專利名稱：超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由阿奇霉素原料制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，特別是在超聲及親水性穩(wěn)定劑存在的條件下，采用乳化溶劑擴(kuò)散法制備均分散、粒度可控的阿奇霉素超細(xì)粉體。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要用于治療敏感微生物所致疾病。同其它溶解度差的藥物一樣，阿奇霉素存在的典型問(wèn)題是生物利用度過(guò)低和吸收不穩(wěn)定。決此類問(wèn)題常采用微粉化加工方法，使阿奇霉素粉體分散度加大、溶解度提高。微粉化后顆粒粒徑小、比表面積大，可以大大提高藥物溶出速率及溶解度，還可以增加其黏附性，有利于局部用藥時(shí)增加藥物滯留性，從而提高口服藥物的生物利用度。
目前常用的減小藥物顆粒粒度的方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質(zhì)等機(jī)械破碎法，以及溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、溶劑替代等物理化學(xué)方法。機(jī)械粉碎法易引入雜質(zhì)，且加工后粉體粒度分布較寬；而溶劑擴(kuò)散、溶劑蒸發(fā)、溶劑替代等化學(xué)方法主要用于制備藥物載體。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備出粒徑小于10.0um阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，該方法操作簡(jiǎn)便。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液置于0-25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶0.5-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-24小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌2-8次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體。
所述的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑為聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
所述的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑為聚乙二醇。
所述的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液中親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑的濃度為1％(w/v)。
所述的步驟1)中的水浴溫度為0-5℃。
所述的步驟2)中阿奇霉素乙醇溶液滴加速度為1ml/min。
所述的步驟2)中阿奇霉素乙醇溶液的濃度為0.02mol/L-0.03mol/L。
所述的陳化時(shí)間為2-12小時(shí)。
本發(fā)明采用超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體，即在超聲的條件下選用乙醇作為溶劑制備阿奇霉素乳狀液，使有機(jī)溶劑由內(nèi)相向外相擴(kuò)散，阿奇霉素在水中結(jié)晶析出。制備過(guò)程中，選擇親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑(如聚乙二醇(PEG))對(duì)超細(xì)粉體進(jìn)行表面修飾，抑制晶體生長(zhǎng)、防止小顆粒團(tuán)聚以及增加粒子的潤(rùn)濕性。紅外光譜、掃描電子顯微鏡分析結(jié)果表明該方法能在不改變阿奇霉素成分和結(jié)構(gòu)的情況下，制備出平均粒徑為400-600nm，均分散的阿奇霉素超細(xì)粉體，該方法操作簡(jiǎn)便。


圖1為阿奇霉素微粉化前后的紅外光譜圖，圖中A-原料，B-微粉化后。
圖2為阿奇霉素原料SEM照片，(SEM×1300)。
圖3為實(shí)施例1所得產(chǎn)品的SEM檢測(cè)照片，(SEM×15000)。
圖4為實(shí)施例3所得產(chǎn)品的SEM檢測(cè)照片，(SEM×2000)。
圖5為實(shí)施例4所得產(chǎn)品的SEM檢測(cè)照片，(SEM×3000)。
圖6為實(shí)施例6所得產(chǎn)品的SEM檢測(cè)照片，(SEM×1000)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例。
阿奇霉素原料，平均粒徑20μm(上海現(xiàn)代浦東藥廠有限公司)，SEM照片見(jiàn)圖2；聚乙二醇，A.R級(jí)(天津市大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站)；無(wú)水乙醇，A.R級(jí)(天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司)其他試劑均為分析純，實(shí)驗(yàn)用水為蒸餾水。
于250ml錐形瓶中加入濃度為(1％，w/v)的聚乙二醇穩(wěn)定劑水溶液100ml，將之置于5℃冰水浴中，在超聲的條件下(50K-Hz)，以1ml/min的速度緩慢滴加25ml阿奇霉素乙醇溶液(阿奇霉素的濃度為0.03mol/L)直至溶液體系變混濁。靜置2小時(shí)后，高速離心直至分離完全得固體樣品。然后將所得固體樣品溶于蒸餾水，離心洗滌2次，除去上層清液，將所得產(chǎn)物于50℃的真空干燥箱中干燥得到成品。通過(guò)SEM檢測(cè)，如圖3所示，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑為500nm的菱形顆粒。其中至少有90％的顆粒在0.2um-1.0um之間。
實(shí)施例2操作參數(shù)同實(shí)施例1相同，僅不同的是擴(kuò)散結(jié)晶溫度在室溫25℃，通過(guò)SEM檢測(cè)，得到的樣品結(jié)塊與團(tuán)聚現(xiàn)象比較嚴(yán)重。并且由于結(jié)晶速度加快，樣品粒徑有增大的趨勢(shì)至少有90％的粒子的粒徑在1.0um以上。
溫度對(duì)微粒大小和形貌的影響(實(shí)施例1與實(shí)施例2的比較)影響晶體大小的主要因素是晶體的成核速度與結(jié)晶速度，而結(jié)晶速度受溫度的影響比較大。當(dāng)溫度升高時(shí)，由于產(chǎn)品的結(jié)晶速度加快，產(chǎn)品結(jié)塊與團(tuán)聚現(xiàn)象比較嚴(yán)重。而在0-5℃冰水浴中，產(chǎn)品的成核速度遠(yuǎn)大于結(jié)晶速度，所得的產(chǎn)品粒徑小且均勻。
實(shí)施例3操作參數(shù)同實(shí)施例1相同，僅不同的是阿奇霉素乙醇溶液濃度為0.1mol/L，通過(guò)SEM檢測(cè)，如圖4所示，得到的樣品由于濃度的升高粒徑相互之間碰撞的機(jī)會(huì)增大，使粒子變大并有團(tuán)聚現(xiàn)象。至少有80％粒子的粒徑在1.0um以上。
阿奇霉素濃度對(duì)微粒大小和形貌的影響(實(shí)施例1與實(shí)施例3的比較)溶液體系中阿奇霉素濃度對(duì)微粒形成及形貌有很大的影響。
采用掃描電鏡進(jìn)行表征，結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4，從圖中可以看出，在較低的濃度下(≤0.03mol/L)，所得的顆粒主要為球形，粒徑大小均勻一致，隨著濃度的升高粒徑相互之間碰撞的機(jī)會(huì)增大，使粒子變大并有團(tuán)聚現(xiàn)象。
實(shí)施例4操作參數(shù)同實(shí)施例1相同，僅不同的是陳化時(shí)間為24小時(shí)。通過(guò)SEM檢測(cè)，如圖5所示，得到產(chǎn)品形貌與實(shí)施例1相似，但樣品的平均粒徑為3um左右，至少有90％的粒子在2.0-50um。
陳化時(shí)間對(duì)微粒大小和形貌的影響(實(shí)施例1與實(shí)施例4的比較)要想獲得完整、分散性好的球型微粒，早期成核必須要好，在不同的陳化時(shí)間取樣，進(jìn)行電鏡分析，結(jié)果如圖3、圖5。從圖5中可知，乳化擴(kuò)散后馬上離心沉降所制得樣品，分散性和均勻性都不太好，大量的粒子團(tuán)聚在一起。而隨著陳化時(shí)間的延長(zhǎng)，生成的球形粒子變小，分散性變好，單個(gè)完整的球形變多。但是陳化的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，大量的粒子發(fā)生碰撞又聚合在一起，使單個(gè)顆粒增大。
實(shí)施例5操作參數(shù)同實(shí)施例1相同，僅不同的是穩(wěn)定劑改為聚乙烯吡咯烷酮，通過(guò)SEM檢測(cè)，得到產(chǎn)品形貌與實(shí)施例1相似，但粒子的平均粒徑1.5um左右，至少有80％的粒子粒徑在1.0um以上。
穩(wěn)定劑種類和濃度對(duì)微粒大小和形貌的影響(實(shí)施例1與實(shí)施例5的比較)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為穩(wěn)定劑，不能很好的抑制阿奇霉素晶體的生長(zhǎng)并且團(tuán)聚嚴(yán)重。而用聚乙二醇作穩(wěn)定劑制得的阿奇霉素顆粒小且均勻并且能很好的再分散于水中。
穩(wěn)定劑的用量也是影響顆粒大小及形貌的重要參數(shù)之一，隨著穩(wěn)定劑用量的增加，阿奇霉素粒子的大小也隨著減少。但增加到一定值，粒徑變化不大，并且多余的穩(wěn)定劑不易除去。
實(shí)施例6操作參數(shù)同實(shí)施例1相同，僅不同的是阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為21。通過(guò)SEM檢測(cè)，如圖6得到產(chǎn)品形貌與實(shí)施例1相似，但粒子的平均粒徑3.0um左右，至少有80％的粒子粒徑在1.0-4.0um。
實(shí)施例7超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％(w/v)的親水性穩(wěn)定劑聚乙二醇水溶液置于0℃水浴中；2).在超聲的條件下(50K-Hz)，以0.1mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶0.5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌2次，于40℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑為400nm。
實(shí)施例8超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，包括如下步驟1).將含1％(w/v)的親水性穩(wěn)定劑聚乙二醇水溶液置于5℃水浴中；2).在超聲的條件下，以1mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.03mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶2，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化3小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌3次，于50℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑為500nm。
實(shí)施例9超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，包括如下步驟1).將含2％(w/v)的親水性穩(wěn)定劑聚乙二醇水溶液置于10℃水浴中；2).在超聲的條件下，以4mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.09mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化12小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌8次，于60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑為600nm。
實(shí)施例10超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.9％的親水性穩(wěn)定劑聚乙二醇水溶液置于3℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.8mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.03mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶3，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化12小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌5次，于50℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑為500nm。
實(shí)施例11超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑聚乙烯醇(PVA)水溶液置于0℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min的速度緩慢地向聚乙烯醇水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶0.5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌2次，于40℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑為600nm。
實(shí)施例12超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑聚乙烯醇水溶液置于25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以10mL/min的速度緩慢地向聚乙烯醇水溶液液中滴加濃度為0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化24小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌8次，于60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體。
實(shí)施例13超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液置于0-25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶0.5-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-24小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌2-8次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體，阿奇霉素超細(xì)粉體平均粒徑為9um。
實(shí)施例14為本發(fā)明的優(yōu)選范圍實(shí)例，可制備出平均粒徑為400-600nm的阿奇霉素超細(xì)粉體。
超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑聚乙二醇(PEG)水溶液置于0-5℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-4mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.03mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶1-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-12小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌2-5次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體，產(chǎn)品粒子均勻，平均粒徑為400-600nm。
權(quán)利要求
1.超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液置于0-25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶0.5-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-24小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4).然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌2-8次，于40-60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是所述的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑為聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是所述的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑為聚乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是所述的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液中親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑的濃度為1％(w/v)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是所述的步驟1)中的水浴溫度為0-5℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是所述的步驟2)中阿奇霉素乙醇溶液滴加速度為1ml/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是所述的步驟2)中阿奇霉素乙醇溶液的濃度為0.02mol/L-0.03mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是所述的陳化時(shí)間為2-12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法。超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體的方法，其特征是包括如下步驟1)將含0.2％－2％(w/v)的親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液置于0－25℃水浴中；2)在超聲的條件下，以0.1mL/min－10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質(zhì)穩(wěn)定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L－0.5mol/L阿奇霉素乙醇溶液，阿奇霉素乙醇溶液與穩(wěn)定劑水溶液體積配比為1∶0.5－5，直至溶液體系變混濁；3)混濁的溶液體系陳化2－24小時(shí)，高速離心直至分離完全得固體物質(zhì)；4)然后將所得固體物質(zhì)用蒸餾水離心洗滌2－8次，于40－60℃的真空干燥箱中干燥得到阿奇霉素超細(xì)粉體。本發(fā)明在不改變阿奇霉素成分和結(jié)構(gòu)的情況下，制備出均分散的阿奇霉素超細(xì)粉體，該方法操作簡(jiǎn)便。
文檔編號(hào)A61K31/7052GK1634113SQ200410061020
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者皮振邦, 田熙科, 楊超, 龍濤, 羅東岳 申請(qǐng)人:中國(guó)地質(zhì)大學(xué)(武漢)