專利名稱：新型芳族氟代糖苷衍生物、包含所說化合物的藥品以及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被取代的芳族氟代糖苷衍生物、其生理學(xué)可耐受的鹽以及生理學(xué)功能衍生物。
在文獻(xiàn)中已經(jīng)公開了一些類型的具有SGLT作用的物質(zhì)。所有這些結(jié)構(gòu)的原型是天然產(chǎn)物根皮苷。尤其可以得到如下在下述文獻(xiàn)權(quán)利要求中所述類型的物質(zhì)-Tanabe的苯丙酮糖苷(WO 0280936、WO 0280935、JP 2000080041和EP 850948)-Kissei的2-(吡喃葡萄糖基氧基)芐基苯(WO 0244192、WO 0228872和WO 0168660)-Kissei和Ajinomoto的吡喃葡萄糖基氧基吡唑(WO 0268440、WO0268439、WO 0236602和WO 0116147)-Bristol-Myers Squibb的O-糖苷苯甲酰胺(WO 0174835和WO 0174834)-和Bristol-Myers Squibb的C-芳基糖苷(WO 0127128和US2002137903)。
所有的已知結(jié)構(gòu)都包含葡萄糖作為十分重要的結(jié)構(gòu)元素。
此外，用于治療炎癥和免疫疾病的二芳基硫化物化合物可由US2002/132807獲知。EP 0 953 357 A1一般性描述了作為腎藥物載體的糖苷化合物并且WO 95/23780描述了作為皮膚光亮劑的4-羥基苯氧基-雜環(huán)烷基化合物。
本發(fā)明的目的提供能用于預(yù)防和治療1型和2型糖尿病的新型化合物。我們現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)芳族氟代糖苷衍生物增加了對SGLT的作用。因此，這些化合物特別適宜用于預(yù)防和治療1型和2型糖尿病。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物以及其可藥用的鹽
其中R1、R2 是OH、F或H，或R1和R2＝F，但下面三種組合除外R1＝F，R2＝OH；R1＝OH，R2＝F以及R1、R2＝OH；R3 是OH或F，其中R1、R2、R3中至少有一個(gè)必需是F；A 是O、NH、CH2、S或一個(gè)鍵；R4、R5、R6 是氫、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基，其中烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基中的一個(gè)、一個(gè)以上或所有氫都可以被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，并且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代最多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)o-苯基，其中o是0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；B 是(C0-C15)-鏈烷烴二價(jià)基(alkanediyl)，所說鏈烷烴二價(jià)基中的一個(gè)或多個(gè)C原子可以彼此獨(dú)立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-代替；n 是0至4的數(shù)字；Cyc1是3至7-元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被O、N或S代替；R7、R8、R9 是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個(gè)、一個(gè)以上或者所有的氫都可以被氟代替，SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，并且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；或
R8和R9和攜帶其的C原子一起形成5至7元的飽和、部分或完全不飽和環(huán)Cyc2，所說環(huán)中的1或2個(gè)碳原子還可以被N、O或S代替，并且Cyc2環(huán)可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各種情況中有一個(gè)CH2基可以被O代替，或者可以被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代。
可以自由選擇R4、R5、R6和B與苯環(huán)的連接點(diǎn)。所得的所有式I的化合物都屬于本發(fā)明。優(yōu)選其中苯環(huán)上的B取代基位于A取代基鄰位(鄰近位置)的式I的化合物。
優(yōu)選的式I的化合物是那些其中各符號含義如下的化合物R1、R2 是OH、F或H或R1和R2＝F，其中R1或R2中的一個(gè)必需是F，但下面的組合除外R1＝F，R2＝OH；R1＝OH，R2＝F以及R1、R2＝OH；R3 是OH；A 是O或NH；R4、R5、R6 是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基中的一個(gè)、一個(gè)以上或所有氫都可以被氟代替，B 是(C0-C15)-鏈烷烴二價(jià)基，其中鏈烷烴二價(jià)基中的一個(gè)或多個(gè)C原子可以彼此獨(dú)立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-代替；
n 是0至4的數(shù)字；Cyc1是3至7元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被O、N或S代替；R7、R8、R9 是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個(gè)、一個(gè)以上或所有氫都可以被氟代替，或R8和R9 和攜帶其的C原子一起形成5至7元的飽和、部分或完全不飽和環(huán)Cyc2，其中該環(huán)中的1或2個(gè)C原子還可以被N、O或S代替，并且Cyc2環(huán)可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各種情況中有一個(gè)CH2基可以被O代替，或者可以被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代。
另外優(yōu)選的式I的化合物是那些其中糖殘基是β-連接的并且所說糖殘基2、3和5位的立體化學(xué)具有D-葡萄糖構(gòu)型的化合物。
特別優(yōu)選的式I的化合物中R1、R2 是OH、F或H或R1和R2＝F，其中R1或R2中的一個(gè)必需是F，但下面的組合除外R1＝F，R2＝OH；R1＝OH，R2＝F以及R1、R2＝OH，R3 是OH；A 是O；R4、R5、R6 是氫、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、OH-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1-C4)-烷基-CF2-、苯基、芐基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、COO(C1-C4)-烷基；B 是(C1-C4)-鏈烷烴二價(jià)基，其中一個(gè)CH2還可以被-(C＝O)-、-CH(OH)-、-CH-NH-、-CO-N(C1-C6)-烷基-、-CHF-、-CF2-、-O-、-NH-代替；n 是2或3；Cyc1是不飽和的5-或6-元環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被O、N或S代替；R7、R8、R9 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、OCF3、OCH2CF3、OH、(C1-C4)-烷基-OH、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br，或R8和R9 一起是-CH＝CH-O-、-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-S-、-CH＝CH-CH＝CH-、-O-(CH2)p-O-，p＝1或2，且R7 是甲基、乙基、OMe、F、Cl、Br或氫。
十分特別優(yōu)選的式I的化合物還是如下化合物，其中R1 是F并且R2是H或R1 是H并且R2是F；R1 是F并且R2是FR3 是OH；A 是O；R4、R5、R6 是氫、OH、(C1-C4)-烷氧基、CF3、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、IB 是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(OH)-、-(C＝O)-、-CO-NH-CH2-或-CO-CH2-CH2-、-O-、-NH-；n 是2或3；Cyc1是不飽和的6-元環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被N代替，或者不飽和的5-元環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被S代替；
R7、R8、R9 是氫、OH、(C1-C4)-烷基、(C1-C7)-烷氧基、OCF3、鹵素或R8和R9 一起是-CH＝CH-O-、-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-O-(CH2)p-O-，p＝1或2，R7 是甲基、乙基、甲氧基、F、Cl、Br、氫。
還十分特別優(yōu)選式Ia的化合物 其中R1 是F并且R2是H或R1 是H并且R2是F或R1 是F并且R2是F；R3 是OH；A是O；R4 是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或OH；R5 是氫、F、甲氧基或乙氧基；R6 是氫或OH；B是-CH2-、-CO-NH-CH2-、-O-或-CO-CH2-CH2-；Cyc1 是苯基或噻吩；R7、R8、R9 是氫、OH、Cl、OCF3、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基；或R8和R9 一起是-CH＝CH-O-、-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-O-且R7 是氫。
特別優(yōu)選的重要化合物還有式Ib的化合物 其中R1是F并且R2是H或R1是H并且R2是F或R1是F并且R2是F；R3是OH；A 是O；R4是氫、甲基、甲氧基或OH；R5是氫、F或甲氧基；R6是氫或OH；B 是-CH2-、-CO-NH-CH2-、-O-或-CO-CH2-CH2-；Cyc1 是苯基；R7是氫；R8是氫、OH、乙基、Cl、OCF3或甲氧基；R9是氫；或R8和R9一起是-CH＝CH-O-或-CH2-CH2-O-。
還十分特別優(yōu)選的式I的化合物是那些其中R1是H并且R2是F的化合物。
本發(fā)明涉及其外消旋體、外消旋混合物以及純旋光對映體和其非對映異構(gòu)體以及其混合物形式的式I的化合物。
取代基R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基可以是直鏈或支鏈的。鹵素指的是F、Cl、Br或I，優(yōu)選F或Cl。
由于它們與起始化合物或基礎(chǔ)化合物相比在水中具有較高的溶解度，所以可藥用的鹽特別適用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這些鹽必需具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)目伤幱玫乃峒映甥}是無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，和有機(jī)酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適當(dāng)?shù)目伤幱玫膲A鹽有銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
具有不可藥用陰離子的鹽如三氟乙酸鹽也屬于本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)，它們可用作用于制備或純化可藥用鹽的中間體和/或用于非治療用途，如用于體外應(yīng)用。
這里所用的術(shù)語“生理學(xué)功能衍生物”用來表示本發(fā)明式I化合物的任意生理耐受的衍生物，例如在給予哺乳動物如人后可以(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝物的酯。
生理學(xué)功能衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。所述前藥可以在體內(nèi)代謝得到本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以具有或者不具有活性。優(yōu)選該糖6位上的碳酸酯類物質(zhì)(見WO 0280396和WO 0244192)，特別優(yōu)選碳酸甲酯和碳酸乙酯。
本發(fā)明的化合物還可以存在不同的多晶型，例如無定形和結(jié)晶多晶型。本發(fā)明化合物的所有多晶型均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)且是本發(fā)明的另一方面。
在下文中，“式I(的)化合物”均是指上述式I的化合物及其鹽、溶劑化物和這里描述的生理學(xué)功能衍生物。
式(I)的化合物還可以與其活性物質(zhì)聯(lián)合給藥。
達(dá)到預(yù)期生物效應(yīng)所必需的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床情況。通常，日劑量在0.3mg至100mg(典型地3mg至50mg)/天/kg體重的范圍內(nèi)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是例如0.3mg-1.0mg/kg，該劑量可方便地以10ng-100ng/kg/分鐘的輸注形式給藥。適合此目的的輸注溶液可以含有例如0.1ng-10mg、典型地1ng-10mg/ml。單劑量可以例如含有1mg-10g的活性成分。因此，注射用安瓿劑可以例如含有1mg-100mg，并且經(jīng)口服給藥的單劑量制劑，如片劑或膠囊，可以例如含有1.0mg-1000mg，典型地10-600mg。為了治療上述病癥，盡管可以直接使用式I化合物本身，但優(yōu)選它們與可耐受的載體一起以藥物組合物的形式存在。載體顯然應(yīng)是可耐受的，也就是與組合物的其它組分相容并且對患者的健康無害。所述的載體可以是固體或液體或者是兩者，并且優(yōu)選與所述化合物一起配制為單劑，例如片劑，它可以含有0.05％-95重量％的活性化合物。也可以存在其它藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其它式I的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以利用一種已知的制藥學(xué)方法制備，它基本上包括將活性成分與藥學(xué)耐受的載體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適合口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和非腸道(例如皮下、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的藥物組合物，但最適合的給藥方式在各具體情況中取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及各情況中所使用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣的緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適合的耐胃液包衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子型聚合物。
適合口服給藥的藥物化合物可以為分開的單元形式，例如膠囊、扁囊劑、可吮吸的片劑或片劑，它們均含有規(guī)定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；如在水或非水液體中的溶液或混懸液；或例如水包油或油包水乳液。如上所述，這些組合物可以利用任何適當(dāng)?shù)闹扑幏椒ㄖ苽洌龇椒ò▽⒒钚曰衔锱c載體(可以由一種或多種其它組分組成)彼此接觸的步驟。通常，所述的組合物通過均相且均勻地將活性化合物與液體和/或微粉固體載體混合來制成，之后，如果需要的話，將產(chǎn)物成型。因此，例如，片劑可以通過將所述化合物的粉末或顆粒進(jìn)行壓片或模壓而形成，在適宜的情況中可以與適宜的一種或多種其它成分一起進(jìn)行壓片或模壓。可以通過在適宜的機(jī)器中將自由流動形式(如粉末或顆粒)的化合物(在適當(dāng)?shù)那闆r中混有粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性/分散劑)壓片來制備壓縮片劑。模制片劑可以通過將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物在適當(dāng)設(shè)備中模制來制成。
適合經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吮吸的片劑，它含有式I的化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和錠劑，它含有存在于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物。
適合非腸道給藥的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的滅菌含水制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，但是也可以采取皮下注射、肌肉內(nèi)注射或真皮內(nèi)注射的方式來進(jìn)行給藥。這些制劑可以優(yōu)選通過將所述化合物與水混合并使所得到的溶液無菌并且與血液等滲而制得。通常，本發(fā)明的可注射組合物含有0.1-5重量％的活性化合物。
適合直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選以單劑量的栓劑存在。通過將式I的化合物與一種或多種常規(guī)固體載體，例如可可脂混合并模制所得混合物可以制備這些組合物。
適合皮膚局部使用的藥物組合物優(yōu)選以軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油存在?？梢允褂玫馁x形劑有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類和這些物質(zhì)中兩種或多種的混合物?；钚猿煞值臐舛纫话銥樵摻M合物的0.1-15重量％，例如0.5-2重量％。
透皮給藥也是可行的。適合透皮使用的藥物組合物可以以單獨(dú)的糊劑存在，其適合與患者的表皮長時(shí)間親密接觸。所述糊劑適宜地是在被緩沖的水溶液中包含活性成分，在適宜的情況中，其被溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞譂舛葹榧s1％-35％，優(yōu)選約3％-15％。特別是可以如例如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述那樣通過電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子電滲療法來釋放活性成分。
本發(fā)明還涉及制備式I的化合物的方法，其可以根據(jù)下面的方法A至F的反應(yīng)流程圖來獲得。
方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F 方法A-F所描述的流程圖無需加以說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以照此實(shí)施這些方法。雖然如此，還是在實(shí)驗(yàn)部分對其進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。實(shí)施例1至24的化合物是通過方法A-F獲得的。可相應(yīng)地或用已知的方法獲得其它式I的化合物。
式I的化合物還可以與其它活性成分聯(lián)合給藥。
適于聯(lián)合產(chǎn)品的其它活性成分有在Rote Liste 2001第12章提及的所有抗糖尿病藥物。它們可與本發(fā)明的式I化合物聯(lián)合，特別是用于協(xié)同地改善效果。活性化合物組合的給藥可以通過將所述活性化合物分別給予患者進(jìn)行給藥或者以在一種藥物制劑中含有數(shù)種活性化合物的聯(lián)合產(chǎn)品的形式來進(jìn)行。下列大多數(shù)的活性成分在USAN和International Drug Names的USP詞典，美國藥典，Rockville 2001中進(jìn)行了公開?？固悄虿∷幬锇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，如例如，Lantus(見www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素類(見US 6,221,633)、GLP-1衍生物，如例如在Novo Nordisk A/S的WO98/08871中公開的那些物質(zhì)，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，如例如在Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO 99/03861中公開的那些、胰島素敏化劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物，如抗高脂血活性成分和抗血脂活性成分、減少食物攝取的化合物、PPAR和PXR激動劑以及作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與HMGCoA-還原酶抑制劑如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑如，例如依澤替米貝、替喹安、帕馬苷聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與PPARγ激動劑如，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與PPARα激動劑如，例如GW 9578、GW 7647聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與混合的PPARα/γ激動劑如，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897或如WO 00/64888、WO 00/64876或WO 03/20269中所述的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與貝特類如，例如非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與MTP抑制劑如，例如英普他派、BMS-201038或R-103757聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與膽酸吸收抑制劑(參見，例如US 6,245,744或US 6,221,897)如，例如HMR 1741聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與CETP抑制劑如，例如JTT-705聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與高分子膽酸吸附劑如，例如消膽胺和考來維侖聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與LDL-受體誘導(dǎo)劑(參見US 6,342,512)如，例如HMR1171、HMR1586聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與ACAT抑制劑如，例如阿伐麥布(avasimibe)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與抗氧劑如，例如OPC-14117聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與脂蛋白脂酶抑制劑如，例如NO-1886聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑如，例如SB-204990聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑如，例如BMS-188494聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑如，例如CI-1027或煙酸聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與脂肪酶抑制劑如，例如奧利司他聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與胰島素聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與磺酰脲如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與雙胍如，例如二甲雙胍聯(lián)合給藥。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與氯茴苯酸類如，例如瑞格列奈聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與噻唑烷二酮類如，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或公開于WO 97/41097(Dr.Reddy′sResearch Foundation)中的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與α-葡糖苷酶抑制劑如，例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與作用于β細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與一種以上的上述化合物聯(lián)合給藥如，例如與磺酰脲和二甲雙胍、與磺酰脲和阿卡波糖、與瑞格列奈和二甲雙胍、與胰島素和磺酰脲、與胰島素和二甲雙胍、與胰島素和曲格列酮、與胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，式I的化合物與CART調(diào)節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠中的能量代謝、焦慮和胃排空”，Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY-拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-環(huán)己基甲基}酰胺；鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4-激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3-激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(W000/63208))；TNF-激動劑、CRF-拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP-拮抗劑(例如Urocortin)、Urocortin激動劑、β3-激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基]-乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))、MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基-乙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))、血清素再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT-激動劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)、鈴蟾肽激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH-激動劑(參見例如EP 0462884)解偶聯(lián)蛋白2-或3-調(diào)節(jié)劑、瘦素(leptin)激動劑(參見例如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動劑作為治療肥胖的潛在途徑。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA-激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO 00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TRβ-激動劑聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它的活性化合物是瘦素；參見例如“瘦素在治療應(yīng)用中的前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的活性化合物是西布曲明。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的活性化合物是奧利司他。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的活性化合物是馬吲哚或芬特明。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物與膨脹劑，優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如Carob/Caromaxe(Zunft HJ等，治療高膽固醇血癥的角豆果肉制劑，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)聯(lián)合給藥。Caromax是由Nutrinova，Nutrition Specialties&FoodIngredients GmbH，Industriepark Hchst，65926Frankfurt/Main提供的含角豆膠的產(chǎn)品)。與Caromax聯(lián)用可以通過給予單一的制劑或者分別給予式I化合物和Caromax來實(shí)現(xiàn)。Caromax還可以以食物的形式給予，例如，在面包產(chǎn)品或牛奶什錦早餐條中服用。
應(yīng)理解，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及根據(jù)需要與一種或多種其它藥學(xué)活性物質(zhì)的各種適當(dāng)聯(lián)合被視為在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

下文舉出的實(shí)施例用于解釋本發(fā)明而不是限定本發(fā)明。
表1式Ib的化合物
指示“MS為ok”是指，測定了質(zhì)譜或HPLC/MS并在該光譜中檢測到了分子峰M+1(MH+)和/或M+18(MNH4+)和/或M+23(MNa+)。
式I化合物的特征在于對葡萄糖代謝的有益作用；特別是，它們降低血糖水平并適合治療1型和2型糖尿病。因此，所述的化合物可以單獨(dú)使用或者與其它降血糖活性成分(抗糖尿病藥物)聯(lián)合。
式I的化合物還適合預(yù)防和治療糖尿病的后期損傷，如，例如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和X綜合征、肥胖、心肌梗塞、心肌梗死、外周動脈閉合疾病、血栓形成、動脈硬化、炎癥、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥和感染性疾病，優(yōu)選用于治療1型和2型糖尿病和用于預(yù)防和治療糖尿病的后期損傷、X綜合征和肥胖。
所述化合物的活性測試如下得自兔、大鼠和豬小腸的刷狀緣膜囊的制備通過所謂的Mg2+沉淀法由小腸的腸細(xì)胞制備刷狀緣膜囊。剝離小腸的粘膜，并懸浮于60ml冰冷的Tris/HCl緩沖液(pH7.1)/300mM甘露醇，5mM EGTA中。用冰冷的蒸餾水稀釋至300ml，再用Ultraturrax(18軸，IKA Werk Staufen，F(xiàn)RG)于75％最大功率下2x 1分鐘進(jìn)行勻化，同時(shí)在冰中冷卻。在加入3ml 1M MgCl2溶液(最終濃度10mM)后，將混合物放置在0℃下整整15分鐘。加入Mg2+使除刷狀緣膜囊之外的細(xì)胞膜聚集并沉淀。在3000xg(5000rpm，SS-34轉(zhuǎn)子)下離心15分鐘后，棄去沉淀物，將包含刷狀緣膜囊的上清液在26700xg(15000rpm，SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘。棄去上清液，再將沉淀物重新于60ml 12mM Tris/HCl緩沖液(pH7.1)/60mM甘露醇，5mM EGTA中勻化，采用Potter Elyejhem勻化器(Braun，Melsungen，900rpm，沖擊10次)。加入0.1ml 1M MgCl2溶液并在00C下培養(yǎng)15分鐘，再在3000xg下離心15分鐘。然后，將上清液再次在46000xg(20000rpm，SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘。將沉淀吸收于30ml 20mM Tris/Hepes緩沖液(pH7.4)/280mM甘露醇并通過在1000rpm下在Potter Elveihem勻化器中沖擊20次再次均勻地懸浮。在48000xg(20000rpm，SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘后，將沉淀物吸收于0.5-2mlTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/280mM甘露醇(最終濃度20mg/ml)中并用具有27號針頭的結(jié)核菌素注射器重新懸浮。
泡囊可直接在制備后用于標(biāo)記或轉(zhuǎn)運(yùn)研究，或者分成4mg的小份貯藏于-196℃的液氮中。
為了由大鼠小腸制備刷狀緣膜囊，通過頸部離位方法將6-10只雄性Wistar大鼠(飼養(yǎng)于Kastengrund，Aventis Pharma)處死，取出小腸并用冷的等滲鹽水漂洗。切割小腸，剝離粘膜。分離刷狀緣膜囊的方法如前面所述。為除去細(xì)胞骨架部分，用KSCN作為高離液序列(chaotropic)離子處理由大鼠小腸制備刷狀緣膜囊。
為了由兔小腸制備刷狀緣膜囊，通過靜脈注射0.5ml 2.5mg丁卡因HCl、100mg m-butramide和25mg碘化mebezonium的水溶液處死兔子。取出小腸，用冰冷的生理鹽水漂洗，并在氮?dú)夥障?、?80℃下于塑料袋中冷凍并貯藏4-12周。為制備膜囊，將冷凍的小腸于30℃的水浴中解凍，然后剝離粘膜。如前所述進(jìn)行處理獲得膜囊。
為了由豬小腸制備刷狀緣膜囊，將來自新屠殺豬的空腸用冰冷卻的等滲鹽水漂洗，并在-80℃下、在氮?dú)夥障掠谒芰洗欣鋬?。如前所述獲得膜囊。
由大鼠腎的腎皮質(zhì)制備刷狀緣膜囊采用Biber等人的方法由大鼠腎的腎皮質(zhì)制備刷狀緣膜囊。從6至8只大鼠(200-250g)中取出腎，從每個(gè)腎上切下皮質(zhì)，層厚為約1mm。將腎置于30ml冰冷的12mM Tris/HCl緩沖液(pH7.4)/300mM甘露醇中并采用Ultraturrax軸(水平180V)勻化4×30秒，同時(shí)在冰中冷卻。加入42ml冰冷的蒸餾水，再加入850μl 1M MgCl2溶液。在0℃下培養(yǎng)15分鐘，然后在4500rpm(Sorvall SS-34轉(zhuǎn)子)下離心15分鐘。棄去沉淀，將上清液于16000rpm下離心30分鐘。通過在Potter-Elvejhem勻化器(900rpm)中沖擊10次將沉淀物重新懸浮于60ml 6mM Tris/HCl緩沖液(pH 7.4)/150mM甘露醇/2.5mM EGTA中，再加入720μl1mM MgCl2溶液，然后在0℃下培養(yǎng)15分鐘。將在4500rpm(SS-34轉(zhuǎn)子)下離心15分鐘后得到的上清液再在16000rpm下離心30分鐘。將上清液通過沖擊10次在60ml 20mM Tris/Hepes緩沖液(pH7.4)/280mM甘露醇中勻化，將形成的懸浮液再在20000rpm下離心30分鐘。采用具有27號針頭的結(jié)核菌素注射器將沉淀重新懸浮于20mM Tris/HCl緩沖液(pH7.4)/280mM甘露醇中并調(diào)節(jié)至蛋白濃度為20mg/ml。
測定由刷狀緣膜囊攝取的葡萄糖采用隔膜滲濾法測量攝取到刷狀緣膜囊中的[14C]-標(biāo)記的葡萄糖。在30℃下，將在10mM Tris/Hepes緩沖液(pH7.4)/300mM甘露醇中的10μl刷狀緣膜囊懸浮液加入到90μl 10pM[14C]D-葡萄糖和適宜濃度(5-200μM)的相關(guān)抑制劑在10mM Tris/Hepes緩沖液(pH7.4)/100mM NaCl/100mM甘露醇中的溶液中。
在培養(yǎng)15秒后，通過加入1ml冰冷的終止溶液(10mM Tris/Hepes緩沖液(pH7.4)/150mM KCl)停止轉(zhuǎn)運(yùn)過程，在25-35mbar的真空下，立即對泡囊懸浮液抽濾，采用硝酸纖維素膜過濾器(0.45μm，直徑25mM，Schleicher&Schüll)。過濾器用5ml冰冷的終止溶液洗滌。每次測量一式兩份或一式三份地進(jìn)行。為測量放射性標(biāo)記的底物的攝取，將膜過濾器溶解于4ml適宜的閃爍劑(Quickszint 361，Zinsser Analytik GmbH，F(xiàn)rankfurt am Main)中，采用液體閃爍測量法確定放射性。在采用標(biāo)準(zhǔn)樣品對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)并對存在的任何化學(xué)發(fā)光進(jìn)行校正后，獲得dpm(每分鐘衰變值)形式的測量值。
以在兔小腸刷狀緣膜囊上對選定物質(zhì)進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)中獲得的IC50數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對活性成分的活性進(jìn)行比較。(絕對值可能是種屬-和實(shí)驗(yàn)-依賴性的。)實(shí)施例序號IC50[μM]根皮苷161 0.5
20 0.74 1.55 0.47 0.9下面對各實(shí)施例的制備進(jìn)行了詳細(xì)描述，并且可以類似地獲得其它式I的化合物實(shí)驗(yàn)部分反應(yīng)流程圖α-溴代糖苷的合成 1-溴-4-脫氧-4-氟-2，3，6-三-O-乙?；?α-D-葡萄糖2
將5g(27.5mmol)4-脫氧-4-氟-D-吡喃葡萄糖1(Apollo)懸浮于50ml吡啶和50ml乙酸酐中。將該反應(yīng)溶液在45℃下攪拌4小時(shí)。得到一種澄清的反應(yīng)溶液，然后將其濃縮。得到12g粗品。將這種粗品溶解于160ml 33％濃度的在冰乙酸中的HBr中并使之在室溫下放置2小時(shí)。然后，將該反應(yīng)溶液傾倒到300g冰和300ml乙酸乙酯的混合物中。將有機(jī)相用NaCl水溶液再洗滌兩次，用少量硅膠過濾并濃縮。通過硅膠色譜(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)對殘余物進(jìn)行分離。得到8.19g(2步的收率為80％)淺黃色固體形式的2。
1-溴-4-脫氧-4-氟-2，3，6-三-O-乙?；?α-D-半乳糖4 與化合物2的制備相似地將100mg(0.55mmol)3與3.5ml吡啶和3.5ml乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)。得到89mg(44％)無定形固體形式的4。
1-溴-3-脫氧-3-氟-2，4，6-三-O-乙?；?α-D-葡萄糖6
與化合物2的制備相似地將335mg(1.84mmol)5與10ml吡啶和10ml乙酸酐反應(yīng)。得到628mg(92％)無定形固體形式的6。
以相似的方式制備如下化合物 實(shí)施例1(化合物9)
將100mg(0.47mmol)2-(4-甲氧基芐基)苯酚7和370mg(1.17mmol)溴化物2溶解于6ml二氯甲烷中。相繼向這種溶液中加入160mg Bu3BnNCl(PTC＝相轉(zhuǎn)移催化劑)、320mg K2CO3和0.4ml水，然后將其在室溫下攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用20ml乙酸乙酯稀釋并用硅膠過濾。將濾液濃縮并通過硅膠色譜(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)對殘余物進(jìn)行分離。得到72mg無色固體形式的8。將所得的72mg 8用4ml甲醇吸收，并向其中加入1ml 1N NaOMe/MeOH。在1小時(shí)后，將該混合物用HCl的甲醇溶液中和并濃縮，然后，通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)對殘余物進(jìn)行分離。得到29mg無色固體形式的9。C20H23FO6(378.40)MS(ESI-)423.22(M+CHO2-)。
實(shí)施例2(化合物10) 與化合物9的合成相似地將100mg(0.47mmol)2-芐基苯酚和370mg(1.17mmol)溴化物2進(jìn)行反應(yīng)，得到31mg無色固體形式的10。Cl9H21FO5(348.37)MS(ESI-)393.15(M+CHO2-)。
實(shí)施例3(化合物11)
與化合物9的合成相似地將200mg(0.94mmol)2-(4-甲氧基芐基)苯酚7和200mg(0.63mmol)溴化物4進(jìn)行反應(yīng)，得到110mg無色固體形式的11。C20H23FO6(378.40)MS(ESI-)423.22(M+CHO2-)。
以相似的方式制備如下化合物
實(shí)施例4(化合物14) 將90mg(0.30mmol)3-苯并呋喃-5-基-1-(2，6-二羥基-4-甲基苯基)丙-1-酮12和280mg(0.76mmol)溴化物2與化合物8的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)，得到400mg粗品形式的13，將其與糖苷9的合成相似地直接用NaOMe/MeOH去保護(hù)。得到75mg無色固體形式的14(2步的收率為54％)。C24H25FO8(460.46)MS(ESI-)459.03(M-H+)。
實(shí)施例5(化合物15) 將100mg(0.33mmol)3-苯并呋喃-5-基-1-(2，6-二羥基-4-甲基苯基)丙-1-酮12和150mg(0.40mmol)溴化物4與化合物14的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)，得到75mg無色固體形式的15。C24H25FO8(460.46)MS(ESI-)459.03(M-H+)。
實(shí)施例6(化合物16) 將150mg(0.5mmol)3-(2，3-二羥基苯并呋喃-5-基-1-(2，6-二2羥基-4-甲基苯基)丙-1-酮和150mg(0-40mmol)溴化物4與化合物14的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)，得到75mg無色固體形式的16。C24H27FO8(462.46)MS(ESI-)461.03(M-H+)。

以相似的方式制備如下化合物 實(shí)施例7(化合物20) 將1.0g(6.0mmol)1-(2，6-二羥基-4-甲基苯基)乙酮17和1.0g(2.7mmol)溴化物2溶解于30ml二氯甲烷中。在強(qiáng)烈攪拌的情況下相繼向該溶液中加入800mg氯化芐基三丁基銨(PTC)、1.6g碳酸鉀和1.5ml水。在避光條件(鋁箔)下將該懸浮液攪拌18小時(shí)，然后用150ml乙酸乙酯和150ml正-庚烷稀釋。將固體組分用少量硅膠過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(乙酸乙酯/庚烷＝1/2)進(jìn)行分離。得到430mg淺黃色固體形式的18(與同樣遷移的副產(chǎn)物分離可能有困難，因此純度僅為約50％。可以在下一步容易地除去該副產(chǎn)物)。C21H25O10F(456.43)MS(ESI-)455.25(M-H+)。

將200mg化合物18(純度為約50％)和225mg茴香醛(Fluka)溶解于10ml甲醇中。在加入5ml 1N NaOMe/MeOH溶液后，將該反應(yīng)溶液在回流下煮沸12小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用HCl的甲醇溶液中和并濃縮，然后，通過硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)對殘余物進(jìn)行分離。得到60mg黃色固體形式的19。
將60mg(0.13mmol)查耳酮19和50mg Pd/C(10％Pd)懸浮于15ml甲醇中并將其在5巴氫氣氣氛下在室溫下氫化5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液濃縮并將殘余物用快速柱色譜(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)進(jìn)行純化。得到25mg(收率為42％)白色無定形固體形式的20。C23H27FO8(424.47)MS(ESI-)449.17(M-H+)。
實(shí)施例8(化合物21) 將200mg化合物18(純度為約50％)和350mg對-芐氧基苯甲醛(Fluka)與化合物20的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)。得到36mg無色固體形式的21。C22H25FO8(436.44)MS(ESI-)481.08(M+CHO2-)。
實(shí)施例9(化合物27)
將350mg溴化物2、100mg苯酚22和350mg對-芐氧基苯甲醛(Fluka)與化合物21的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)。得到40mg無色固體形式的27。C21H23FO9(438.41)MS(ESI-)483.15(M+CHO2-)。
實(shí)施例10(化合物28) 將110mg溴化物4、80mg苯酚22和350mg對-芐氧基苯甲醛(Fluka)與化合物21的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)。得到50mg無色固體形式的28。C21H23FO9(438.41)MS(ESI-)483.15(M+CHO2-)。

實(shí)施例11(化合物30) 將200mg溴化物2和300mg苯酚29與化合物14的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)。得到40mg無色固體形式的30。C21H24FNO8(437.43)MS(ESI-)482.15(M+CHO2-)。
實(shí)施例12(化合物31) 將200mg溴化物4和300mg苯酚29與化合物14的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)。得到115mg無色固體形式的31。C21H24FNO8(437.43)MS(ESI-)482.15(M+CHO2-)。
實(shí)施例13(化合物33) 將200mg溴化物2和300mg苯酚32與化合物14的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)。得到80mg無色固體形式的33。C22H26FNO8(451.45)MS(ESI-)496.17(M+CHO2-)。
實(shí)施例14(化合物34) 將200mg溴化物4和300mg苯酚32與化合物14的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)。得到130mg無色固體形式的34。C21H24FNO8(451.45)MS(ESI-)496.15(M+CHO2-)。

1-(2，6-二芐氧基-4-甲基苯基)乙酮36 將1.62g(9.75mmol)1-(2，6-二羥基-4-甲基苯基)乙酮(35)溶解于30ml二甲基甲酰胺中，向其中加入4.0ml(33.7mmol)芐基溴化物和13.8g(100mmol)碳酸鉀。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，加入水并用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。得到1.35g(40％)無色結(jié)晶產(chǎn)物形式的化合物36。C23H22O3(346.2)MS(ESI+)347.15(M+H+)。
1-(2，6-二芐氧基-4-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酮37 將3.46g(10mmol)1-(2，6-二芐氧基-4-甲基苯基)乙酮(36)溶解于150ml乙醇中，并向其中加入1.34ml對-茴香醛。然后，向其中滴加7ml氫氧化鉀水溶液。將該反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去一半溶劑。在將其在冰上冷卻的同時(shí)將該混合物用2M鹽酸中和，然后用水和乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。被分離的油結(jié)晶出來。將該結(jié)晶在乙醚中攪拌，抽濾并干燥。得到4.3g(92％)無色固體形式的化合物37。C31H28O4(464.2)MS(ESI+)465.10(M+H+)。
1-(2，6-二羥基-4-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮38 將1.50g(3.23mmol)1-(2，6-二芐氧基-4-甲基苯基)乙酮(37)溶解于40ml乙酸乙酯中，并在氬氣氣氛下向其中加入400mg鈀/活性碳(10％)。在氫化高壓釜中在3巴下在室溫下氫化2小時(shí)。然后將催化劑濾出并用乙酸乙酯洗滌，然后，將所得的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將粗品用柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/正-庚烷1∶3)純化。
分離出600mg無色固體形式的所說產(chǎn)物38(65％)。C17H18O4286.3MS(ESI+)287.10(M+H+)。
參考實(shí)施例7(化合物20) 將174.4mg(0.61mmol)化合物38溶解于50ml甲苯中，并向其中加入340mg(0.61mmol)溴化物60和421mg碳酸鎘(2.44mmol)。將該反應(yīng)混合物用脫水器回流1小時(shí)。將碳酸鎘濾出，然后將所得的澄清溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將粗品懸浮于25ml甲醇中并將其與5.0ml 0.5M NaOMe的甲醇溶液混合并將其在室溫下攪拌12小時(shí)。通過加入HCl的甲醇溶液將該反應(yīng)溶液中和并用快速柱色譜(SiO2，EtOAc/庚烷1∶4-＞1∶1)純化。得到78.8mg(29％)無色固體形式的化合物20。C23H27FO8450.5MS(ESI+)473.15(M+Na+)。
以相似的方式制備化合物40(實(shí)施例15)、41(實(shí)施例16)、42(實(shí)施例17)和43(實(shí)施例18)。

1-甲氧基-4-脫氧-4，4-二氟-2，3，6-三-O-芐基-α-D-葡萄糖45 將3.69g(7.9mmol)1-甲氧基-2，3，6-三-O-芐基-α-D-葡萄糖44(Tetrahedron Asymmetry 11(2000)385-387)溶解于110ml二氯甲烷中并在氬氣氣氛下向其中滴加3.6g(8.5mmol)Dess-Martin試劑(Aldrich)。在室溫下3小時(shí)后，將該混合物用300ml乙酸乙酯/正-庚烷(1∶1)稀釋并用NaHCO3溶液洗滌1次和用Na2S2O3溶液洗滌1次。將有機(jī)相用硅膠過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)純化。得到2.9g(79％)酮。將后者溶解于30ml二氯甲烷中并在氬氣氣氛下向其中滴加4ml BAST(Aldrich)。在室溫下20小時(shí)后，將該混合物用200ml乙酸乙酯稀釋并小心地用(強(qiáng)烈泡騰)冷NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)相用硅膠過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)純化。得到2.6g(85％)無色油狀物形式的45。
4-脫氧-4，4--二氟-1，2，3，6-四-O-乙?；?α-D-葡萄糖46 將2.3g(4.7mmol)45和2g Pd/C(10％Pd)溶解于150ml甲醇和10ml乙酸中并在5巴氫氣下在室溫下氫化16小時(shí)。將該反應(yīng)溶液濃縮并將殘余物用快速柱色譜(二氯甲烷/甲醇/濃氨水，30/5/1)進(jìn)行純化。得到850mg(收率為83％)白色無定形固體形式的1-甲氧基-4-脫氧-4，4-二氟-α-D-葡萄糖。C7H12F2O5(214.17)MS(DCl)215.4(M+H+)。將700mg(3.3mmol)該物質(zhì)溶解于3.5ml乙酸和6.3ml乙酸酐中。加入0.2ml濃H2SO4，然后將其在60℃下攪拌5小時(shí)。然后，將該反應(yīng)溶液傾倒到30g冰和30ml乙酸乙酯的混合物中。將有機(jī)相用NaCl水溶液再洗滌兩次，用少量硅膠過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)純化。得到300mg(25％)端基異構(gòu)體混合物形式的46。C14H18F2O9(368.29)MS(DCl)369.3(M+H+)。
1-溴-4-脫氧-4，4-二氟-2，3，6-三-O-乙?；?α-D-葡萄糖47 將300mg(0.8mmol)四乙酸酯46溶解于13ml 33％濃度的在冰乙酸中的HBr中并使之在室溫下放置6小時(shí)。然后，將該反應(yīng)溶液傾倒到10g冰和10ml乙酸乙酯的混合物中。將有機(jī)相用NaCl水溶液再洗滌兩次，用少量硅膠過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶1)進(jìn)行分離。得到112mg(35％)無色固體形式的47。C12H15BrF2O7(389.15)MS(DCl)389.2(M+H+)。
實(shí)施例19(化合物50) 將100mg(0.47mmol)2-芐基苯酚(Aldrich)和40mg(0.10mmol)二氟溴化物47與化合物9的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)，得到21mg無色固體形式的50。C19H20F2O5(366.37)MS(ESI-)411.15(M+CHO2-)。
(4-甲氧基苯基)-(2-甲氧基苯基)甲醇51 將1.5g鄰-茴香醛溶解于THF中并將其冷卻至0℃。向該混合物中加入24.2ml 4-甲氧基苯基溴化鎂(0.5M的THF溶液)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一整夜，然后將其傾倒到20％NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取。得到2.63g產(chǎn)物，其可以不進(jìn)行進(jìn)一步純化地被使用。C15H16O3(244.29)MS(ESI+)227.05(M-OH)+
(4-甲氧基苯基)-(2-甲氧基苯基)甲酮52 將2.63g(4-甲氧基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇51溶解于二氯甲烷中，并向其中加入5.03g Dess-Martin試劑。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后向其中加入20％Na2SO3和NaHCO3溶液，并將該混合物用乙醚萃取。將有機(jī)相用飽和NaCl溶液萃取并用硫酸鈉干燥。將該溶液真空濃縮并通過柱過濾純化。得到2.61g 52。C15H14O3(242.28)MS(ESI+)243.04(M+H+)作為一種供替代的選擇可以用Jones試劑進(jìn)行氧化將155mg(4-甲氧基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇51溶解于10ml丙酮中，并向其中滴加2ml Jones試劑。在室溫下2小時(shí)后，向該混合物中加入50ml MTB醚和30ml水。將有機(jī)相用水洗滌幾次，并用飽和NaCl溶液萃取，用硫酸鈉干燥并將其蒸發(fā)至干。以這種方式獲得的產(chǎn)物(126mg)具有進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)所需的足夠純度。
(2-羥基苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮53 將2.61g(4-甲氧基苯基)(2-甲氧基苯基)甲酮52溶解于二氯甲烷中。將該混合物在冰浴上冷卻，并向其中加入3.71g三溴化硼-二甲基硫醚復(fù)合物。使該混合物加溫至室溫并將其攪拌3小時(shí)。然后，通過傾倒到冰水中來終止反應(yīng)，將二氯甲烷相分離出來，并將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將所合并的有機(jī)相用水和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗品用硅膠色譜處理，用乙酸乙酯/庚烷洗脫。得到1.26g產(chǎn)物。C14H12O3(228.25)MS(DCl)229.2(M+H+)2-(4-甲氧基芐基)苯酚7 將0.78g(2-羥基苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮溶解于乙腈中并將其冷卻至0℃。向該混合物中滴加2ml TMSCl，然后向其中加入1g氰基硼氫化鈉。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋并用硅藻土過濾。
將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗品用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/庚烷(1/2)洗脫。得到0.72g所需產(chǎn)物。C14H14O2(214.27)MS(ESI+)232.20(M+NH4+)+ (4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇54
將1.01g鄰-茴香醛溶解于THF中并將其冷卻至0℃。向該混合物中加入16.29ml 4-乙基苯基溴化鎂(0.5M的THF溶液)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一整夜，然后將其傾倒到20％NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯萃取。得到1.92g產(chǎn)物，其可以不進(jìn)行進(jìn)一步純化地被使用。C16H18O2(242.32)MS(ESI+)225.15(M-OH)+(4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲烷55 將1.34g(4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇溶解于乙腈中并將其冷卻至0℃。向該混合物中加入1.50g氰基硼氫化鈉，然后加入3.00ml三甲基氯硅烷。將該混合物在室溫下攪拌一整夜。將該反應(yīng)溶液用硅藻土過濾并用飽和NaCl溶液萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗品用硅膠色譜進(jìn)行處理，用乙酸乙酯/庚烷(1/12)洗脫。得到0.83g產(chǎn)物。C16H18O(226.32)MS(DCl)227.4(M+H+)2-(4-乙基芐基)苯酚56 將0.83g(4-乙基苯基)(2-甲氧基苯基)甲烷55溶解于二氯甲烷中。向該混合物中滴加11.0ml三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液)。將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，并且在加入水后，將二氯甲烷相分離出來。將水相用乙酸乙酯萃取。將所合并的有機(jī)相用水和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。得到0.77g粗品，將其用色譜純化。C15H16O(212.29)MS(ESI)235.20(M+Na+)
甲基2，3，6-三-O-苯甲?；?4-氟-4-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷58 將3g甲基2，3，6-三-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖苷57(Reist等人，J.Org.Chem 1965，30，2312)加入到二氯甲烷中并將其冷卻至-30℃。然后，向其中滴加3.06ml三氟化[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫(BAST)。使該反應(yīng)溶液加溫至室溫并將其攪拌一整夜。將該混合物用二氯甲烷稀釋，將有機(jī)相用H2O、NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮。將粗品用乙酸乙酯和庚烷結(jié)晶。得到1.95g無色固體形式的58。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4+)。或者，該反應(yīng)還可以用2.8當(dāng)量三氟化二乙基氨基硫(DAST)來進(jìn)行；在這種情況中，在加入后，將該反應(yīng)溶液回流18小時(shí)。與上面的描述相似地進(jìn)行后處理。
1-O-乙?；?2，3，6-三-O-苯甲?；?4-氟-4-脫氧葡萄糖59
將12g甲基2，3，6-三-O-苯甲?；?4-氟-4-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷58懸浮于150ml乙酸酐中。將8.4ml濃硫酸與150ml冰乙酸混合并在冰上冷卻的同時(shí)將其加入到上述混合物中。將該混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。將該混合物傾倒到NaHCO3溶液中，并將該溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用NaCl溶液萃取，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶。得到5.97g無色固體形式的產(chǎn)物。C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4+)2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脫氧葡萄糖基溴化物60 將1.44g 1-O-乙?；?2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脫氧葡萄糖溶解于20ml氫溴酸的冰乙酸溶液(33％)中并將其在室溫下攪拌。在5小時(shí)后，將該混合物傾倒到冰水中，并將水相用二氯甲烷萃取三次。將所收集的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉干燥并將其蒸發(fā)至干。將粗品用硅膠柱過濾，用乙酸乙酯/庚烷70∶30洗脫。得到1.40g固體形式的產(chǎn)物。
C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4+)
2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脫氧葡萄糖61 將1.60g 1-O-乙?；?2，3，6-三-O-苯甲?；?4-氟-4-脫氧葡萄糖溶解于二氯甲烷中。向該種溶液中加入173μl水合肼。在16小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液在二氯甲烷和H2O之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用NaCl溶液萃取，用硫酸鈉干燥并將其蒸發(fā)至干。將該粗品用柱過濾純化。得到1.22g所需產(chǎn)物。C27H23FO8(494.48)MS(ESI+)512.15(M+NH4+)。
化合物62 將位于2ml無水二氯甲烷中的248mg 2-(4-乙基芐基)苯酚(56)、550mg 2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脫氧葡萄糖(61)和335mg三苯基膦在氬氣下冷卻至0℃。向其中緩慢滴加0.193ml偶氮二甲酸二乙酯。將該溶液升溫至室溫并將其攪拌一整夜。然后，將該溶液用二氯甲烷稀釋并用水、0.5M NaOH和飽和NaCl溶液萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物通過色譜純化(庚烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到200mg所需產(chǎn)物。C42H37FO8(688.76)MS(ESI)706.30(M+NH4)+。
實(shí)施例20(化合物63) 將200mg 62用10ml無水甲醇吸收，并向其中加入1ml甲醇鈉溶液(每ml甲醇10mg甲醇鈉)。將該溶液攪拌8小時(shí)。通過加入Amberlyst15(H+型)來除去鈉，將該離子交換劑濾掉，并將殘余物充分洗滌。通過硅膠過濾將所得的產(chǎn)物純化(二氯甲烷∶甲醇96∶4)。得到56mg所需產(chǎn)物。C21H25FO5(376.43)MS(ESI)394.25(M+NH4+)用適宜的糖苷配基與實(shí)施例20相似地制備下面的實(shí)施例 可以用關(guān)于化合物7或56所述的方法來獲得適宜的糖苷配基。
1-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]乙酮69 將0.15ml愈創(chuàng)木酚67、167mg 4-氟苯乙酮68和335mg碳酸鉀在5ml二甲基亞砜中在微波中在170℃下加熱10分鐘。將該反應(yīng)溶液傾倒到水中，并將乳液用乙基叔-丁基醚萃取三次。將合并的有機(jī)相用1NNaOH萃取兩次并用飽和NaCl溶液萃取一次，干燥并真空濃縮。得到240mg所需產(chǎn)物。C15H14O3(242.28)MS(ESI)215.10(M+H+)。
2-(4-乙基苯氧基)甲氧基苯70 將960mg 1-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]乙酮69溶解于20ml乙腈中并將其在冰浴上冷卻，向其中加入1.05g氰基硼氫化鈉和2.01ml三甲基氯硅烷。在1小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用硅藻土過濾，并將有機(jī)相用氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。將該殘余物用色譜(庚烷∶乙酸乙酯7∶1)純化。得到710mg所需產(chǎn)物。C15H16O2(228.29)MS(ESI)246.20(M+NH4+)。
2-(4-乙基苯氧基)苯酚71 將710mg 2-(4-乙基苯氧基)甲氧基苯70溶解于5ml無水二氯甲烷中。向其中滴加0.6ml三溴化硼(1M二氯甲烷)，并將該溶液攪拌6小時(shí)。向該混合物中加入另外的BBr3并將該混合物攪拌直至根據(jù)LCMS表明幾乎反應(yīng)完全。將該溶液放到冰浴上，將有機(jī)相分離出來，并將水相用二氯甲烷萃取三次。將所合并的有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干并用色譜純化。得到450mg所需產(chǎn)物。C14H14O2(214.27)MS(ESI)215.10(M+H+)。
化合物72 將化合物61(466mg)和苯酚71(242mg)與實(shí)施例62的合成相似地進(jìn)行反應(yīng)?？梢杂弥V將所得的產(chǎn)物進(jìn)行純化(庚烷∶乙酸乙酯4∶1)。得到240mg所需產(chǎn)物。C41H35FO9(690.73)MS(ESI)708.25(M+NH4+)。
實(shí)施例24(化合物39) 與實(shí)施例20的方式相似地將230mg化合物72與甲醇鈉反應(yīng)?？梢杂霉枘z色譜將該化合物純化(二氯甲烷∶甲醇96∶4)。得到119mg所需產(chǎn)物。C20H23FO6(378.40)MS(ESI)396.15(M+NH4+)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物以及其可藥用的鹽 其中R1、R2是OH、F或H，或R1和R2＝F，但下面三種組合除外R1＝F，R2＝OH；R1＝OH，R2＝F以及R1、R2＝OH；R3是OH或F，其中R1、R2、R3中至少有一個(gè)必需是F；A是O、NH、CH2、S或一個(gè)鍵；R4、R5、R6是氫、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基，其中烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基中的一個(gè)、一個(gè)以上或所有氫都可以被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，并且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代最多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)o-苯基，其中o是0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；B是(C0-C15)-鏈烷烴二價(jià)基，所說鏈烷烴二價(jià)基中的一個(gè)或多個(gè)C原子可以彼此獨(dú)立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-代替；n是0至4的數(shù)字；Cyc1是3至7-元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被O、N或S代替；R7、R8、R9是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個(gè)、一個(gè)以上或者所有的氫都可以被氟代替，SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，并且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中苯環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；或R8和R9和攜帶其的C原子一起形成5至7元的飽和、部分或完全不飽和環(huán)Cyc2，所說環(huán)中的1或2個(gè)碳原子還可以被N、O或S代替，并且Cyc2環(huán)可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各種情況中有一個(gè)CH2基可以被O代替，或者可以被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代。
2.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1、R2是OH、F或H或R1和R2＝F，其中R1或R2中的一個(gè)必需是F，但下面的組合除外R1＝F，R2＝OH；R1＝OH，R2＝F以及R1、R2＝OH；R3是OH；A是O或NH；R4、R5、R6是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基中的一個(gè)、一個(gè)以上或所有氫都可以被氟代替，B是(C0-C15)-鏈烷烴二價(jià)基，其中鏈烷烴二價(jià)基中的一個(gè)或多個(gè)C原子可以彼此獨(dú)立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-代替；n是0至4的數(shù)字；Cyc1是3至7元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被O、N或S代替；R7、R8、R9是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基中的一個(gè)、一個(gè)以上或所有氫都可以被氟代替，或R8和R9和攜帶其的C原子一起形成5至7元的飽和、部分或完全不飽和環(huán)Cyc2，其中該環(huán)中的1或2個(gè)C原子還可以被N、O或S代替，并且Cyc2環(huán)可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在各種情況中有一個(gè)CH2基可以被O代替，或者可以被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式I的化合物，其中所說的糖殘基是β-連接的，或其中苯環(huán)上的B取代基位于A取代基的鄰位上。
4.如權(quán)利要求1至3所述的式I的化合物，其中R1、R2是OH、F或H或R1和R2＝F，其中R1或R2中的一個(gè)必需是F，但下面的組合除外R1＝F，R2＝OH；R1＝OH，R2＝F以及R1、R2＝OH，R3是OH；A是O；R4、R5、R6是氫、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、OH-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1-C4)-烷基-CF2-、苯基、芐基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、COO(C1-C4)-烷基；B是(C1-C4)-鏈烷烴二價(jià)基，其中一個(gè)CH2還可以被-(C＝O)-、-CH(OH)-、-CH-NH-、-CO-N(C1-C6)-烷基-、-CHF-、-CF2、-O-、-NH-代替；n是2或3；Cyc1是不飽和的5-或6-元環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被O、N或S代替；R7、R8、R9是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、OCF3、OCH2CF3、OH、(C1-C4)-烷基-OH、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br，或R8和R9一起是-CH＝CH-O-、-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-S-、-CH＝CH-CH＝CH-、-O-(CH2)p-O-，p＝1或2，且R7是甲基、乙基、OMe、F、Cl、Br或氫。
5.如權(quán)利要求1至4所述的式I的化合物，其中R1是F并且R2是H或R1是H并且R2是F；R1是F并且R2是FR3是OH；A是O；R4、R5、R6是氫、OH、(C1-C4)-烷氧基、CF3、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I；B是-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH(OH)-、-(C＝O)-、-CO-NH-CH2-或-CO-CH2-CH2-、-O-、-NH-；n是2或3；Cyc1是不飽和的6-元環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被N代替，或者不飽和的5-元環(huán)，其中1個(gè)C原子可以被S代替；R7、R8、R9是氫、OH、(C1-C4)-烷基、(C1-C7)-烷氧基、OCF3、鹵素或R8和R9一起是-CH＝CH-O-、-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-O-(CH2)p-O-，p＝1或2，R7是甲基、乙基、甲氧基、F、Cl、Br、氫。
6.如權(quán)利要求1至5所述的式Ia的化合物， 其中R1是F并且R2是H或R1是H并且R2是F或R1是F并且R2是F；R3是OH；A是O；R4是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或OH；R5是氫、F、甲氧基或乙氧基；R6是氫或OH；B是-CH2-、-CO-NH-CH2-、-O-或-CO-CH2-CH2-；Cyc1是苯基或噻吩；R7、R8、R9是氫、OH、Cl、OCF3、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基；或R8和R9一起是-CH＝CH-O-、-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2-CH2-O-且R7是氫。
7.如權(quán)利要求1至6所述的式Ib的化合物， 其中R1是F并且R2是H或R1是H并且R2是F或R1是F并且R2是F；R3是OH；A是O；R4是氫、甲基、甲氧基或OH；R5是氫、F或甲氧基；R6是氫或OH；B是-CH2-、-CO-NH-CH2-、-O-或-CO-CH2-CH2-；Cyc1是苯基；R7是氫；R8是氫、OH、乙基、Cl、OCF3或甲氧基；R9是氫；或R8和R9一起是-CH＝CH-O-或-CH2-CH2-O-。
8.一種包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物的藥物。
9.一種包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物和一種或多種降血糖活性成分的藥物。
10.如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物用于制備治療1型和2型糖尿病的藥物的用途。
11.如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物用于制備降血糖藥的用途。
12.如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物與至少一種其它降血糖活性成分聯(lián)合用于制備治療1型和2型糖尿病的藥物的用途。
13.如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物與至少一種其它降血糖活性成分聯(lián)合用于制備降血糖藥的用途。
14.制備包含一種或多種如權(quán)利要求1至7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物的藥物的方法，其包括將活性成分與適宜的藥用載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化成適于給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中的基團(tuán)具有預(yù)定義鍵的式(I)的取代的芳族氟代糖苷衍生物、其生理學(xué)可耐受的鹽以及其制備方法。所說的化合物可以以例如抗糖尿病藥的形式被使用。
文檔編號A61K31/7052GK1723212SQ200380105711
公開日2006年1月18日 申請日期2003年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者W·弗里克, H·格隆比克, W·克拉默, H·霍耶爾, H·布魯莫霍普, O·普來登伯格 申請人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司