專利名稱：加替沙星外用凝膠劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療人體皮膚和粘膜敏感微生物感染的外用藥物及其制備方法，特別是一種治療皮膚科、普通外科、泌尿外科和婦科感染的緩釋型外用凝膠劑及其制備方法。
背景技術：
迄今，治療人體皮膚和粘膜微生物感染性疾病的外用抗菌藥物，品種少，產(chǎn)品老化。例如《中國藥典》2000年版收載外用抗菌藥物14個，如紅霉素軟膏、依諾沙星軟膏、復方克霉唑軟膏、復方新霉素軟膏、鹽酸金霉素軟膏、諾氟沙星軟膏、磺胺嘧啶銀軟膏、磺胺嘧啶銀乳膏、磺胺嘧啶鋅軟膏、磺胺咪啶軟膏等。目前，臨床上首選的外用喹諾酮類抗菌藥物為氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星等2、3代喹諾酮類抗菌藥物。第4代喹諾酮類抗菌藥，如加替沙星等，尚無外用劑型開發(fā)和應用于臨床。相比之下，2、3代喹諾酮類抗菌藥的價格較低廉，但它們具有的如光毒性等毒副作用不易為患者接受。特別是長期應用老的抗菌藥，導致耐藥菌日益增多，因此此類抗菌藥的治療作用減弱；并且，使用時還需一日多次給藥，患者不易接受。
加替沙星的英文名稱為Gatifloxacin，縮寫為GFLX，國外上市的商品名為Tequin，屬第四代新型氟喹諾酮類抗菌藥物。從結構和抗菌譜的特點來看，具有優(yōu)良的藥代學和藥效學特征，光毒性明顯降低，不易產(chǎn)生耐藥性，抗菌譜較廣。它于1999年12月27日首先在美國上市，深受廣大患者的歡迎。其特點可以歸納為1.抗菌譜廣。除對革蘭氏陰性菌有強大的抗菌活性外，還有比其他喹諾酮類藥物更強大的抗革蘭氏陽性菌以及抗厭氧菌、淋球菌、支原體、衣原體及分支桿菌等病原體的活性。2.抗菌活性高于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星。3.安全性好。臨床應用無副作用者占96.5％。國外的臨床試驗比較了加替沙星和左氧氟沙星在無并發(fā)癥的皮膚組織感染中的療效，臨床有效率加替沙星組為91％，左氧氟沙星組為84％；其中蜂窩組織炎及傷口感染的患者臨床有效率分別為98％和95％(加替沙星)及83％和88％(左氧氟沙星)；金黃色葡萄球菌是皮膚組織感染最常見的病原菌，試驗中有一株對左氧氟沙星耐藥，但對加替沙星不耐藥。
外用凝膠劑是以天然、半合成或全合成凝膠為輔料，制成的藥物制劑。主要基質(zhì)一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構成。由于凝膠劑具有水溶性特點，局部給藥后，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，稠度較小，有利于藥物釋放和藥物吸收，避免了口服給藥存在的胃腸道首關效應，副作用大大減?。煌瑫r，水溶性凝膠劑給藥后，易于涂層和洗除，不粘衣物，患者樂于接受。國內(nèi)外已研制應用的有環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星及司氟沙星等2、3代喹諾酮類藥物的外用凝膠劑，但目前尚無第4代的GFLX外用凝膠劑的研究報導。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以加替沙星為主要成分的、具有高效殺菌、作用時間長、藥物不良反應低的緩釋型外用凝膠劑。
本發(fā)明的GFLX外用凝膠劑含有下列重量百分比的藥物加替沙星0.05％～30％卡波姆 0.5％～1.5％三乙醇胺或氫氧化鈉 0.25％～3％本發(fā)明的優(yōu)選技術方案是在上述方案的基礎上還包含下列重量百分比的藥物丙二醇 0％～20％甘油1％～20％乙醇0％～20％
蒸餾水或純化水加至100％上述加替沙星的通用名為加替沙星，英文名稱為Gatifloxacin，分子式為C19H22FN3O41.5H2O，化學名為1-環(huán)丙基-6氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸1/2水合物；丙二醇的英文名稱為PropyleneGlycol；甘油的英文名稱為Glycerol；乙醇的英文名稱為Alcohol；卡波姆的英文名稱為Carbomer；三乙醇胺的英文名稱為Trolamine；氫氧化鈉的英文名稱為Sodium Hydroxide；蒸餾水的英文名稱為Distilled Water；純化水的英文名稱為Purified Water。
上述藥物的制備方法為包括下列步驟(1)按劑量取卡波姆撒入甘油表面，用研磨法使卡波姆與甘油完全混合；加150～250ml蒸餾水或純化水研磨至細膩，再加350～450ml的蒸餾水或純化水，使卡波姆充分溶脹，靜置于容器中，制成混合液(I)；按劑量取三乙醇胺或氫氧化鈉加入50～150ml的蒸餾水或純化水中，攪拌使其充分溶解制成溶液(II)；將混合液(I)加入溶液(II)，再繼續(xù)研磨，制成凝膠基質(zhì)(III)；(2)另取適量純化水或蒸餾水，按劑量加入加替沙星，攪拌使其充分溶解；再按劑量加入乙醇和/或丙二醇，攪拌使其混合均勻，制成混合液(IV)；(3)在研磨下將混合液(IV)緩緩加入凝膠基質(zhì)(III)中，再將蒸餾水或純化水或注射用水加至全量，繼續(xù)研磨至均勻；(4)將上述液體進行初濾和精濾，再進行灌裝即得本發(fā)明的外用凝膠劑。
本發(fā)明的有益效果是由于它是凝膠緩釋劑型，特別是其基質(zhì)卡波姆具有內(nèi)在特有交聯(lián)結構，其良好的粘滯性和親水凝膠性使其具有較好的緩釋作用。因此本劑型具有粘度大和易于吸收的優(yōu)點，由于凝膠劑具有水溶性特點，局部給藥后，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，稠度較小，有利于藥物釋放和藥物吸收，避免了口服給藥存在的胃腸道首關效應，副作用大大減小；同時，水溶性凝膠劑給藥后，易于涂層和洗除，不粘衣物，患者樂于接受，有利于提高患者的用藥依從性。同時，它克服了老品種藥品給患者帶來的耐藥性，解決了臨床外用抗感染性疾病新藥的急需。
具體的實施方式下面結合最佳的實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。
實施例一。加替沙星外用凝膠劑是由下列重量百分比的藥物制成加替沙星0.3％丙二醇 10％甘油10％卡波姆940 1％三乙醇胺1.5％蒸餾水或純化水 加至100％利用本發(fā)明的藥物進行臨床實驗的情況如下(1)病例選擇 婦產(chǎn)科門診的患者，按照診斷標準(樂杰主編.婦產(chǎn)科學.第5版.北京人民衛(wèi)生出版社，2002，287)診斷為細菌性陰道病(bacterialvaginosis)的病人88例，平均年齡29.8歲。
(2)給藥方法 病人每晚睡前，將約5g凝膠注入陰道深處，每日1次，7d為1療程。
(3)療效判斷標準 痊愈自覺癥狀消失，陰道粘膜恢復正常，白帶檢查病原體消失；顯效自覺癥狀消失，陰道粘膜充血減少1/2，白帶檢查病原體消失；有效自覺癥狀減輕，陰道粘膜充血減輕不足1/2，白帶檢查病原體為陽性；無效癥狀、體征無明顯變化。
(4)治療結果 88例病人，用藥1個療程，停藥3～4d，記錄治療后自覺癥狀、體征及白帶化驗結果。根據(jù)療效判斷標準，痊愈84例，顯效4例，無效0例，有效率100％。
權利要求
1.一種加替沙星外用凝膠劑，其特征是含有下列重量百分比的藥物加替沙星0.05％～30％卡波姆 0.5％～1.5％三乙醇胺或氫氧化鈉 0.25％～3％。
2.根據(jù)權利要求1所述的加替沙星外用凝膠劑，其特征是還含有下列重量百分比的藥物丙二醇 0％～20％甘油 1％～20％乙醇 0％～20％蒸餾水或純化水 加至100％。
3.根據(jù)權利要求2所述的加替沙星外用凝膠劑，其特征是由下列重量百分比的藥物制成加替沙星 0.3％丙二醇 10％甘油 10％卡波姆940 1％三乙醇胺 1.5％蒸餾水或純化水 加至100％。
4.根據(jù)權利要求1或2所述藥物的制備方法，其特征是包括下列步驟(1)按劑量取卡波姆撒入甘油表面，用研磨法使卡波姆與甘油完全混合；加150～250ml蒸餾水或純化水研磨至細膩，再加350～450ml的蒸餾水或純化水，使卡波姆充分溶脹，靜置于容器中，制成混合液(I)；按劑量取三乙醇胺或氫氧化鈉加入50～150ml的蒸餾水或純化水中，攪拌使其充分溶解制成溶液(II)；將混合液(I)加入溶液(II)，再繼續(xù)研磨，制成凝膠基質(zhì)(III)；(2)另取適量純化水或蒸餾水，按劑量加入加替沙星，攪拌使其充分溶解；再按劑量加入乙醇和/或丙二醇，攪拌使其混合均勻，制成混合液(IV)；(3)在研磨下將混合液(IV)緩緩加入凝膠基質(zhì)(III)中，再將蒸餾水或純化水或注射用水加至全量，繼續(xù)研磨至均勻；(4)將上述液體進行初濾和精濾，再進行灌裝即得本發(fā)明的外用凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種加替沙星外用凝膠劑及其制備方法，目的是提供一種以加替沙星為主要成分的、具有高效殺菌、作用時間長、藥物不良反應低的緩釋型外用凝膠劑和它的制備方法。其技術方案的要點是凝膠劑至少含有下列重量百分比的藥物加替沙星0.05％～30％，卡波姆0.5％～1.5％，三乙醇胺或氫氧化鈉0.25％～3％。其制備步驟為取卡波姆撒入甘油表面，研磨浸潤，再加蒸餾水研磨，使其充分溶漲；取三乙醇胺溶于蒸餾水中，加入上液研磨，制成凝膠基質(zhì)(III)；將加替沙星加入蒸餾水，攪拌溶解；再加入丙二醇攪勻，制成混合液(IV)；將混合液(IV)緩緩加入(III)中，蒸餾水加至全量，研磨至勻即得。
文檔編號A61P13/00GK1582936SQ20041002759
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月8日 優(yōu)先權日2004年6月8日
發(fā)明者李 東, 陳麗娜, 聶中越 申請人:李 東