專利名稱：復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素注射液。
背景技術(shù)：
大蒜素(diallyl trisulfide)又名大蒜新素，化學(xué)名為三硫二丙烯。是百合科蔥屬植物大蒜Allium Satium L.的地下鱗莖中分離出的一種活性化合物，目前用于注射液的研究和生產(chǎn)的原料多系人工合成?，F(xiàn)代藥理研究表明大蒜素具有廣譜的抑真菌和殺真菌作用。同時大蒜素還具有降血脂、擴張血管、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗腫瘤等作用。由于大蒜素抗菌和抑菌效果確切，主要是作為抗感染藥物應(yīng)用。大蒜素注射液是臨床上的常用劑型之一。適用于深部真菌和細菌感染，用于防治急慢性菌痢和腸炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血癥、隱球菌性腦膜炎、肺結(jié)核等。因其療效高、安全、起效快、無副作用等優(yōu)點而被廣泛用于臨床。
目前，有關(guān)大蒜或其活性成分的注射液的研究，都集中在大蒜素的提取工藝或其以水為溶劑的注射液的工藝。但在以水為溶媒的條件下，大蒜素性能較不穩(wěn)定，在外界條件影響下，大蒜素的顏色易加深甚至變得粘稠，其生物學(xué)功能也隨著降低。研究表明，常溫(28℃)下大蒜素水溶液在偏酸性(尤其是pH5～7)的條件下較為穩(wěn)定；在不同的溫度范圍內(nèi)，隨著時間的延長，大蒜素含量均呈下降趨勢，但溫度越高，大蒜素含量下降越快。以水為溶媒的大蒜素注射液通過調(diào)整pH、加入抗氧劑、盡量在晾暗處貯存等方面盡可能的降低大蒜素的分解。但對已上市的某種大蒜素注射液(水性溶媒)進行質(zhì)量研究，表明，儲存12個月后，大蒜素分解了30％以上。有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))增加。這一現(xiàn)象不利于大蒜素注射液產(chǎn)品的長期的安全的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，在該復(fù)合溶媒中，溫度、光等外界條件對大蒜素的影響下降，可保證大蒜素的化學(xué)成分三硫二丙烯長期穩(wěn)定。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，包括活性化合物大蒜素、混合溶媒、注射用非離子型增溶劑，所述的混合溶媒包括乙醇，所述的混合溶媒還包括丙二醇、丙三醇、液態(tài)聚乙二醇三種溶媒中的至少一種，所述的濃縮溶液中大蒜素的含量為5～40毫克/毫升；所述的混合溶媒的用量應(yīng)足以使所述的大蒜素溶解并保持穩(wěn)定。
所述大蒜素又名大蒜新素，化學(xué)名為三硫二丙烯。所述大蒜素、乙醇、低碳多元醇、液態(tài)聚乙二醇、水、注射劑用非離子型增溶劑均為可供靜脈注射的藥用產(chǎn)品。
注射用非離子型增溶劑是指可用于注射給藥的可增加難溶性藥物在溶媒中的溶解度的非離子型表明活性劑。一般包括聚氧乙烯單硬脂酸酯、蔗糖的高級脂肪酸酯、吐溫、司盤、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚氧乙烯與高級脂肪醇縮合物。
稱取大蒜素和注射劑用非離子型增溶劑混合均勻，加入預(yù)先混合制得的乙醇、低碳多元醇、液態(tài)聚乙二醇與水中的幾種組成的復(fù)合溶媒，調(diào)pH值，過濾得微黃色的澄明溶液，灌封于醫(yī)藥注射液允許使用的容器中，無菌檢查合格，包裝即得。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，專利88103251.4涉及了使用95％乙醇從大蒜中提取，主要為含醇的大蒜注射液的提取制備；專利00117206.9及02129468.2涉及了使用超臨界萃取技術(shù)提取大蒜素，屬前道工序技術(shù)。所有關(guān)于大蒜注射液的制備技術(shù)均為水或者含醇的水溶液。按照專利和相關(guān)制劑技術(shù)制得的大蒜素注射液，正常條件下，大蒜素分解速度仍達到每年20％以上，有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))增加較快，產(chǎn)品穩(wěn)定性差。我們經(jīng)過充分研究和摸索后，證實采用復(fù)合溶媒制備大蒜素注射液，可以較好地抑制大蒜素分解，大大提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。在正常條件下，大蒜素分解速度每年低于3％。
2、大蒜素穩(wěn)定性試驗我們根據(jù)中國藥典2000年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性實驗指導(dǎo)原則”中的有關(guān)內(nèi)容，對我們試制的大蒜素注射液綜合進行大蒜素注射液的穩(wěn)定性考察。做加速試驗和長期試驗。同時對相同條件下貯存6個月的市售的一種大蒜素注射液進行對比研究。試制樣品共3批。
表1大蒜素注射液40℃加速試驗考察結(jié)果時間批號考察項目性狀pH值 顏色澄明度 含量(％)030316微黃色澄明液體 4.83 Y-3號 符合規(guī)定 104.92003.3.19 030317微黃色澄明液體 4.80 Y-3號 符合規(guī)定 104.7(0個月)030318微黃色澄明液體 4.77 Y-3號 符合規(guī)定 106.8030316微黃色澄明液體 4.85 Y-3號 符合規(guī)定 104.72003.4.19 030317微黃色澄明液體 4.89 Y-3號 符合規(guī)定 104.3(1個月)030318微黃色澄明液體 4.91 Y-3號 符合規(guī)定 105.7030316微黃色澄明液體 4.75 Y-3號 符合規(guī)定 103.92003.5.19 030317微黃色澄明液體 4.65 Y-3號 符合規(guī)定 105.0(2個月)030318微黃色澄明液體 4.79 Y-3號 符合規(guī)定 105.5030316微黃色澄明液體 4.87 Y-3號 符合規(guī)定 102.52003.6.19 030317微黃色澄明液體 4.89 Y-3號 符合規(guī)定 105.1(3個月)030318微黃色澄明液體 4.80 Y-3號 符合規(guī)定 104.2030316微黃色澄明液體 4.71 Y-3號 符合規(guī)定 102.62003.9.19 030317微黃色澄明液體 4.79 Y-3號 符合規(guī)定 105.3(6個月)030318微黃色澄明液體 4.76 Y-3號 符合規(guī)定 104.8表2大蒜素注射液長期試驗考察結(jié)果時間 考察項目批號(月)性狀 pH值 顏色澄明度 含量(％)030316微黃色澄明液體 4.83 Y-3號 符合規(guī)定 104.92003.3.19 030317微黃色澄明液體 4.80 Y-3號 符合規(guī)定 104.7(0個月)030318微黃色澄明液體 4.77 Y-3號 符合規(guī)定 106.8030316微黃色澄明液體 4.73 Y-3號 符合規(guī)定 106.72003.6.19 030317微黃色澄明液體 4.78 Y-3號 符合規(guī)定 105.0(3個月)030318微黃色澄明液體 4.81 Y-3號 符合規(guī)定 107.5030316微黃色澄明液體 4.87 Y-3號 符合規(guī)定 104.42003.9.19 030317微黃色澄明液體 4.85 Y-3號 符合規(guī)定 105.8(6個月)030318微黃色澄明液體 4.70 Y-3號 符合規(guī)定 104.6
表3貯存條件下放置6個月后試制樣品與對照藥品各項測試結(jié)果對比項目對照藥品我公司樣品批號20030301 030316 030317 030318微黃色澄明液 微黃色澄明液微黃色澄明液體，微黃色澄明液性狀體，具蒜臭體，具蒜臭 具蒜臭 體，具蒜臭鑒別呈正反應(yīng) 呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)溶液的顏色 Y-3號 Y-3號 Y-3號 Y-3號pH 5.13 4.834.804.77澄明度 符合規(guī)定 符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量(％)49.8 104.9 104.7 106.8結(jié)論不符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的描述一種復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，包括活性化合物大蒜素、混合溶媒、注射用非離子型增溶劑和藥用配方輔料，所述的混合溶媒包括乙醇，還包括低碳多元醇或聚乙二醇或低碳多元醇與聚乙二醇的混合物，所述的低碳多元醇是指丙二醇或丙三醇或丙二醇與丙三醇的混合物，所述的聚乙二醇是指液態(tài)聚乙二醇，所述的濃縮溶液中大蒜素的含量為5～40毫克/毫升；所述的混合溶媒的用量應(yīng)足以使所述的大蒜素溶解并保持穩(wěn)定。
所述的混合溶媒中，乙醇的用量的體積比為40％～60％。
所述的混合溶媒中還包括水，在所述的混合溶媒中，低碳多元醇的用量體積比為30～60％、液態(tài)聚乙二醇用量的體積比為0～30％、水的用量體積比為0～20％。
所述的注射用非離子型增溶劑是聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油之一或其混合物；所使用的注射劑用非離子型增溶劑的量與所述活性化合物大蒜素的用量有關(guān)，相對于1克活性化合物，加注射劑用非離子型增溶劑的量為4～15克。
藥用配方輔料包括pH調(diào)節(jié)劑，可以從鹽酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、蘋果酸中選用。藥用配方輔料還可以是抗氧劑，但一般不需應(yīng)用，如必要可以選用亞硫酸氫鈉或硫脲。灌裝容器可選擇2ml～10ml安瓿或醫(yī)藥注射液允許使用的玻璃容器，如條件允許可以充氮氣以進一步減緩大蒜素分解。如需滅菌，可用100℃流動蒸汽滅菌30min。濃縮溶液的pH值應(yīng)為3.0～5.0。
實施例(1)乙醇400ml大蒜素 10～20g丙二醇 320ml吐溫-80 60～90ml液態(tài)聚乙二醇280ml混合溶液適量組成混合溶液 總量至1000ml(2)乙醇400ml大蒜素 10～20g丙二醇 360ml吐溫-80 40～90ml液態(tài)聚乙二醇240ml混合溶液適量組成混合溶液 總量至1000ml(3)乙醇 400ml 大蒜素 10～20g丙二醇 400ml 吐溫-80 40～90ml液態(tài)聚乙二醇 200ml 混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml(4)乙醇 500ml 大蒜素 10～20g丙二醇400ml 吐溫-80 40～90ml液態(tài)聚乙二醇 100ml 混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml(5)
乙醇 500ml 大蒜素 10～20g丙二醇450ml 吐溫-8040～90ml液態(tài)聚乙二醇 50ml 混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml(6)大蒜素10～20g乙醇 500ml 吐溫-80 40～90ml丙二醇500ml 混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml(7)乙醇 550ml 大蒜素10～20g丙二醇440ml 吐溫-80 40～90ml液態(tài)聚乙二醇 10ml 混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml(8)大蒜素10～20g乙醇 600ml 吐溫-80 40～90ml丙二醇400ml 混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml(9)大蒜素10～20g乙醇 400ml 吐溫-80 40～90ml丙二醇600ml 混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml(10)乙醇 360ml 大蒜素10～20g
丙二醇540ml吐溫-80 40～90ml液態(tài)聚乙二醇 100ml混合溶液適量組成混合溶液 總量至1000ml(11)乙醇 400ml大蒜素 10～20g丙二醇360ml吐溫-80 40～90ml液態(tài)聚乙二醇 140ml混合溶液適量水100ml組成混合溶液 總量至1000ml(12)乙醇 500ml大蒜素 10～20g丙二醇300ml吐溫-80 40～90ml液態(tài)聚乙二醇 50ml 混合溶液適量水150ml組成混合溶液 總量至1000ml(13)乙醇 500ml大蒜素 10～20g丙二醇300ml吐溫-80 40～90ml水200ml混合溶液適量組成混合溶液 總量至1000ml(14)乙醇 300ml 大蒜素 10～20g丙二醇 500ml 吐溫-80 40～90ml水 200ml 混合溶液適量組成混合溶液 總量至1000ml(15)
乙醇500ml大蒜素10～20g液態(tài)聚乙二醇300ml吐溫-80 40～90ml水 200ml混合溶液 適量組成混合溶液 總量 至1000ml本發(fā)明的復(fù)合溶媒的大蒜素濃縮溶液均按如下操作制得稱取處方量的大蒜素和吐溫-80混合均勻，加入預(yù)先按一定比例制得的乙醇、低碳多元醇、液態(tài)聚乙二醇、水混合組成的復(fù)合溶媒，調(diào)pH值，再加入0.01％(w/v)活性炭，并加復(fù)合溶媒至全量，用鈦棒初濾，然后通過0.45μm或0.22μm的濾芯精濾，灌封于2ml～10ml安瓿或醫(yī)藥注射液允許使用的玻璃容器中，無菌檢查合格，包裝即得。
相關(guān)試驗表明在正常貯存條件下，本發(fā)明的非水的大蒜素濃縮溶液能保證大蒜素的化學(xué)成分三硫二丙烯長期穩(wěn)定。溫度、光等外界條件對大蒜素的影響明顯下降。
本發(fā)明的復(fù)合溶媒的大蒜素濃縮溶液可被稀釋于臨床普遍使用的氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、甘露醇注射液、林格氏液等多種靜脈輸液中，采用靜脈滴注等方法應(yīng)用于人體或動物體的有關(guān)治療。
本發(fā)明涉及的復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，與水、乙醇體系的大蒜素注射液一樣，對多種球菌、百日咳桿菌、白喉桿菌、痢疾桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌等有抑制和殺菌作用。對真菌感染有抑制作用。對阿米巴原蟲、陰道滴蟲、蟯蟲等也有抑制殺滅作用。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，包括活性化合物大蒜素、混合溶媒、注射用非離子型增溶劑，其特征在于所述的混合溶媒包括乙醇，所述的混合溶媒還包括丙二醇、丙三醇、液態(tài)聚乙二醇三種溶媒中的至少一種，所述的濃縮溶液中大蒜素的含量為5～40毫克/毫升；所述的混合溶媒的用量應(yīng)足以使所述的大蒜素溶解并保持穩(wěn)定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，其特征在于所述的混合溶媒中，乙醇的用量的體積比為40％～60％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，其特征在于所述的混合溶媒中還包括水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，其特征在于在所述的混合溶媒中，低碳多元醇的用量體積比為30～60％、液態(tài)聚乙二醇用量的體積比為0～30％、水的用量體積比為0～20％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，其特征在于所述的注射用非離子型增溶劑是聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油之一或其混合物；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，其特征在于所使用的注射劑用非離子型增溶劑的量與所述活性化合物大蒜素的用量有關(guān)，相對于1克活性化合物，加注射劑用非離子型增溶劑的量為4～15克。
全文摘要
一種復(fù)合溶媒的稀釋后供靜脈注射的大蒜素濃縮溶液，包括活性化合物大蒜素、混合溶媒、注射用非離子型增溶劑，所述的混合溶媒包括乙醇、低碳多元醇或聚乙二醇或低碳多元醇與聚乙二醇的混合物，所述的低碳多元醇是指丙二醇或丙三醇或丙二醇與丙三醇的混合物，所述的濃縮溶液中大蒜素的含量為5～40毫克/毫升；復(fù)合溶媒制備大蒜素注射液，可以較好地抑制大蒜素分解，大大提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。
文檔編號A61P31/10GK1561976SQ20041001473
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月20日
發(fā)明者米靖宇, 閻政, 劉志祥, 王金陵, 汪志超 申請人:江蘇吳中中藥研發(fā)有限公司