(2H，m)，8.34(1H，dt)，8.67(1H，dd)，9.17(1H，d)步驟21-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯本化合物按照文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157)記載的方法制備。在940mg步驟1獲得的2-溴-6-(3-吡啶基)吡啶、730mg的2-甲基-5-硝基苯胺、37mg的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、75mg的(±)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)二萘[(±)-BINAP]及1.82g碳酸銫中添加甲苯12ml，在氬氣的氣氛中，于110℃加熱攪拌24小時。自然冷卻后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，濾去不溶物。減壓下蒸除濾液的溶劑后，在殘渣中加入乙醚結(jié)晶化并濾取，再用乙酸乙酯-乙醚洗滌，獲得作為黃色結(jié)晶的目的化合物646mg。
熔點148～150℃1H-NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，6.53(1H，br)，6.80(1H，d)，7.35(2H，d)，7.44(1H，dd)，7.69(1H，m)，7.83(1H，dd)，8.44(1H，dt)，8.65(1H，dd)，9.09(1H，d)，9.20(1H，d)步驟34-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯胺將500mg步驟2獲得的1-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯溶于10ml乙醇，添加1.05g的鋅(粉末)、430mg氯化銨及0.46ml乙酸，于80℃加熱攪拌30分鐘。濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑。在殘渣中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離水層，水層用乙酸乙酯再萃取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑，獲得呈微黃色非晶態(tài)的目的化合物114mg。
1H-NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，3.40(2H，br)，6.37(1H，br)，6.45(1H，dd)，6.68(1H，d)，6.91(1H，d)，7.03(1H，d)，7.16(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.56(1H，t)，8.29(1H，dt)，8.62(1H，dt)，9.19(1H，d)參考例154-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯胺步驟13-溴-5-(3-吡啶基)吡啶按照與參考例14(步驟1)同樣的方法，用3，5-二溴吡啶替代2，6-二溴吡啶進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶1H-NMR(CDCl3)δ7.44(1H，m)，7.88(1H，m)，8.04(1H，t)，8.68-8.77(3H，m)，8.84(1H，dd)步驟21-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯本化合物按照文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，1996，61，7240-7241)記載的方法制備。在25mg的(±)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)二萘[(±)-BINAP]中添加甲苯2ml，在氬氣的氣氛中，于80℃加熱攪拌，使(±)-BINAP溶解。溶液自然冷卻至室溫，加入乙酸鈀(II)6mg攪拌1分鐘后，添加620mg步驟1獲得的3-溴-5-(3-吡啶基)吡啶及482mg的2-甲基-5-硝基苯胺、碳酸銫1.20g、甲苯2ml(共計4ml)，在氬氣氣氛中，于80℃加熱攪拌18小時，再在100℃加熱攪拌24小時。自然冷卻后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，濾去不溶物。減壓下蒸除濾液的溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃色結(jié)晶的目的化合物108mg。
熔點195～198℃1H-NMR(CDCl3)δ2.41(3H，s)，5.76(1H，br)，7.39(1H，br)，7.42(1H，ddd)，7.54(1H，dd)，7.83(1H，dd)，7.88(1H，m)，8.09(1H，d)，8.43(1H，d)，8.50(1H，d)，8.67(1H，dd)，8.83(1H，d)步驟34-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯胺按照與參考例12(步驟3)同樣的方法，用步驟2獲得的1-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯替代1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯進(jìn)行制備。但減壓濃縮獲得的殘留物不進(jìn)行以上的精制處理。
微褐色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，3.34(2H，br)，5.78(1H，br)，6.40(1H，dd)，6.61(1H，d)，7.01(1H，d)，7.33-7.40(2H，m)，7.81(1H，dt)，8.28(1H，d)，8.30(1H，d)，8.61(1H，dd)，8.78(1H，d)
參考例164-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯胺步驟12-(3-溴苯基氨基)-1-甲基-4-硝基苯本化合物按照文獻(xiàn)(J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157.)記載的方法制備。在1-溴-3-碘苯1.00g、2-甲基-5-硝基苯胺591mg、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)32mg、(±)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)二萘[(±)-BINAP]66mg及碳酸銫1.61g中添加甲苯14ml，在氬氣的氣氛中，于100℃加熱攪拌36小時。自然冷卻后，濾去不溶物，減壓下蒸除濾液的溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈橙色結(jié)晶的目的化合物256mg。
熔點114～116℃1H-NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，5.52(1H，br)，6.99(1H，m)，7.14-7.21(3H，m)，7.33(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.02(1H，d)步驟21-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯按照與參考例12(步驟2)同樣的方法，用步驟1獲得的2-(3-溴苯基氨基)-1-甲基-4-硝基苯替代2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯進(jìn)行制備。在通過硅膠柱色譜法精制獲得的粗生成物中加入乙酸乙酯結(jié)晶化。
黃色結(jié)晶熔點162～165℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，7.17(1H，d)，7.30(1H，d)，7.40-7.70(5H，m)，7.93-7.95(2H，m)，8.02(1H，d)，8.57(1H，d)，8.85(1H，s)步驟34-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯胺按照與參考例12(步驟3)同樣的方法，用步驟2獲得的1-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯替代1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯進(jìn)行制備。但減壓濃縮獲得的殘留物不進(jìn)行以上的精制處理。
微黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，3.50(2H，br)，5.48(1H，br)，6.33(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.97-7.15(4H，m)，7.31-7.39(2H，m)，7.85(1H，dt)，8.57(1H，dd)，8.82(1H，d)
參考例174-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯胺步驟12-[(2-氯)吡嗪-6-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯按照與參考例12(步驟1)同樣的方法，用2，6-二氯吡嗪替代2，4-二氯吡啶進(jìn)行制備。
黃色結(jié)晶1H-NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，6.44(1H，s)，7.43(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.09(2H，d)，8.58(1H，d)步驟21-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯在經(jīng)過脫氣處理的四氫呋喃-水(1∶1)64ml中依次添加步驟1獲得的2-[(2-氯)吡嗪-6-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯790mg、二羥基(3-吡啶基)硼烷406mg、碳酸鉀1.41g及四(三苯基膦)鈀(0)520mg，在氬氣的氣氛中，于100℃的浴溫下加熱回流3小時。追加四氫呋喃-水(1∶1)32ml后，再加熱回流3小時，室溫下靜置一晚。濾取析出的不溶物后，用甲醇萃取洗滌，減壓下蒸除濾液的溶劑。在殘留物中加入乙醚并攪拌，濾取結(jié)晶后用甲醇洗滌，獲得非晶態(tài)的目的化合物270mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，7.51(1H，d)，7.55(1H，d)，7.85(1H，dd)，8.45(1H，d)，8.50(1H，s)，8.65(1H，d)，8.74(1H，s)，9.04(1H，s)，9.20(1H，d)，9.29(1H，s)步驟34-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯胺將107mg的步驟2獲得的1-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯溶于10ml甲醇(部分未溶解而懸浮)，添加16mg的10％鈀碳。再添加221mg甲酸銨，在50℃的浴溫下加熱攪拌15小時。濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑。在殘渣中加入水和乙酸乙酯，分離水層，水層用乙酸乙酯再次萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑，獲得目的化合物95mg。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，6.39(1H，s)，6.48(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.06(1H，d)，7.43(1H，ddd)，8.10(1H，s)，8.28(1H，ddd)，8.43(1H，s)，8.68(1H，dd)，9.23(1H，dd)
參考例184-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯胺步驟13-甲硫基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪首先，按照文獻(xiàn)(Heterocycles，1990，31(12)，2163-2172.)記載的方法，制備(3-吡啶基)乙二醛溴酸鹽。將5.00g的3-(溴乙?；?吡啶溴酸鹽(J.Heterocyclic.Chem.，1969，6(6)，891-900.)懸浮于30ml甲醇，冰冷攪拌下，添加吡啶N-氧化物(pyridine N-oxide)3.40g，撤去冰浴，室溫下攪拌26小時。不對該化合物進(jìn)行分離而直接用于其后的反應(yīng)。然后，按照文獻(xiàn)(J.Med.Chem.，1979，22(6)，671-677.)記載的方法，制備3-甲硫基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪。冰冷攪拌下，在上述反應(yīng)液中加入S-甲基氨基硫脲碘酸鹽(Heterocycles，1979，12(6)，745-749)4.18g及碳酸氫鈉1.51g，再加入6ml水，使溫度慢慢回復(fù)至室溫，室溫下攪拌57小時。在反應(yīng)液中加入冷的飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性后，用乙酸乙酯萃取2次，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得粗生成物1.37g。用熱二異丙醚進(jìn)行洗滌，獲得呈淡黃綠色結(jié)晶的目的化合物1.13g。
熔點98～102℃1H-NMR(CDCl3)δ2.75(3H，s)，7.52(1H，ddd)，8.48(1H，ddd)，8.84(1H，dd)，9.37(1H，t)，9.43(1H，s)步驟23-甲基亞磺?；?5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪將3.00g步驟1獲得的3-甲硫基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪溶于50ml二氯甲烷，冰冷攪拌下添加5.76g的70％間氯過苯甲酸。冰冷下攪拌20分鐘后，使溫度回復(fù)至室溫，添加硫酸鎂1.5g及NH-硅膠(Chromatorex NH-DM1020，富士Silysia制)10g。室溫下攪拌10分鐘后，濾去不溶物，減壓下蒸除濾液的溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得1.65g的粗生成物。用2-丙醇-乙醚進(jìn)行洗滌，獲得呈淡褐色結(jié)晶的目的化合物1.07g。
熔點150～152℃1H-NMR(CDCl3)δ3.17(3H，s)，7.58(1H，dd)，8.67(1H，dd)，8.97(1H，dd)，9.47(1H，d)，9.85(1H，s)步驟3N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺將3.00g的N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(Can.J.Chem.，1984，62，1292-1296)懸浮于100ml乙醇中，添加600mg的10％鈀碳，室溫及4atm下用3小時加氫。濾去催化劑，減壓下蒸除濾液的溶劑，獲得2.50g的粗生成物。用二異丙醚熱洗滌，獲得呈淡綠色結(jié)晶的目的化合物。
熔點136～139℃1H-NMR(D2O)δ2.00(3H，s)，3.38(3H，s)，4.84(2H，br)，6.29(1H，dd)，6.67(1H，d)，6.80(1H，d)，9.01(1H，br)步驟44-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯胺將671mg的步驟3獲得的N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺溶于40ml四氫呋喃，冰冷攪拌下添加180mg的60％氫化鈉。冰冷下攪拌5分鐘后，使溫度回復(fù)至室溫再攪拌30分鐘，添加900mg步驟2獲得的3-甲基亞磺?；?5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪。室溫下攪拌3.5小時后，在反應(yīng)液中加入冰水，用二氯甲烷萃取2次，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得作為中間體的4-甲基-3-{N-乙?；?N-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基]氨基}苯胺733mg。將上述化合物溶于10ml甲醇中，添加2.0ml的1N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈黃褐色非晶態(tài)的目的化合物478mg。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，3.5-3.9(2H，br)，6.46(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.38(1H，br)，7.44-7.51(2H，m)，8.38(1H，dt)，8.79(1H，dd)，9.19(1H，s)，9.32(1H，d)參考例193-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽步驟11-(4-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-4-甲基哌嗪在3.32g的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸、5.75g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及4.05g的1-羥基苯并三唑中加入10ml的N，N-二甲基甲酰胺。室溫攪拌下，依次滴加2.00g的N-甲基哌嗪的N，N-二甲基甲酰胺溶液10ml及1.52g的三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液10ml，室溫下攪拌15小時。減壓下蒸除溶劑，在殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色油狀物的目的化合物4.25g。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.30(2H，br)，2.31(3H，s)，2.47(2H，br)，3.27(2H，br)，3.80(3H，s)，3.80(2H，br)，6.73(1H，d)，6.75(1H，s)，7.09(1H，dd)步驟21-(4-羥基-2-甲基苯甲?；?-4-甲基哌嗪將4.89g步驟1獲得的1-(4-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-4-甲基哌嗪溶于150ml二氯甲烷中，冰冷攪拌下滴加9.87g的三溴化硼的二氯甲烷溶液100ml。冰冷下攪拌1小時后，使溫度回復(fù)至室溫，再攪拌15小時。用冰冷卻反應(yīng)液，加入50ml水和150ml飽和碳酸氫鈉水溶液，使其呈堿性后，濾去不溶物。用氯仿萃取濾液，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物2.20g。
熔點167～168℃1H-NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.32(3H，s)，2.32(2H，br)，2.50(2H，br)，3.30(2H，br)，3.83(2H，br)，4.17(1H，br)，6.52(1H，s)，6.54(1H，d)，6.94(1H，d)步驟33-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酚將1.96g步驟2獲得的1-(4-羥基-2-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪溶于35ml四氫呋喃中，冰冷攪拌下每次少量添加0.317g的氫化鋁鋰。室溫下攪拌4小時后，再次冰冷，在冰冷攪拌下每次少量添加0.317g的氫化鋁鋰，室溫下攪拌15小時。用冰冷卻反應(yīng)液后加入含水四氫呋喃以分解氫化鋁鋰后，濾去不溶物。蒸除濾液的溶劑，在殘留物中加入丙酮使其結(jié)晶。獲得1.10g呈無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點174～176℃1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，2.51(8H，br)，3.39(2H，s)，6.50(1H，dd)，6.54(1H，d)，7.03(1H，d)步驟4三氟甲磺酸3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酯將660mg步驟3獲得的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酚溶于6.6ml吡啶中，冰冷攪拌下添加1.86g三氟甲磺酸酐，室溫下攪拌12小時。在反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取3次后用水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色油狀物的目的化合物535mg。
1H-NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.38(3H，s)，2.47(8H，br)，3.45(2H，s)，7.04(1H，d)，7.06(1H，s)，7.35(1H，d)步驟53-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯將705mg步驟4獲得的三氟甲磺酸3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酯溶于8.40ml二甲亞砜、4.96ml甲醇、1，2-二氯乙烷2.68ml及0.76ml的三乙胺的混合溶劑中，添加1，3-雙(二苯基膦基)丙烷62.8mg及乙酸鈀(II)34.2mg。室溫攪拌下，用5分鐘向反應(yīng)液中吹入一氧化碳?xì)怏w后，在使一氧化碳冒泡的同時加熱回流1小時。自然冷卻后，在反應(yīng)液中加入水及乙酸乙酯，濾去不溶物后，用乙酸乙酯萃取濾液。用水洗滌后用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得呈淡黃色油狀物的目的化合物392mg。
1H-NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.39(3H，s)，2.46(8H，br)，3.49(2H，s)，3.90(3H，s)，7.36(1H，d)，7.81(1H，d)，7.83(1H，s)步驟63-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟4)同樣的方法，用步驟5獲得的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶步驟73-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟5)同樣的方法，用步驟6的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶參考例204-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酰氯二鹽酸鹽步驟14-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯按照與參考例1(步驟1)同樣的方法，用4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸替代3-溴-4-甲基苯甲酸進(jìn)行制備。
黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t)，4.48(2H，q)，4.85(2H，s)，7.67(1H，d)，8.26(1H，dd)，8.67(1H，d)步驟24-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯按照與參考例1(步驟3)同樣的方法，用步驟1獲得的4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
黃色結(jié)晶熔點92～94℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.28(3H，s)，2.33-2.54(8H，br)，3.83(2H，s)，4.42(2H，q)，7.71(1H，d)，8.19(1H，dd)，8.45(1H，d)步驟34-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟4)同樣的方法，用步驟2獲得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
微褐色結(jié)晶熔點180℃(分解)1H-NMR(D2O)δ2.88(3H，s)，3.30-3.90(8H，br)，4.58(2H，s)，7.72(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.66(1H，d)步驟44-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟5)同樣的方法，用步驟3獲得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸二鹽酸鹽替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽進(jìn)行制備。
微褐色結(jié)晶熔點190℃(分解)1H-NMR(D2O)δ2.99(3H，s)，3.25-4.00(8H，br)，4.66(2H，s)，7.75(1H，d)，8.28(1H，d)，8.72(1H，br)參考例213-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟2～5)同樣的方法，用3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯替代步驟2的3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ2.88(3H，s)，3.54(8H，br)，3.80(3H，s)，4.41(2H，s)，7.39(1H，d)，7.52(2H，m)參考例223，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟2～5)同樣的方法，用3，5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯替代步驟2的3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
淡橙色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ2.89(3H，s)，3.73(8H，br)，4.73(2H，s)，8.19(2H，s)參考例233，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸替代步驟1的3-溴-4-甲基苯甲酸進(jìn)行制備。
淡黃色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ2.92(3H，s)，3.58(8H，br)，3.82(6H，s)，4.44(2H，s)，7.20(2H，s)參考例243-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽步驟13-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-甲基苯甲酸乙酯本化合物按照文獻(xiàn)(Org.Lett.，2002，4，2849-2851.)記載的方法進(jìn)行制備。將1.00g的3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯(參考例2的中間體)溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺，添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)23mg。室溫攪拌下，添加643μl的磷酰氯，在氬氣的氣氛下，于120℃加熱攪拌12小時。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得作為褐色油狀物的目的化合物338mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，2.35(3H，s)，2.84(3H，s)，3.15(3H，s)，4.36(2H，q)，7.29(1H，d)，7.87(1H，d)，7.95(1H，dd)
步驟24-(溴甲基)-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯甲酸乙酯按照與參考例1(步驟2)同樣的方法，用步驟1獲得的3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-甲基苯甲酸乙酯替代3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，2.91(3H，s)，3.18(3H，s)，4.36(2H，q)，4.60(2H，s)，7.51(1H，d)，7.88(1H，d)，7.98(1H，dd)步驟33-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯按照與參考例1(步驟3)同樣的方法，用步驟2獲得的4-(溴甲基)-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
褐色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t)，2.28(3H，s)，2.46(8H，br)，2.86(3H，s)，3.13(3H，s)，3.58(2H，br)，4.37(2H，q)，7.45(1H，d)，7.86(1H，d)，7.97(1H，dd)步驟43-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟4)同樣的方法，用步驟3獲得的3-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
淡黃色非晶態(tài)物質(zhì)1H-NMR(D2O)δ2.83(3H，s)，2.87(3H，s)，3.02(3H，s)，3.44(8H，br)，4.28(2H，s)，7.63(1H，d)，7.97(1H，d)，8.05(1H，dd)步驟53-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟5)同樣的方法，用步驟4獲得的3-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽進(jìn)行制備。
淡橙色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ2.83(3H，s)，2.87(3H，s)，3.03(3H，s)，3.47(8H，br)，4.29(2H，s)7.64(1H，d)，7.99(1H，d)，8.06(1H，dd)
參考例253-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用N-乙基哌嗪替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
微褐色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ1.33(3H，t)，3.34(2H，q)，3.67(8H，br)，4.73(2H，s)，7.73(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.32(1H，d)參考例263-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用N-(正丙基)哌嗪替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ0.95(3H，t)，1.75(2H，m)，3.23(2H，m)，3.79(8H，br)，4.73(2H，s)，7.73(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.35(1H，d)參考例273-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用二甲胺替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ2.80(6H，d)，4.41(2H，s)，7.53(1H，d)，7.88(1H，dd)，8.16(1H，d)參考例283-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用二乙胺替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ1.34(6H，t)，3.29(4H，q)，4.52(2H，s)，7.65(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.26(1H，d)參考例293-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用吡咯烷替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
淡褐色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ1.95(4H，m)，3.16(2H，m)，3.46(2H，m)，4.47(2H，s)，7.54(1H，d)，7.88(1H，d)，8.17(1H，s)參考例303-溴-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用哌啶替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ1.69(6H，m)，3.14(2H，t)，3.53(2H，d)，4.50(2H，s)，7.66(1H，d)，8.00(1H，d)，8.29(1H，s)參考例313-溴-4-(4-嗎啉基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽按照與參考例1同樣的方法，用嗎啉替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
粉紅色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ3.39(4H，m)，3.69(2H，m)，3.99(2H，m)，4.51(2H，s)，7.60(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.22(1H，s)參考例323-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟1～4)同樣的方法，用順-2，6-二甲基哌嗪替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ1.25(6H，d)，3.11(2H，t)，3.62(4H，m)，4.53(2H，s)，4.73(2H，s)，7.59(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.20(1H，d)參考例333-溴-4-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽按照與參考例1(步驟1～4)同樣的方法，用4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜替代步驟3的N-甲基哌嗪進(jìn)行制備。
黃色結(jié)晶1H-NMR(D2O)δ2.23(2H，br)，2.88(3H，s)，3.57(4H，br)，3.74(4H，s)，4.58(2H，s)，7.61(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.17(1H，d)參考例343-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸步驟13-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸乙酯將1.00g的3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(參考例1的中間體)溶于10ml無水四氫呋喃中，添加碳酸鉀473mg后，在氬氣的氣氛中，于室溫邊攪拌邊滴加467mg的N-(叔丁氧基羰基)哌嗪。室溫下攪拌20小時后濾去不溶物，減壓下蒸除濾液的溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得作為淡黃色油狀物的目的化合物918mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t)，1.46(9H，s)，2.47(4H，t)，3.45(4H，m)，3.63(2H，s)，4.38(2H，q)，7.58(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.21(1H，d)步驟23-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸將步驟1獲得的898mg的3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸乙酯溶于5ml甲醇中，添加3.2ml的1N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌3小時后，慢慢滴加3.2ml的1N鹽酸進(jìn)行中和。濾取析出的結(jié)晶，水洗后減壓干燥，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物796mg。
熔點204～205℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.40(4H，t)，3.36(4H，m)，3.61(2H，s)，7.63(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.07(1H，d)參考例354-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸按照與參考例34同樣的方法，用4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(參考例5的中間體)替代步驟1的3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。
無色結(jié)晶熔點126～134℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.55(4H，br)，3.54(4H，br)，3.84(2H，s)，8.05(1H，d)，8.25(1H，d)，8.37(1H，s)實施例13-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺將0.74g的4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號公報)溶于27ml無水吡啶，添加920mg的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例1)，室溫下攪拌14小時。在反應(yīng)液中加入冰水和飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得粗生成物1.48g。加入氯仿-乙醚(1∶1)結(jié)晶化，濾取，獲得作為無色結(jié)晶的目的化合物1.05g。
熔點202～203℃(分解)元素分析值(C29H30BrN7O·0.9H2O)計算值(％)C59.17 H5.44 N16.65實測值(％)C59.16 H5.21 N16.64實施例23-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例1同樣的方法，用3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例2)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，反應(yīng)時間為24小時，用甲醇對所得結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶。
無色結(jié)晶熔點199～200℃(分解)元素分析值(C29H30IN7O)計算值(％)C56.23 H4.88 N15.83實測值(％)C56.13 H4.94 N15.80實施例33-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例1同樣的方法，用3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例3)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24小時。
無色結(jié)晶熔點193～194℃(分解)元素分析值(C29H30ClN7O·0.6H2O)計算值(％)C64.64 H5.84 N18.20實測值(％)C64.62 H5.60 N18.23實施例43-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例1同樣的方法，用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例4)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行22小時，用氯仿-乙醚(1∶1)洗滌通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶。
無色結(jié)晶熔點197～199℃(分解)元素分析值(C29H30FN7O·0.3H2O)計算值(％)C67.37 H5.97 N18.96實測值(％)C67.36 H5.96 N18.93實施例54-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例1同樣的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例5)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行22小時，所得結(jié)晶用乙醚洗滌。
無色結(jié)晶熔點182～183℃(分解)元素分析值(C30H30F3N7O·0.3H2O)計算值(％)C63.55 H5.44 N17.29實測值(％)C63.43 H5.37 N17.29實施例6
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例1同樣的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例5)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例6)替代4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺進(jìn)行制備。但是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行20小時，用乙醚洗滌通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶。
淡黃色結(jié)晶熔點231～233℃(分解)元素分析值(C29H29F3N8O·0.2H2O)計算值(％)C61.52 H5.23 N19.79實測值(％)C61.37 H5.24 N19.81實施例73-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例1同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例7)替代4-甲基-3-[4-(3-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺進(jìn)行制備。但是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18小時。
微黃色結(jié)晶熔點213～214℃(分解)元素分析值(C28H29BrN8O)計算值(％)C58.64 H5.10 N19.54實測值(％)C58.41 H5.11 N19.24實施例83-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺將629mg的3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(參考例8)懸浮于7ml乙腈，依次添加24mg的4-二甲基氨基吡啶及1.15ml的N，N-二異丙基-N-乙胺。冰冷攪拌下，分5次添加979mg的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例1)，撤去冰浴，室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取，再用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制。所得粗結(jié)晶依次用乙酸乙酯及乙醚洗滌后濾取，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物939mg。
熔點219～222℃(分解)元素分析值(C29H29BrClN7O)計算值(％)C57.39 H4.82 N16.15實測值(％)C57.07 H4.75 N16.09實施例93-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(參考例9)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，用乙酸乙酯-乙醚對通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶。
微黃色結(jié)晶熔點194～195℃(分解)元素分析值(C29H29Br2N7O·0.3H2O)計算值(％)C53.03 H4.54 N14.93實測值(％)C53.07 H4.53 N14.70實施例104-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(參考例9)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例5)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，添加二異丙醚-乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
微黃色結(jié)晶熔點171～173℃(分解)元素分析值(C30H29BrF3N7O·0.7H2O)計算值(％)C55.17 H4.69 N15.01實測值(％)C55.16 H4.57 N14.94
實施例113-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(1，2-二氫噠嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用3-[4-(1，2-二氫噠嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(參考例10)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，萃取采用乙酸乙酯進(jìn)行，用二異丙醚對通過硅膠柱色譜法精制而獲得的殘留物進(jìn)行洗滌。
淡黃色非晶態(tài)物質(zhì)元素分析值(C28H31BrN8O·0.8{(CH3)2CH}2O)計算值(％)C59.94 H6.47 N17.05實測值(％)C59.51 H6.30 N16.80實施例123-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例11)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，用乙酸乙酯-氯仿對通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶進(jìn)行洗滌。
淡黃色結(jié)晶熔點185～187℃(分解)元素分析值(C28H29BrN8O·0.1H2O)計算值(％)C58.28 H5.13 N19.42實測值(％)C58.24 H5.00 N19.48實施例133-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺將150mg的4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例6)溶于4ml的N，N-二甲基甲酰胺，依次加入255mg的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(參考例1)及109mg的三乙胺。室溫下對懸浮液進(jìn)行攪拌的同時，依次添加106mg的氰基膦酸二乙酯及55mg的三乙胺，室溫下攪拌3小時。減壓蒸除溶劑后，在殘渣中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。對萃取液水洗后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，獲得240mg的粗生成物。將該粗生成物溶于氯仿-甲醇，加入2-丙醇減壓濃縮。濾取析出的結(jié)晶，用2-丙醇和乙醚依次洗滌后，獲得呈微黃色結(jié)晶的目的化合物147mg。
熔點238～240℃(分解)元素分析值(C28H29BrN8O·0.1H2O)計算值(％)C58.46 H5.12 N19.48實測值(％)C58.21 H5.02 N19.30實施例143-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(參考例12)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，用乙酸乙酯-氯仿-甲醇對通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶進(jìn)行洗滌。
微黃色結(jié)晶熔點244～245℃(分解)元素分析值(C30H31BrN6O·0.6H2O)計算值(％)C61.88 H5.57 N14.43實測值(％)C61.71 H5.49 N14.13實施例153-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(參考例13)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，用乙酸乙酯-乙醚對通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶進(jìn)行洗滌。
微黃色結(jié)晶熔點244～246℃(分解)
元素分析值(C29H30BrN7O·0.2H2O·0.2CH3COOC2H5)計算值(％)C60.28 H5.43 N16.51實測值(％)C60.12 H5.40 N16.28實施例163-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯胺(參考例14)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，不對通過硅膠柱色譜法精制而獲得的粗結(jié)晶進(jìn)行上述的洗滌處理。
微黃色非晶態(tài)物質(zhì)元素分析值(C30H31BrN6O·1.5H2O)計算值(％)C60.20 H5.73 N14.04實測值(％)C60.39 H5.55 N13.00FAB-MS(Pos.)m/z 571、(Neg.)m/z 569實施例173-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯胺(參考例15)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，萃取采用乙酸乙酯進(jìn)行，加入乙酸乙酯-乙醚使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
微黃色結(jié)晶熔點139～141℃元素分析值(C30H31BrN6O·1.2H2O)計算值(％)C60.75 H5.68 N14.17實測值(％)C60.96 H5.62 N13.98實施例183-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯胺(參考例16)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，萃取采用乙酸乙酯進(jìn)行，加入乙酸乙酯-己烷使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
微褐色結(jié)晶熔點174～175℃元素分析值(C31H32BrN5O)計算值(％)C65.26 H5.65 N12.28實測值(％)C65.12 H5.73 N12.19實施例193-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯胺(參考例17)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，萃取采用乙酸乙酯進(jìn)行，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的非晶態(tài)物質(zhì)結(jié)晶化。
黃色結(jié)晶熔點192～193℃元素分析值(C29H30BrN7O·0.25H2O)計算值(％)C60.37 H5.33 N16.99實測值(％)C60.58 H5.35 N16.76實施例203-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯胺(參考例18)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺進(jìn)行制備。但是，加入2-丙醇使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的非晶態(tài)物質(zhì)結(jié)晶化。
黃色結(jié)晶熔點219～221℃元素分析值(C28H29BrN8O·1.2H2O·0.1CH3CH(OH)CH3)計算值(％)C56.55 H5.40 N18.64
實測值(％)C56.58 H5.00 N18.27實施例213-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例19)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點192～193℃元素分析值(C30H33N7O)計算值(％)C70.98 H6.55 N19.31實測值(％)C70.79 H6.67 N19.39實施例224-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例20)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，萃取用乙酸乙酯進(jìn)行，加入乙酸乙酯-乙醚使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點184～186℃元素分析值(C29H30N8O3·0.7H2O)計算值(％)C63.19 H5.74 N20.33實測值(％)C63.38 H5.57 N20.00實施例233-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例21)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化，用乙醚進(jìn)行洗滌。
淡黃色結(jié)晶熔點171～172℃(分解)元素分析值(C30H33N7O2·0.6H2O)計算值(％)C67.42 H6.45 N18.35實測值(％)C67.23 H6.36 N18.19實施例243，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例22)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化，用乙醚進(jìn)行洗滌。
淡黃色結(jié)晶熔點227～229℃元素分析值(C29H29Br2N7O·0.1H2O·0.35CH3CO2C2H5)計算值(％)C53.38 H4.72 N14.33實測值(％)C53.02 H4.74 N14.09實施例253，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例23)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
黃色結(jié)晶熔點201～214℃(分解)元素分析值(C31H35N7O3·0.5H2O)計算值(％)C66.17 H6.45 N17.43實測值(％)C65.91 H6.42 N17.42實施例263-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例1同樣的方法，用3-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例24)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
橙色結(jié)晶熔點210～214℃(分解)元素分析值(C32H36N8O2·0.6H2O)計算值(％)C66.79 H6.52 N19.47實測值(％)C66.41 H6.17 N19.36實施例273-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例25)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點202～203℃元素分析值(C30H32BrN70·0.25H2O)計算值(％)C60.97 H5.54 N16.59
實測值(％)C60.96 H5.54 N16.32實施例283-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例26)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點204～205℃元素分析值(C31H34BrN7O·0.4H2O)計算值(％)C61.26 H5.77 N16.13實測值(％)C61.48 H5.66 N15.79實施例293-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例27)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
無色結(jié)晶熔點154～155℃元素分析值(C26H25BrN6O)計算值(％)C60.35 H4.87 N16.24實測值(％)C60.20 H4.97 N16.13實施例303-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例28)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點172～173℃元素分析值(C28H29BrN6O)計算值(％)C61.65 H5.36 N15.41實測值(％)C61.35 H5.36 N15.35實施例313-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例29)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點195～196℃元素分析值(C28H29BrN6O)計算值(％)C61.88 H5.01 N15.46實測值(％)C61.68 H5.12 N15.11實施例323-溴-4-(1-哌啶基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例30)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點158～159℃元素分析值(C29H29BrN6O)計算值(％)C62.48 H5.24 N15.07實測值(％)C62.23 H5.25 N14.83實施例333-溴-4-(4-嗎啉基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例8同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(4-嗎啉基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽(參考例31)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，加入乙酸乙酯使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化。
淡黃色結(jié)晶熔點179～180℃元素分析值(C28H29BrN6O2)計算值(％)C60.11 H4.86 N15.02實測值(％)C59.94 H4.93 N14.96實施例343-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照文獻(xiàn)(Sythesis，1982，288-291.)記載的方法制備。在356mg的4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本專利特開平6-87834號)及770mg的3-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(參考例32)中依次添加7ml二氯甲烷和715μl三乙胺。室溫攪拌下，添加446mg的N-苯基磷酰胺酰氯苯酯(phenyl N-phenylphosphoramidochloridate，Sythesis，1982，288-291.)，室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取2次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物依次用硅膠柱色譜法及NH-硅膠柱色譜法精制，用乙酸乙酯使所得油狀物結(jié)晶化。用乙醚洗滌，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物259mg。
熔點204～205℃
元素分析值(C30H32BrN7O)計算值(％)C61.43 H5.50 N16.72實測值(％)C61.19 H5.48 N16.49實施例353-溴-4-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例34同樣的方法，用3-溴-4-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(參考例33)替代3-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽進(jìn)行制備。
淡黃色結(jié)晶熔點156～157℃元素分析值(C30H32BrN7O)計算值(％)C61.43 H5.50 N16.72實測值(％)C61.13 H5.43 N16.39實施例363-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺首先，按照文獻(xiàn)(Synthesis，1982，288-291.)記載的方法，制備3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。按照與實施例34同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例6)替代4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺，用3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸(參考例34)替代3-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，萃取采用乙酸乙酯進(jìn)行，精制僅實施硅膠柱色譜法的精制，不進(jìn)行更多的精制處理而用于反應(yīng)。然后，制備3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。在上述反應(yīng)粗生成物187mg中添加1.5ml的三氟乙酸，室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)液中添加10％氫氧化鈉水溶液使其呈堿性，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用NH-硅膠柱色譜法精制，加入乙酸乙酯使其結(jié)晶化。用熱乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物49mg。
淡黃色結(jié)晶熔點225～228℃(分解)
元素分析值(C27H27BrN8O·0.3H2O)計算值(％)C57.41 H4.92 N19.84實測值(％)C57.53 H5.11 N18.92FAB-MS(Pos.)m/z 559實施例374-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺本化合物按照與實施例34同樣的方法，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(參考例6)替代4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺，用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(參考例35)替代3-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽進(jìn)行制備。但是，萃取采用乙酸乙酯進(jìn)行，加入乙醇使通過硅膠柱色譜法精制而獲得的油狀物結(jié)晶化，依次用乙醇和乙醚洗滌。
淡黃色結(jié)晶熔點188～191℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.36(3H，s)，2.43(4H，t)，3.45(4H，t)，3.71(2H，s)，7.09(1H，br)，7.18(1H，d)，7.23(2H，s)，7.95(1H，d)，8.05(2H，d)，8.14(1H，s)，8.56(1H，d)，8.65(1H，br)，9.30(1H，s)，9.42(2H，s)實施例384-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺在1.00g的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實施例37)中加入8ml的三氟乙酸，室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)液中加入10％氫氧化鈉水溶液使其呈堿性，加入二氯甲烷。濾取析出的結(jié)晶，獲得530mg的粗結(jié)晶。另一方面，用二氯甲烷對濾液進(jìn)行2次萃取，用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑，獲得370mg的粗結(jié)晶。合并兩次的粗結(jié)晶900mg，用NH-硅膠柱色譜法精制，加入異丙醇使其結(jié)晶化。依次用乙酸乙酯和乙醚洗滌，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物258mg。
淡黃色結(jié)晶熔點208～211℃元素分析值(C28H27F3N8O)
計算值(％)C61.31 H4.96 N20.43實測值(％)C61.03 H5.01 N20.33實施例393-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺將100mg的3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實施例2)、1mg的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)及20mg碳酸氫鈉懸浮于5ml無水甲醇中，在反應(yīng)液中吹入一氧化碳?xì)怏w的同時，在80℃的浴溫下加熱回流2小時。自然冷卻后，在反應(yīng)液中加水及乙酸乙酯，濾去不溶物后，用乙酸乙酯萃取濾液。用水洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，再加入乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶化，獲得呈無色結(jié)晶的目的化合物64mg。
熔點159～161℃(分解)元素分析值(C31H33N7O3·0.2H2O)計算值(％)C67.06 H6.06 N17.66實測值(％)C66.77 H6.03 N17.68實施例403-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺將200mg的3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實施例2)、35mg的四(三苯基膦)鈀(0)及45mg的60％氰化鋅懸浮于2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，于80℃加熱攪拌24小時。自然冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取2次。用硫酸鎂干燥后，減壓下蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法精制，再加入乙醇結(jié)晶化，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物34mg。
熔點191～193℃(分解)元素分析值(C30H30N8O·0.5H2O)計算值(％)C68.29 H5.92 N21.24實測值(％)C68.05 H5.99 N21.12
實施例413-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽將5.00g的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實施例13)懸浮于250ml的50％乙醇水溶液中，添加9.24ml的1N鹽酸后，在80℃的溫浴中加熱攪拌，形成均一的溶液。趁熱過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液的溶劑。將殘留物溶于30ml乙醇中，加熱溶解，室溫下靜置1天。濾出析出的結(jié)晶，用乙醇洗滌，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物5.13g。
熔點184～186℃(分解)元素分析值(C28H29BrN8O·1.0HCl·2.0H2O)計算值(％)C52.06 H5.31 N17.35實測值(％)C51.72 H5.17 N17.21實施例424-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽本化合物按照與實施例41同樣的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實施例6)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺進(jìn)行制備。
微黃色結(jié)晶熔點244～246℃(分解)元素分析值(C29H29F3N8O·1.0HCl·0.8H2O)計算值(％)C56.78 H5.19 N18.27實測值(％)C56.80 H4.96 N18.49實施例434-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽本化合物按照與實施例41同樣的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺(實施例10)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺進(jìn)行制備。
微黃色結(jié)晶熔點184～187℃元素分析值(C30H29BrF3N7O·1.0HCl·1.0H2O)計算值(％)C51.85 H4.64 N14.11實測值(％)C51.78 H4.74 N13.92實施例444-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺甲磺酸鹽將7.00g的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(實施例6)懸浮于70ml甲醇，滴加1.20g甲磺酸的甲醇溶液3ml后，于50℃的油浴中加熱攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中添加700mg活性碳(強(qiáng)力白鷺MOIWY433)，再加熱回流30分鐘。趁熱過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液的溶劑。將殘留物加熱溶于10ml甲醇，室溫下靜置10分鐘后，使所有反應(yīng)液固化。加入異丙醇結(jié)晶化，獲得呈淡黃色結(jié)晶的目的化合物7.20g。
熔點171～173℃元素分析值(C29H29F3N8O·1.0CH3SO3H·1.0H2O)計算值(％)C53.25 H5.21 N16.56實測值(％)C53.04 H5.39 N16.74試驗例1細(xì)胞增殖抑制作用將在含10％(v/v)胎牛血清(FCS)(Sigma公司制)的RPMI-1640培養(yǎng)基(Sigma公司制)(RPMI-1640/FCS)中進(jìn)行繼代培養(yǎng)的對數(shù)增殖期的K562細(xì)胞(AmericanType Culture Collection公司制)和U937細(xì)胞(American Type Culture Collection公司制)用RPMI-1640/FCS培養(yǎng)基各接種100μl于96孔板(costar公司制)中，使細(xì)胞分別達(dá)到5000個/孔和4000個/孔，將該板在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)一晚。在二甲亞砜(DMSO)(nacalai tesque公司制)中將被驗藥物調(diào)制為試驗濃度(0，0.00001～1μM)的1000倍濃度，用RPMI-1640/FCS培養(yǎng)基稀釋500倍后，各添加100μl，在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。72小時后，各添加20μl作為存活細(xì)胞數(shù)的測定試劑的細(xì)胞計數(shù)盒-8(Cell counting Kit-8)(5mmol/l WST-8，0.2mmol/l1-甲氧基PMS，150mmol/l NaCl)(Dojindo公司制)。在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行3小時的顯色反應(yīng)后，用多水平計數(shù)器ARVO sx(Wallac公司制)對WST-8經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脫氫酶還原而生成的甲(formazan)的450nm吸光度進(jìn)行測定。
將在含0.1％的DMSO的RPMI-1640/FCS培養(yǎng)基中、在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)72小時后的細(xì)胞的接種部位的吸光度作為細(xì)胞增殖抑制作用0％，將未接種細(xì)胞的部位的吸光度作為100％，換算成log(抑制率/(100-抑制率))，對log conc值畫出曲線，算出IC50值(μM)。其結(jié)果示于表1。
作為對照藥物，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(參考專利文獻(xiàn)1)。
表1 細(xì)胞增殖抑制作用


如上述表1所示，明確本發(fā)明化合物對BCR-ABL酪氨酸激酶具有良好的抑制活性。此外，用于試驗例1的K562細(xì)胞是從發(fā)生急性變的末期慢性骨髓性白血病患者的胸水采集的BCR-ABL陽性細(xì)胞，U937細(xì)胞是從網(wǎng)狀肉瘤患者的胸水采集的惡性BCR-ABL陰性細(xì)胞。從對這兩種細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制率的比值(U937細(xì)胞/K562細(xì)胞)看，與對照藥物相比，也可明確本發(fā)明化合物是安全性很高的藥物。
此外，本發(fā)明化合物與對照藥物相比，由于顯示出強(qiáng)數(shù)倍～數(shù)百倍的細(xì)胞增殖抑制作用，因此不僅對目前已知的變異型激酶，即使對于今后出現(xiàn)的變異型激酶，也能夠期待其顯示足夠的細(xì)胞增殖抑制作用，作為慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治療劑非常有用。
試驗例2對于變異型(E255K)BCR-ABL自身磷酸化的抑制作用將在含10％的FCS的Dulbecco’s Modified Eagle Medium培養(yǎng)基(Sigma公司制)(DMEM/FCS)中進(jìn)行繼代培養(yǎng)的293T細(xì)胞(用SV40 Large T抗原對HEK293細(xì)胞(ATCC公司制)進(jìn)行轉(zhuǎn)化而獲得的細(xì)胞)每穴5m1接種于覆蓋了聚-L-賴氨酸的6cm的平皿中，使?jié)舛葹?.2×106細(xì)胞/穴，將其在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)一晚。然后，用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染胺試劑(Invitrogen公司制)，將2μg的變異型bcr-abl基因表達(dá)載體導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)。在基因?qū)?6小時后，每穴添加5μ1用DMSO(nacalaitesque公司制)將濃度調(diào)整為1000倍的被驗藥物，再在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2小時。用胰蛋白酶處理后，將細(xì)胞回收入15ml的離心管中，室溫下以1000rpm進(jìn)行1分鐘的離心。吸去培養(yǎng)基后，加入50μl的細(xì)胞溶解液，用混合器攪拌使細(xì)胞溶解。于4℃靜置15分鐘后，將反應(yīng)液移入1.5ml的試管中，于4℃以12000rpm進(jìn)行15分鐘的離心。將上清液回收入另一1.5ml的試管中，用BCA法測定蛋白濃度。在2-15％梯度凝膠上加樣使每一泳道達(dá)到5μg后，進(jìn)行SDS-PAGE聚丙烯酰胺電泳。電泳后，用濕法于4℃經(jīng)過一晚使蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至尼龍濾膜(Hybond-P)上。使尼龍濾膜在含0.2μg/ml的抗磷酸化酪氨酸抗體(PY99)(東洋紡制)、0.1％吐溫-20的10ml的PBS中于室溫進(jìn)行1小時的反應(yīng)。用PBS對尼龍濾膜洗滌3次后，室溫下在含0.4μg/ml的Anti-mouse IgGAP-linked(Cell Signaling公司制)、0.1％吐溫-20的10ml的PBS中反應(yīng)1小時。用PBS對尼龍濾膜洗滌4次后，用堿性磷酸酯酶顯色試劑檢測p210 BCR-ABL的自身磷酸化。
幾乎完全抑制磷酸化的狀態(tài)以(+++)、抑制一半程度的狀態(tài)以(++)、抑制程度較弱的狀態(tài)以(+)、未顯現(xiàn)抑制作用的狀態(tài)以(-)示于表2。
作為對照藥物，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(參考專利文獻(xiàn)1)。
表2 對于變異型BCR-ABL自身磷酸化的抑制作用

如上述表2所示，確認(rèn)本發(fā)明化合物對于E255K變異型BCR-ABL酪氨酸激酶具有自身磷酸化抑制作用。因此，能夠抑制由該變異型激酶引發(fā)的細(xì)胞增殖。特別是由于對照藥物完全未顯現(xiàn)抑制作用，因此目前該作用對于本發(fā)明化合物來講具有特征性。
此外，由于本發(fā)明化合物對于采用對照藥物未顯現(xiàn)自身磷酸化抑制作用的E255K變異型BCR-ABL酪氨酸激酶具有很強(qiáng)的自身磷酸化抑制作用，因此，對于今后出現(xiàn)的變異型激酶，也可期待對其具有足夠的自身磷酸化抑制作用，作為慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治療劑非常有用。
制劑例1
片劑(內(nèi)服片劑)處方1片80mg中實施例1的化合物5.0mg玉米淀粉 46.6mg結(jié)晶纖維素 24.0mg甲基纖維素 4.0mg硬脂酸鎂 0.4mg按照常規(guī)方法對上述比例的混合粉末壓片成形，獲得內(nèi)服片劑。
制劑例2片劑(內(nèi)服片劑)處方1片80mg中實施例2的化合物5.0mg玉米淀粉 46.6mg結(jié)晶纖維素 24.0mg甲基纖維素 4.0mg硬脂酸鎂 0.4mg按照常規(guī)方法對上述比例的混合粉末壓片成形，獲得內(nèi)服片劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明化合物是對BCR-ABL酪氨酸激酶具有良好的抑制活性的化合物，所以以本發(fā)明化合物為有效成分的醫(yī)藥組合物作為對包括人在內(nèi)的哺乳動物的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑、慢性骨髓性白血病治療劑、急性骨髓性白血病治療劑、急性淋巴性白血病治療劑有用。
權(quán)利要求
1.酰胺衍生物或其鹽，其特征在于，為以下的通式[1]表示的化合物，為以下的(A)或(B)中的任一項所述的酰胺衍生物或其鹽， (A)R1表示飽和環(huán)狀胺基(該飽和環(huán)狀胺基可被1～3個相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵原子、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈?、一烷基氨基或二烷基氨基，R2表示烷基、鹵原子、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、?；?、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；⒍榛被柞；蚯杌?，R3表示氫、鹵原子或烷氧基，Het1表示以下的式[2]～[8]的任一基團(tuán)， Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基(該Het2可被1～3個相同或不同的烷基、鹵原子或氨基取代)，但R1為(i)可被1～3個相同或不同的烷基、烷氧基羰基、鹵原子、鹵代烷基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈倪量┩榛?、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，(ii)一烷基氨基或(iii)二烷基氨基，Het1為式[6]的基團(tuán)，Het2為吡嗪基或可被烷基取代的吡啶基的化合物除外；(B)R1表示4-甲基哌嗪-1-基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-乙基哌嗪-1-基、4-正丙基哌嗪-1-基、順-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-嗎啉基、二甲基氨基或二乙基氨基，R2表示甲基、鹵原子、三氟甲基、甲氧基、甲氧基羰基、硝基、二甲基氨基甲?；蚯杌?，R3表示氫、溴或甲氧基，Het1表示式[6]的基團(tuán)，Het2表示3-吡啶基。
2.如權(quán)利要求1所述的酰胺衍生物或其鹽，其特征還在于，通式[1]中，R1表示飽和環(huán)狀胺基(該飽和環(huán)狀胺基可被1～3個相同或不同的烷基或烷氧基羰基取代)、一烷基氨基或二烷基氨基，R2表示烷基、鹵原子、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、硝基、二烷基氨基甲?；蚯杌琑3表示氫、鹵原子或烷氧基，Het1表示式[2]～[8]的任一基團(tuán)，Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或1，2-二氫噠嗪基(該Het2可被1～3個相同或不同的鹵原子取代)。
3.如權(quán)利要求1所述的酰胺衍生物或其鹽，其特征還在于，酰胺衍生物為選自以下的(1)～(40)的化合物的化合物，(1)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(2)3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(3)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(4)3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(5)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(6)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(7)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(8)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(9)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(11)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(1，2-二氫噠嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，(12)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-噠嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(13)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(14)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(15)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(16)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(17)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(18)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯基}苯甲酰胺，(19)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(20)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(21)3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(22)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(23)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(24)3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(25)3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(26)3-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(27)3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(28)3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(29)3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(30)3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(31)3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(32)3-溴-4-(1-哌啶基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(33)3-溴-4-(4-嗎啉基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(34)3-溴-4-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(35)3-溴-4-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(36)3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(37)4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(38)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(39)3-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，(40)3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
4.醫(yī)藥組合物，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中的任一項所述的酰胺衍生物或其鹽為有效成分。
5.BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中的任一項所述的酰胺衍生物或其鹽為有效成分。
6.慢性骨髓性白血病治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中的任一項所述的酰胺衍生物或其鹽為有效成分。
7.急性淋巴性白血病治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中的任一項所述的酰胺衍生物或其鹽為有效成分。
8.急性骨髓性白血病治療劑，其特征在于，以權(quán)利要求1～3中的任一項所述的酰胺衍生物或其鹽為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下的通式[1]表示的酰胺衍生物或其鹽，以及以它們?yōu)橛行С煞值尼t(yī)藥組合物，通式[1]中，R
文檔編號A61K31/505GK1678590SQ0382014
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者淺木哲夫, 浜本泰介, 杉山幸輝 申請人:日本新藥株式會社