專利名稱：喹唑啉衍生物及醫(yī)藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥品，特別涉及作為止癢劑有用的喹唑啉衍生物及其鹽，以及以其中的任一種為有效成分的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
癢是在皮膚表層和粘膜引起的感覺(癢覺)。癢覺是感知皮膚表層的寄生蟲和刺激物、通過瘙癢動作等除去侵入物·刺激物的感覺，雖然它是作為引起想瘙癢的沖動的感覺而容易理解的感覺，但對其機理卻不十分了解。
伴隨癢覺的疾病大致可分為伴隨皮膚病變的瘙癢性皮膚病(例如，特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、牛皮癬、皮膚皮脂缺乏癥、白癬)，以及不伴隨皮膚病變的因腎透析和內(nèi)臟疾病[例如，糖尿病、血液疾病、膽汁郁積性肝障礙(原發(fā)性膽汁性肝硬變)及腎疾病]、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性硬化癥等原因引起瘙癢的皮膚瘙癢癥。另外，作為伴有強癢覺的疾病，可例舉過敏性結(jié)膜炎等角膜和結(jié)膜疾病。這些疾病近年都在急增，從QOL(生活品質(zhì))的觀點考慮已成為大問題。大多數(shù)瘙癢疾病都具有因搔破而引發(fā)惡性循環(huán)的共同點。引起瘙癢的代表性物質(zhì)公知的有組胺，在從外界加入的情況下，或者從內(nèi)部的肥大細(xì)胞被游離的情況下都會誘發(fā)瘙癢。
對于瘙癢性皮膚病的治療可使用抗組胺藥物、抗過敏藥物和類固醇外用劑等。但是，沒有可滿足因瘙癢性皮膚病而引起的癢覺的治療的醫(yī)藥品。此外，最近有報道認(rèn)為特應(yīng)性皮炎引起的瘙癢與組胺以外的因素有關(guān)，實際上臨床上用抗組胺藥物和抗過敏藥物能夠有效治療特應(yīng)敏性皮炎的癢覺的例子也不多。對于皮膚瘙癢癥的治療，有時也采用抗組胺藥物和類固醇外用劑的處方，但幾乎無效，目前還沒有有效的治療方法。如上所述，沒有可滿足伴有癢覺的疾病的醫(yī)藥品，臨床上希望出現(xiàn)與起因疾病無關(guān)但可有效抑制瘙癢的藥物。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)喹唑啉衍生物具有nociceptin(痛敏肽，傷害感受素)拮抗作用，作為鎮(zhèn)痛藥物有用(參考專利文獻(xiàn)1)。
此外，作為喹唑啉骨架的2位具有羰基氨基的化合物，專利文獻(xiàn)2中記載了具有神經(jīng)肽Y(NPY)的受體亞型Y5抑制作用、對鎮(zhèn)痛和記憶障礙有用的喹唑啉衍生物。專利文獻(xiàn)3中記載了對骨疾病有用的喹唑啉衍生物。專利文獻(xiàn)4記載了具有LTB4(白三烯B4)拮抗作用、作為抗炎癥藥物有用的喹唑啉衍生物。但是，這些化合物在喹唑啉骨架的4位的側(cè)鏈都不具有胍基。
專利文獻(xiàn)1國際公開公報WO 01/72710號公報專利文獻(xiàn)2國際公開公報WO 97/20821號公報專利文獻(xiàn)3國際公開公報WO 98/17267號公報專利文獻(xiàn)4國際公開公報WO 98/38984號公報發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供具有新的作用原理的良好的止癢劑。
本發(fā)明者對具有抑制癢覺的傳遞途徑這樣的作用原理的藥物制劑進(jìn)行了認(rèn)真研究。其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)以下通式(1)記載的化合物(以下稱為“本發(fā)明化合物”)具有良好的nociceptin拮抗作用，且具有止癢作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明如下所述。
(A)以下通式(1)表示的喹唑啉衍生物或其鹽， 式中，R1表示氫原子或烷基；環(huán)Q表示亞環(huán)己基或亞苯基；A1及A2相同或不同，表示單鍵或亞烷基；E表示(1)-NHCO-或(2)-CON(R2)-(式中，R2表示氫原子或烷基)；A3表示A31-A32-A33；A31及A33相同或不同，表示單鍵或在可取代的位置可具有相同或不同的1～2個取代基的碳原子數(shù)1～6的二價飽和或不飽和脂肪族烴基，1個碳原子具有2個支鏈時，可與該碳原子一起形成二價的環(huán)烷基；A32表示單鍵、氧原子、硫原子或-N(R32)-(式中，R32表示氫原子或烷基)；R3表示可被取代的碳原子數(shù)1～8的非環(huán)式脂肪族烴基，1～3環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)3～10的環(huán)式脂肪族烴基，1～2環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)6～12的芳香族烴基，或1～3環(huán)的可被取代的雜環(huán)基；E為-CON(R2)-時，該-N(R2)-可與-A3-R3形成環(huán)狀胺基；R4及R5相同或不同，表示氫原子、烷基、烷氧基或鹵原子；但N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲酰胺及N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲酰胺及它們的鹽除外。
(B)止癢劑，以上述喹唑啉衍生物(1)或其鹽為有效成分。
上述式(1)表示的喹唑啉衍生物因喹唑啉骨架的2位取代基的不同可由以下通式(1a)及通式(1b)表示， 式中，R1、環(huán)Q、A1、A2、A3、R3、R4、R5如前所述。
式中，R1、環(huán)Q、A1、A2、A3、R2、R3、R4、R5如前所述。
本發(fā)明化合物為文獻(xiàn)未記載的新穎化合物，具有很好的止癢作用。
以下對本發(fā)明進(jìn)行詳述。
本申請中使用的用語及取代基的定義如下所述。
“烷基”例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～8的烷基，具體可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～6的烷基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4的烷基。
“烷硫基”、“烷氧基烷基”、“二烷基氨基”、“一烷基氨基”、“二烷基氨基甲?；?、“一烷基氨基甲酰基”、“氨基烷基”、“烷基磺?；?、“烷基磺?；被薄ⅰ胺蓟榛薄ⅰ岸榛被酋；薄ⅰ巴檠趸驶榛?、“苯甲基硫代烷基”的烷基部分可例舉以上所述的烷基。
“亞環(huán)己基”可例舉1，2-亞環(huán)己基、1，3-亞環(huán)己基、1，4-亞環(huán)己基。特別好的是1，2-亞環(huán)己基。
“亞苯基”可例舉1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基。
“亞烷基”例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～6的亞烷基，具體可例舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～5的亞烷基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4的亞烷基。
“二價飽和或不飽和脂肪族烴基”可例舉直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～6的亞烷基、直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～6的亞烯基。此外，在可取代的位置可具有1～2個相同或不同的取代基。所述取代基可例舉烷基、烷氧基、苯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、二烷基氨基、氧代基。
“環(huán)烷基”例如為碳原子數(shù)3～10的1～3環(huán)的環(huán)狀烷基，具體可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、金剛烷基(adamanthyl)(1-金剛烷基、2-金剛烷基等)、2-二環(huán)[3.1.1]庚基、2-二環(huán)[2.2.1]庚基。所述環(huán)烷基可具有1～2個相同或不同的取代基，所述取代基可例舉烷基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、烷氧基。特別好的是碳原子數(shù)4～9的環(huán)烷基，更好的是碳原子數(shù)5～8的環(huán)烷基。
“可被取代的碳原子數(shù)1～8的非環(huán)式脂肪族烴基”可例舉直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～8的烷基，直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～8的鏈烯基，直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～8的炔基。此外，在可取代的位置可具有1～3個相同或不同的取代基。所述取代基可例舉烷基、羥基、烷氧基、苯基(所述苯基可被烷氧基、鹵原子或羥基取代)、苯氧基、烷硫基、羧基、烷氧基羰基、?；?、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷基磺?；⑼榛酋；被?、苯基磺?；?、氧代基、氰基、三氟甲基、苯甲?；⒈郊籽趸驶?、苯甲硫基、咪唑-4-基。
“1～3環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)3～10的環(huán)式脂肪族烴基”例如為可具有1～3個不飽和鍵、可有1～2個苯環(huán)稠合的環(huán)狀脂肪族烴基，具體可例舉環(huán)烷基、環(huán)烯基、二氫化茚基(1-二氫化茚基、2-二氫化茚基、5-二氫化茚基等)、3-氧代二氫化茚-1-基、茚基(2-茚基、5-茚基等)、2，3-二氫-1H-茚基(2，3-二氫-1H-茚-1-基、2，3-二氫-1H-茚-2-基、2，3-二氫-1H-茚-5-基等)、1，2，3，4-四氫萘-1-基、2-芴基、9-氧代-9H-芴-2-基、7-二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基。此外，所述環(huán)式脂肪族烴基在可取代的位置可具有1～3個相同或不同的取代基。所述取代基可例舉烷基、炔基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⒎蓟?、烷氧基烷基、?；?、氧代基。
“1～2環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)6～12的芳香族烴基”可例舉碳原子數(shù)6～12的芳基。所述芳香族烴基可具有1～3個相同或不同的取代基，取代基可例舉烷基、芳基烷基、芳基鏈烯基、鏈烯基、肉桂基、烷氧基、苯基、苯氧基、?；?、?；被⑼檠趸驶?、氨基、氨基烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺?；?、氧代基、氰基、硝基、氨基磺酰基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、1H-吡咯-1-基、5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基、氨基磺?；４送?，鄰接的取代基可一起形成亞甲二氧基。
“1～3環(huán)的可被取代的雜環(huán)基”可例舉含有1～3個選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子、可具有1～6個不飽和鍵的5～12元的單環(huán)或稠合環(huán)，具體可例舉吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基(2-吡嗪基等)、噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基)、吡咯基(2-吡咯基等)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、四氫呋喃基(2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)、5-氧代四氫呋喃-3-基、2-氧代四氫呋喃-3-基、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(1-咪唑基、4-咪唑基等)、吡唑基(3-吡唑基、5-吡唑基等)、噁唑基(4-噁唑基、5-噁唑基等)、噻唑基(1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基等)、異噁唑基(異噁唑-4-基、異噁唑-5-基等)、1，3，4-噻二唑-2-基、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基等)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基等)、2，3-二氫苯并[b]呋喃-7-基、2-苯并咪唑基、2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基、苯并噻唑基(1，3-苯并噻唑-2-基等)、吲哚基(2-吲哚基、3-吲哚基等)、1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基等)、3-異喹啉基、2H-苯并吡喃-6-基、2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基、2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基、6-氧代-7，8-二氫-6H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]苯并吡喃-8-基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-6-基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、吡咯烷基(1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2S-吡咯烷基、3-吡咯烷基等)、1-吡咯啉基、1-二氫噻唑基、3，4-二氫吡啶-1-基、4-哌啶基、1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-二氫吲哚基、3，4-二氫異喹啉-2-基、八氫喹啉-1-基、1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基、6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-基、2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-基或以下例舉的環(huán)狀胺基。所述雜環(huán)可具有1～3個相同或不同的取代基，取代基可例舉烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基烷基、酰基、硝基、可被硝基取代的苯基、芳基烷基、2-吡啶基、鹵原子。
“環(huán)狀胺基”可例舉具有至少1個氮原子、可含有1～2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子、可具有1～3個不飽和鍵的1～3環(huán)的環(huán)狀胺基。具體可例舉吡咯烷-1-基、1-吡咯啉基、1，3-噻唑烷-3-基、哌啶子基、二氫吡啶-1-基、1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、八氫喹啉-1-基、8-(4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸基)、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-基。所述環(huán)狀烷基可具有1～3個相同或不同的取代基，取代基可例舉烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰基、酰基氨基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、可被烷氧基取代的芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、哌啶子基、吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-4-基等)、嘧啶基(嘧啶-2-基等)、吡嗪基(吡嗪-2-基等)及1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基。
“烷氧基”例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～8的烷氧基，具體可例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基、正庚氧基、異庚氧基、正辛氧基、異辛氧基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～6的烷氧基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4的烷氧基。
“烷氧基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基烷基”中的烷氧基部分可例舉上述烷氧基。
“鹵原子”可例舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“酰基”例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～8的烷?；?，具體可例舉甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；?、戊?；?、己?；⒏；⑿刘；?。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～6的?；?，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4的酰基。
“?；被敝械孽；糠挚衫e上述酰基。
“芳基”例如為碳原子數(shù)6～12的芳基，具體可例舉苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基。
“芳基烷基”中的芳基部分可例舉上述芳基。
“鏈烯基”例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～8的鏈烯基，具體可例舉乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～6的鏈烯基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～4的鏈烯基。
“芳基鏈烯基”中的鏈烯基部分可例舉上述鏈烯基。
“炔基”例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～8的炔基，具體可例舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～6的炔基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～4的炔基。
“環(huán)烯基”例如為碳原子數(shù)3～10的環(huán)烯基，它是含有1～3個雙鍵的1～3環(huán)的環(huán)狀鏈烯基，具體可例舉環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基(1-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基等)、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-5-基。所述環(huán)鏈烯基可具有1～2個相同或不同的取代基，所述取代基可例舉烷基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷氧基。較好的是碳原子數(shù)4～9的環(huán)烯基，更好的是碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯基。
“亞烯基”例如為直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～6、含有1～3個雙鍵的亞烯基，具體可例舉亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基。較好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～5的亞烯基，更好的是直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～4的亞烯基。
“鹽”是指醫(yī)藥中允許的鹽，例如與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等無機酸形成的鹽，或與乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸形成的鹽。
“止癢劑”是指抑制癢覺的藥物制劑。例如抑制特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，牛皮癬，皮膚皮脂缺乏癥，白癬，尋常白斑病，蟲排泄·分泌物導(dǎo)致的局部皮膚瘙癢癥，結(jié)節(jié)性癢疹，伴隨腎透析、糖尿病、血液疾病、肝疾病、腎疾病、內(nèi)分泌·代謝異常、內(nèi)臟惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化癥、精神神經(jīng)疾病、過敏性結(jié)膜炎、春季粘膜炎、特應(yīng)性角膜炎或過度使用嗜好品·藥物制劑等出現(xiàn)的瘙癢的藥物。
較好的本發(fā)明化合物是R1為氫原子，R4和R5的一方為氫原子、另一方為烷基，環(huán)Q為亞環(huán)己基，A1及A2為單鍵，R3為可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜環(huán)基的前述喹唑啉衍生物(1)或其鹽。其中較好的是R3為烷基、環(huán)烷基、可被烷氧基取代的苯基、苯并[b]噻吩基或苯并[b]呋喃基的喹唑啉衍生物(1)或其鹽。
特別好的本發(fā)明化合物為N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-1-苯并噻吩-2-酰胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯并呋喃-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)庚基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺及它們的鹽。
前述通式(1a)的本發(fā)明化合物例如能夠按照以下反應(yīng)式，通過國際公開公報WO 01/72710號記載的方法制得。
式中，R1、R3、R4、R5、A1、A2、A3及環(huán)Q與前述相同。R2b、R2c相同或不同，表示保護(hù)基。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵系溶劑中，在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等堿存在下，根據(jù)需要加入4-二甲基氨基吡啶等催化劑，在室溫至所用溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，使原料化合物(2)和1當(dāng)量～過量的酰氯(3)反應(yīng)數(shù)小時～數(shù)天。然后，利用公知的方法通過脫保護(hù)能夠獲得本發(fā)明化合物(1a)。保護(hù)基可例舉叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基、乙?；取?br> 原料化合物(2)能夠按照國際公開公報WO 01/72710號記載的方法制得。
原料化合物(3)可使用市售品或通過公知的方法制得。
前述通式(1b)的本發(fā)明化合物例如可按照以下的反應(yīng)式制得。
式中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3及環(huán)Q與前述相同。P2表示保護(hù)基。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等堿存在下，在0℃～所用溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，使原料化合物(9)和1～過量的胺(10)及N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，1’-羰基二-1H-咪唑等縮合劑反應(yīng)數(shù)小時～數(shù)天，能夠獲得化合物(11)。保護(hù)基可例舉叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基、乙?；?。特別好的是使用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，在三乙胺存在下，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，于室溫進(jìn)行24～48小時的反應(yīng)。胺(10)可使用市售品或通過公知的方法制得。采用公知的方法對化合物(11)脫保護(hù)可制得本發(fā)明化合物(1b)。
其中，P2為叔丁氧基羰基時，最好在乙酸乙酯-甲醇中，于室溫～50℃使鹽酸反應(yīng)1～48小時。P2為苯甲氧基羰基時，最好在甲醇中，在5％的鈀碳存在下，于室溫常壓下加氫。
原料化合物(9)可通過以下的反應(yīng)式制得。
式中，R1、R4、R5、A1、A2、環(huán)Q及P2與前述相同。L表示離去基團(tuán)，P1表示保護(hù)基。
在無溶劑或甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷等溶劑中，在室溫至所用溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，無溶劑時在室溫至所用氯化劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，使原料化合物(21)[可用公知的方法(參考Jounal of Organic Chemistry 27，4672(1962))制得]和氯氧化磷、五氯化磷等氯化劑反應(yīng)1～24小時，能夠制得化合物(31)。此時，根據(jù)需要可使N，N-二甲基苯胺、三乙胺等叔胺共存。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，乙醇、異丙醇等醇系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺等有機溶劑中，根據(jù)需要在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等堿存在下，于室溫至所用溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，使化合物(31)和1當(dāng)量～過量的胺(4)反應(yīng)數(shù)小時～數(shù)天，能夠獲得化合物(5)。其中，較好的是在甲苯溶劑中，在三乙胺存在下，于100℃～130℃使化合物(31)和1～2當(dāng)量的胺(4)反應(yīng)24～48小時。胺(4)可使用市售品或通過公知的方法制得。保護(hù)基P1可例舉叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基、乙酰基等。
采用公知的方法對化合物(5)脫保護(hù)后能夠制得化合物(6)。P1為叔丁氧基羰基時，最好在二氯甲烷中，于室溫使三氟乙酸反應(yīng)1～5小時。P1為苯甲氧基羰基時，最好在甲醇中，在5％的鈀碳存在下，于室溫常壓下加氫。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，于0℃～所用溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，使化合物(6)和1～過量的化合物(7)反應(yīng)數(shù)小時～數(shù)天，能夠獲得化合物(8)。離去基團(tuán)L可例舉吡唑-1-基、甲硫基、甲氧基、鹵原子等。
其中較好的是作為化合物(7)的離去基團(tuán)L使用吡唑-1-基，作為保護(hù)基P2使用叔丁氧基羰基，作為溶劑使用二氯甲烷，于室溫反應(yīng)1～48小時。
采用公知的方法通過對化合物(8)進(jìn)行水解能夠獲得化合物(9)。其中較好的是在四氫呋喃中，在1N-氫氧化鈉存在下，于室溫至60℃使化合物(8)反應(yīng)1～3小時。
前述通式(1b)的化合物也可通過以下的反應(yīng)式制得。
式中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3、L、環(huán)Q、P1及P2如前所述。
采用公知的方法對原料化合物(5)進(jìn)行水解能夠獲得化合物(12)。其中較好的是在四氫呋喃中，在1N-氫氧化鈉存在下，于室溫至60℃使原料化合物(5)反應(yīng)1～3小時。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等鹵系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等堿的存在下，于室溫至所用溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，使化合物(12)和1～過量的胺(10)及N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，1’-羰基二-1H-咪唑等縮合劑反應(yīng)數(shù)小時～數(shù)天，能夠獲得化合物(13)。其中特別好的是作為溶劑使用N，N-二甲基甲酰胺，在三乙胺存在下，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，于室溫進(jìn)行24～48小時的反應(yīng)。胺(10)可使用市售品或通過公知方法制得。
采用公知方法對化合物(13)脫保護(hù)能夠制得化合物(14)。P1為叔丁氧基羰基時，最好在二氯甲烷中，于室溫使三氟乙酸反應(yīng)1～5小時。P1為苯甲氧基羰基時，最好在甲醇中，在5％的鈀碳存在下，于室溫常壓下加氫。
在苯、甲苯等烴系溶劑，二噁烷、四氫呋喃等醚系溶劑，氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵系溶劑，N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，于0℃～所用溶劑的沸點溫度的范圍內(nèi)，使化合物(14)和1～過量的化合物(7)反應(yīng)數(shù)小時～數(shù)天，然后采用公知方法脫保護(hù)能夠獲得本發(fā)明化合物(1b)。其中較好的是作為化合物(7)的離去基團(tuán)L使用吡唑-1-基，作為保護(hù)基使用叔丁氧基羰基，作為溶劑使用二氯甲烷，于室溫進(jìn)行1～48小時的反應(yīng)，在鹽酸中進(jìn)行脫保護(hù)。
本發(fā)明化合物的鹽可采用公知方法制得。例如，在氯化氫的醇溶液或乙醚溶液中對本發(fā)明化合物進(jìn)行處理，濾取析出的結(jié)晶或無結(jié)晶析出時、濃縮溶液使結(jié)晶析出后濾取，能夠獲得本發(fā)明化合物的鹽酸鹽。
以上獲得的本發(fā)明化合物及其鹽可通過公知的手段，例如濃縮、液性變換、轉(zhuǎn)溶、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、分餾、色譜法等進(jìn)行分離精制。
本發(fā)明化合物中存在具有手性碳的化合物，各光學(xué)異構(gòu)體及它們的混合物都包含在本發(fā)明中。光學(xué)異構(gòu)體例如可由以上獲得的外消旋體，利用其堿性，采用具有光學(xué)活性的酸(酒石酸、二苯甲?；剖帷⒖嘈尤仕?、10-樟腦磺酸等)，通過公知的方法進(jìn)行光學(xué)拆分，或者將預(yù)先制備的具有光學(xué)活性的化合物作為原料而制得。
本發(fā)明化合物也可以是存在順式體、反式體、Z體、E體的化合物，各異構(gòu)體及它們的混合物也包含在本發(fā)明中。
由于本發(fā)明化合物如后述的試驗例所示，對瘙癢顯現(xiàn)出抑制作用，所以作為止癢劑有用。
本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥品給藥時，可直接給包括人在內(nèi)的哺乳動物使用，或以在醫(yī)藥品允許的無毒性且惰性的載體中例如含有0.001％～99.5％，較好是含有0.1％～90％的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物的形式給藥。
作為載體，可使用固體、半固體或溶液狀稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的1種以上。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物最好以單位劑型給藥。醫(yī)藥組合物可通過組織內(nèi)給藥、口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、局部給藥(經(jīng)皮給藥、滴眼等)或經(jīng)直腸給藥等方式給藥。當(dāng)然是以適用于這些給藥方法的劑型給藥。例如，較好的是口服給藥、靜脈內(nèi)給藥或局部給藥(經(jīng)皮給藥、滴眼)。
作為止癢劑的用量可考慮年齡、體重、疾病的性質(zhì)、程度等患者的狀態(tài)和給藥途徑后作調(diào)整，通常成人口服給藥時，本發(fā)明化合物的有效成分量1天為0.1mg～5g/成人范圍，較好為1mg～500mg/成人范圍。靜脈給藥時，1天為0.1mg～500mg/成人范圍，較好為1mg～50mg/成人范圍。經(jīng)皮給藥時，為0.001％～5％的范圍，較好為0.01％～0.1％的范圍。滴眼給藥時，為0.0001％～0.5％的范圍，較好為0.001％～0.01％的范圍。根據(jù)不同情況低于上述范圍也可以，相反的有時也可高于上述范圍。通常1天1次或分?jǐn)?shù)次給藥或1天中1～24小時靜脈內(nèi)連續(xù)給藥。
口服時的固體或溶液狀制劑的單位劑型例如可根據(jù)粉末劑、散劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、滴劑、舌下片劑、栓劑及其它劑型確定。粉末劑通過將活性物質(zhì)粉碎至適當(dāng)?shù)募?xì)度而制得。散劑通過將活性物質(zhì)粉碎至適當(dāng)?shù)募?xì)度，然后與同樣粉碎的醫(yī)藥用載體，例如淀粉、甘露糖醇這樣的可食性碳水化合物等其它物質(zhì)混合而制得。根據(jù)需要也可混入矯味劑、防腐劑、分散劑、著色劑和香料等其它物質(zhì)。
膠囊劑是將預(yù)先如上述形成粉末狀的粉末劑、散劑或片劑的項中所示而顆?；牟牧咸畛淙肜缑髂z膠囊這樣的膠囊外殼中而制得的。也可以混入潤滑劑或助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固態(tài)聚乙二醇這樣的形成為粉末狀的材料，然后再進(jìn)行填充操作。如果添加崩解劑和增溶劑，例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧基淀粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉，則能夠改善膠囊劑被攝入時的藥品的有效性。
此外，將本發(fā)明化合物的微粉懸浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性劑中，再用明膠片將其包裹能夠制得軟膠囊劑。制得粉末混合物，顆?；驂核楹?，加入崩解劑或潤滑劑，然后再打片可制得片劑。粉末混合物由適當(dāng)粉末化的物質(zhì)和上述稀釋劑和基質(zhì)混合而成，根據(jù)需要也可并用粘合劑(例如，羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、溶解延遲劑(例如，石蠟、蠟、硬化蓖麻油等)、再吸收劑(例如，季鹽)和吸附劑(例如，膨潤土、白陶土、磷酸二鈣等)。粉末混合物首先用粘合劑，例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質(zhì)溶液潤濕，再強行將其過篩，可形成顆粒。如果不象上述那樣使粉末顆?；部梢允紫扔么蚱瑱C打片，然后將所得到的不完全形態(tài)的碎渣粉碎，形成顆粒。在這樣制得的顆粒中作為潤滑劑加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉、礦物油及其它材料能夠防止互相間的附著。然后將這樣潤滑化的混合物打片。可對以上制得的素片包上薄膜包衣或糖衣。
本發(fā)明化合物也可不經(jīng)過上述顆?；驂核榛牟襟E而與流動性惰性載體混合后直接打片。也可使用蟲膠的密閉被膜形成的透明或半透明的保護(hù)被膜，糖或高分子材料的被膜及蠟形成的光滑被膜。
其它的口服劑型，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑等可形成其一定量中含有一定量的本發(fā)明化合物的單位劑型。糖漿劑通過將本發(fā)明化合物溶于適當(dāng)?shù)南阄端芤褐卸频?，酏劑通過采用非毒性的醇性載體而制得。懸浮劑的處方是將本發(fā)明化合物分散于非毒性載體中。根據(jù)需要也可添加增溶劑和乳化劑(例如，乙氧基化異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨糖醇酯類)、防腐劑、矯味劑(例如，薄荷油、糖精)及其它物質(zhì)。
如有需要，也可將口服的單位劑型處方微囊化。將該處方包覆或埋入高分子·蠟等中使其作用時間延長或持續(xù)釋放。
直腸給藥可通過本發(fā)明化合物與低熔點的可溶或不溶于水的固體，例如聚乙二醇、可可脂、高級脂肪酸酯類(例如，棕櫚酸肉豆蔻酯)及它們的混合物混合形成的栓劑來實現(xiàn)。
組織內(nèi)給藥可通過皮下·肌肉內(nèi)、膀胱內(nèi)或靜脈內(nèi)注射用液體單位劑型，例如溶液或懸浮劑的形態(tài)來實現(xiàn)。將一定量的本發(fā)明化合物懸浮或溶解于適合于注射的非毒性液體載體，例如水性或油性介質(zhì)中，然后對該懸浮液或溶液進(jìn)行滅菌處理可制得上述制劑?；蛘?，也可將一定量的本發(fā)明化合物制成管瓶，然后對該管瓶和其內(nèi)容物進(jìn)行滅菌再密閉。為了在給藥前溶解或混合，除了粉末或冷凍干燥的有效成分，還可準(zhǔn)備備用的管瓶和載體。為使注射液等滲，也可添加非毒性鹽或鹽溶液。此外，可并用穩(wěn)定劑、防腐劑和乳化劑等物質(zhì)。
滴眼可通過采用液體單位劑型，例如溶液或懸浮劑的形態(tài)而實現(xiàn)。將一定量的本發(fā)明化合物懸浮或溶解于適合于滴眼的非毒性液體載體，例如水性或油性介質(zhì)中，然后對該懸浮液或溶液進(jìn)行滅菌處理可制得上述制劑。或者，也可將一定量的本發(fā)明化合物制成管瓶，然后對該管瓶和其內(nèi)容物進(jìn)行滅菌再密閉。為了在給藥前溶解或混合，除了粉末或冷凍干燥的有效成分，還可準(zhǔn)備備用的管瓶和載體。為使滴眼液等滲，也可添加非毒性鹽或鹽溶液。此外，可并用穩(wěn)定劑、防腐劑和乳化劑等物質(zhì)。
實施發(fā)明的最佳方式以下，例舉具有代表性的本發(fā)明化合物的制造例(實施例)、原料化合物的制造例(參考例)、試驗例、處方例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不僅限于此。實施例化合物的結(jié)構(gòu)除了MS之外，還通過NMR和元素分析進(jìn)行了確認(rèn)。
參考例1N-{(1R，2S)-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}-N’，N””-二(叔丁氧基羰基)胍步驟1(1R，2S)-2-[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯在2，4-二氯-6-甲基喹唑啉4.80g的二氯甲烷100ml溶液中加入三乙胺9.12g及(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己胺5.31g，室溫下攪拌24小時。濃縮后，加水用二氯甲烷萃取，并干燥。蒸去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，獲得目的化合物8.30g。
步驟2(1R，2S)-2-({2-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯在(1R，2S)-2-[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯4.00g和4-甲氧基苯甲胺5.91g的N-甲基-2-吡咯烷酮30ml溶液中加入4-二甲基氨基吡啶100mg，于110℃進(jìn)行24小時的攪拌。在反應(yīng)溶劑中加入5％乙酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后干燥。蒸去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，獲得目的化合物5.10g。
步驟3N4-[(1S，2R)-2-氨基環(huán)己基]-6-甲基喹唑啉-2，4-二胺冰冷卻下，在(1R，2S)-2-({2-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯9.37g的二氯甲烷30ml溶液中加入95ml三氟乙酸，攪拌72小時。反應(yīng)溶液濃縮后，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再用氯仿∶甲醇＝10∶1萃取，并干燥。蒸去溶劑后，殘渣用Fuji Silysia NH硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，獲得目的化合物4.60g。
步驟4N-{(1R，2S)-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}-N’，N”-二(叔丁氧基羰基)胍在N4-[(1S，2R)-2-氨基環(huán)己基]-6-甲基喹唑啉-2，4-二胺4.53g的二氯甲烷90ml溶液中加入N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒5.18g，室溫下攪拌15小時。在反應(yīng)液中加水用二氯甲烷萃取，并干燥。蒸去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，獲得目的化合物8.50g。
參考例24-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸步驟14-({(1S，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯在4-氯-2-乙氧基羰基-6-甲基喹唑啉8.47g、(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己胺7.60g的甲苯350ml懸浮液中加入三乙胺11.8ml及催化量的4-二甲基氨基吡啶，加熱回流16小時。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取后，有機層用10％檸檬酸溶液及飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，獲得呈黃色粉末的目的化合物15.7g。
步驟24-{[(1S，2R)-2-氨基環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽冰冷卻下，在4-({(1S，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯14.5g的乙酸乙酯600ml溶液中加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液68ml，室溫下攪拌11小時。濾取析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌后干燥，獲得呈粉紅色粉末的目的化合物11.7g。
步驟34-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯在4-{[(1S，2R)-2-氨基環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽11.7g的二氯甲烷400ml懸浮液中加入三乙胺24.4ml及N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒8.60g，攪拌24小時。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，用氯仿萃取后，用硫酸鎂干燥。濃縮后，殘渣用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，獲得呈黃色粉末的目的化合物16.2g。
步驟44-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸冰冷卻下，在4-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸乙酯14.56g的四氫呋喃350ml溶液中加入10％氫氧化鈉溶液55ml，室溫下攪拌10小時。在反應(yīng)液中加入10％硫酸氫鉀溶液170ml，用氯仿萃取后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，獲得呈黃色粉末的目的化合物14.2g。
實施例1N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1苯并噻吩-2-酰胺二鹽酸鹽步驟1N-(4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1-苯并噻吩-2-酰胺二鹽酸鹽在N，N-二異丙基乙胺604mg的二氯甲烷4ml溶液中加入4-二甲基氨基吡啶10mg和苯并[b]噻吩-2-甲酰氯613mg，攪拌60分鐘。在其中滴入?yún)⒖祭?獲得的N-{(1R，2S)-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}-N’，N”-二(叔丁氧基羰基)胍800mg的二氯甲烷5ml溶液，室溫下攪拌15小時。在反應(yīng)溶液中加水，用二氯甲烷萃取后干燥。然后，蒸去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，獲得目的化合物890mg。
步驟2N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯并噻吩-2-酰胺二鹽酸鹽在N-(4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1-苯并噻吩-2-酰胺二鹽酸鹽890mg的甲醇5ml及氯仿5ml溶液中加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液10ml，于50℃反應(yīng)24小時。濃縮后，用甲醇-乙醚進(jìn)行處理，獲得目的化合物450mg。
元素分析值(C25H27N7OS·2HCl·1.2H2O)計算值(％)C52.85 H5.57 N17.26實測值(％)C52.90 H5.61 N16.97正離子FAB-MS m/z474[M+H]+旋光率[α]20D＝-110.91(c＝1.0甲醇)實施例24-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽步驟14-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺在4-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸2.04g、4-甲氧基苯胺694mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽1.08g及1-羥基苯并三唑762mg的N，N’-二甲基甲酰胺40ml溶液中加入三乙胺1.57ml，室溫下攪拌24小時。然后，在反應(yīng)溶液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿)精制，獲得呈白色粉末的目的化合物2.08g。
步驟24-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽在4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺2.07g的甲醇10ml及氯仿10ml溶液中加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液40ml，于50℃反應(yīng)15小時。濃縮后，用甲醇-異丙醚重結(jié)晶，獲得呈黃色粉末的目的化合物952mg。
正離子FAB-MB m/z448[M+H]+與實施例1或2同樣操作，獲得以下化合物。
實施例3
N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯并呋喃-2-酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H27N7O2·2HCl·1.2H2O)計算值(％)C53.01 H5.87 N17.31實測值(％)C53.34 H5.71 N17.25正離子FAB-MS m/z458[M+H]+旋光率[α]20D＝-114.82(c＝1.0甲醇)實施例4N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H29N7O2·2HCl·H2O)計算值(％)C53.53 H6.18 N18.20實測值(％)C53.54 H6.15 N17.00正離子FAB-MS m/z448[M+H]+旋光率[α]20D＝-90.94(c＝1.0甲醇)實施例5N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H31N7O2·2HCl·2H2O)計算值(％)C52.63 H6.54 N17.19實測值(％)C52.88 H6.34 N17.24正離子FAB-MS m/z462[M+H]+旋光率[α]20D＝-83.79(c＝1.0甲醇)實施例6N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，4-二甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H31N7O3·2HCl·H2O)計算值(％)C52.81 H6.21 N17.25
實測值(％)C52.98 H5.93 N17.26正離子FAB-MS m/z478[M+H]+旋光率[α]20D＝-89.00(c＝1.0甲醇)實施例7N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-6-甲氧基-2-萘酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C28H31N7O2·2HCl·1.25H2O)計算值(％)C56.71 H6.03 N16.53實測值(％)C56.72 H6.22 N16.11正離子FAB-MS m/z498[M+H]+旋光率[α]20D＝-121.06(c＝1.0甲醇)實施例8N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C25H31N7O3·2HCl·2H2O)計算值(％)C48.20 H6.15 N17.24實測值(％)C48.28 H6.10 N17.20正離子FAB-MS m/z478[M+H]+旋光率[α]20D＝-87.16(c＝1.0甲醇)實施例9N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H27N7O3·2HCl·H2O)計算值(％)C48.95 H5.48 N16.65實測值(％)C48.80 H5.22 N16.38正離子FAB-MS m/z462[M+H]+旋光率[α]20D＝-89.05(c＝1.0甲醇)實施例10
N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-叔丁基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例11N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例12N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽元素分析值(C24H29N7O2·2HCl·1.5H2O)計算值(％)C52.65 H6.26 N17.91實測值(％)C52.61 H6.06 N17.96正離子FAB-MS m/z448[M+H]+旋光率[α]20D＝-101.98(c＝1.0甲醇)實施例13N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例14N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-異丙氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例154-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N，6-二甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z356[M+H]+
實施例16N-[4-({2-[2-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基]-4-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z498[M+H]+實施例174-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-8-溴-N-異丁基-6-二甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例18N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(甲硫基)苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例19N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例20N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(甲硫基)苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例21N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+
實施例22N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}喹啉-3-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例234-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-5-基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例24N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-氯喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例25N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(二甲基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z461[M+H]+實施例264-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-溴苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例27N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+
實施例284-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z511[M+H]+實施例294-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例304-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例314-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-N，6-二甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例324-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{[(2R)-6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例334-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-1-苯并噻吩-2-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例34
4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-羥基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z386[M+H]+實施例354-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-噻吩-3-基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例364-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-吡啶-2-基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z419[M+H]+實施例374-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-喹啉-3-基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例384-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-氯苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例39N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-甲基-1-苯并噻吩-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例40N-({4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基乙酸甲酯二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例414-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-氯-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例424-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例434-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯氧基乙基)喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例44N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z413[M+H]+實施例454-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例464-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-噻吩-2-基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z424[M+H]+
實施例474-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z434[M+H]+實施例484-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z400[M+H]+實施例494-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例504-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例514-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例524-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，4-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+
實施例534-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例54N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例554-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例564-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例574-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(6-氯吡啶-3-基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例584-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例59
4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z442[M+H]+實施例60N-{4-[((1R，2S)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例614-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，2-二苯基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z536[M+H]+實施例624-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z441[M+H]+實施例634-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(1S)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例644-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例654-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例66N-({4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-2-甲基丙氨酸二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例674-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例684-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例694-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例70N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例71N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，4-二甲基苯甲酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z446[M+H]+
實施例72N-[2-(乙酰基氨基)-1，1-二甲基乙基]-4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z455[M+H]+實施例734-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，1-二甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z491[M+H]+實施例744-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例754-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6，7-二甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z494[M+H]+實施例76N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-氯苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例77N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-溴苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+
實施例78N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-萘酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例79N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1，1’-聯(lián)苯-4-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z494[M+H]+實施例80N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z418[M+H]+實施例81N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例82N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氟苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z436[M+H]+實施例83N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，2-二苯基乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例84
N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}金剛烷-1-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例85(2E)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-苯基丙烯酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例86N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯并噻吩-3-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例87N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氰基苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z443[M+H]+實施例88N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯甲基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z554[M+H]+實施例89N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}噻吩-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例90N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，5-二甲基異噁唑-4-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z437[M+H]+實施例91N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例92N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-氯苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例93N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，4-二氯苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例94N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-硝基苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z463[M+H]+實施例95N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例96N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙基苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例97N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例98N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}呋喃-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z408[M+H]+實施例99N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(1-萘基)乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例100N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(苯甲氧基)丁酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例101N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-甲基-1H-茚-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z470[M+H]+實施例102N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-(4-硝基苯基)呋喃-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z529[M+H]+
實施例1034-乙?；?N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例104(2E)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z512[M+H]+實施例105N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}環(huán)庚烷甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例106N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}喹啉-3-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例107N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z483[M+H]+實施例108N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-叔丁基環(huán)己烷甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z480[M+H]+
實施例109N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-戊烯酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z396[M+H]+實施例110N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(4-氯苯基)乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例111N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯并呋喃-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例112N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z491[M+H]+實施例113N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例114N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-環(huán)己基乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例115
N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-乙烯基苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例116N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲基-3-戊烯酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例1176-(乙酰基氨基)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}己酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例1182-(3-乙?；?2，2-二甲基環(huán)丁基)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z480[M+H]+實施例119N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例120N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-(苯基磺酰基)丙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例121N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基苯丙氨酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例122N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(氨基磺?；?苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z497[M+H]+實施例123N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯基環(huán)戊烷甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例124N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-[(二正丙基氨基)磺酰基]苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z581[M+H]+實施例125N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z471[M+H]+實施例1264-(乙?；被?-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例127N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1H-吡唑-5-酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z408[M+H]+實施例128N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-氧代二氫化茚-1-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例130N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z514[M+H]+實施例131N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(甲硫基)煙酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z465[M+H]+實施例132N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-苯氧基苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例133N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}喹啉-6-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例134N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-正戊基苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例1354-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例136N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-[(3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基]乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z564[M+H]+實施例137N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(6-氧代-7，8-二氫-6H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]苯并吡喃-8-基)乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z546[M+H]+實施例138N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}煙酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z419[M+H]+實施例139N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(嘧啶-2-基硫基)乙酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例140N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，3，3-三氟丙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例141N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z515[M+H]+實施例142N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-正丁基吡啶-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例143N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2，2-二甲基-5-氧代四氫呋喃-3-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例144N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}四氫呋喃-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例145N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-苯基丙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例146N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(苯硫基)乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例147N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例148N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-溴-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z538[M+H]+實施例149N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3-氯-1-苯并噻吩-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例150N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-(甲硫基)苯甲酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例151N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例1521-乙?；?N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-哌啶-4-酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z467[M+H]+實施例153(2R)-N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z530[M+H]+實施例154(1R，4S)-3-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}氨基)羰基]二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+實施例155N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-9-氧代-9H-芴-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例156N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z437[M+H]+實施例157N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-5-硝基呋喃-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例158N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-6-甲氧基-2-萘酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z498[M+H]+實施例159N-{4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-6-溴-2-萘酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z546[M+H]+實施例1604-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-乙基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例1614-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)庚基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例1624-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例1634-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-2，3-二氫-1H-茚-2-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例1644-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-喹啉-6-基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+
實施例1654-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-氯苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例1664-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例1674-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-苯基丙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例1684-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-噻吩-2-基乙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例1694-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-基)甲基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例1704-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+
實施例1714-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，2-二苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例1724-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+實施例173N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z487[M+H]+實施例1744-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N，6-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例175N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例1764-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-1-萘基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例177
N-1-金剛烷基-4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例1784-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-6-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例179N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(4-苯甲基哌嗪-1-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z501[M+H]+實施例1804-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z515[M+H]+實施例1814-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)己基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例182N-((1RS，2SR)-2-{[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基羰基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例1834-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例184N-((1RS，2SR)-2-{[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基羰基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例1854-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)丙基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z382[M+H]+實施例1864-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-1，3-苯并噻唑-2-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例1874-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(苯甲硫基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+實施例1884-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z451[M+H]+實施例1894-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，2-二苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例190N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(十氫喹啉-1-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例1914-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-萘基甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例192N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例1934-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，4-二氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例194N-{(1RS，2SR)-2-[(2-{[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z545[M+H]+實施例1954-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z506[M+H]+
實施例1964-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z481[M+H]+實施例1974-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例198N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-({4-[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]哌嗪-1-基}羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z527[M+H]+實施例1994-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例2004-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例2014-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z419[M+H]+
實施例2024-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z455[M+H]+實施例2034-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-2，3-二氫-1H-茚-5-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例2044-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-苯氧基苯基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例205N-((1RS，2SR)-2-{[2-(1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基羰基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z493[M+H]+實施例2064-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)己基-N，6-二甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例2074-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例208
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z519[M+H]+實施例2094-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z433[M+H]+實施例2104-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例2114-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯基乙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例2124-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例213N-{(1RS，2SR)-2-[(2-{[4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z531[M+H]+實施例214N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例215N-{(1RS，2SR)-2-[(2-{[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例216N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例2174-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z433[M+H]+實施例2184-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z433[M+H]+實施例2194-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例2204-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-苯甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例221N-((1RS，2SR)-2-{[6-甲基-2-(十氫喹啉-1-基羰基)喹唑啉-4-基]氨基}環(huán)己基)胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例2221-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-N，N-二乙基哌啶-3-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z509[M+H]+實施例2234-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例2244-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z475[M+H]+實施例225N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z556[M+H]+實施例2264-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z422[M+H]+
實施例2274-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例2284-{[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例229N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z489[M+H]+實施例230N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z488[M+H]+實施例2314-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(3R)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z501[M+H]+實施例2324-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-2，3-二氫-1H-茚-1-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+
實施例2334-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例2344-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z529[M+H]+實施例2354-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z485[M+H]+實施例2364-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例237(2R)-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]苯基乙酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例2384-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(1S)-1-苯甲基-2-甲氧基乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例239
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例2404-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，4-二氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例241N-[(1RS，2SR)-2-({6-甲基-2-[(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基)羰基]喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z484[M+H]+實施例2424-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例2434-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(3S)-1-苯甲基吡咯烷-3-基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z501[M+H]+實施例2444-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-N，6-二甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z515[M+H]+實施例2454-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{2-[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例2464-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例2471-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)哌啶-4-羧酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例2481-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)哌嗪-4-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例2494-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例2504-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例2514-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例2524-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z516[M+H]+實施例2534-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(6-氯吡啶-3-基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例254N-[1-(1-金剛烷基)乙基]-4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z504[M+H]+實施例2554-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[4-(氨基甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z461[M+H]+實施例2564-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例2574-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+
實施例2584-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2594-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例2604-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例261N-[1-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z453[M+H]+實施例2624-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例2634-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+
實施例2644-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z518[M+H]+實施例265N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(4-苯甲基哌啶-1-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例2664-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{2-[4-(氨基磺?；?苯基]乙基}-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z525[M+H]+實施例2674-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例268N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z518[M+H]+實施例2694-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例270
N-[(1S，6R)-6-(氨基羰基)-3-環(huán)己烯-1-基]-4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z465[M+H]+實施例2714-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-甲基苯甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例272N-[(1RS，2SR)-2-({2-[(2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)羰基]-6-甲基喹唑啉-4-基}氨基)環(huán)己基]胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z422[M+H]+實施例2734-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯基丙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2744-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N，6-二甲基-N-(2-苯基乙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2754-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z506[M+H]+實施例2764-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N，6-二甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例2774-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{2-[苯甲基(甲基)氨基]乙基}-N，6-二甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z503[M+H]+實施例2784-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例2794-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基-3-苯基丙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例2804-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z506[M+H]+實施例2814-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例2824-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z480[M+H]+實施例2834-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，1-二乙基-2-丙炔基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z436[M+H]+實施例2844-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(1RS，2SR)-2-苯基環(huán)丙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例2854-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-甲基丁基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例286N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-β-丙氨酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z442[M+H]+實施例287N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z490[M+H]+實施例2884-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-甲基環(huán)己基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+
實施例2894-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例2904-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[5-(乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z486[M+H]+實施例2914-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-正丁氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例2924-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例293N-{(1RS，2SR)-2-[(6-甲基-2-{[(1S，5R)-1，3，3，-三甲基-6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-基]羰基}喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}胍二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例2944-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+
實施例2954-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(乙硫基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z430[M+H]+實施例2964-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-二苯甲基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z508[M+H]+實施例2974-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z436[M+H]+實施例298(1R，2R)-2-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例2994-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1-乙炔基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例3004-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1-乙基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例301
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z538[M+H]+實施例3024-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z522[M+H]+實施例303N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)異亮氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z470[M+H]+實施例3044-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例3054-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[1-(2-萘基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z496[M+H]+實施例306N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)亮氨酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z484[M+H]+實施例307{2-[({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z511[M+H]+實施例3084-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(4-苯基丁基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例3094-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3104-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1，2，2-三甲基丙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3114-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1，1，3，3-四甲基丁基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3124-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3，3，5-三甲基環(huán)己基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例3134-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，3-二甲基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例314N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z504[M+H]+實施例3154-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3164-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3174-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙基己基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3184-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3194-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z492[M+H]+
實施例3204-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z470[M+H]+實施例3214-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z568[M+H]+實施例3224-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，5-二甲基己基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3234-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基庚基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3244-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基己基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例3254-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-丙基丁基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z440[M+H]+
實施例3264-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例3274-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z514[M+H]+實施例3284-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例3294-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-(嗎啉-4-基)丙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例3304-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，5-二叔丁基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z530[M+H]+實施例3314-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(4-甲基苯甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例332
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，4-二氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例3334-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例3344-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-甲基苯甲基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z446[M+H]+實施例3354-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z449[M+H]+實施例3364-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-2-丙炔基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z380[M+H]+實施例3374-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，6-二氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例3384-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例3394-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例340N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)氨基乙酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例3414-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例3424-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-異丙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例3434-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-正丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例3444-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z460[M+H]+實施例3454-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-8-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例3464-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例3474-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[1-(甲氧基甲基)環(huán)己基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z468[M+H]+實施例3484-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1，1，3，3-四甲基丁基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3494-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z474[M+H]+實施例3504-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N，N，6-三甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z370[M+H]+
實施例3514-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，1-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3524-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例3534-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例3544-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z455[M+H]+實施例3554-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-正戊基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3564-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-正己基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z426[M+H]+
實施例3574-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)戊基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例3584-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-甲基丁基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3594-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z430[M+H]+實施例3604-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z439[M+H]+實施例3614-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例3624-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)己基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例363
4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(1R，2R)-2-甲氧基環(huán)己基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3644-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)庚基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例3654-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例3664-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-喹啉-6-基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z469[M+H]+實施例3674-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例3684-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)己基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例3694-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(2S)-2-甲基丁基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3704-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-環(huán)己基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例3714-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-正丙基丁基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例3724-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z414[M+H]+實施例3734-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z476[M+H]+實施例3744-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基]喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z502[M+H]+實施例3754-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z467[M+H]+實施例3764-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺正離子FAB-MS m/z465[M+H]+實施例3774-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(反-4-甲氧基環(huán)己基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例3784-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z458[M+H]+實施例3794-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z516[M+H]+實施例3804-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-乙氧基-2，2-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例3814-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+
實施例3824-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3834-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽步驟14-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺在4-{[(1S，2R)-2-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-羧酸400mg、異丁胺0.15ml、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽285mg及1-羥基苯并三唑200mg的N，N’-二甲基甲酰胺7ml溶液中加入0.41ml三乙胺，室溫下攪拌24小時。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿)精制，獲得呈白色粉末的目的化合物242mg。
步驟24-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽在4-{[(1S，2R)-2-({(叔丁氧基羰基)氨基[(叔丁氧基羰基)亞氨基]甲基}氨基)環(huán)己基]氨基}-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺242mg的二氯甲烷6ml溶液中加入6ml的三氟乙酸，室溫下反應(yīng)15小時。濃縮后，殘渣用Fuji SilysiaNH硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，獲得白色粉末(160mg)。將所得粉末懸浮于2ml乙酸乙酯中，再加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液5ml，攪拌1小時。濾取析出物，用乙酸乙酯洗滌后，干燥獲得呈白色粉末的目的化合物151mg。
元素分析值(C21H31N7O·2HCl·0.2H2O)計算值(％)C53.21 H7.10 N20.68實測值(％)C53.02 H6.99 N20.97
正離子FAB-MS m/z398[M+H]+旋光率[α]20D＝+18.18(c＝0.5甲醇)與實施例1、2或383同樣操作獲得以下化合物。
實施例3844-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(甲硫基)乙基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z416[M+H]+實施例3854-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z396[M+H]+實施例3864-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-丙炔-1-基)喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z380[M+H]+實施例3874-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例3884-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丙基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z384[M+H]+實施例3894-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z464[M+H]+實施例3904-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-吡啶-3-基丙基)喹唑啉-2-酰胺三鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z461[M+H]+實施例3914-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-環(huán)丙基乙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例3924-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例3934-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z466[M+H]+實施例3944-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-正丁基-N，6-二甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例3954-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)丁基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例3964-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-正丁氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例3974-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-氟苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例398N-{(1R，2S)-2-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]環(huán)己基}胍二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例3994-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z440[M+H]+實施例4004-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(1-甲基環(huán)己基)甲基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例4014-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z568[M+H]+
實施例4024-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z500[M+H]+實施例4034-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)辛基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z452[M+H]+實施例4044-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基}-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z503[M+H]+實施例4054-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例4064-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)戊基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z410[M+H]+實施例4074-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2，4-二氯苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z500[M+H]+
實施例4084-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-呋喃基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z422[M+H]+實施例4094-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(4-甲基環(huán)己基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z438[M+H]+實施例4104-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例4114-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z430[M+H]+實施例4124-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-甲基丁基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例4134-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1，1-二甲基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例414
4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-正辛基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z454[M+H]+實施例4154-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-溴苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z510[M+H]+實施例4164-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[1-(甲氧基甲基)丙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z428[M+H]+實施例4174-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3-正丁氧基丙基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z456[M+H]+實施例4184-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例4194-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(1-環(huán)己烯-1-基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z450[M+H]+實施例4204-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z472[M+H]+實施例4214-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z447[M+H]+實施例4224-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z448[M+H]+實施例423N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-4-氯苯基丙氨酸乙酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z552[M+H]+實施例424N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)酪氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z520[M+H]+實施例425N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)纈氨酸苯甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z532[M+H]+實施例426N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)-S-苯甲基半胱氨酸苯甲酯二(三氟乙酸鹽)
正離子FAB-MS m/z626[M+H]+實施例427N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)絲氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z444[M+H]+實施例428N-({4-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}羰基)組氨酸甲酯三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z494[M+H]+實施例4294-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[(2E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯-1-基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z478[M+H]+實施例4304-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-氧代四氫呋喃-3-基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z426[M+H]+實施例4314-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z514[M+H]+實施例4324-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z413[M+H]+
實施例4334-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-正戊基喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+實施例4344-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z439[M+H]+實施例4354-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-甲基喹唑啉-2-酰胺三(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z427[M+H]+實施例4364-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(2-苯氧基乙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z462[M+H]+實施例4374-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(3-正丙氧基丙基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z442[M+H]+實施例4384-[((1RS，2SR)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-(1-甲基丁基)喹唑啉-2-酰胺二(三氟乙酸鹽)正離子FAB-MS m/z412[M+H]+
實施例4394-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-{[1-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z482[M+H]+實施例4404-[((1R，2S)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基)環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z398[M+H]+實施例4414-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(環(huán)戊基甲基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z424[M+H]+實施例4424-[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺二鹽酸鹽正離子FAB-MS m/z442[M+H]+試驗例1 nociceptin受體結(jié)合實驗將由人表達(dá)nociceptin受體的細(xì)胞獲得的細(xì)胞膜懸浮液置于Tris緩沖液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，5mM MgCl2，1mM EGTA[乙二醇二(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸]，0.1％BSA(牛血清清蛋白)]進(jìn)行調(diào)制，使膜蛋白質(zhì)量為5～10μg/ml。然后，在其中混合[3H]nociceptin(用Tris緩沖液稀釋使最終濃度達(dá)到0.08nM)及被驗物質(zhì)，于25℃進(jìn)行60分鐘的培養(yǎng)。接著，用細(xì)胞收集器及洗滌液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，4℃]，在用0.3％PEI(聚氮丙啶)進(jìn)行了預(yù)處理的GF/B濾膜上回收膜，再洗滌3次。將濾膜移入管瓶中，加入閃爍劑，用液體閃爍計數(shù)器測定放射活性。非特異性結(jié)合是在10μM nociceptin存在下的結(jié)合，總結(jié)合和非特異性結(jié)合之差為特異性結(jié)合。此外，由被驗物質(zhì)存在下的結(jié)合抑制率求得IC50值，由該值和[3H]nociceptin的Kd值算出被驗物質(zhì)的Ki值，其結(jié)果示于表1。
表1

試驗例2 μ亞型阿片受體結(jié)合實驗將大鼠表達(dá)μ亞型阿片受體的細(xì)胞膜標(biāo)準(zhǔn)品置于Tris緩沖液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，5mM MgCl2，1mM EGTA，0.1％BSA]進(jìn)行調(diào)制，使膜蛋白量達(dá)到8.5μg/ml。然后，在其中混合[3H]二丙諾啡(diprenorphine)(用Tris緩沖液稀釋使最終濃度達(dá)到0.5nM)及被驗物質(zhì)，于25℃進(jìn)行60分鐘的培養(yǎng)。接著，用細(xì)胞收集器及洗滌液[50mM Tris-HCl(pH7.8)，4℃]，在用0.3％PEI進(jìn)行了預(yù)處理的GF/B濾膜上回收膜，再洗滌3次。將濾膜移入管瓶中，加入閃爍劑，用液體閃爍計數(shù)器測定放射活性。非特異性結(jié)合是在100μm納洛酮存在下的結(jié)合，總結(jié)合和非特異性結(jié)合之差為特異性結(jié)合。此外，由被驗物質(zhì)存在下的結(jié)合抑制率求得IC50值，由該值和[3H]二丙諾啡的Kd值算出被驗物質(zhì)的Ki值，其結(jié)果示于表2。
表2

從表1和表2可明顯看出，本發(fā)明化合物對nociceptin受體具有選擇性的結(jié)合作用。
試驗例3 對5-羥色胺(serotonin)誘發(fā)小鼠眼瘙癢行為的作用在4～6周齡雄性ICR小鼠的右眼滴入1％的5-羥色胺鹽酸鹽(以下稱為5-羥色胺)10μl，測定5-羥色胺滴眼誘發(fā)的對滴眼側(cè)的眼睛附近的瘙癢行為的次數(shù)，歷時10分鐘。
作為被驗化合物，采用實施例1、實施例2、實施例3、實施例6、實施例12、實施例29、實施例52、實施例364、實施例381及實施例383的本發(fā)明化合物。被驗化合物在5-羥色胺滴眼5分鐘前滴入10μl。作為對照組，用10μl作為被驗化合物的溶劑的蒸餾水滴眼。
結(jié)果示于表3。
表3

被驗化合物能夠顯著抑制因5-羥色胺滴眼誘發(fā)的眼的瘙癢行為。由此可知，本發(fā)明化合物作為滴眼劑或眼膏劑使用對眼部瘙癢有效。
試驗例4 對皮膚角質(zhì)層屏障被破壞的小鼠自發(fā)的瘙癢行為的作用在乙醚麻醉下剃去5周齡雄性ICR小鼠的頸背部的毛，在剃毛部位使用丙酮·乙醚的1∶1混合液后，以1天2次的頻度連續(xù)10天用蒸餾水對該部位進(jìn)行處理，破壞角質(zhì)層屏障。無人條件下，在服用被驗藥物前后各30分鐘用錄像觀察因破壞了角質(zhì)層屏障而引發(fā)的對剃毛部位附近自發(fā)的瘙癢行為，測定其瘙癢行為次數(shù)的變化(％)。溶劑采用100％的乙醇，作為被驗化合物，采用實施例1、實施例2、實施例3、實施例6、實施例12、實施例29、實施例52、實施例364、實施例381及實施例383的本發(fā)明化合物。藥物涂布(100μl)于剃毛部位附近。
結(jié)果示于表4。
表4

被驗化合物能夠顯著抑制角質(zhì)層屏障被破壞而誘發(fā)的自發(fā)的瘙癢行為。由此可知，本發(fā)明化合物作為外用劑使用時對皮膚皮脂缺乏癥和特應(yīng)性皮炎及其它全身瘙癢也有效。
處方例1將實施例1的本發(fā)明化合物100g、D-甘露糖醇292g、玉米淀粉120g、低取代度羥丙基纖維素28g投入流化床造粒干燥機(STREA；PAUREC)中，然后噴霧規(guī)定量的5％羥丙基纖維素水溶液造粒。干燥后，用粉碎·整粒機(COMIL；PAULEC)進(jìn)行整粒，再用混合機(BOHRE container mixer Model MC20；KOTOBUKI-GIKEN)與規(guī)定量的硬脂酸鎂混合后，用旋轉(zhuǎn)打片機(CORRECT12HUK；菊水)成型為直徑7mm、140mg/片的片子，獲得含有25mg本發(fā)明化合物的片劑。
處方例2將實施例1的本發(fā)明化合物75g、乳糖180g、玉米淀粉75g、羧甲基纖維素鈣18g投入攪拌造粒機(立式造粒機VG-01型)中，加入規(guī)定量的5％羥丙基甲基纖維素水溶液造粒后，利用流化床造粒干燥機(STREA；PAUREC)干燥，再用粉碎·整粒機COMIL；PAULEC)進(jìn)行整粒。然后，利用膠囊填充機(SHIONOGIQUALICAPS)將顆粒裝入3號膠囊中，每個120mg，獲得含有25mg本發(fā)明化合物的膠囊劑。
處方例3稱量2.5g實施例1的本發(fā)明化合物及4.5g氯化鈉，加入450ml注射用水，攪拌溶解后，利用0.1mol/L鹽酸或0.1mol/L氫氧化鈉將pH調(diào)整為6.5。然后，加入注射用水，使全量達(dá)到500ml。用濾膜(孔徑0.22μm)對調(diào)制液進(jìn)行加壓過濾。通過無菌操作將5.3ml填充入經(jīng)過滅菌處理的5ml褐色安瓿中，獲得含有25mg本發(fā)明化合物的注射劑。從調(diào)制到填充都采用無菌操作。
處方例4于45℃熔融99.75g的UITEPSOL H-15(HIRTH公司制)后，加入0.25g實施例1的本發(fā)明化合物，攪拌使其分散。趁熱將其注入1g的栓劑模中以防止沉降，固化后脫模，獲得含有25mg本發(fā)明化合物的栓劑。
處方例5稱取0.5g實施例1的本發(fā)明化合物、5.2g磷酸二氫鈉、11.9g磷酸氫二鈉、2.5g氯化鈉和0.3g的苯扎氯銨(benzalkonium chloride)，加入950ml精制水，攪拌溶解，再加入精制水使全量達(dá)到1000ml。用濾膜(孔徑0.2μm)對調(diào)制液進(jìn)行加壓過濾。通過無菌操作將5ml填充入經(jīng)過滅菌處理的5ml滴眼液瓶中，獲得本發(fā)明化合物0.5mg/ml的滴眼劑(5ml)。從調(diào)制到填充都采用無菌操作。
處方例6稱取80g橄欖油、15g鯨蠟醇和15g硬脂醇，在水浴上加溫至70℃攪拌溶解(油相)。另外，稱取1g實施例1的本發(fā)明化合物、10g吐溫80、5g月桂基硫酸鈉、0.25g對羥基苯甲酸甲酯、0.15g對羥基苯甲酸丙酯和880g精制水，水浴上加溫至70℃攪拌溶解(水相)。將油相及水相投入真空乳化裝置中，于70℃真空下，用均相混合機高速旋轉(zhuǎn)乳化。然后，一邊低速攪拌一邊水冷至35℃。接著，將50ml裝入50ml的洗劑用容器中，獲得本發(fā)明化合物1.0mg/ml的洗劑(50ml)。
處方例7稱取250g白凡士林、250g硬脂醇和40g聚氧乙烯硬化蓖麻油60，水浴上加溫至70℃攪拌溶解(油相)。另外，稱取1g實施例1的本發(fā)明化合物、120g丙二醇、0.25g對羥基苯甲酸甲酯、0.15g對羥基苯甲酸丙酯和340g精制水，水浴上加溫至70℃攪拌溶解(水相)。將油相及水相裝入真空攪拌混合裝置中，于70℃真空下攪拌乳化。然后冷卻，慢慢攪拌直至凝固，獲得軟膏。將所得軟膏裝入10g用軟膏罐或10g用軟膏管中，獲得本發(fā)明化合物1.0mg/g的軟膏。
處方例8稱取110g明膠、25g聚乙烯醇和10g甲基纖維素，混合獲得混合粉末。在其中加入13g甘油，用小型混合機分散。然后，在其中加入100g精制水，加溫至60℃使其溶解。接著，加入85g高嶺土，于60℃使其分散。另外，混合20g甘油及5g聚丙烯酸鈉獲得分散液，并將該分散液加入其中，于60℃溶解分散。然后，加入15g聚丁烯，于60℃分散。在其中加入實施例1的本發(fā)明化合物0.5g，于50℃分散，獲得糊狀物(500g中含有0.5g化合物D)。接著，將該糊狀物涂布延展(100g/700cm2)至支承體(無紡布)上，再用聚乙烯膜(50μm)的襯里覆蓋裁斷，獲得貼附劑。7cm2的貼附劑中含有本發(fā)明化合物1mg。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明化合物具有良好的瘙癢行為抑制作用，即具有止癢作用，所以作為伴有瘙癢的疾病，例如特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，牛皮癬，皮膚皮脂缺乏癥，白癬，尋常白斑病，蟲排泄·分泌物導(dǎo)致的局部皮膚瘙癢癥，結(jié)節(jié)性癢疹，伴隨腎透析、糖尿病、血液疾病、肝疾病、腎疾病、內(nèi)分泌·代謝異常、內(nèi)臟惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化癥、精神神經(jīng)疾病、過敏性結(jié)膜炎、春季粘膜炎、特應(yīng)性角膜炎或過度使用嗜好品·藥物制劑等出現(xiàn)的瘙癢的預(yù)防·治療劑有用。此外，由于具有nociceptin拮抗作用，所以能夠作為伴有癌性疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛、慢性關(guān)節(jié)炎、帶狀皰疹疼痛和以帶狀皰疹疼痛等為代表的神經(jīng)因性疼痛等疼痛的疾病的治療劑，精神障礙及生理學(xué)障礙的治療，特別是焦慮及應(yīng)激性障礙、抑郁、外傷性障礙、阿耳茨海默病或其它癡呆癥引起的記憶障礙的治療，肥胖癥這樣的飲食障礙的治療，動脈血壓障礙的治療或作為嗎啡等引起的耐受性的克服藥物使用。
權(quán)利要求
1.以下通式(1) 表示的喹唑啉衍生物或其鹽，式中，R1表示氫原子或烷基；環(huán)Q表示亞環(huán)己基或亞苯基；A1及A2相同或不同，表示單鍵或亞烷基；E表示-NHCO-或-CON(R2)-(式中，R2表示氫原子或烷基)；A3表示A31-A32-A33；A31及A33相同或不同，表示單鍵或在可取代的位置可具有相同或不同的1～2個取代基的碳原子數(shù)1～6的二價飽和或不飽和脂肪族烴基，1個碳原子具有2個支鏈時，可與該碳原子一起形成二價的環(huán)烷基；A32表示單鍵、氧原子、硫原子或-N(R32)-(式中，R32表示氫原子或烷基)；R3表示可被取代的碳原子數(shù)1～8的非環(huán)式脂肪族烴基，1～3環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)3～10的環(huán)式脂肪族烴基，1～2環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)6～12的芳香族烴基，或1～3環(huán)的可被取代的雜環(huán)基；E為-CON(R2)-時，該-N(R2)-可與-A3-R3形成環(huán)狀胺基；R4及R5相同或不同，表示氫原子、烷基、烷氧基或鹵原子；但N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲酰胺及N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-氯苯甲酰胺及它們的鹽除外。
2.如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其鹽，該衍生物由以下的通式(1a)表示。
3.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子。
4.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，環(huán)Q為亞環(huán)己基。
5.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A1及A2為單鍵。
6.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A31、A32及A23為單鍵。
7.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R3為1～2環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)6～12的芳香族烴基或1～3環(huán)的可被取代的雜環(huán)基。
8.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
9.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子，環(huán)Q為亞環(huán)己基，A1及A2為單鍵，A31、A32及A33為單鍵，R3為1～2環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)6～12的芳香族烴基或1～3環(huán)的可被取代的雜環(huán)基，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
10.如權(quán)利要求2所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，通式(1a)表示的喹唑啉衍生物為選自N-{4-[((1R，2S)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯并噻吩-2-酰胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺、N-{4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基喹唑啉-2-基}-1-苯并呋喃-2-酰胺的化合物。
11.止癢劑，其中，以權(quán)利要求2所述的通式(1a)表示的喹唑啉衍生物或其鹽為有效成分。
12.如權(quán)利要求1所述的喹唑啉衍生物或其鹽，該衍生物由以下的通式(1b)表示。
13.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子。
14.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，環(huán)Q為亞環(huán)己基。
15.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A1及A2為單鍵。
16.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，A31、A32及A33為單鍵。
17.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R2為氫原子。
18.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R3為可被取代的碳原子數(shù)1～8的非環(huán)式脂肪族烴基或1～3環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)3～10的環(huán)式脂肪族烴基。
19.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
20.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，R1為氫原子，環(huán)Q為亞環(huán)己基，A1及A2為單鍵，A31、A32及A33為單鍵，R2為氫原子，R3為可被取代的碳原子數(shù)1～8的非環(huán)式脂肪族烴基或1～3環(huán)的可被取代的碳原子數(shù)3～10的環(huán)式脂肪族烴基，R4及R5相同或不同，表示氫原子或烷基。
21.如權(quán)利要求12所述的喹唑啉衍生物或其鹽，其中，通式(1b)表示的喹唑啉衍生物為選自4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-新戊基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-環(huán)庚基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-(2-乙基丁基)-6-甲基喹唑啉-2-酰胺、4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-6-甲基-N-正丙基喹唑啉-2-酰胺及4-[((1S，2R)-2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-N-異丁基-6-甲基喹唑啉-2-酰胺的化合物。
22.止癢劑，其中，以權(quán)利要求12所述的通式(1b)表示的喹唑啉衍生物或其鹽為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供具有新的作用機理的良好的止癢劑。本發(fā)明涉及以通式(1)表示的喹唑啉衍生物或其醫(yī)藥品中允許的鹽為有效成分的止癢劑，式中，R
文檔編號A61K31/517GK1659150SQ0381290
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者岡野昌彥, 尾山達(dá)哉 申請人:日本新藥株式會社