專利名稱：為了制備受調(diào)節(jié)釋放的生物活性劑而設(shè)計的流體噴射筆的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為了制備含有脂質(zhì)體和乳狀液的生物活性劑而設(shè)計的流體噴射筆。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)含有生物活性劑的乳狀液的方法。
背景技術(shù)：
有多種方法被用于滿足調(diào)節(jié)將諸如藥物的生物活性劑遞送到包括人類的生物系統(tǒng)的問題，以便獲得合適的劑量和/或需要的效果。在現(xiàn)有技術(shù)中，業(yè)已設(shè)計出了成功的生物活性劑遞送載體，該載體在延長的保存期內(nèi)，將生物活性劑保持在它的溶解狀態(tài)，業(yè)已將所述生物活性劑遞送載體本身設(shè)計成在預(yù)定的保存期內(nèi)保持其穩(wěn)定。用于生物學(xué)制劑遞送的常用遞送載體包括脂質(zhì)乳狀液和微乳狀液，以及脂質(zhì)體和脂球組合物。
乳狀液顆?；蛞旱未笮】梢詾榇蠹s200-1000納米。在現(xiàn)有技術(shù)中，脂質(zhì)乳狀液的粒度，業(yè)已排除了用過濾器對所述組合物進行消毒的可能性，因此，業(yè)已采用了加熱消毒方法。使用加熱消毒的缺陷是，它可能損害各種生物活性劑。另外，從生產(chǎn)角度來看，使用乳狀液并不是優(yōu)選的，因為需要使用目前已知的高剪切設(shè)備，并且因為乳狀液會遇到物理穩(wěn)定性問題，如分層和裂化。
微乳狀液業(yè)已被用作生物活性劑遞送組合物。微乳狀液通常被定義為含有親脂性和親水性成分的系統(tǒng)，其中，分散相的平均粒度低于大約200納米。微乳狀液的其他特征是，它是透明的或半透明的制劑。所述澄清度和粒度特征，使微乳狀液有別于乳狀液。微乳狀液的較小的粒度范圍使得它能夠比乳狀液在血液系統(tǒng)中保持更長的時間。微乳狀液在物理學(xué)上通常比乳狀液更穩(wěn)定，并且很少出現(xiàn)分層和裂化問題，不過在某些條件下的保存期間，可能發(fā)生相分離問題。
脂質(zhì)體是具有單個或多個脂雙層的微觀小泡，它能將親水性化合物截留在其含水的核心內(nèi)。極性(包括親水性)和非極性(包括疏水性)化合物可以分配到脂雙層內(nèi)。業(yè)已將脂質(zhì)體制成小到數(shù)十埃至大到數(shù)微米的大小，并且可以作為生物活性劑的載體。通常，業(yè)已通過超聲波處理、去污劑透析、乙醇注射、French壓力擠壓、乙醚灌注、和反相蒸發(fā)制備了脂質(zhì)體。所述方法通常會使最終的脂質(zhì)體留下諸如去污劑或有機物的殘留物。很多脂質(zhì)體產(chǎn)品不能長時間保持穩(wěn)定。
現(xiàn)有的脂質(zhì)體制品可能難以消毒。目前消毒是通過對成分部分(包括脂質(zhì)、緩沖液、生物活性劑、和水)獨立消毒實現(xiàn)的，如通過使用高壓釜或通過過濾，然后在無菌環(huán)境中混合。該消毒過程可能是困難的，耗費時間的，并且是昂貴的，因為所述產(chǎn)品在若干個加工步驟之后必須是確實無菌的，并且所述方法在零售藥房、醫(yī)生診所、或患者家中是不方便的。另外，對形成的脂質(zhì)體進行消毒，通常是不可行的，因為高壓釜消毒可以使脂質(zhì)體變性，而過濾可以改變多層脂質(zhì)體的特征。
在現(xiàn)有技術(shù)中，噴墨筆主要被用于形成含墨圖像形式的精確點圖案。噴墨筆通過將流體從被稱為“打印頭”的液滴產(chǎn)生裝置中噴射到打印介質(zhì)上發(fā)揮作用。典型的噴墨頭具有一排精密形成的噴嘴，這些噴嘴位于噴嘴板上，并且與噴墨打印頭基質(zhì)連接。所述基質(zhì)采用了一排發(fā)射(firing)室，所述發(fā)射室通過與一個或多個墨水儲存器的流體連通接收液體墨水(溶解或分散在一種溶劑中的著色劑)。每一個室可以具有一個被稱為“發(fā)射電阻器”的薄膜電阻器，它與所述噴嘴的位置相反，以便墨水可以集中在所述發(fā)射電阻器和噴嘴之間。所述打印頭由被稱為打印盒，即噴墨筆的外包裝支撐和保護。在給一個特定的電阻器元件提供能量時，通過所述噴嘴向所述打印介質(zhì)排出一滴墨水，所述打印介質(zhì)可以是紙、或半透明膜等。所述墨水液滴的發(fā)射通常是在微處理器的控制下進行的，它的信號是由通向所述電阻器元件的電通道傳送的，以便在所述打印介質(zhì)上形成字母數(shù)字符號和其他符號。在現(xiàn)有技術(shù)中，業(yè)已在噴墨印刷應(yīng)用中采用了各種乳狀液技術(shù)，例如，水包油(O/W)和油包水(W/O)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制備用于遞送到生物系統(tǒng)中的含有生物活性劑的乳狀液的方法，可以包括將一種生物活性劑和第一種流體介質(zhì)一起從流體噴射筆噴射到第二種流體介質(zhì)中，以便形成含有生物活性劑的乳狀液。在本實施方案中，所述第一種流體通常成為一種不連續(xù)相的一部分，而所述第二種流體包括所述乳狀液的一種連續(xù)相。
在一種替代的實施方案中，一種制備含有生物活性劑的脂質(zhì)體的方法可以包括將一種含有脂質(zhì)的組合物和生物活性劑一起從流體噴射筆噴射到一種介質(zhì)中，以便形成由所述介質(zhì)攜帶的含有生物活性劑的脂質(zhì)體。
在與本發(fā)明方法相關(guān)的一種系統(tǒng)中，生物活性劑釋放系統(tǒng)可以包括一個裝有生物活性劑和釋放劑的流體噴射筆，其中，所述流體噴射筆被設(shè)計成用于噴射所述生物活性劑和釋放劑，導(dǎo)致所述生物活性劑和所述釋放劑之間的締合。
通過以下結(jié)合附圖進行的詳述，可以了解本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點，舉例來說，所述詳述說明和附圖共同說明了本發(fā)明的特征。
附圖簡述在附圖中

圖1是根據(jù)本發(fā)明一種實施方案制備乳狀液的方法的方框圖；和圖2是根據(jù)本發(fā)明一種實施方案制備脂質(zhì)體的方法的方框圖。
優(yōu)選實施方案的詳述在披露和說明本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不局限于本文所披露的特定處理步驟和材料，因為所述處理步驟和材料可以進行某些改變。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明所使用的術(shù)語僅僅是用于說明特定實施方案。所述術(shù)語不是限定性的，因為本發(fā)明的范圍只希望由所附權(quán)利要求書及其等同方案限定。
必須指出的是，在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式一種(“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)形式，除非在文章中明確指出不包括復(fù)數(shù)形式。
在本發(fā)明中，濃度、數(shù)量、和其他數(shù)字數(shù)據(jù)能夠以范圍方式表示或提供。應(yīng)當(dāng)理解的是，使用所述范圍形式是為了方便和簡潔，因此，應(yīng)當(dāng)被靈活理解成不僅包括被明確敘述為所述范圍限制的數(shù)字，而且還包括包含在所述范圍內(nèi)的所有各個數(shù)字值或亞范圍，就如同每一個數(shù)字和亞范圍被明確敘述一樣。為了說明這一點，“大約0.1重量％-大約重量5％”的濃度范圍應(yīng)當(dāng)被理解成不僅包括被明確敘述的大約0.1重量％-大約5重量％的濃度，而且還包括該范圍內(nèi)的各個濃度和亞范圍。因此，在該數(shù)字范圍內(nèi)包括各個濃度如2重量％，3重量％，4重量％，和亞范圍，如1重量％-3重量％，2重量％-4重量％，3重量％-5重量％等。相同的原理適用于僅敘述一個數(shù)字的范圍。例如，敘述為“低于大約5重量％”的范圍，應(yīng)當(dāng)被理解成包括0重量％-5重量％之間的所有值和亞范圍。另外，無論所述范圍的寬度或所描述的特征如何，所述解釋都適用。
“乳狀液”通常包括非極性材料和極性材料的混合物，并且可以包括乳化劑和/或表面活性劑的存在。乳化劑和表面活性劑在本文中是可以交替使用的術(shù)語。用于材料的術(shù)語“非極性”在文獻中是眾所周知的，并且包括，但不局限于通常被稱為親脂性材料、油類的材料，和具有低的HLB(親水-親脂平衡)值的材料，術(shù)語“極性”在文獻中也是眾所周知的，并且包括，但不局限于通常被稱為親水性材料、水的材料，和具有高的HLB(親水-親脂平衡)值的材料。極性和非極性材料包括固體，例如具有低的水溶性的藥物是非極性的，以及液體。通常，乳狀液被定義為可以發(fā)生分離、分層和/或裂化的組合物，并且分散液被定義為粒度為大約200-1000納米。相反，微乳狀液是可能看上去透明的組合物，盡管微乳狀液通常包括與傳統(tǒng)定義的乳狀液中存在的成分相似的成分。不過，微乳狀液通常包括體積很小的液滴，即5-200納米。對于本發(fā)明來說，當(dāng)提到乳狀液時，它表示包括更普遍的定義，包括所有組合物，這些組合物包括極性包非極性乳狀液的分散液，包括但不局限于水包油，或非極性包極性乳狀液，包括但不局限于油包水。因此，術(shù)語乳狀液應(yīng)當(dāng)包括非極性材料和極性材料的混合物，無論存在何種大小的液滴，即從微乳狀液的低端液滴大小范圍到傳統(tǒng)乳狀液的高端液滴大小范圍。其結(jié)果是，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“微乳狀液”定義了一種液滴大小范圍，該范圍位于常用術(shù)語“乳狀液”所限定的較低的液滴大小范圍內(nèi)。在某些參考文獻中還認識到微乳狀液被視為兩相系統(tǒng)，具有一個不連續(xù)相和連續(xù)相，例如，非極性包極性的微滴，而其他參考文獻認為微乳狀液不是真正的乳狀液，而是一種單相系統(tǒng)，其中增溶的非極性材料包在極性材料中，或者相反。對于本發(fā)明來說，微乳狀液包括這兩種情況，并且當(dāng)在本文中使用諸如連續(xù)和不連續(xù)相的傳統(tǒng)命名法時，包括這兩種情況。
術(shù)語“微乳狀液”包括極性包極性，例如水包油(O/W)和非極性包極性，例如油包水(W/O)組合物，其中，分散液滴的大小為大于0納米至200納米。在一種實施方案中，可以存在兩親性化合物，如表面活性劑和/或乳化劑。在另一種實施方案中，當(dāng)在微流化水平，即液滴的直徑大小為1-20微米的水平處理乳狀液時，不需要兩親性化合物，但是可以任選存在。
術(shù)語“脂質(zhì)體”包括微觀的，通常是球形的小泡，它包括親水性極性內(nèi)部核心和一個或多個含有諸如磷脂的脂質(zhì)的外層。所述內(nèi)部核心可以包括諸如藥物的生物活性劑。所述生物活性劑與所述脂質(zhì)的締合可能比與所述小泡的極性中心的締合更緊密。脂質(zhì)體的特征是，它們使得水溶性和水不溶性材料可以同時用于一種制劑中，而不需要使用除了構(gòu)成雙層的脂質(zhì)，例如磷脂以外的表面活性劑或乳化劑。不過，正如本領(lǐng)域所公知的，可以將多種成分用于生產(chǎn)或修飾脂質(zhì)體，所述成分包括，但不局限于中性或帶正電荷或帶負電荷的磷脂和表面活性劑。用于制備脂質(zhì)體的材料的非限定性例子包括，例如，磷脂酰膽堿、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、膽固醇、三油精、硬脂酰胺、1，2-雙(十六烷基環(huán)氧基)-3-三甲基氨基丙烷、N-((1-2，3-二油基氧基)丙基)-N，N，N-三乙銨、1，2-二油基氧基-3-(三甲銨丙烷)、3-β-(N，N-二甲基氨基乙烷)氨甲酰膽固醇、表面活性劑、乳化劑和聚乙二醇。
“流體噴射筆”包括基本上類似于或相同于噴墨技術(shù)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)的筆。熱-噴墨筆或壓電噴墨筆提供了這種例子。使用術(shù)語“流體噴射筆”而不使用“噴墨筆”的原因，是因為用于本發(fā)明的筆被優(yōu)化用于噴射和/或生產(chǎn)乳狀液/微乳狀液或脂質(zhì)體。如果必要的話，改進可以包括設(shè)計成誘導(dǎo)湍流，可以具有混合室的多流體連接通道，分裂擋板(break-up baffle)，攪拌部件，湍流誘導(dǎo)設(shè)計和通常不存在于噴墨筆中的其他混合結(jié)構(gòu)。通常不噴射墨水本身，盡管墨水作為一種標記可以和生物活性材料一起包含在一種制劑中。
“生物活性劑”包括有機和無機藥物，以及諸如蛋白和肽的其他試劑，所述試劑在導(dǎo)入一種生物系統(tǒng)之后具有生物學(xué)活性。生物活性劑至少包括治療劑和診斷劑，它們表示現(xiàn)在已知的或以后發(fā)現(xiàn)的可以按照本文所述方法噴射的任何治療劑或診斷劑。治療劑的非限定性例子披露于被收作本文參考的美國專利4649043中。其他例子披露于同樣被收作本文參考的以下文獻中American Druggist，P.21-24(1995年2月)。術(shù)語“診斷劑”表示，但不局限于可用于檢測一種材料或疾病的存在或缺乏的材料，和/或能增強組織成像的材料。
“生物系統(tǒng)”包括一個細胞、多個細胞、細胞培養(yǎng)物、組織、生物體，并且還包括更高級的系統(tǒng)，如動物，包括人。
“含有脂質(zhì)的組合物”或“脂質(zhì)”可以包括，但不局限于被稱為脂肪和油類的物質(zhì)。脂肪是在室溫下為固體的甘油三酯，而油類是在室溫下為液體的所有甘油三酯。脂質(zhì)基本上是不溶于水的。可用于本發(fā)明中的脂質(zhì)的例子包括磷脂和甾醇。
與其他術(shù)語一起使用的術(shù)語“基本上”包括大部分至全部。因此，被稱為基本上疏水的流體是達到通常能排斥水的程度的疏水性。不過，所述流體可以包括不是疏水性的組成成分，不過，所述成分很可能以比提供疏水特征的成分更小的量存在于所述組合物中。
涉及生物試劑和釋放劑的術(shù)語“締合(association)”包括成分之間的物理和化學(xué)吸附或截留。這種締合可以存在于脂質(zhì)體或包括微乳狀液在內(nèi)的乳狀液制劑中。
術(shù)語“釋放劑”包括可以與生物活性劑一起噴射的任何物質(zhì)。它能導(dǎo)致所述生物活性劑和所述釋放制劑之間的締合。作為釋放劑，可以包括形成脂質(zhì)體的組合物和形成乳狀液的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，一種制備用于向生物系統(tǒng)遞送含有生物活性劑的乳狀液的方法，可以包括將生物活性劑和第一種流體介質(zhì)一起從流體噴射筆噴射到第二種流體介質(zhì)中，以便形成含有生物活性劑的乳狀液，其中，所述第二種流體包括所述乳狀液的連續(xù)相。在很多實施方案中，可以在所述第一種流體介質(zhì)或第二種流體介質(zhì)中或這兩者中存在表面活性劑。
諸如油包水(W/O)的非極性包極性乳狀液和諸如水包油(O/W)的極性包非極性的乳狀液都可以使用。在藥物遞送領(lǐng)域，水包油實施方案更為常見。不過，在藥物遞送領(lǐng)域還可以使用油包水實施方案，例如，口服或注射，不過，在美容應(yīng)用等中更為常見。
在極性包非極性的實施方案中，第一種流體可以基本上是疏水性的，第二種流體可以基本上是親水性的，并且所述生物活性劑可以包括疏水性或親水性部分。更具體地講，可以設(shè)計熱或壓電流體噴射結(jié)構(gòu)，以便在水，特別是在水包油(O/W)實施方案中生產(chǎn)微乳狀液，這種微乳狀液是藥物遞送中優(yōu)選的。在一種實施方案中，藥物/表面活性劑/油的混合物可以在流體噴射筆的儲存器中流動，然后從所述筆的發(fā)射室中從表面射出，或如果需要，以“按需滴出”的形式，其孔浸入水中或另一種極性環(huán)境中。因此，受控制的微滴隨后可以被連續(xù)的外部極性，例如水相所包圍。在液滴/連續(xù)界面上可以發(fā)生表面活性劑的自我排列。在噴墨技術(shù)中，熱噴墨筆通常不能放在水下，因為筆“流水”或泄露。不過，當(dāng)所述筆裝有非極性油材料和藥物時這種泄露可以減少到最小或消除。另外，對于本發(fā)明的實施方案來說，如果需要，可以改變筆的結(jié)構(gòu)和反壓力，以便將由所述筆分配的液體相流出減少到最小，而無論所述浸入的液體是極性的或非極性的。通過這種方法，通過連續(xù)射出藥物和油可以生產(chǎn)出非常濃縮的微乳狀液，例如，通過快速攪拌并且如果需要連續(xù)相時進行循環(huán)，成為固定體積的水相。由此提供了工業(yè)優(yōu)點，因為在現(xiàn)有技術(shù)中，生產(chǎn)不進行(或很少進行)過濾和凈化的濃縮產(chǎn)品一直是難以實現(xiàn)的。
在非極性包極性的實施方案中，第一種流體可以基本上是親水性的，而第二種流體可以基本上是疏水性的，而所述生物活性劑可以包括親水性部分。因此，所述生物活性劑可以是親水性的或兩親性的。這種類型的乳狀液可用于美容用途，例如，同樣用于某些藥物制劑中。
在某些實施方案中，所述生物活性劑在第一種相中可以是相對不溶的，并且可以作為微顆粒大小的懸浮液制備，通常使用表面活性劑?？梢詫⒃摻M合物噴射成連續(xù)相，以便產(chǎn)生一種乳狀液，其中，不連續(xù)相包括微顆粒固體以及第一液相。
正如上文所定義的，通用術(shù)語“乳狀液”包括微乳狀液和傳統(tǒng)定義的乳狀液。不過，在一種更具體的實施方案中，所述乳狀液可以是微乳狀液。本發(fā)明的一個優(yōu)點是將流體噴射筆用作勻漿器。由于流體噴射筆射出流體的方式，可以制備微乳狀液，這種微乳狀液所使用的表面活性劑比現(xiàn)有技術(shù)中所需要的表面活性劑少。很多微乳狀液使用大約20％或更多的表面活性劑來產(chǎn)生微乳狀液。不過，通過使用流體噴射筆結(jié)構(gòu)產(chǎn)生微乳狀液，可以需要更少的表面活性劑。例如，一般來說表面活性劑的存在量可以是0重量％-90重量％，0重量％-20重量％，或者甚至0重量％-10重量％，這取決于涉及的液體/材料和表面活性劑的極性和特征。為了獲得不存在，即0重量％表面活性劑的微乳狀液，可以在微流化水平上制備微乳狀液。另外，在噴墨系統(tǒng)內(nèi)的熱控制，特別是在液滴形成點以及對于整個筆來說的熱控制，使得可以對液滴的大小進行額外的控制，并可以導(dǎo)入熱能。這隨后又會影響分子自身排列，并減少生產(chǎn)所需液滴分散液所需要的表面活性劑的量。
在現(xiàn)有的很多用途中，所生產(chǎn)的微乳狀液通常被設(shè)計成能“保質(zhì)”6個月或更長時間。相反，就本發(fā)明而言，可以“按需”生產(chǎn)微乳狀液，并且，如果需要的話在短時間內(nèi)使用，因此減少了對長的保質(zhì)期的需要(盡管可以生產(chǎn)出具有長的保質(zhì)期的微乳狀液)。因此，可以用通常被用于生產(chǎn)液滴大小為200-1000納米的乳狀液的表面活性劑量制備微乳狀液。較少表面活性劑的使用(或甚至在微流化水平上無表面活性劑)，可以減少引入與表面活性劑相關(guān)的副作用，包括腹瀉，減少維生素吸收，局部細胞損傷，如應(yīng)用于鼻組織時，和其他已知副作用。
存在于流體噴射筆中的成分在噴射之前，可以以多種形式保存在儲存器中。例如，可以將所述生物活性劑和第一種流體介質(zhì)混合在一起，如以分散狀態(tài)混合。作為替代或補充，還可以在噴射期間混合生物活性劑和第一種流體介質(zhì)。作為流體噴射筆的結(jié)構(gòu)，通常包括發(fā)射室和非常小的毛細管，所述發(fā)射室可以導(dǎo)致在所述毛細管中的湍流，并實現(xiàn)乳化。在本實施方案中，由毛細管和/或孔板提供的剪切力可以起著勻漿器的作用，可以協(xié)助形成乳狀液，或者甚至形成微乳狀液。
在本發(fā)明的另一方面，可以在預(yù)定溫度下制備乳狀液。在一種實施方案中，可以在生理溫度下制備微乳狀液，并且立即遞送到生物系統(tǒng)中。
本發(fā)明還可用于制備多種乳狀液。該實施方案可以包括水包油包水乳狀液，它特別適用于難溶的藥物。例如，可以將一種油漂浮在水的表面(在筆中分層)，或者由分離的流動通道提供，并且可以將流體噴射筆結(jié)構(gòu)設(shè)計成填充各層或通道，以便在發(fā)射時，位于油里面的水滴被發(fā)射，從而形成在連續(xù)的水相中不連續(xù)的相。在本實施方案中，第二種流體介質(zhì)是連續(xù)的水相，而不連續(xù)的相是所形成的含有油的小水泡。生物活性劑可以與含有油的小水泡締合，并且可以存在于所述小水泡的油或水中。一種更常見的實施方案，可以包括形成極性包非極性包極性的多種乳狀液。在另一種實施方案中，可以用一種類似的筆結(jié)構(gòu)，發(fā)射第一種流體層或通道的液滴，通過第二種流體層或通道，使得產(chǎn)物液滴為第二種流體包第一種流體的乳狀液。如果要收集并且合并所述液滴，那么所述第一流體通常是不連續(xù)相，而第二流體通常是乳狀液的連續(xù)相。不過，在這種情況下，所生產(chǎn)的乳狀液可以直接遞送到生物系統(tǒng)中，而不進行中間收集。這樣可以形成所述乳狀液，并且在乳狀液形成時將該乳狀液中的生物活性劑直接遞送給患者或組織。通常，生物活性劑可以包含在不連續(xù)相中，不過，在某些實施方案，生物活性劑可以包含在連續(xù)相中，其中，所述不連續(xù)相含有能改變或影響生物活性劑行為的成分。適當(dāng)時，所述不連續(xù)相可以是極性的或非極性的，并且，適當(dāng)時，所述連續(xù)相可以是極性或非極性的。
本發(fā)明的一個優(yōu)點是，可以就地制備含有生物活性劑的乳狀液，以便遞送到生物系統(tǒng)中。“就地”表示所述乳狀液可以在靠近患者或其他生物系統(tǒng)的地方，在遞送之前制備。例子包括在醫(yī)生的診所，在藥房，在醫(yī)院，在將要進行遞送的實驗室，例如，遞送給細胞或組織培養(yǎng)物等。另外，當(dāng)將本發(fā)明的乳狀液遞送給生物系統(tǒng)，特別是當(dāng)所述生物系統(tǒng)是人類患者時，可以獲得若干優(yōu)點。例如，可以將低溶解度藥物的液滴制備的非常小，例如微乳狀液，因此可以具有增加的生物利用度，并且可以表現(xiàn)出降低的毒性。對于某些微乳狀液來說，還可以實現(xiàn)淋巴吸收。另外，不需要延長的乳狀液穩(wěn)定性，因為在制備之后可以馬上使用所述乳狀液，或者甚至是直接遞送到患者組織中，隨后，如果需要，又可以減少所需要的表面活性劑的量，正如上文所披露的。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，還可以將第二種流體設(shè)計成裝在第二個流體噴射筆中。因此，所述流體噴射筆可以將第一種流體噴射到第二種流體中，并且所得到的乳狀液可以馬上(或隨后)從第二個流體噴射筆中發(fā)射到一種載體介質(zhì)中或載體介質(zhì)上。所述第二流體噴射筆或多個流體噴射筆可以與第一流體噴射筆組合在容納所述結(jié)構(gòu)的單個結(jié)構(gòu)中。所述載體介質(zhì)可以是液體基質(zhì)，如油或水，或者可以是一種基質(zhì)，如顆粒狀或較大的基質(zhì)，例如植入物。另外，所述載體介質(zhì)可以是組織或細胞位點。
對于本發(fā)明的另一種實施方案來說，一種制備含有生物活性劑的脂質(zhì)體的方法，可以包括將形成脂質(zhì)體的組合物和生物活性劑一起從流體噴射筆噴射到一種介質(zhì)中，以便形成由所述介質(zhì)攜帶的含有生物活性劑的脂質(zhì)體。正如本領(lǐng)域所公知的，脂質(zhì)體不能自發(fā)形成，因此通過脂質(zhì)，例如磷脂導(dǎo)入能量，以便實現(xiàn)脂質(zhì)體的形成。小泡發(fā)生制劑，例如含有生物活性劑的磷脂，可以噴射到合適的載體介質(zhì)中，以便遞送?！拜d體介質(zhì)”表示作為基質(zhì)用于接收或收集噴射的脂質(zhì)體的任何液體或固體。一種這樣的載體介質(zhì)包括含水介質(zhì)，其中，將含有藥物的脂質(zhì)體噴射到一種等滲溶液中。如果需要，可以直接發(fā)射到一個板或擋板中，或依次從一個室發(fā)射到另一個室，并且可以循環(huán)(類似于多次勻漿)，再從所述筆進行最后的噴射。另外，所述載體介質(zhì)可以是固體基質(zhì)，另外所述介質(zhì)可以是諸如植入物的固體基質(zhì)，或者可以是所述脂質(zhì)體被設(shè)計用于治療或接觸的最終的組織或細胞位點。換句話說，所述介質(zhì)不一定是中間應(yīng)用介質(zhì)，而可以是生物系統(tǒng)本身。例如，可以在手術(shù)期間，將含有藥物的脂質(zhì)體直接噴射到諸如鼻、眼或口腔粘膜組織或其他組織的組織上/組織內(nèi)。在一種實施方案中，就所述生物活性劑而言，它可以是親水性的或兩親性的。另外，所述流體噴射筆可以是壓電流體噴射筆或熱流體噴射筆。
可以將脂質(zhì)體制備成以幾種不同的方式從流體噴射筆中噴出。例如，在噴射之前在所述流體噴射筆中形成含有生物活性劑的脂質(zhì)體，如通過超聲波處理含有所述生物活性劑和含有脂質(zhì)的組合物的流體噴射筆。因此，在超聲處理之后，所述流體噴射筆將裝有含有生物活性劑的脂質(zhì)體，可以按需將所述脂質(zhì)體從流體噴射筆噴出(類似地，在噴射之前，可以在所述筆中形成乳狀液，如通過超聲波處理形成)。另外，可以通過噴射過程本身，例如在噴射過程中作用于組合物上的力，形成含有生物活性劑的脂質(zhì)體。在每一種實施方案中，將含有生物活性劑的脂質(zhì)體遞送到含有生物系統(tǒng)中的步驟，都可以作為噴射過程的一部分進行，緊接著噴射之后，或者在稍后時間進行，它受到所述含有生物活性劑的脂質(zhì)體被認為能夠提供治療作用的時間長度的限制。
在一種實施方案中，可以在遞送之前數(shù)分鐘或數(shù)秒鐘(或作為遞送本身的一部分)就地制備脂質(zhì)體，以便遞送給患者或其他生物系統(tǒng)。這樣在脂質(zhì)體儲存和遞送領(lǐng)域提供了極大的優(yōu)點，因為可以減少或消除儲存時間，因為脂質(zhì)體通常不能長時間保持穩(wěn)定，特別是在沒有諸如聚乙二醇的穩(wěn)定劑的情況下更是如此。通過超聲波處理制備的脂質(zhì)體僅用10天時間就會聚集，甚至是超臨界流體生產(chǎn)的脂質(zhì)體也可能在30天內(nèi)聚集。FDA要求至少6個月的穩(wěn)定性，通常必須2年的穩(wěn)定性，并且優(yōu)選5年的穩(wěn)定性?？梢酝ㄟ^本發(fā)明提供的“就地”或“按需”制劑滿足現(xiàn)有技術(shù)的需要，特別是由于很多脂質(zhì)體是不穩(wěn)定的或具有短的保質(zhì)期。已知單層或多層外殼脂質(zhì)體會隨時間延長而破裂，而藥物可能通過其外殼擴散。事實上，根據(jù)制劑，一直難于制備能夠持續(xù)24小時至6個月以上的脂質(zhì)體。根據(jù)本發(fā)明，可以將脂質(zhì)體注入鹽水或某些其他相容載體液體中，并且在沒有干燥步驟的情況下遞送，或噴射到固體支持物上以便使用，或者可以噴射到粘膜表面(口腔、鼻、陰道、創(chuàng)口、靜脈等)。另外，人們可以將脂質(zhì)體噴在貼劑上或噴在皮膚上，然后用一個聚合物貼覆蓋脂質(zhì)體，或者甚至用另一種流體噴射筆制劑疊加。另外，通過流體噴射技術(shù)，利用由流體噴射筆所提供的力和/或熱控制，甚至可以將脂質(zhì)體驅(qū)動到粘膜細胞內(nèi)?，F(xiàn)在容易理解的是，所有這些用途及其他用途可用于脂質(zhì)體、乳狀液和微乳狀液。
在另一種實施方案中，生物活性劑釋放系統(tǒng)可以包括一個裝有生物活性劑和釋放劑的流體噴射筆，其中，將所述流體噴射筆設(shè)計成用于噴射所述生物活性劑和釋放劑，導(dǎo)致所述生物活性劑和所述釋放劑之間的締合。該系統(tǒng)可以產(chǎn)生包括微乳狀液在內(nèi)的乳狀液和脂質(zhì)體形式的締合。所述締合可以在噴射之前在流體噴射筆中產(chǎn)生，如通過超聲波或其他已知方法在所述筆中產(chǎn)生，或者，例如，對于離軸材料填充系統(tǒng)來說，可能需要在填充所述筆之前產(chǎn)生，并且所述流體噴射筆主要被用于遞送目的。另外，在發(fā)射之前可以對裝有生物活性劑和釋放劑的流體噴射筆進行超聲波處理或以其他方式混合或處理，如果需要，根據(jù)制劑預(yù)先形成某些脂質(zhì)體或乳狀液。另外，所述締合可以在噴射本身期間產(chǎn)生。另外，所述締合可以通過在流體噴射筆內(nèi)的預(yù)混合或預(yù)形成的組合以及在噴射期間產(chǎn)生。
在所述流體噴射筆內(nèi)，所述生物活性劑和釋放劑可以是所述流體噴射筆內(nèi)的兩個分離的相，如分層或處于分散度更高的混合物中或處于分離的室中。在任一種情況下，裝有所述生物活性劑和釋放劑的流體噴射筆可以在無菌或潔凈環(huán)境中包裝，以便在從所述筆噴射時提供無菌締合。其意義在于，脂質(zhì)體和某些乳狀液在生產(chǎn)之后不能進行高壓滅菌消毒，因為這種消毒過程可以破壞所述生物活性劑、脂質(zhì)體外殼和/或乳狀液特性。因此，可以用一種生物活性劑和釋放劑，即形成小泡或微乳狀液的試劑填充流體噴射筆，并且可以含有能影響釋放的賦形劑，并且以無菌方式包裝，以便消除在生產(chǎn)時從流體噴射筆噴射以及遞送到生物系統(tǒng)中時對消毒的需要。醫(yī)院或藥房等都可能從該方法中受益。使用流體噴射筆的微乳狀液和脂質(zhì)體的這種“使用點”或“就地”特征還提供了“在家中”生產(chǎn)用于遞送的組合物的用途，例如遞送到鼻腔或口腔，以及局部使用。另外，可以將所述制劑遞送到固體基質(zhì)上，如遞送到膠囊內(nèi)部或遞送到紙張或其他用于食用的基質(zhì)上。使用本文所披露的流體噴射筆的其他優(yōu)點是以便于控制的頻率根據(jù)按需滴注，并且控制滴注的位置。生產(chǎn)范圍從小到可以從單孔裝置中噴出的一滴到從多個成組的孔的裝置中噴射的大量的液滴都是可行的。
下面將參見在附圖中說明的典型實施方案，并且本文將用特定語言描述相同的內(nèi)容。不過，應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實施方案并非要限定本發(fā)明的范圍。本文披露了本發(fā)明特征的改進和進一步的改進，以及本文所披露的本發(fā)明的原理的其他應(yīng)用，對于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，這些改變和改進被認為屬于本發(fā)明的范圍。
參見附圖，提供了可用于實施本發(fā)明方法的典型實施方案。
在圖1中，以流程圖的形式示出了用于制備包括微乳狀液在內(nèi)的乳狀液的系統(tǒng)8。流程線表示有關(guān)成分進入或離開容器或室，這些流程線盡管沒有編號，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。在本實施方案中，非極性制劑16可以通過混合一種或多種非極性成分10，如油，與任選的第一種賦形劑12和生物活性材料14的混合而制備。然后可以通過混合非極性制劑16和一種或多種其他成分，如緩沖液18，其他賦形劑20，表面活性劑22，其他或額外非極性活性材料24和/或溶劑26而制備最終的非極性混合物28。應(yīng)當(dāng)指出的是，在圖1中的方框排列僅表示一種可能的組合材料的順序，并且不需要任何特定的組合或混合順序，并且，它表示包括很多種可能的組合及其變動。另外，并不是所有示出的成分都是必需的，并且成分的編號并不局限于方框的編號，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本說明書之后可以了解這一點。
對于本實施方案來說，可以在將材料裝載到筆裝置的儲存器室中之前或之后，對所述材料進行消毒。在一種實施方案中，可以將最終的非極性混合物28裝在流體噴射筆存儲器中，用于噴射到無菌極性混合物44中，以便形成乳狀液32，其中，非極性混合物是不連續(xù)相，而無菌的極性混合物44是連續(xù)相，正如下面將要說明的。在形成極性混合物44時可以添加多種材料，包括極性溶劑36，極性生物活性材料38，緩沖液40和賦形劑42。適當(dāng)時，可以通過熱控制器46控制或調(diào)節(jié)極性混合物44的溫度或該混合物經(jīng)過孔的分配或噴射。
如上文所述，可以分別通過使用熱控制器34，46混合最終的非極性混合物28和極性混合物44。這一目的可以通過在快速混合的無菌極性混合物44的表面下噴射非極性混合物28以便形成乳狀液32而實現(xiàn)。可以收集或摻入所得到的乳狀液32，以便形成所得到的可用的組合物50，根據(jù)需要，該組合物可以是多種形式的(通過熱控制器34或其他機制)。所得到的組合物50的例子包括細的噴霧(霧化)、膠囊、可植入器械表面、基質(zhì)材料、位于載體流體內(nèi)，如作為IV的一部分，或進入組織細胞。還可以適當(dāng)安裝熱控制器48，以便能夠利用和/或分配所得到的組合物。熱控制可以以多種方式進行，包括利用熱流體噴射方法，或通過更傳統(tǒng)的熱控制方法。如圖所示，熱控制可以任選以多個步驟中的一個或多個進行，如以編號為30、34、46和48的步驟進行。還可以使用其他熱控制步驟，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。
對于上述實施方案之一來說，可以設(shè)計一個單流體噴射筆裝置，以便可以在一個單流體噴射筆內(nèi)將最終的非極性混合物28與極性混合物44混合，并且在那里所產(chǎn)生的乳狀液32可以直接分配到需要的基質(zhì)材料表面上，而不用摻入組合物50中，根據(jù)需要，可將其作為氣溶膠添加或作為陽性材料。在本實施方案中(以及在其他實施方案中)，要與極性混合物混合的所述最終的非極性混合物的分配的進行方式使得可以采用多種混合技術(shù)，如超聲波、湍流、和本領(lǐng)域已知的其他技術(shù)。因此，可以設(shè)計流體噴射筆的內(nèi)部設(shè)計，例如通過湍流流動過程導(dǎo)致混合。
在另一種實施方案中，預(yù)計可以將最終的非極性混合物28連同最終的極性混合物一起遞送到流體噴射筆的發(fā)射部位，使得一種混合物“漂浮”在另一種混合物的上部。在本實施方案中，在發(fā)射室內(nèi)，一種混合物(28或44)可以通過另一種混合物(分別為44或28)噴射，以便產(chǎn)生乳狀液32，其中，第一種噴射的混合物成為不連續(xù)相，而發(fā)生噴射所通過的混合物成為連續(xù)相。如果將一種乳狀液直接噴射在基質(zhì)上，如噴射到流體基質(zhì)中或噴射到固體基質(zhì)上，就可以在噴射之前制備所述乳狀液。用于這種實施方案的合適的結(jié)構(gòu)可以包括一種流體噴射筆，它能將第一種流體噴射到裝有第二種流體的第二流體噴射筆的發(fā)射室內(nèi)?？梢詫⒌诙N流體噴射筆設(shè)計成噴射所述乳狀液。這種實施方案以位于流體噴射筆內(nèi)的第一種流體噴射筆為特征，即從第一個筆噴射到第二個筆內(nèi)，形成乳狀液，然后由第二個噴射筆噴射乳狀液。這種排列和應(yīng)用，可以由流體噴射筆技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員方便地確定。
盡管在圖1中沒有示出，在另一種實施方案中，可以在流體噴射筆結(jié)構(gòu)中設(shè)計多個通道，以便第一種流體被噴射到第二種流體中，第二種流體再使用通道和孔結(jié)構(gòu)通過第三種流體噴射，該通道和孔結(jié)構(gòu)適合產(chǎn)生第三種液體包第二種液體包第一種液體的乳狀液。如果第一種和第三種液體是極性的(通常是含水的)，而第二種液體是非極性的(通常是油)，就產(chǎn)生了極性包非極性包極性(通常是水包油包水)的乳狀液。
參見圖2，提供了一種用于采用流體噴射筆將脂質(zhì)體就地分配或分配到目標部位的系統(tǒng)60的典型實施方案。具體地講，脂質(zhì)制劑62可以包括一種脂或脂質(zhì)的混合物。所述制劑的脂質(zhì)可以是參與脂質(zhì)體的雙層和多層結(jié)構(gòu)形成的磷脂。所述脂質(zhì)制劑62可以與其他非極性材料混合，以便形成非極性脂質(zhì)混合物74。如圖所示，其他非極性材料可以包括，但不限于緩沖液64，賦形劑66，表面活性劑68，非極性生物活性材料70，并且通常包括溶劑72。在一種實施方案中，非極性脂質(zhì)混合物74可以裝載到作為流體噴射筆的儲存腔的密閉的介質(zhì)中。通常，所述密閉介質(zhì)儲存器室可以在密閉介質(zhì)托盤或其他支持裝置內(nèi)，其中，所述托盤或其他支持裝置受一種運輸構(gòu)件和運輸控制器的控制?？梢圆捎糜糜谂帕胁考娜魏纬Ｒ?guī)技術(shù)，以便促進將非極性脂質(zhì)混合物74裝載到所述儲存器室中。所述儲存器室內(nèi)部可以是一個簡單的壁形結(jié)構(gòu)，不過優(yōu)選包含一種內(nèi)部結(jié)構(gòu)，該內(nèi)部結(jié)構(gòu)與簡單的壁形結(jié)構(gòu)相比，能產(chǎn)生相對擴大的表面積。例如，蜂巢結(jié)構(gòu)，分離的多排結(jié)構(gòu)，螺旋或環(huán)形結(jié)構(gòu)，或其他類型的結(jié)構(gòu)可用于增加所述室內(nèi)的接觸表面積(有時稱之為理論平板)。多種這樣的結(jié)構(gòu)為工程在所述實施方案中，可以將溶劑72從非極性脂質(zhì)混合物74中蒸發(fā)掉，以便在儲存器室的內(nèi)表面上產(chǎn)生非極性脂質(zhì)材料76的殘留膜。然后如果需要，可以用氮氣沖洗該室，并且在需要無菌產(chǎn)品的情況下通常是在這種情況下密封?？梢栽谔畛渌鰞Υ嫫髦皩λ胁牧线M行消毒，可以單獨消毒或組合消毒，并且整個過程可以在無菌條件下進行。另外，可以在溶劑蒸發(fā)之后，在密封所述筆之前或之后對所述材料進行消毒。通常選擇不會導(dǎo)致對所述材料產(chǎn)生不能接受的降解或?qū)λ鰞Υ嫫魇业膬?nèi)表面上的脂質(zhì)膜造成不利破壞的最簡單的方法。在某些場合下，用于該方法的溶劑72能發(fā)揮消毒作用。在任何情況下，都獲得了非極性脂質(zhì)材料76，該材料可用于進一步進行脂質(zhì)體的形成。
在需要生產(chǎn)脂質(zhì)體時，可以將極性生物活性混合物88添加到具有非極性脂質(zhì)材料76的殘留膜的儲存器室78內(nèi)。
所述極性生物活性混合物88可以用極性溶劑80(通常是水)、極性生物活性材料82、緩沖液84和賦形劑86制備。還可以提供熱控制器90，以便所述極性溶劑在能形成脂質(zhì)體的溫度下與所述儲存器室內(nèi)的脂質(zhì)膜76接觸，該溫度通常在形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度±15℃的范圍內(nèi)，并且更優(yōu)選在形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度±10℃的范圍內(nèi)。極性生物活性混合物88可以是無菌的，并且可以通過所述儲存器室中的或位于輸入管道其他部位的裝有消毒濾膜的口導(dǎo)入。可以混合所述腔室的容納物，以便通過多種混合方法中的一種提供進入的極性生物活性混合物88和進入的脂質(zhì)膜76的接觸，如通過對照框所標明的，包括混合90，超聲波處理92，攪拌94。另外，可以通過熱控制器98進行溫度調(diào)節(jié)或熱噴射或混合。也可以通過分配器100將在儲存器室內(nèi)產(chǎn)生的脂質(zhì)體分配到多個基質(zhì)104之一上(包括液體和固體基質(zhì))，如分配到細胞培養(yǎng)物、組織或細胞上，分配到載體流體104上，例如IV，用于肺遞送，分配到膠囊中，分配到可植入器械表面上，或分配到基質(zhì)材料上，如此等等。另外，可以用熱裝置102調(diào)節(jié)脂質(zhì)體從分配器100中的分配或促進脂質(zhì)體向基質(zhì)104的遞送。
根據(jù)本發(fā)明，在一種實施方案中，可以將所述脂質(zhì)體分配到載體流體中進行保存，以便隨后使用，在此期間，保存時間不會影響脂質(zhì)體以至產(chǎn)生不需要的特征。
在上面的圖2中所示出的實施方案中，具有可以集中在一起的組件成分，以便例如，使用在需要生產(chǎn)脂質(zhì)體的時候?qū)胨龉P的極性流體產(chǎn)生脂質(zhì)體。在另一種實施方案中，單流體噴射筆結(jié)構(gòu)可以包括具有噴射和混合以及分配控制器的室和/或流動通道，以便所有的脂質(zhì)體形成材料都保存在單流體噴射筆內(nèi)，不過是在分離的腔室中，以便在激活保存在所述噴射筆內(nèi)的極性溶劑材料時，它與保存在所述筆內(nèi)的脂質(zhì)材料混合，從而產(chǎn)生脂質(zhì)體。所述筆結(jié)構(gòu)可以噴射在所述筆內(nèi)形成的脂質(zhì)體，使其通過一個或多個孔以循環(huán)方式進入所述筆內(nèi)的混合室中，以便改變脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)或大小，然后移動另一個室，并且將脂質(zhì)體制劑從所述流體噴射筆中噴出。
盡管業(yè)已結(jié)合優(yōu)選實施方案對本發(fā)明進行了說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，可以作出各種改進、改變、省略和替代。因此，本發(fā)明僅僅受所附權(quán)利要求書的范圍的限定。
權(quán)利要求
1.一種制備用于遞送到生物系統(tǒng)中的含有生物活性劑的乳狀液或脂質(zhì)體的方法，包括噴射(a)生物活性劑，并且一起噴射(b)釋放劑，其中，將流體噴射筆設(shè)計成用于噴射生物活性劑和釋放劑，導(dǎo)致生物活性劑和釋放劑之間的締合。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中，釋放劑是第一種流體介質(zhì)，并且，其中生物活性劑和第一種流體介質(zhì)是從流體噴射筆噴射到第二種流體介質(zhì)中，以便形成含有生物活性劑的乳狀液，其中，第二種流體包括乳狀液的連續(xù)相。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中，第一種流體介質(zhì)包括表面活性劑。
4.如權(quán)利要求2的方法，其中，第一種流體基本上是疏水性的，第二種流體基本上親水性的，而生物活性劑包括疏水性部分。
5.如權(quán)利要求2的方法，其中，第一種流體基本上是親水性的，第二種流體基本上疏水性的，而生物活性劑包括親水性部分。
6.如權(quán)利要求2的方法，其中，乳狀液是微乳狀液。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中，乳狀液是含有0.1重量％-10重量％的表面活性劑的微乳狀液。
8.如權(quán)利要求6的方法，其中，微乳狀液的制備沒有添加表面活性劑。
9.如權(quán)利要求2的方法，還包括一個在噴射步驟中將流體噴射筆的噴射孔置于第二種流體內(nèi)的步驟。
10.如權(quán)利要求2的方法，其中，所形成的乳狀液是含有生物活性劑的水包油包水乳狀液。
11.如權(quán)利要求2的方法，其中，含有生物活性劑的乳狀液被噴射到一種載體介質(zhì)中。
12.如權(quán)利要求1的方法，其中，釋放劑是含有脂質(zhì)的組合物，并且，其中將含有脂質(zhì)的組合物和生物活性劑從流體噴射筆噴射到一種載體介質(zhì)中，以便形成由載體介質(zhì)攜帶的含有生物活性劑的脂質(zhì)體。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中，生物活性劑基本上是親水性的。
14.如權(quán)利要求12的方法，其中，生物活性劑基本上是疏水性的。
15.如權(quán)利要求12的方法，其中，含有脂質(zhì)的組合物是磷脂。
16.如權(quán)利要求11或12的方法，其中，載體介質(zhì)選自液體基質(zhì)，固體基質(zhì)，和組織或細胞位點。
17.如權(quán)利要求1的方法，其中，含有生物活性劑的乳狀液或脂質(zhì)體是在噴射之前在流體噴射筆內(nèi)形成的。
18.如權(quán)利要求1的方法，其中，含有生物活性劑的乳狀液或脂質(zhì)體是在噴射期間形成的。
19.如權(quán)利要求1的方法，還包括將含有生物活性劑的乳狀液或脂質(zhì)體遞送到生物系統(tǒng)內(nèi)的步驟。
20.如權(quán)利要求1的方法，其中，含有生物活性劑的脂質(zhì)體是就地制備的，以便用于遞送到生物系統(tǒng)內(nèi)。
21.一種生物活性劑釋放系統(tǒng)，包括一個流體噴射筆，該流體噴射筆裝有(a)生物活性劑；和(b)釋放劑，其中，流體噴射筆被設(shè)計成用于噴射生物活性劑和釋放劑，導(dǎo)致生物活性劑和釋放劑之間的締合。
22.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，締合是一種乳狀液。
23.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，締合是一種微乳狀液。
24.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，締合是脂質(zhì)體。
25.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，締合是在噴射之前在流體噴射筆中產(chǎn)生的。
26.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，締合是在裝載到流體噴射筆中之前產(chǎn)生的。
27.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，締合是在噴射期間產(chǎn)生的。
28.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，生物活性劑和釋放劑是以兩種分離的相存在于流體噴射筆中的。
29.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，生物活性劑和釋放劑是在流體噴射筆內(nèi)混合的。
30.如權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中，流體噴射筆裝有一種生物活性劑；并且釋放劑是在無菌環(huán)境下包裝的，以便在噴射時提供無菌締合。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用于遞送到生物系統(tǒng)中的含有生物活性劑的乳狀液的方法。所述方法可以包括將生物活性劑(14)和第一種流體介質(zhì)(28)從流體噴射筆中噴射到第二種流體介質(zhì)中，以便形成含有生物活性劑的乳狀液的步驟，其中，所述第二種流體(44)包括乳狀液(34)的連續(xù)相。另外，一種制備含有生物活性劑的脂質(zhì)體的方法可以包括將含有脂質(zhì)的組合物(62)和生物活性劑(70)從流體噴射筆噴射到一種介質(zhì)(104)中，以便形成由所述介質(zhì)攜帶的含有生物活性劑的脂質(zhì)體。本發(fā)明還涉及為了制備含有生物試劑的脂質(zhì)體和乳狀液而設(shè)計的流體噴射筆和系統(tǒng)。
文檔編號A61K9/127GK1524514SQ200310113179
公開日2004年9月1日 申請日期2003年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月25日
發(fā)明者J·S·敦費爾德, J·W·艾爾斯, J S 敦費爾德, 艾爾斯 申請人:惠普開發(fā)有限公司