專利名稱：可降解復(fù)合人工食管及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可降解復(fù)合人工食管及其制備方法，具體是一種用聚氨酯/膠原/殼聚糖復(fù)合材料形成的可降解復(fù)合人工食管及其制備方法。屬于復(fù)合材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
食管病變多數(shù)需進(jìn)行病變切除并實(shí)施食管重建術(shù)。傳統(tǒng)手術(shù)方式是以自體器官如胃、空腸、結(jié)腸替代食管，雖然可解決進(jìn)食問題，但手術(shù)創(chuàng)傷大，消化道解剖發(fā)生變異，因而帶來消化生理功能紊亂等并發(fā)癥。近年來，高分子生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程的迅速發(fā)展使人工食管成為可能。使用人工材料原位重建食管，可減小手術(shù)創(chuàng)傷，簡化手術(shù)操作，對(duì)消化功能的影響小，并使部分不能耐受復(fù)雜手術(shù)和不能使用自體器官重建食管的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。
現(xiàn)有技術(shù)中多采用硅橡膠、特氟龍、碳纖維等制成人工食管，但因材料與組織的相容性差，血管、組織無法長入，食管腔內(nèi)亦不能完全上皮化，食管組織再生不全，因而出現(xiàn)諸如感染、吻合口瘺、吻合口狹窄以及人工食管無法達(dá)到生物學(xué)固定，最終不可避免發(fā)生脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥。經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，美國專利申請?zhí)朥S 6241774，名稱“Artificial esophagus”(人工食管)，該專利介紹了將醫(yī)用硅橡膠浸泡于膠原質(zhì)溶液后經(jīng)熱交聯(lián)處理制備復(fù)合人工食管的方法，雖然使人工食管應(yīng)用技術(shù)有了較大的提升，但硅橡膠的不可降解性不可避免地會(huì)使人工食管的應(yīng)用產(chǎn)生一定弊端，同時(shí)，天然提取的膠原蛋白強(qiáng)度較差，在體內(nèi)的降解速度很快，還是不能很好地滿足機(jī)體組織再生和修復(fù)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)上述的不足和缺陷，提供一種可降解復(fù)合人工食管及其制備方法，使其更好地滿足食管重建的需要，解決目前人工食管用材料的領(lǐng)域中急需解決的問題。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明可降解復(fù)合人工食管由兩層構(gòu)成，內(nèi)層為聚氨酯材料制備得到的內(nèi)管，硬度適中，且具有一定的伸縮彈性，提供臨時(shí)通道和臨時(shí)支撐；外層為交聯(lián)膠原蛋白-殼聚糖海綿，交聯(lián)膠原蛋白-殼聚糖海綿覆蓋在聚氨酯內(nèi)管外層，具有良好的生物相容性，能促進(jìn)自體食管上皮及間質(zhì)粘附和生長，通過提供一個(gè)合適的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)并維持足夠長的降解時(shí)間促使自身食管的完全再生。
所述的聚氨酯為嵌段型聚醚聚氨酯，具有優(yōu)異的抗血栓能力和良好的機(jī)械性能。所述的膠原蛋白可從牛、豬、兔、羊、袋鼠等動(dòng)物的皮膚、骨、軟骨、腱、器官中提取和純化而得。
本發(fā)明可降解復(fù)合人工食管制備方法，首先將經(jīng)過放電處理的聚氨酯內(nèi)管套入聚四氟乙烯軸心，然后將離心脫泡后的膠原蛋白-殼聚糖溶液澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，靜置得人工食管模具，最后將制得人工食管模具經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥、進(jìn)行交聯(lián)處理。
以下對(duì)本發(fā)明方法作進(jìn)一步的說明，方法步驟如下(1)聚氨酯內(nèi)管制備。將聚氨酯原料經(jīng)加熱至流體后導(dǎo)入注射缸，后經(jīng)注射螺桿從注射缸內(nèi)壓鑄至模具的型腔中，保壓冷卻定型得聚氨酯內(nèi)管，同時(shí)進(jìn)行高壓靜電放電處理，增加聚氨酯表面與外層材料的結(jié)合能力。
(2)人工食管模具制備。使用聚四氟乙烯加工制備人工食管模具，軸心為圓柱體，作用是將聚氨酯內(nèi)管套于其上；底盤為空心圓柱體，作用是將膠原蛋白-殼聚糖溶液澆注于軸心和內(nèi)壁之間。
(3)膠原蛋白-殼聚糖溶液制備。將提取的0.5-5％(重量百分比)的膠原蛋白溶液室溫慢速攪拌0.5-2小時(shí)后，高速離心脫泡，而后將0.5-5％(重量百分比)的殼聚糖溶液按體積比5-40％滴加到膠原蛋白溶液中，將混合溶液放在高速攪拌器中均質(zhì)化，制備得到膠原蛋白-殼聚糖溶液，并進(jìn)行離心脫泡處理。
(4)復(fù)合人工食管制備。將聚氨酯內(nèi)管套于聚四氟乙烯軸心，后將膠原蛋白-殼聚糖溶液緩緩澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，室溫靜置0.2-1小時(shí)，然后依次經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥，交聯(lián)處理等一系列處理方法，制備得到可降解復(fù)合人工食管。
本發(fā)明聚氨酯/膠原/殼聚糖復(fù)合人工食管的交聯(lián)處理方法包括使用γ射線、電子束或紫外線進(jìn)行輻照處理，或者真空加熱進(jìn)行處理，或者使用戊二醛等醛類溶液進(jìn)行化學(xué)處理。
本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著進(jìn)步，本發(fā)明具備以下優(yōu)點(diǎn)和積極作用1.復(fù)合材料具有可降解性，可有效避免體內(nèi)存留導(dǎo)致的組織排異反應(yīng)。2.聚氨酯比硅橡膠具有更適宜的強(qiáng)度和硬度，能有效抵抗周圍纖維疤痕組織的收縮和抗撕裂作用，防止吻合端的撕裂。3.輻射滅菌和組織液浸泡過程中對(duì)聚氨酯材料的強(qiáng)度影響可忽略不計(jì)。4.殼聚糖與膠原蛋白共混并經(jīng)過交聯(lián)處理可使材料獲得良好強(qiáng)度和適宜生物降解率。5.復(fù)合材料具有良好的生物相容性。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。
實(shí)施例1將聚氨酯原料經(jīng)加熱至流體后導(dǎo)入注射缸，后經(jīng)注射螺桿從注射缸內(nèi)壓鑄至模具的型腔中，保壓冷卻定型得聚氨酯內(nèi)管，同時(shí)進(jìn)行高壓靜電放電處理。將提取的0.5％的膠原蛋白溶液室溫慢速攪拌0.5小時(shí)后，高速離心脫泡，而后將2％的殼聚糖溶液按體積比40％滴加到膠原蛋白溶液中，將混合溶液放在高速攪拌器中均質(zhì)化，制備得到膠原蛋白-殼聚糖溶液，并進(jìn)行離心脫泡處理。將聚氨酯內(nèi)管套于聚四氟乙烯人工食管模具的軸心，后將膠原蛋白-殼聚糖溶液緩緩澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，室溫靜置0.2小時(shí)，然后依次經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥，真空干燥箱內(nèi)100℃加熱48小時(shí)交聯(lián)處理，制備得到可降解復(fù)合人工食管。
實(shí)施例2將聚氨酯原料經(jīng)加熱至流體后導(dǎo)入注射缸，后經(jīng)注射螺桿從注射缸內(nèi)壓鑄至模具的型腔中，保壓冷卻定型得聚氨酯內(nèi)管，同時(shí)進(jìn)行高壓靜電放電處理。將提取的5％的膠原蛋白溶液室溫慢速攪拌2小時(shí)后，高速離心脫泡，而后將5％的殼聚糖溶液按體積比20％滴加到膠原蛋白溶液中，將混合溶液放在高速攪拌器中均質(zhì)化，制備得到膠原蛋白-殼聚糖溶液，并進(jìn)行離心脫泡處理。將聚氨酯內(nèi)管套于聚四氟乙烯人工食管模具的軸心，后將膠原蛋白-殼聚糖溶液緩緩澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，室溫靜置1小時(shí)，然后依次經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥，0.05％戊二醛溶液中進(jìn)行交聯(lián)處理，制備得到可降解復(fù)合人工食管。
實(shí)施例3將聚氨酯原料經(jīng)加熱至流體后導(dǎo)入注射缸，后經(jīng)注射螺桿從注射缸內(nèi)壓鑄至模具的型腔中，保壓冷卻定型得聚氨酯內(nèi)管，同時(shí)進(jìn)行高壓靜電放電處理。將提取的3％的膠原蛋白溶液室溫慢速攪拌1小時(shí)后，高速離心脫泡，而后將0.5％的殼聚糖溶液按體積比5％滴加到膠原蛋白溶液中，將混合溶液放在高速攪拌器中均質(zhì)化，制備得到膠原蛋白-殼聚糖溶液，并進(jìn)行離心脫泡處理。將聚氨酯內(nèi)管套于聚四氟乙烯人工食管模具的軸心，后將膠原蛋白-殼聚糖溶液緩緩澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，室溫靜置0.5小時(shí)，然后依次經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥，真空干燥箱內(nèi)120℃加熱12小時(shí)交聯(lián)處理，制備得到可降解復(fù)合人工食管。
實(shí)施例1-3效果(人工食管重建犬頸段食管的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果)如下本實(shí)驗(yàn)中對(duì)照組，采用硅橡膠人工食管植入，新生食管沒有上皮覆蓋，大量纖維組織增生，因而出現(xiàn)進(jìn)行性狹窄，實(shí)驗(yàn)犬無一存活。實(shí)驗(yàn)組中植入聚氨酯/膠原/殼聚糖復(fù)合人工食管，僅1個(gè)月，新生食管粘膜上皮已完全再生，表現(xiàn)為完整的單層鱗狀上皮和基底膜，較之文獻(xiàn)中3個(gè)月至1年才完全上皮化有明顯促進(jìn)作用，說明膠原蛋白-殼聚糖海綿促進(jìn)并誘導(dǎo)了自身食管上皮的爬行再生。同時(shí)，植入聚氨酯-膠原殼聚糖復(fù)合人工食管后，術(shù)后3個(gè)月新生食管粘膜下發(fā)現(xiàn)有平滑肌纖維，術(shù)后6個(gè)月在新生食管壁內(nèi)看到部分橫紋肌肌束。
權(quán)利要求
1.一種可降解復(fù)合人工食管，由兩層構(gòu)成，其特征在于，內(nèi)層為聚氨酯材料制備得到的內(nèi)管，外層為交聯(lián)膠原蛋白-殼聚糖海綿，交聯(lián)膠原蛋白-殼聚糖海綿覆蓋在聚氨酯內(nèi)管外層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可降解復(fù)合人工食管，其特征是，所述的聚氨酯為具有優(yōu)異的抗血栓能力和良好的機(jī)械性能的嵌段型聚醚聚氨酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可降解復(fù)合人工食管，其特征是，膠原蛋白從動(dòng)物的皮膚、骨、軟骨、腱、器官中提取和純化而得。
4.一種可降解復(fù)合人工食管的制備方法，其特征在于，首先將經(jīng)過放電處理的聚氨酯內(nèi)管套入聚四氟乙烯軸心，然后將離心脫泡后的膠原蛋白-殼聚糖溶液澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，靜置得人工食管模具，最后將制得人工食管模具經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥、進(jìn)行交聯(lián)處理。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可降解復(fù)合人工食管的制備方法，其特征是，以下對(duì)本發(fā)明方法作進(jìn)一步的限定，具體如下(1)聚氨酯內(nèi)管制備將聚氨酯原料經(jīng)加熱至流體后導(dǎo)入注射缸，后經(jīng)注射螺桿從注射缸內(nèi)壓鑄至模具的型腔中，保壓冷卻定型得聚氨酯內(nèi)管，同時(shí)進(jìn)行高壓靜電放電處理，增加聚氨酯表面與外層材料的結(jié)合能力；(2)人工食管模具制備使用聚四氟乙烯加工制備人工食管模具，軸心為圓柱體，將聚氨酯內(nèi)管套于其上，底盤為空心圓柱體，將膠原蛋白-殼聚糖溶液澆注于軸心和內(nèi)壁之間；(3)膠原蛋白-殼聚糖溶液制備將提取的膠原蛋白溶液室溫慢速攪拌后，高速離心脫泡，而后將殼聚糖溶液按照體積比滴加到膠原蛋白溶液中，將混合溶液放在高速攪拌器中均質(zhì)化，制備得到膠原蛋白-殼聚糖溶液，并進(jìn)行離心脫泡處理；(4)復(fù)合人工食管制備將聚氨酯內(nèi)管套于聚四氟乙烯軸心，后將膠原蛋白-殼聚糖溶液緩緩澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，室溫靜置0.2-1小時(shí)，然后依次經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥，交聯(lián)處理方法，制備得到可降解復(fù)合人工食管。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可降解復(fù)合人工食管的制備方法，其特征是，所述的膠原蛋白-殼聚糖溶液制備中，提取的膠原蛋白溶液為0.5-5％重量百分比的膠原蛋白溶液，室溫慢速攪拌0.5-2小時(shí)，按體積比5-40％滴加到膠原蛋白溶液中。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可降解復(fù)合人工食管的制備方法，其特征是，所述的復(fù)合人工食管制備中，交聯(lián)處理方法包括使用γ射線、電子束或紫外線進(jìn)行輻照處理，或者真空加熱進(jìn)行處理，或者使用醛類溶液進(jìn)行化學(xué)處理。
全文摘要
一種聚氨酯/膠原/殼聚糖可降解復(fù)合人工食管及其制備方法。屬于復(fù)合材料領(lǐng)域。本發(fā)明人工食管由兩層構(gòu)成，內(nèi)層為聚氨酯材料制備得到的內(nèi)管，外層為交聯(lián)膠原蛋白－殼聚糖海綿，交聯(lián)膠原蛋白－殼聚糖海綿覆蓋在聚氨酯內(nèi)管外層。本發(fā)明方法首先將經(jīng)過放電處理的聚氨酯內(nèi)管套入聚四氟乙烯軸心，然后將離心脫泡后的膠原蛋白－殼聚糖溶液澆注于聚氨酯內(nèi)管與聚四氟乙烯圓柱體內(nèi)壁之間，靜置得人工食管模具，最后將制得人工食管模具經(jīng)低溫預(yù)凍、真空冷凍干燥、進(jìn)行交聯(lián)處理。本發(fā)明解決了目前人工食管的不足，更好地滿足食管重建完成的需要，具有良好的生物相容性。
文檔編號(hào)A61F2/04GK1528252SQ20031010796
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者孫康, 喬秀穎, 吳人潔, 高向陽, 孫 康 申請人:上海交通大學(xué)