專利名稱：一種多單元緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。涉及一種可以減少每日服藥次數(shù)的口服紅霉素衍生物的多單元緩釋制劑。更具體地說，本發(fā)明提供一日服用一次的克拉霉素多單元緩釋制劑。
背景技術(shù)：
紅霉素衍生物如克拉霉素(6-甲基紅霉素A)、羅紅霉素、阿奇霉素等，是一類半合成的抗菌性藥物，通常需要每天給藥二或三次，一個療程通常10-14天。服藥次數(shù)過多導(dǎo)致依從性差。
開發(fā)它們的緩釋制劑可以改善服藥依從性。這類緩釋制劑現(xiàn)有一種是單元(monolithic)緩釋片劑。另一種可能是多單元的緩釋制劑，例如含有上述藥物的緩釋微丸，眾多微丸構(gòu)成一個劑量。多單元的緩釋制劑因為其釋放行為是各個微丸行為的集合，因此安全性更高。同時，微丸很小，通常小于3mm，在胃腸道中的排空受生理因素影響較小，重現(xiàn)性更好。
但紅霉素衍生物通常都是水難溶性的，例如克拉霉素在水中的溶解度只有55mg/l(Nakagawa Y，et al.Chem Pharm Bull 1992；40(3)725-728)。因此，通常方法制造的緩釋微丸可能在體外特殊介質(zhì)中測得的釋放度良好，但體內(nèi)則釋放不良，導(dǎo)致生物利用度低下。
在JP60163823中公開了一種加入枸櫞酸(檸檬酸)的6-甲基紅霉素A普通片劑，可以增加其絕對生物利用度。
在US5,705,190中公開了一種含有機羧酸、水溶性藻酸鹽的6-甲基紅霉素A緩釋片。
在WO02/24174中公開了一種采用擠出滾圓法制備的克拉霉素緩釋微丸。微丸中含有2-20％檸檬酸，緩釋膜中含5-20％的非pH依賴的非水溶性聚合物。該微丸在人體口服后的Cmax比相同劑量的克拉霉素普通片低，但不能證明其和普通片是否生物等效。
在CN1372935A中公開了一種克拉霉素緩釋微丸，其包膜中含有甲基丙烯酸酯共聚物。調(diào)節(jié)甲基丙烯酸酯共聚物的量可以得到不同體外釋放度的制劑。但進一步在人體研究表明，該體外釋放良好的微丸在人體內(nèi)卻基本釋放不出來，與普通片相比生物利用度非常低，并且不能通過減少甲基丙烯酸酯共聚物使體外釋放加快來提高生物利用度。即使甲基丙烯酸酯共聚物的量很低，體外釋放很快，其在體內(nèi)依然表現(xiàn)為釋放不規(guī)則且生物利用度低，達不到標(biāo)準(zhǔn)要求(見后)。可能原因是甲基丙烯酸酯共聚物過少，則微丸的包膜不勻且強度不夠。改用pH依賴的丙烯酸酯共聚物和不同體外釋放度的微丸混合的制劑，雖然體外釋放良好，但體內(nèi)表現(xiàn)不是釋放和普通片無異就是生物利用度非常低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的紅霉素衍生物微丸制劑，一日服用一次，能夠控制在體內(nèi)的釋放，同時與普通片生物等效。
本發(fā)明提供的是由紅霉素衍生物微丸組成的制劑，該制劑含有緩釋程度相同或不同的個體微丸，所述微丸由含藥丸芯和滲透膜構(gòu)成，丸芯中含有有效劑量的活性成分紅霉素衍生物和至少一種有機羧酸，滲透膜是包裹丸芯的、能夠控制釋放的單層膜或多層膜；膜中含有至少一種非水溶性的可供藥物滲透的聚合物以及至少還含有一種水溶性聚合物。
紅霉素衍生物是指含有替代了羥基或甲基中的氫原子的常規(guī)取代基團的紅霉素。所述紅霉素衍生物選自克拉霉素、羅紅霉素或阿奇霉素，優(yōu)選克拉霉素?？死顾貫?-O-甲基紅霉素A。
丸芯構(gòu)成中，紅霉素衍生物的量為丸芯重量的50％-75％，優(yōu)選地含有60％-70％。
丸芯構(gòu)成中，含有至少一種有機羧酸，所述有機羧酸選自C3-C20脂肪族羧酸，例如，酒石酸，蘋果酸，琥珀酸，戊二酸，枸櫞酸，馬來酸，谷氨酸，扁桃酸和富馬酸中的一種或幾種。最優(yōu)選的是枸櫞酸(檸檬酸)。
按克分子比例，有機羧酸與紅霉素衍生物的比例范圍是約1∶1-約1∶5，優(yōu)選約1∶1-約1∶4，最優(yōu)選的約1∶1.5-約1∶3。有機羧酸明顯利于紅霉素衍生物的釋放(圖1)。
滲透膜中含有至少一種非水溶性的聚合物以及至少還含有一種水溶性聚合物，所述的非水溶性的聚合物，選自丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯或其混合物和乙基纖維素，例如市售的Eudragit NE30D，乙基纖維素如市售的Surelease、Aquacoat。非水溶性聚合物與紅霉素衍生物的比例是約20∶100-約50∶100(重量)，最優(yōu)選中性甲基丙烯酸酯與紅霉素衍生物比例約25∶100-約40∶100(重量)。所述水溶性聚合物選自羥丙甲纖維素，羥丙纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素和聚乙二醇中的至少一種。優(yōu)選羥丙甲基纖維素。水溶性聚合物與非水溶性聚合物比例為約3∶100-約30∶100(重量)，優(yōu)選水溶性聚合物總量與非水溶性可供藥物滲透的聚合物的重量比例為約5∶100-約30∶100，最優(yōu)選羥丙甲維素(5-6cps)與非水溶性聚合物比例為約5∶100-約15∶100(重量)。膜中的水溶性聚合物能明顯利于丸芯中的紅霉素衍生物釋放(見圖2)。水溶性聚合物總量與非水溶性可供藥物滲透的聚合物的重量比例為約5∶100-約30∶100本發(fā)明的具體優(yōu)選實施方案包括丸芯含有約250mg克拉霉素和約14mg--070mg枸櫞酸(一水合物)；包裹丸芯的膜層含有約37.5mg--約125mg中性甲基丙烯酸酯和約1mg--約31mg的羥丙甲纖維素。
優(yōu)選地，丸芯含有約250mg克拉霉素和約25mg--約47mg枸櫞酸(一水合物)；聚合物膜層含有約62.5mg-約100mg中性甲基丙烯酸酯，約3.1mg--約15mg的羥丙甲纖維素。
以上優(yōu)選的方案是適合于口服的多單元緩釋制劑，服法為一日一次，本發(fā)明優(yōu)選膠囊劑，也可選丸劑/顆粒或片劑。
可根據(jù)制劑學(xué)的常識制備本發(fā)明的微丸，丸芯中通常包括惰性核芯賦型劑，因采用的丸芯制造方法不同而有所不同，稀釋劑如微晶纖維素或糖粉或糊精或淀粉；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲纖維素，蔗糖；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉；著色劑。含紅霉素衍生物的丸芯在包緩釋膜層之前可包一層隔離層，通常含羥丙甲纖維素和防粘結(jié)劑如滑石粉，但這并不影響丸芯中紅霉素衍生物的釋放。其目的是為防止膜層中的聚合物與丸芯中的活性成分發(fā)生反應(yīng)和方便包裹膜層的操作。
緩釋滲透膜層通常含有抗粘結(jié)劑如滑石粉，使包裹操作順利進行。但這并不是為控制藥物釋放而特別設(shè)計。
同樣，緩釋膜膜層外也可以包一層隔離層，通常含羥丙甲纖維素和防粘結(jié)劑如滑石粉，著色劑，但這并不影響丸芯中紅霉素衍生物的釋放。
根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域已知的經(jīng)驗[Issac Ghebre-Sellassie主編.藥物制丸技術(shù).Marcel Dekker公司出版，紐約，1989年]，含紅霉素衍生物的丸芯可以采用下列幾種方法進行制造a.溶液和混懸液層積；b.粉末層積法；c.擠出滾圓法。
溶液和混懸液層積法中，是將紅霉素衍生物和有機羧酸以及表面活性劑、適量的粘合劑如羥丙甲纖維素與溶劑，如水，或其他藥學(xué)上可以接受的有機醇如低級醇，例如不同濃度的乙醇，在攪拌下制成適合濃度的溶液或混懸液。通常采用流化床，特別是底端噴霧的流化床包衣裝置(例如GlattWurster型及類似裝置)將其涂覆在合適大小的惰性核芯上。這種惰性核芯通常主要含有蔗糖粉或微晶纖維素或淀粉、糊精，可以自制也可以采用市售品例如Suglets、Celshpere、Nu-Pareil等以及其他供市售的惰性核芯，為圓形或類圓形，直徑通常小于2mm。
粉末層積法中，是將紅霉素衍生物、有機羧酸以及表面活性劑等混合后，在粘合劑如羥丙甲纖維素溶液幫助下涂覆在惰性核芯上，然后烘干。典型的設(shè)備是滾圓包裝造粒機(例如Freund型)，流化床型側(cè)噴(例如GlattGCG型)和普通離心包衣鍋。
擠出滾圓法中，是將紅霉素衍生物、有機羧酸以及其他惰性核芯賦型劑如微晶纖維素，粘合劑羥丙甲纖維素等以溶劑，如水或藥學(xué)上可接受的有機溶劑如乙醇等濕潤成團，通過細孔擠出、切斷、高速滾動而成圓形丸芯，然后烘干。
實例中，舉出了一個代表的例子以詳述本發(fā)明。該例子中為一日服用一次的含250mg克拉霉素的本發(fā)明代表制劑，其生物利用度與克拉霉素普通片等效。即服用相同劑量的發(fā)明代表制劑一日一次的AUC0-24和AUC0-∞與服用相同劑量的普通片一日2次等效。
本發(fā)明中下列術(shù)語的意義是Tmax是指觀測到的最大血藥物濃度時的時間。
Cmax是指觀測到的最大血藥物濃度。
C24h是指服藥后24小時的時候測得的血藥物濃度。
AUC0-24是指用梯形法計算得到的從0點(服藥前)到服藥后24小時的血藥物濃度-時間曲線下的面積。
AUC0-∞是指用梯形法計算得到的從0點(服藥前)到服藥后∞小時的血藥物濃度-時間曲線下的面積。


圖1表示丸芯中加入枸櫞酸的微丸和不加枸櫞酸的微丸在體外的釋放度比較圖2表示滲透膜中加入不同量的羥丙基甲纖維素對釋放度的影響本發(fā)明的紅霉素衍生物微丸制劑，可實現(xiàn)一日服用一次的目標(biāo)，生物利用度提高，副作用減少，還可控制藥物在體內(nèi)的釋放速度，特別是經(jīng)過優(yōu)選的克拉霉素產(chǎn)品，更是產(chǎn)生了意想不到的效果。
具體實施例方式實施例1制備詳述1.1制備含紅霉素衍生物的丸芯將克拉霉素、枸櫞酸(一水合物)以及粘合劑和表面活性劑加入到適量的50％(V/V)乙醇的溶液中，充分?jǐn)嚢璨⒕S持?jǐn)嚢?。將惰性核芯置于流化床底噴裝置中，調(diào)節(jié)合適的進風(fēng)速度和溫度，將上述混懸液涂覆在核芯上。所得丸芯烘干到水份少于4％。
處方(mg/粒)克拉霉素250mg，枸櫞酸(一水合物)32mg，羥丙甲纖維素35mg，十二烷基硫酸鈉4.4mg，惰性核芯75mg。
1.2丸芯包緩釋膜將中性甲基丙烯酸酯(Eudragit NE30D)、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000以及滑石粉充分?jǐn)嚢璨⒕S持?jǐn)嚢?，將上述所得丸芯置于流化床底噴裝置中，調(diào)節(jié)合適的進風(fēng)速度和溫度(30-40℃)，將上述材料涂覆在丸芯上。所得微丸在40℃下烘12小時。
處方(mg/粒)中性甲基丙烯酸酯81.3mg(以Eudragit NE30D方式存在)，羥丙甲纖維素6.5mg，聚乙二醇6000∶2.6mg，滑石粉84mg。
1.3填充膠囊測定微丸中克拉霉素的含量，按每粒250mg填充成膠囊劑。
實施例2生物利用度試驗2.1藥品實施例1方法制備的制劑(T)，250mg/粒；對照藥品(R)克拉仙(Klacid克拉霉素片，意大利雅培制藥有限公司生產(chǎn)、上海雅培制藥有限公司分裝)，250mg/片。
生物等效標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國藥典》2000年版二部附錄XIXB藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則。
2.2試驗設(shè)計和方法采用單次給藥雙周期交叉試驗設(shè)計。將20名健康受試者(平均年齡23.0±2.42歲)隨機分為A、B兩組，每組10名，在I、II階段分別交叉口服試驗藥或?qū)φ账?，交叉服藥前?jīng)一周清洗期。
第I階段試驗A組10例受試者口服對照藥500mg，B組10例受試者口服試驗藥500mg。第II階段試驗A組10例受試者口服試驗藥500mg，B組10例受試者口服對照藥500mg。
禁食12小時后，于次日晨8時空腹吞服500mg對照藥或試驗藥(200ml溫開水服藥)。服藥當(dāng)日統(tǒng)一進標(biāo)準(zhǔn)餐。受試期間禁止大量活動，禁止吸煙、飲酒及含酒精、咖啡因類飲料，試驗期間禁服一切非試驗藥物。
在給藥前和給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0和24小時，抽取前臂靜脈血3.0ml，分離血清，低溫(-20℃)保存，待測。間隔一周后交叉口服另一種制劑，按上法采取靜脈血。
參照《中華人民共和國藥典》2000年版二部克拉霉素微生物檢定法，采用微生物杯碟法測定克拉霉素血藥濃度，結(jié)果以ug/ml表示。
2.3結(jié)果和統(tǒng)計學(xué)分析以梯形法計算AUC(0～4)和AUC(0～∞)，Cmax和Tmax以實測值表示。AUC(0～24)和AUC(0～∞)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行ANOVA檢驗、雙單側(cè)t檢驗和計算90％可信限。Tmax以非參數(shù)進行檢驗。
表1主要參數(shù)(均數(shù)，n＝20)制劑AUC(0～24)AUC(0～∞)CmaxC24h相對生物利 Tmax(ug.h/ml) (ug.h/ml)(ug/ml)(ug/ml) 用度(％)(小時)T 7.909.521.440.2296.114.2*R 8.229.421.560.14100 1.9*非參數(shù)進行檢驗，差異有顯著性。
表2統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果參數(shù) ANOVA 雙單側(cè)t檢驗 90％可信限*AUC(0～24)P＞0.05等效91.2％-101.8％AUC(0～∞)P＞0.05等效93.4％-107.6％*標(biāo)準(zhǔn)為80％-125％。
2.4結(jié)論本制劑500mg服用一次與普通片500mg服用一次相比，Tmax明顯延遲，24小時的血藥濃度比較高，Cmax降低，24小時的時候血藥濃度明顯比普通片高，表明本制劑有緩釋效果。相對生物利用度為96.11±13.22％，AUC(0～24)和AUC(0～∞)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行ANOVA檢驗、雙單側(cè)t檢驗和計算90％可信限，均表明本制劑和普通片生物等效。
采用自身對照、隨機交叉設(shè)計的多劑量口服給藥試驗，本制劑1000mg每天服用一次與普通片500mg每天服用兩次相比，相對生物利用度為102.48±17.80％，AUC(0～24)和AUC(0～∞)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行ANOVA檢驗、雙單側(cè)t檢驗和計算90％可信限，也表明本制劑和普通片生物等效。
上述說明、實施例和數(shù)據(jù)提供了本發(fā)明組合物的完整的制備和用途。因為許多的具體實施例子在不違反本發(fā)明的性質(zhì)和范圍情況下可以做到，它們也應(yīng)該包括在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種含有釋放速度相同或不同的含藥微丸的多單元制劑，其中微丸由含藥丸芯和滲透膜構(gòu)成，其特征在于a.丸芯中含有一種紅霉素衍生物和至少一種有機羧酸；b.滲透膜中含有至少一種非水溶性可供藥物滲透的聚合物和至少一種水溶性聚合物。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述紅霉素衍生物選自克拉霉素、羅紅霉素或阿奇霉素；其中所述有機羧酸選自酒石酸，蘋果酸，琥珀酸，戊二酸，枸櫞酸，馬來酸，谷氨酸，扁桃酸和富馬酸；其中所述非水溶性可供藥物滲透的聚合物選自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基纖維素；其中所述水溶性聚合物選自羥丙甲纖維素，羥丙纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素和聚乙二醇。
3.權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述紅霉素衍生物是克拉霉素；其中所述有機羧酸是枸櫞酸；其中所述非水溶性可供藥物滲透的聚合物是甲基丙烯酸酯；其中所述水溶性聚合物是羥丙甲纖維素和聚乙二醇。
4.權(quán)利要求1-3任何一項制劑，其中所述有機羧酸與紅霉素衍生物的克分子比例為1∶1-1∶5。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述有機羧酸與紅霉素衍生物的克分子比例為1∶1.5-1∶3
6.權(quán)利要求1-3任何一項制劑，其中所述水溶性聚合物總量與非水溶性可供藥物滲透的聚合物的重量比例為3∶100-30∶100。
7.權(quán)利要求1-3任何一項制劑，其中所述非水溶性可供藥物滲透的聚合物與紅霉素衍生物的重量比例為20∶100-50∶100。
8.權(quán)利要求1-3任何一項制劑，其中所述丸芯含有50％-75％重量的紅霉素衍生物。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述丸芯含有60％-70％重量的紅霉素衍生物。
10.權(quán)利要求1-3任何一項制劑，其中丸芯含有250mg克拉霉素和14mg-70mg枸櫞酸一水合物；包裹丸芯的滲透膜含有37.5mg-125mg中性甲基丙烯酸酯和1mg-31mg的羥丙甲纖維素。
全文摘要
本發(fā)明提供一種多單元緩釋制劑，可以減少每日服藥次數(shù)，其活性成分是紅霉素衍生物，該制劑由多個微丸組成，微丸的丸芯中至少包括一種紅霉素衍生物和至少一種有機羧酸，滲透膜包裹丸芯構(gòu)成微丸，膜中含有非水溶性可供藥物滲透的聚合物，還含有水溶性的聚合物，優(yōu)選的紅霉素衍生物是克拉霉素。
文檔編號A61K9/16GK1615825SQ20041008083
公開日2005年5月18日 申請日期2004年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者貝慶生, 謝俊雄 申請人:廣州貝氏藥業(yè)有限公司