專利名稱：一種防治高脂血癥的藥物組合及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合及其制備方法，特別是涉及一種防治高脂血癥的藥物組合及其制備方法。
背景技術(shù)：
高脂血癥是老年人常見病和多發(fā)病，本癥是動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病最危險(xiǎn)的因素之一。高脂血癥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名，祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)此病的描述散見于“眩暈”、“胸痹”、“中風(fēng)”、“肥胖”等病癥中。中醫(yī)普遍認(rèn)為高脂血癥的產(chǎn)生與肝、腎、脾三臟關(guān)系最為密切，其發(fā)病本于肝、腎、脾虛損，以正虛為本。其標(biāo)或?yàn)檠?、或?yàn)樘禎?，屬本虛?biāo)實(shí)之證。治調(diào)肝、益腎、健脾以治本，或活血化瘀、或消導(dǎo)祛濁以治標(biāo)。由于高脂血癥在臨床上以肝腎陰虛型患者占大多數(shù)，故滋補(bǔ)肝腎與活血化瘀已成為中醫(yī)治療高脂血癥的重要法則之一。
目前運(yùn)用以上法則治療高脂血癥的藥物組合物雖然較多，但大多作用偏頗，各有其不足之處。經(jīng)檢索后，查到與本發(fā)明相近者有如下幾例1、申請(qǐng)?zhí)枮?2109867.7的發(fā)明專利申請(qǐng)“一種治療高脂血癥的藥物的制備方法”，公開的藥物處方為“制首烏、枸杞子、黃精、山楂和決明子”，該方重用補(bǔ)益之藥，主要意圖是滋補(bǔ)肝腎之陽虛，卻并未體現(xiàn)出對(duì)“瘀”和“痰”等“標(biāo)”的直接作用。所以其對(duì)應(yīng)中成藥，《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(中藥成方制劑第十八冊(cè))收載的“降脂靈顆?！保δ苤髦沃荒苊枋鰹椤坝糜凇咧Y及高血壓、冠心病的輔助治療”。
2、專利號(hào)為98112149.7的發(fā)明專利“一種用于治療高脂血癥藥物調(diào)脂片及其制備方法”，公開的處方為“制何首烏、決明子、茵陳、水蛭、大黃、山楂和郁金”。前三味藥體現(xiàn)其滋腎清肝的作用，后四味藥則化痰袪瘀。全方配伍完全符合中醫(yī)理論，但在實(shí)際生產(chǎn)工藝中卻有所不足，表現(xiàn)在前處理涉及到了原藥材粉碎成細(xì)粉、提取揮發(fā)油、水煎煮等多個(gè)部分，造成工藝復(fù)雜、繁瑣，能源消耗較大；且提取的揮發(fā)油也未經(jīng)其他處理，就直接噴入顆粒中壓制成片，在貯運(yùn)過程中其揮發(fā)性藥物成分極易散失，既影響了藥效，也是對(duì)藥材的浪費(fèi)。
3、申請(qǐng)?zhí)枮?2139069.X的發(fā)明專利申請(qǐng)“一種治療高血脂癥的藥物”，公開的處方為“荷葉、丹參、山楂、番瀉葉和補(bǔ)骨脂”。全方幾乎均為袪痰、活血之物，意在通過“治標(biāo)”以達(dá)到降血脂的目的；雖補(bǔ)骨脂具補(bǔ)益之作用，但其量小位低，故長(zhǎng)用此方恐有傷正之嫌。
4、申請(qǐng)?zhí)枮?3139008.0的發(fā)明專利申請(qǐng)“治療高脂血癥的藥物”，公開的處方為“丹參、三七和水蛭”，處方簡(jiǎn)單，作用機(jī)理如其在說明書中論述的一樣“本發(fā)明中，三七、水蛭、丹參三藥合用，共奏活血通絡(luò)、袪瘀生新，使血中痰濁袪除，脈絡(luò)通暢，陰陽合平，從而達(dá)到治愈高脂血癥的效果”。可見其重點(diǎn)在于活血通絡(luò)，卻忽視了“痰”、“瘀”生成的根本所在，因而不能從根本上解決問題。
綜上所述，在現(xiàn)有技術(shù)中，還未發(fā)現(xiàn)組成簡(jiǎn)單、工藝合理的藥物處方能夠在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辯證使用活血化瘀藥物來預(yù)防和治療高脂血癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種防治高脂血癥的藥物組合及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的原料藥按重量比為大黃16-20重量份枸杞子7-11重量份肉蓯蓉2-5重量份優(yōu)選重量配比為大黃(制熟)18重量份 枸杞子9重量份肉蓯蓉3重量份上述原料藥可以制成任何臨床可接受的劑型。
本發(fā)明藥物組合物的制備工藝將黃酒與水按2-4∶6-8混合均勻，加1-3倍量至大黃片中，拌潤(rùn)0.5-2小時(shí)，置多功能提取罐中，通入蒸汽，保持壓力0.08～0.09Mpa熱壓5-8小時(shí)，降溫后加3-6倍量60-80％乙醇，回流提取2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過，回收乙醇至相對(duì)密度1.10-1.25(50℃)；枸杞子和肉蓯蓉片加6-10倍量水共同煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過，減壓濃縮至相對(duì)密度1.10-1.25/50℃；合并以上藥液，混勻，濃縮至稠膏狀，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，制成臨床可接受的劑型。
優(yōu)選后的制備工藝為將黃酒與水按3∶7混合均勻，加1倍量至大黃片中，拌潤(rùn)1小時(shí)，置多功能提取罐中，通入蒸汽，保持壓力0.08-0.09Mpa熱壓6小時(shí)。降溫后加4倍量70％乙醇，回流提取3次，每次1.5小時(shí)，濾過，回收乙醇至相對(duì)密度1.2(50℃)。枸杞子和肉蓯蓉片加8倍量水共同煎煮3次，每次1.5小時(shí)，濾過，減壓濃縮至相對(duì)1.2密度(50℃)。合并以上藥液，混勻，濃縮至稠膏狀，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，制成臨床可接受的劑型。
本方具備如下特點(diǎn)1、處方區(qū)別于現(xiàn)有同類藥品方中重用熟大黃為君，采用新工藝之熟大黃，而不用生者，意在去其瀉下之力，增其活血祛瘀之功。大黃走血分，活血化瘀，推陳致新，以治標(biāo)為用。高脂血癥多發(fā)于中老年人，人至中年徒用活血之品，恐傷正氣而犯虛虛之忌，故臣以枸杞子補(bǔ)益肝腎，扶正固本。枸杞味甘性平，為平補(bǔ)肝腎之佳品，古今多用之延年益壽，現(xiàn)有鑒于此而用于治療高脂血癥者。腎為水火之臟，中老年之后，腎氣不足，陰陽俱虧，幫枸杞補(bǔ)陰和陽，更合以肉蓯蓉益腎溫陽滋陰潤(rùn)燥，充實(shí)腎氣。腎氣充，則五臟得養(yǎng)，五臟健，則氣血調(diào)和，且肉蓯蓉甘溫潤(rùn)燥通便，對(duì)腎虛腑滯便秘者，有暢通腑氣之功。腑氣通，則氣血流暢，故熟大黃伍肉蓯蓉以通為補(bǔ)之意。本方藥雖三味，然配伍符合中醫(yī)理論，且作用平和，虛實(shí)兼顧，標(biāo)本兼治，通補(bǔ)兼施，實(shí)適于高脂血癥病人服用。2、本方制劑工藝過程簡(jiǎn)單，藥材前處理只有醇提、水提兩部分，其余工藝也均為中藥生產(chǎn)領(lǐng)域的常規(guī)工藝，幾乎所有達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)的中藥車間都能實(shí)現(xiàn)，具有很強(qiáng)的可行性。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明藥物(按優(yōu)選的重量配比制成清脂膠囊)對(duì)高脂飲食引起的大鼠和家兔高脂血癥有預(yù)防作用，對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化有一定的治療作用，并能降低高脂模型大鼠的全血粘度。下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1.清脂藥粉對(duì)大鼠食餌性脂代謝紊亂模型預(yù)防給藥(一)試驗(yàn)方法SD種雄性大鼠，先在試驗(yàn)環(huán)境下給普通飼料喂養(yǎng)觀察1周。取血前禁食14h，眼眶靜脈叢取血1~1.5ml，離心分離血清，分別測(cè)定TC、TG、HDL-C、LDL-C的正常值，并根據(jù)血脂水平，將動(dòng)物進(jìn)行分層隨機(jī)分組，共分為6組，每組11~12只動(dòng)物。自正式試驗(yàn)開始除正常組仍喂普通飼料外，其余5組喂高脂飼料。食高脂飼料的動(dòng)物為高脂造型組，清脂藥粉0.5g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg組，非諾貝特0.1g/kg組，每日灌胃給藥一次，連續(xù)14天。每周稱體重一次，末次給藥后24h取血(取血前禁食14h)分離血清測(cè)定TC、TG、HDL-C、LDL-C，并計(jì)算出TC/HDL-C。全部測(cè)定結(jié)果由組間T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)比較差異的顯著性。
(二)結(jié)果1、動(dòng)物一般狀況試驗(yàn)期間動(dòng)物健康狀況良好，各組進(jìn)食量基本一致。體重均有所增長(zhǎng)，結(jié)果見表1。清脂藥粉0.5g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg組給藥前及給藥1周、2周后，各組體重與高脂對(duì)照組比較均無顯著差別，陽性藥-非諾貝特組動(dòng)物給藥前、給藥1周后體重與高脂對(duì)照組無顯著差別(P＞0.05)，但給藥2周后動(dòng)物體重顯著低于高脂造型組(P＜0.05)。
清脂藥粉給藥期間，各組動(dòng)物尿色較高脂組深(尿色加深是因尿液中含蒽醌類代謝產(chǎn)物所致)，大劑量組動(dòng)物排成形軟便。
2、清脂藥粉對(duì)大鼠血清脂質(zhì)含量的影響各組動(dòng)物試驗(yàn)前血清脂質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定均無明顯差異。食高脂飼料14天后，高脂造型組血清TC、TG、LDL-C顯著高于正常對(duì)照組，TC/HDL-C由給藥前的2.09上升至30.46。各項(xiàng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果均與對(duì)照組有非常顯著的差異(P＜0.01)。食高脂飼料同時(shí)，給予清脂藥粉0.5g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg組，血清TC、TC/HDL-C顯著低于高脂造型組(P＜0.01或P＜0.05)。給予清脂藥粉1.0g/kg、2.0g/kg組TG、LDL-C顯著低于高脂造型組(P＜0.01)，給藥各組HDL-C略有升高，僅2.0g/kg組顯著高于高脂組(P＜0.01)。陽性對(duì)照藥非諾組0.1g/kg能顯著降低TC、TG及TC/HDL-C，同時(shí)使HDL-C較高脂組顯著升高(P＜0.01或P＜0.05)，結(jié)果見表2。
(三)小結(jié)清脂藥粉對(duì)大鼠食餌性脂代謝紊亂模型有良好的預(yù)防作用。清脂藥粉1.0g/kg、2.0g/kg大鼠連續(xù)灌胃給藥14天，可顯著降低食高脂飼料所引起的血清TC、TG、LDL-C的升高及降低TC/HDL-C的比值(P＜0.01或P＜0.05)，大劑量組顯著升高HDL-C值(P＜0.01)，作用隨劑量增加而增強(qiáng)，且未見明顯的不良反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)例2.清脂藥粉對(duì)家兔食餌性脂代謝紊亂模型預(yù)防給藥(一)試驗(yàn)方法雄性日本大耳白兔，體重1.7±0.2kg，先在試驗(yàn)環(huán)境下給普通飼料喂養(yǎng)觀察1周，然后耳部血管取血(取血前禁食16h)分離血清，分別測(cè)定各項(xiàng)血脂指標(biāo)的正常值。根據(jù)血脂水平，進(jìn)行分層隨機(jī)分組，共分為6組，每組10只動(dòng)物。一組為正常對(duì)照組繼續(xù)喂正常飼料，其余5組每日每只動(dòng)物喂膽固醇1g，分別為高脂造型組、非諾貝特0.04g/kg組和清脂藥粉0.2g/kg、0.4g/kg、1.6g/kg組。每日灌胃給藥一次，給藥體積10ml/kg，對(duì)照組給等體積常水，于給藥后3周、6周，稱體重一次，禁食16h，耳部取血，測(cè)血脂TC、TG、HDL-C、LDL-C，并計(jì)算出TC/HDL-C[2]。結(jié)果進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，比較差異的顯著性。結(jié)果表明清脂藥粉對(duì)家兔食餌性脂代謝紊亂模型預(yù)防給藥3周、6周對(duì)動(dòng)物體重增長(zhǎng)無明顯影響，對(duì)血脂各項(xiàng)指標(biāo)的影響見表3。
(二)結(jié)果由表3結(jié)果看出，清脂藥粉0.4g/kg、1.6g/kg組，陽性藥非諾貝特0.04g/kg預(yù)防給藥3周能顯著降低食高脂飼料引起的TG(P＜0.05)、LDL-C(P＜0.01)和TC/HDL-C(P＜0.01)的升高，給藥6周清脂藥粉0.4g/kg、1.6g/kg組可非常顯著降低TC、TG(各P＜0.01)、LDL-C(P＜0.05或P＜0.01)及TC/HDL-C比值(P＜0.05)，對(duì)HDL-C的作用不明顯。非諾貝特0.04g/kg能非常顯著降低TC、LDL-C和TC/HDL-C(各P＜0.01)，對(duì)TG、HDL-C作用不明顯(P＞0.05)。
實(shí)驗(yàn)例3.清脂藥粉對(duì)家兔食餌性脂代謝紊亂模型治療給藥(一)試驗(yàn)方法1、試驗(yàn)動(dòng)物分組及造型雄性日本大耳白兔，體重1.7~2.0kg，根據(jù)血脂水平和體重，將60只兔分層隨機(jī)分為5組。正常對(duì)照組15只，高脂造型組15只，清脂藥粉給藥0.2g/kg組10只，0.4g/kg組10只，非諾貝特給藥0.02g/kg組10只。正常對(duì)照組僅飼普通顆粒飼料，其他各組自試驗(yàn)開始每天上午分別給予100g含2％膽固醇顆粒飼料(在普通飼料中加入2％膽固醇，10％豬油，制成顆粒飼料)，然后飼以普通飼料，共喂養(yǎng)12周。
于試驗(yàn)前(未給高脂飼料)，給藥前(藥高脂飼料4周末)、給藥4周和8周后，分別測(cè)定血脂各項(xiàng)指標(biāo)并稱體重。喂高脂飼料4周末，血脂明顯增高，正常對(duì)照組和高脂對(duì)照組分別處死5只動(dòng)物，檢查主動(dòng)脈、心臟等組織的病變情況，并測(cè)定主動(dòng)脈脂質(zhì)含量。
各給藥組按上述劑量灌胃給藥，給藥體積5ml/kg。正常對(duì)照組和高脂對(duì)照組灌胃等量常水，直至試驗(yàn)結(jié)束。
2、檢測(cè)指標(biāo)和方法(1)血清脂質(zhì)測(cè)定兔耳靜脈取血(取血前禁食16h)，分離血清測(cè)定血清脂質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)。試驗(yàn)方法同二。
(2)主動(dòng)脈病變病理檢查給藥8周后(即試驗(yàn)結(jié)束時(shí))空氣栓塞處死動(dòng)物，打開胸腹腔，取出自心臟至髂動(dòng)脈分支處的動(dòng)脈，剝凈外膜和周圍脂肪，由腹正中線縱向剪開，縱取1/5主動(dòng)脈用于脂質(zhì)測(cè)定。余下主動(dòng)脈用10％甲醛固定，以蘇丹III染色計(jì)算主動(dòng)脈的脂質(zhì)斑塊面積及總面積，求出病變百分比，并按下述標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。
①分級(jí)法0級(jí)內(nèi)膜表面光滑，無奶油色變化，即無斑塊。
0.5級(jí)內(nèi)膜有廣泛的奶油色變化，但無凸出表面的斑塊。
1級(jí)有明顯的奶油色凸起斑塊，面積小于3mm2。
2級(jí)斑塊面積大于3mm2。
3級(jí)有許多大小不等的斑塊，有的融合成片，大斑塊的面積超過3mm2。
4級(jí)主動(dòng)脈內(nèi)膜的表面幾乎全為融合的斑塊所覆蓋。
分級(jí)法以秩和檢驗(yàn)比較組間差異的顯著性。
②百分率法將蘇丹III染色的主動(dòng)脈鋪于玻板上，用厚度均勻的硫酸紙如實(shí)地描繪出主動(dòng)脈及其斑塊的圖形，再將斑塊部分剪下，將斑塊和動(dòng)脈壁的圖形分別稱重，算出斑塊重量占動(dòng)脈壁總重量的百分?jǐn)?shù)。以組間t檢驗(yàn)比較差異的顯著性。
③病理檢查取10％甲醛固定的動(dòng)脈分別在主動(dòng)脈弓、肋間動(dòng)脈開口處及髂總動(dòng)脈分叉處上1cm處切取主動(dòng)脈。作冰凍切片，蘇丹III染色。同時(shí)作石蠟切片，HE染色，在顯微鏡下用測(cè)微尺測(cè)量?jī)?nèi)膜斑塊最大厚度。以組間t檢驗(yàn)比較差異的顯著性。
(3)冠狀動(dòng)脈病理檢查在心臟冠狀溝下方0.4cm處和距心尖0.8cm處取材，每個(gè)切片觀察10個(gè)動(dòng)脈斷面，并以下列標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)0級(jí)動(dòng)脈內(nèi)膜無脂質(zhì)浸潤(rùn)。
0.5級(jí)內(nèi)膜有輕度脂質(zhì)浸潤(rùn)。
1級(jí)內(nèi)膜斑塊占血管腔面積的1/4。
2級(jí)內(nèi)膜斑塊占血管腔面積的1/2。
3級(jí)內(nèi)膜斑塊占血管腔面積的1/2以上。
4級(jí)斑塊幾乎堵塞整個(gè)管腔。
(4)病變組織中脂質(zhì)含量測(cè)定[3]定量稱取主動(dòng)脈、心臟，除去附著的脂肪及其他組織，并制成勻漿，按每g樣品用9ml的比例加入氯仿-甲醇混合液(1∶1)，在試管內(nèi)充分搖勻，放置過夜，并經(jīng)常搖動(dòng)沉淀物。次日離心沉淀物，取一定量的上清液并揮干溶劑，用測(cè)定血清膽固醇的方法測(cè)定其膽固醇含量。
(5)肝系數(shù)計(jì)算出動(dòng)物每百克體重含肝重克數(shù)值。
(二)結(jié)果1、動(dòng)物一般狀況試驗(yàn)期間動(dòng)物健康狀況良好，各組進(jìn)食量基本一致。體重均有所增長(zhǎng)，試驗(yàn)前、給藥前(喂高脂飼料4周)及給藥4周、8周后，各組動(dòng)物體重與高脂對(duì)照組無顯著差別(P＞0.05)，結(jié)果見表4。清脂給藥組動(dòng)物尿色較高脂組深(為本藥中蒽醌類成分的代謝產(chǎn)物所致)。
2、清脂藥粉治療給藥對(duì)家兔血清脂質(zhì)含量的影響試驗(yàn)結(jié)果見表5，各組動(dòng)物試驗(yàn)前血清各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定均無明顯差異。食高脂飼料4周，食高脂組血清TC、HDL-C、LDL-C及TC/HDL-C值較正常對(duì)照組均有非常顯著升高(P＜0.01)，僅TG無顯著差別。食高脂飼料各組間血脂水平顯著差別。在此基礎(chǔ)上給予清脂藥粉0.2g/kg、0.4g/kg及非諾貝特0.02g/kg治療4周后，可顯著抑制食高脂飼料引起的血清TC、TG、LDL-C的進(jìn)一步升高，并顯著降低TC/HDL-C比值(P＜0.01或P＜0.05)。給藥8周后，清脂藥粉0.4g/kg組TC、TG、TC/HDL-C顯著低于造型組(P＜0.01或P＜0.05)，LDL-C也有下降趨勢(shì)(P＞0.05)，非諾貝特0.02g/kg組與造型組相比，降脂作用不明顯(P＞0.05)。
3、對(duì)主動(dòng)脈程度的影響(1)主動(dòng)脈脂質(zhì)含量家兔食高脂飼料4周后及給清脂藥粉8周后主動(dòng)脈TC、TG腦量的變化見表6及表7。食高脂飼料4周后，血、主動(dòng)脈的TC含量均非常顯著高于正常飼料組。給藥8周后，清脂藥粉0.4g/kg組主動(dòng)脈TC、TG含量顯著低于高脂造型組(P＜0.01)。非諾貝特0.02g/kg組主動(dòng)脈TC含量顯著降低(P＜0.01)，TG含量變化不明顯。表明清脂能顯著降低主動(dòng)脈組織中TC、TG含量。
(2)對(duì)主動(dòng)脈粥樣硬化面積及厚度的影響家兔食高脂飼料4周，血脂已有非常顯著的升高，但病理檢查尚無明顯的粥樣硬化斑塊形成。食高脂飼料12周后，高脂組動(dòng)物主動(dòng)脈有明顯的粥樣硬化斑塊。經(jīng)蘇丹III染色按分級(jí)及百分率法計(jì)算各組動(dòng)物主動(dòng)脈粥樣硬化面積及定位切取主動(dòng)脈冰凍切片，蘇丹III染色在顯微鏡下用測(cè)微尺測(cè)量斑塊最大厚度結(jié)果見表8、表9。清脂藥粉0.2g/kg、0.4g/kg、非諾貝特0.02g/kg給藥8周，均可顯著減小家兔主動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化斑塊面積及斑塊的厚度(P＜0.01或P＜0.05)。
4、對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度的影響清脂藥粉0.2g/kg、0.4g/kg灌胃給藥8周后可顯著降低冠狀動(dòng)脈有斑塊血管的病變發(fā)生率(P＜0.01或P＜0.05)，并且顯著降低斑塊阻塞管腔的程度(P＜0.01)。此作用較非諾貝特0.02g/kg組更顯著，見表10。心臟脂質(zhì)含量測(cè)定結(jié)果見表11，清脂藥粉給藥0.4g/kg可顯著減少心臟中TC含量(P＜0.05)。非諾貝特給藥0.02g/kg也顯著降低心臟組織中TC含量(P＜0.05)。
5、肝系數(shù)食高脂飼料12周后動(dòng)物肝系數(shù)和肝臟和TC含量顯著高于正常對(duì)照組。清脂藥粉給藥0.2g/kg、0.4g/kg、非諾貝特0.02g/kg對(duì)肝系數(shù)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有降低肝臟TC含量的趨勢(shì)，但與高脂組比較無顯著差別(P＞0.05)。試驗(yàn)結(jié)果見表12。
(三)小結(jié)清脂藥粉對(duì)家兔食餌性脂代謝紊亂模型有良好的預(yù)防作用。家兔食高脂飼料4周，血脂已升至正常值的10倍以上。清脂藥粉0.2g/kg、0.4g/kg，4周能顯著降低家兔血清TC、TG、LDL-C及TC/HDL-C比值(P＜0.01或P＜0.05)。給藥8周，0.4g/kg組血清TC、TG、TC/HDL-C顯著低于造型組(P＜0.01或P＜0.05)。清脂藥粉對(duì)主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈具明顯抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。清脂藥粉0.4g/kg組給藥8周，顯著降低主動(dòng)脈與心臟的TC含量(P＜0.01)，0.2g/kg、0.4g/kg兩組均顯著減小主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積和厚度(P＜0.01)，顯著降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變發(fā)生率和斑塊阻塞管腔的程度(P＜0.01或P＜0.05)。
實(shí)驗(yàn)例4.清脂膠囊藥粉對(duì)食餌性脂代謝紊亂模型大鼠血液流變學(xué)的影響(一)實(shí)驗(yàn)方法Wistar種雄性大鼠，先在試驗(yàn)環(huán)境下喂養(yǎng)1周，按體重隨機(jī)分為5組，即正常對(duì)照組、高脂造型對(duì)照組、高脂造型給清脂藥粉0.5g/kg、1.0g/kg組、高脂造型給非諾貝特0.1g/kg組。連續(xù)灌胃給藥20天，末次給藥1h，以1％戊巴比妥鈉腹腔注射40mg/kg麻醉，按正常動(dòng)物血液流變學(xué)試驗(yàn)方法取血，測(cè)定血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)及血清膽固醇含量，結(jié)果經(jīng)組間t檢驗(yàn)比較差異的顯著性。清脂膠囊藥粉對(duì)食餌性脂代謝紊亂模型大鼠血液流變學(xué)的影響，試驗(yàn)結(jié)果見表13。
(二)結(jié)果大鼠食高脂飼料20天后，與正常對(duì)照組相比，全血粘度、血漿粘度均顯著升高(P＜0.01)。飼高脂飼料同時(shí)灌胃給與清脂藥粉0.5g/kg、1.0g/kg可顯著降低全血粘度(P＜0.05或P＜0.01)和血清TC含量(P＜0.001)，但對(duì)血漿粘度、紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量無顯著影響(P＞0.05)。非諾貝特0.1g/kg可顯著降低全血粘度和血清TC含量(P＜0.01)，對(duì)血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原含量無顯著影響(P＞0.05)。
清脂藥粉連續(xù)灌胃給藥20天，對(duì)大鼠體重?zé)o顯著影響。非諾貝特0.1g/kg組給藥20天，動(dòng)物體重顯著低于高脂造型組(P＜0.01)，見表14。
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明藥物的制備方法實(shí)施例1本發(fā)明藥物的片劑的制備大黃(制熟)800g 枸杞子400g 肉蓯蓉200g將黃酒與水按2∶8混合均勻，加3倍量至大黃片中，拌潤(rùn)0.5小時(shí)，置多功能提取罐中，通入蒸汽，保持壓力0.08-0.09Mpa熱壓5小時(shí)。降溫后加3倍量60％乙醇，回流提取2次，每次1小時(shí)，濾過，回收乙醇至相對(duì)密度1.10(50℃)。枸杞子和肉蓯蓉片加6倍量水共同煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過，減壓濃縮至相對(duì)1.25密度(50℃)。合并以上藥液，混勻，濃縮至稠膏狀，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加適量淀粉，壓成片劑，即得。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物的顆粒劑的制備大黃(制熟)800g 枸杞子440g 肉蓯蓉80g將黃酒與水按4∶6混合均勻，加2倍量至大黃片中，拌潤(rùn)2小時(shí)，置多功能提取罐中，通入蒸汽，保持壓力0.08-0.09Mpa熱壓8小時(shí)。降溫后加6倍量80％乙醇，回流提取3次，每次2小時(shí)，濾過，回收乙醇至相對(duì)密度1.25(50℃)。枸杞子和肉蓯蓉片加10倍量水共同煎煮3次每次2小時(shí)，濾過，減壓濃縮至相對(duì)1.10密度(50℃)。合并以上藥液，混勻，濃縮至稠膏狀，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加適量輔料，制成頤粒。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物的膠囊劑的制備大黃(制熟)678g 枸杞子339g 肉蓯蓉113g將黃酒與水按3∶7混合均勻，加1倍量至大黃片中，拌潤(rùn)1小時(shí)，置多功能提取罐中，通入蒸汽，保持壓力0.08-0.09Mpa熱壓6小時(shí)。降溫后加4倍量70％乙醇，回流提取3次，每次1.5小時(shí)，濾過，回收乙醇至相對(duì)密度1.2(50℃)。枸杞子和肉蓯蓉片加8倍量水共同煎煮3次，每次1.5小時(shí)，濾過，減壓濃縮至相對(duì)1.2密度(50℃)。合并以上藥液，混勻，濃縮至稠膏狀，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加適量輔料，制成膠囊，即得。
表1 清脂藥粉對(duì)大鼠體重增長(zhǎng)的影響(X±SD)表1 清脂藥粉對(duì)大鼠體重增長(zhǎng)的影響(X±SD)

注與同期高脂造型組比較*P＜0.05
表2 清脂藥粉預(yù)防給藥對(duì)大鼠食餌性脂代謝紊亂血脂水平的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較##P＜0.01；與高脂造型組比較*P＜0.05 **P＜0.01表4 清脂藥粉對(duì)家兔體重增長(zhǎng)的影響(X±SD)

表3 清脂藥粉預(yù)防給藥對(duì)家兔食餌性脂代謝紊亂血脂水平的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較P＜0.05 ##P＜0.01；與高脂造型組比較*P＜0.05 **P＜0.01表6 家兔食高脂飼料4周后主動(dòng)脈脂質(zhì)含量(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較#P＜0.05
表5 清脂藥粉治療脂藥對(duì)家兔食餌性脂代謝紊亂血脂水平的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照比較##P＜0.01；與高脂造型組比較*P＜0.5 **P＜0.01
表7 清脂藥粉給藥8周后對(duì)家兔動(dòng)脈脂質(zhì)含量的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較#P＜0.05 ##P＜0.001；與高脂造型組比較**P＜0.01表8 清脂藥粉給藥8周后對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化面積的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較##P＜0.01；與高脂對(duì)照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表9 清脂藥粉給藥8周后對(duì)家兔主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度的影響(X±SD)

注，正常對(duì)照組動(dòng)脈無粥樣硬化改變；與高脂造型組比較*P＜0.05 **P＜0.01表10 清脂藥粉給藥8周后對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生率及病變程度的影響(X±SD)

注與高脂造型組比較*P＜0.05 **P＜0.01
表11 清脂藥粉給藥8周后對(duì)家兔心臟脂質(zhì)含量的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較#P＜0.05；與高脂造型組比較*P＜0.05表12 清脂藥粉給藥8周后對(duì)家兔肝系數(shù)及肝臟膽固醇含量的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較##P＜0.01表14 清脂藥粉連續(xù)給藥20天后對(duì)食餌性脂代謝紊亂模型大鼠體重的影響(X±SD)

注與高脂造型組比較**P＜0.01
表13 清脂藥粉連續(xù)灌胃給藥20天后對(duì)食餌性脂代謝紊亂模型大鼠血液流變學(xué)的影響(X±SD)

注與正常對(duì)照組比較#P＜0.05 ###P＜O.001；與高脂造型組比較*P＜0.05**P＜0.01 ***P＜0.00權(quán)利要求
1.文件來源電子申請(qǐng)
2.收文日期2004-5-11
3.申請(qǐng)?zhí)?/b>
4.權(quán)利要求項(xiàng)權(quán)利要求1一種防治高脂血癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的大黃16-20重量份、枸杞子7-11重量份、肉蓯蓉2-5重量份。權(quán)利要求2如權(quán)利要求1所述的一種防治高脂血癥的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下原料藥組成的大黃18重量份、枸杞子9重量份、肉蓯蓉3重量份。權(quán)利要求3如權(quán)利要求1或2所述的一種防治高脂血癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥中大黃為熟大黃。權(quán)利要求4權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步聚將黃酒與水按2-4∶6-8混合均勻，加1-3倍量至大黃片中，拌潤(rùn)0.5-2小時(shí)，置提取罐中，通入蒸汽，保持壓力0.08～0.09Mpa熱壓5-8小時(shí)，降溫后加3-6倍量60-80％乙醇，回流提取2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過，回收乙醇至相對(duì)密度1.10-1.25/50℃；枸杞子和肉蓯蓉片加6-10倍量水共同煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.10-1.25/50℃；合并以上藥液，混勻，濃縮至稠膏狀，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，制成臨床可接受的劑型。權(quán)利要求5如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟將黃酒與水按3∶7混合均勻，加1倍量至大黃片中，拌潤(rùn)1小時(shí)，置多功能提取罐中，通入蒸汽，保持壓力0.08-0.09Mpa熱壓6小時(shí)；降溫后加4倍量70％乙醇，回流提取3次，每次1.5小時(shí)，濾過，回收乙醇至相對(duì)密度1.20/50℃；枸杞子和肉蓯蓉片加8倍量水共同煎煮3次，每次1.5小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.20/50℃；合并以上藥液，混勻，濃縮至稠膏狀，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加適量輔料，制成膠囊。權(quán)利要求6如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物在制備防治高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治高脂血癥的藥物組合物，該藥物組合物是由如下原料藥制成的大黃(制熟)大黃16－20重量份、枸杞子7－11重量份、肉蓯蓉2－5重量份；該藥物組合物是通過如下工藝制得的取大黃切片，用黃酒溶液浸潤(rùn)后，加壓加熱蒸透，再加70％乙醇提取三次，第次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.2(50℃)的清膏，備用；另取枸杞子和肉蓯蓉，加水煎煮三次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.2(50℃)的清膏，與上述清膏合并，混勻，濃縮成稠膏，干燥，粉碎，制成臨床可接受的劑型；該藥物組合物防治高脂血癥有很好的療效。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1589893SQ20041015509
公開日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2004年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者李鐵林 申請(qǐng)人:揚(yáng)州中惠制藥有限公司