專(zhuān)利名稱(chēng)：桂枝茯苓軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥及其制備工藝，特別是涉及一種中藥軟膠囊及其制備工藝。
背景技術(shù)：
桂枝茯苓膠囊是由桂枝、茯苓、桃仁、白芍及牡丹皮五味中藥組成的復(fù)方制劑，處方源于張仲景的《金匱要略》，是中醫(yī)臨床常用傳統(tǒng)名方。具有活血化瘀，緩消癥塊作用。用于婦女血瘀所致下腹宿有癥塊，月經(jīng)量多或漏下不止，血色紫暗，多血塊，小腹隱痛或腹痛拒按，舌暗有瘀斑，脈澀或細(xì)。
現(xiàn)有技術(shù)存在的主要缺陷是首先，硬膠囊中的藥物溶出速度慢，導(dǎo)致人體吸收慢、藥物見(jiàn)效慢；其次，硬膠囊藥物容易散發(fā)苦味和不良?xì)馕?，患者不容易接受；第三，以中藥提取物制成的濃縮型硬膠囊藥物裝量差異較難控制；最后，硬膠囊藥物密封性差，藥物中的脂肪酸類(lèi)物質(zhì)容易氧化，肉桂酸、桂皮醛等揮發(fā)性成分容易散逸出去，導(dǎo)致其中有效成分降低，不能長(zhǎng)時(shí)間保存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種見(jiàn)效快、患者容易接受、保存方便的桂枝茯苓軟膠囊。同時(shí)，提供桂枝茯苓軟膠囊的一種制備工藝。
本發(fā)明目的采用如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明桂枝茯苓軟膠囊處方是由桂枝、茯苓、桃仁、白芍及牡丹皮五味中藥組成，其重量配比關(guān)系是桂枝1份、茯苓1份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份。處方中各藥材所含有效成分及其藥理作用分述如下桂枝為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝，本品主要產(chǎn)地廣西、廣東、海南。桂枝含有揮發(fā)油，主要為桂皮醛、桂皮酸。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道桂皮醛對(duì)小鼠有明顯鎮(zhèn)靜作用，灌服后可使自發(fā)活動(dòng)減少，并能對(duì)抗甲基苯丙胺所產(chǎn)生的過(guò)多活動(dòng)以及轉(zhuǎn)體試驗(yàn)所致小鼠的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，尚能延長(zhǎng)環(huán)已巴比妥鈉對(duì)小鼠的睡眠時(shí)間。桂枝煎劑對(duì)金黃色及白色葡萄球菌、傷寒菌及常見(jiàn)致病性皮膚真菌均有較強(qiáng)的抑制作用。
茯苓為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。本品主要產(chǎn)地遼寧、陜西、陜西、山東、江蘇、河南、廣西。茯苓含茯苓聚糖、和三萜類(lèi)茯苓酸等。文獻(xiàn)報(bào)道茯苓聚糖有抗腫瘤和抗突變作用并有免疫增強(qiáng)作用。此外還有利尿、抗病原體等作用。
牡丹皮為毛莨科植物牡丹Paeonia suffrutico Andr.的干燥根皮。主要產(chǎn)地安徽、河南、山東等省。牡丹皮中含芍藥苷、丹皮酚等，文獻(xiàn)報(bào)道牡丹皮具有抗炎作用、免疫增強(qiáng)作用。牡丹皮的醇提取物可使血小板減少，纖維蛋白酶減少，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，F(xiàn)DP量增加。丹皮酚抑制血小板凝集的作用比阿司匹林強(qiáng)。此外牡丹皮還有鎮(zhèn)靜、降溫、解熱、鎮(zhèn)痛等作用。
白芍本品為毛莨科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。主要產(chǎn)地安徽、浙江、山東、四川等省。其根含芍藥苷、苯甲酸和芍藥內(nèi)酯等。文獻(xiàn)報(bào)道芍藥苷對(duì)豚鼠、大鼠的離體腸管和在體胃運(yùn)動(dòng)，以及大鼠子宮均呈抑制作用；可使豚鼠離體子宮自發(fā)運(yùn)動(dòng)減少，張力降低，并可拮抗催產(chǎn)素所致子宮收縮，亦可對(duì)抗毛果蕓香堿所致胃痙攣。白芍總苷可抑制小鼠扭體、嘶叫、熱板反應(yīng)。此外白芍還有抗炎、抗菌作用。
桃仁本品為薔薇科植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃Prunus davidiana(Carr.)Franch.的干燥成熟種子。本品主要產(chǎn)地全國(guó)各地有栽培。桃的種仁含苦杏仁苷、甾醇等，桃仁油中含油酸和亞油酸。文獻(xiàn)報(bào)道桃仁有一定的抗血栓形成作用，提高血小板中cAMP水平，抑制血液凝固。桃仁提取物對(duì)早期炎癥有較強(qiáng)的作用。桃仁能促進(jìn)初產(chǎn)婦的子宮收縮及子宮止血，其作用比麥角生物堿更好。此外桃仁還有鎮(zhèn)痛作用。
綜上所述，處方中五味藥材既有丹皮酚和桂皮醛等水煎易流失的非水溶性成分，又有芍藥苷、苦杏仁苷、多糖類(lèi)水溶性成分，此外處方中的茯苓藥材含有大量的淀粉，粉碎后直接加入藥材提取流浸膏中易干燥。所以本發(fā)明將桂枝等四味藥材和部分茯苓分別用乙醇和水提取濃縮。具體工藝如下1、醇提取原料重量配比是桂枝1份、茯苓0.5份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份。用原料干重量4-10倍的50％-95％乙醇提取1-3次，每次1-2小時(shí)，合并提取液。
2、水提取將乙醇提取后的藥渣加入6-10倍原料干重量的水提取1-3次，每次30-90分鐘。
3、將乙醇提取液和水提取液分別濃縮后合并，加入剩下的0.5份茯苓。
4、干燥，粉碎，加入輔料，提取物粉末10-40％(重量)，輔料60-90％(重量)，混勻，過(guò)膠體磨，制成軟膠囊內(nèi)容物。所述輔料至少包括稀釋劑，作為優(yōu)選方案，還可以包括助懸劑和乳化劑。其中，所述的稀釋劑包括各種植物油，如色拉油、橄欖油、玉米油、大豆油等，助懸劑包括蜂蠟、氫化棕櫚油、蔗糖酯或單硬脂酸甘油酯；乳化劑包括大豆磷脂。
5、用囊殼材料將軟膠囊內(nèi)容物滴制或壓制成軟膠囊。
本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在如下方面1、藥物在人體內(nèi)溶出速度增加，見(jiàn)效快；2、產(chǎn)品密封性好，阻止了苦味和不良?xì)馕兜纳l(fā)，有效成分不容易氧化和揮發(fā)，藥物的藥性強(qiáng)，并且可以長(zhǎng)期存放；3、有效成分均勻，每粒膠囊裝量差異較易控制，療效穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
本發(fā)明所用藥材均按照2000年版中國(guó)藥典一部桂枝、茯苓、白芍、牡丹皮、桃仁項(xiàng)下檢查，經(jīng)挑揀凈制后備用。
實(shí)施例1乙醇提取
1.1藥材破碎度對(duì)提取的影響按處方取桂枝、桃仁、白芍、牡丹皮和茯苓破碎成不同粒徑的顆粒，按桂枝茯苓膠囊藥材提取工藝提取，考察其醇提取出膏率、水提取出膏率、醇提取液中丹皮酚的含量、醇提取液中芍藥苷含量、水提取液中芍藥苷含量。
表1藥材破碎度對(duì)提取的影響

從上表可知，藥材破碎度對(duì)提取有影響，但當(dāng)破碎成最粗粉以下，這種影響可不計(jì)。試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)破碎成細(xì)粉后提取液較難過(guò)濾，煎煮時(shí)易糊化?？紤]大生產(chǎn)時(shí)的設(shè)備條件，確定藥材破碎成粗粉適宜。
1.2醇提取工藝正交實(shí)驗(yàn)表2醇提取工藝正交實(shí)驗(yàn)的因素水平表

按處方稱(chēng)取經(jīng)處理好的桂枝、丹皮、桃仁、白芍以及茯苓等藥材粗粉各1000g共計(jì)3份，按A3B3C2D2、A1B2C3D3和A3B3C3D2工藝條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定其出膏率、提取液中丹皮酚的量和芍藥苷含量結(jié)果見(jiàn)表3。
表3桂枝茯苓軟膠囊醇提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn)

實(shí)施例2醇提取液的濃縮取醇提取液分別于60℃、80℃、100℃和常壓濃縮至相對(duì)密度1.25(50℃)的流浸膏，分別測(cè)定各流浸膏中丹皮酚含量，即而得出不同溫度下濃縮的流浸膏中丹皮酚收得率。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。
表4不同溫度下濃縮丹皮酚的收得率

從上表可看出，當(dāng)濃縮溫度控制在80℃以下，丹皮酚得率70％左右，是本發(fā)明的優(yōu)選方案。
實(shí)施例3水提取以提取次數(shù)、加水量、提取時(shí)間等設(shè)為考察因素，用出膏率、提取物中芍藥苷含量為考察指標(biāo)，按L9(3)4正交實(shí)驗(yàn)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析確定水提取的工藝。其正交實(shí)驗(yàn)的因素水平見(jiàn)表5

試驗(yàn)結(jié)果表明以出膏率為指標(biāo)，進(jìn)行直觀分析C因素影響最大，A因素影響最小，最佳工藝為A2B3C3；以芍藥苷含量為指標(biāo)，進(jìn)行直觀分析C因素影響最大，A因素影響最小。
實(shí)施例4 水提取液的濃縮取水提取液4份，分別于60℃、70℃、80℃和常壓濃縮至相對(duì)密度1.25的流浸膏，考察其流浸膏中芍藥甙收得率。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。
表6不同濃縮溫度流浸膏中芍藥甙收得率濃縮溫度 60℃ 70℃ 80℃ 常壓芍藥甙收得率(％) 5.65 96.01 95.33 96.05從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，濃縮溫度對(duì)水提取液中芍藥苷含量影響較小，可以不必控制濃縮溫度。
實(shí)施例5干燥將醇提取流浸膏和水提取流浸膏合并，按處方比例加入茯苓細(xì)粉，充分?jǐn)噭?，分別置于50℃、60℃、70℃、80℃和90℃的干燥箱內(nèi)干燥。測(cè)定流浸膏丹皮酚含量和干燥后提取物中丹皮酚含量，得出不同干燥溫度丹皮酚的收得率，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。
表7不同干燥溫度干膏中丹皮酚收得率干燥溫度(℃) 50 60 70 80 90丹皮酚收得率(％) 86.1384.2480.8266.0541.74從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，60℃以下干燥，丹皮酚收得率在85％。因此確定流浸膏干燥溫度在60℃以下。
實(shí)施例6軟膠囊內(nèi)容物的制備將提取物粉末和輔料混勻，過(guò)膠體磨，考察其流動(dòng)性和穩(wěn)定性。
穩(wěn)定性和流動(dòng)性考察方法取配制好的軟膠囊內(nèi)容物，裝入直徑1cm左右離心管中，裝入高度5cm，然后按1000轉(zhuǎn)/分離心0.5小時(shí)，計(jì)算其沉降比F(F＝離心后濁液的高度H/5)；用玻棒挑起配制好的軟膠囊內(nèi)容物，觀察其自然下滴的情況。結(jié)果見(jiàn)表8。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，按1∶1.5至1∶3.0的比例取本品的藥材浸膏粉和含輔料的精制玉米油混勻，過(guò)膠體磨能得到較好的軟膠囊內(nèi)容物。
實(shí)施例7桂枝茯苓膠囊和桂枝茯苓軟膠囊的溶出度比較采用槳法，應(yīng)用智能溶出試驗(yàn)儀對(duì)桂枝茯苓膠囊和桂枝茯苓軟膠囊中的丹皮酚的溶出度進(jìn)行比較。
試驗(yàn)方法取市售桂枝茯苓硬膠囊3粒(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)030704)，桂枝茯苓軟膠囊6粒，編號(hào)和實(shí)施例6中的編號(hào)對(duì)應(yīng)；置1ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)內(nèi)。加入人工胃液500mL，轉(zhuǎn)速100r/min，溫度控制在37±0.5℃，分別在10、20、30、40、50、60min定時(shí)取樣5mL(隨即補(bǔ)加5mL同溫人工胃液)，濾過(guò)。取此液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
丹皮酚含量測(cè)定方法色譜條件色譜柱KromasilC18 250×4.6mm 5μm，流動(dòng)相甲醇-水(70∶30)；柱溫40℃；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)274nm；所用試劑甲醇為光譜純，水為重蒸餾水。按此條件，對(duì)對(duì)照品溶液和樣品溶出溶液分別進(jìn)行測(cè)定。
試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表9。
從表9可看出，桂枝茯苓軟膠囊中的丹皮酚溶出遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于桂枝茯苓硬膠囊中的丹皮酚溶出，證明了本發(fā)明的有益效果。
實(shí)施例8 服用量換算根據(jù)桂枝茯苓膠囊處方，每次應(yīng)服用膠囊3粒，相當(dāng)于生藥3.6g。本品醇提取的平均出膏率6-7％左右，水提取平均出膏率8-9％左右，合計(jì)出膏率15.5％左右，每次應(yīng)服用0.502g提取干膏和0.360g茯苓細(xì)粉，合計(jì)0.862g。按1∶1.5的比例取本品的藥材浸膏粉和精制玉米油混勻可制成2.2g的軟膠囊內(nèi)容物，按0.55g一粒，可制成4粒。即每次服用4粒，每粒0.55g。
表8桂枝茯苓軟膠囊內(nèi)容物的穩(wěn)定性和流動(dòng)性考察

*+流動(dòng)，-不流動(dòng)*百分比表示占軟膠囊內(nèi)容物總重量的百分比表9桂枝茯苓膠囊劑及桂枝茯苓軟膠囊溶出度比較

※軟膠囊編號(hào)和實(shí)施例7中的編號(hào)對(duì)應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于它是由10-40％重量的提取物粉末和60-90％重量的輔料混勻后過(guò)膠體磨，制成軟膠囊內(nèi)容物，用囊殼材料將軟膠囊內(nèi)容物滴制或壓制成軟膠囊，其中，所述輔料包括稀釋劑植物油；所述提取物粉末是由下述重量配比的原料提取得到的濃縮液加入0.5份茯苓制成桂枝1份、茯苓0.5份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述輔料還包括助懸劑，所述助懸劑選自蜂蠟、氫化棕櫚油、氫化植物油、椰子油、蔗糖酯或單硬脂酸甘油酯中任意一種或數(shù)種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述植物油選自大豆色拉油、橄欖油、玉米油中任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述所述輔料還包括乳化劑大豆磷脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述所提取物粉末采用如下工藝制備(1)醇提取原料重量配比是桂枝1份、茯苓0.5份、桃仁1份、白芍1份、牡丹皮1份，用原料干重量4-10倍的50％-95％乙醇提取1-3次，每次1-2小時(shí)，合并提取液；(2)水提取將醇提取后的藥渣加入6-10倍原料干重量的水提取1-3次，每次30-90分鐘；(3)分別濃縮乙醇提取液和水提取液，合并濃縮液，加入剩下的0.5份茯苓；(4)干燥，粉碎。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述原料在醇提取前破碎成粗粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述醇提取物濃縮溫度控制在80℃以下。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述干燥溫度在60℃以下。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的桂枝茯苓軟膠囊，其特征在于所述提取物粉末和植物油的重量比為1∶1.5至1∶3.0。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種桂枝茯苓軟膠囊，由提取物粉末和輔料制成。輔料至少包括稀釋劑植物油。提取物粉末由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮制成。見(jiàn)效快，密封性好，有效成分均勻，療效穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1616078SQ20041008032
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者溫光輝, 史林 申請(qǐng)人:溫光輝, 史林