專利名稱：匹伐他汀鈣的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及匹伐他汀鈣的新晶形和非晶態(tài)形態(tài)，其制備方法和包括這些形態(tài)的藥物組合物。
本發(fā)明涉及匹伐他汀鈣的新晶形和非晶態(tài)形態(tài)。匹伐他汀也被稱為NK-104、伊伐他汀和尼伐他汀(Nisvastatin)。匹伐他汀鈣的化學(xué)名稱為(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽。匹伐他汀鈣具有下式 匹伐他汀鈣近來由日本的Kowa Company Ltd開發(fā)為新的化學(xué)合成的和高效力的抑制素。在報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，匹伐他汀的效力是劑量依賴性的并顯現(xiàn)為等同于阿托伐他汀。此新抑制素在治療患有血膽固醇過多的患者中是安全的并且具有好的耐受性?？梢哉J(rèn)為與許多其它通常使用的藥物的有效相互作用是極低的。
匹伐他汀的制備方法描述于EP-A-0304063和EP-A-1099694及N.Miyachi等人在Tetrahedron Letters(1993)vol.34，8267-8270頁和K.Takahashi等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.(1995)vol.68，2649-2656中的公開文獻(xiàn)中。這些公開文獻(xiàn)極詳細(xì)地描述了匹伐他汀的合成但未描述匹伐他汀的半鈣鹽。L.A.Sorbera等人在Drugs ofthe Future(1998)vol.23，847-859頁和M.Suzuki等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1999)vol.9，2977-2982頁中的公開文獻(xiàn)中描述了匹伐他汀鈣，然而，未給出它制備的精確過程。匹伐他汀鈣制備的完全合成過程描述于EP-A-0520406。在此專利描述的方法中，將匹伐他汀鈣從水溶液沉淀，獲得熔點(diǎn)為190-192℃的白色結(jié)晶材料。已知藥物物質(zhì)可顯示多晶現(xiàn)象。多晶現(xiàn)象通常定義為任何物質(zhì)具有兩種或多種不同晶體結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)結(jié)晶時(shí)藥物物質(zhì)也可以包裹溶劑分子。這些溶劑化物或水合物稱為假多晶型物。也可能遇到非晶態(tài)形態(tài)。不同的多晶型物、假多晶型物或非晶態(tài)形態(tài)的不同之處在于它們的物理性能如熔點(diǎn)、溶解度等。這些可明顯影響藥物性能如溶解速率和生物有效性。在經(jīng)濟(jì)上也需要產(chǎn)物對(duì)于延長的時(shí)間是穩(wěn)定的而不需要專門的貯存條件。因此重要的是評(píng)價(jià)藥物物質(zhì)的多晶現(xiàn)象。另外，藥物的新結(jié)晶多晶型物的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了材料的所有組成成分，使得制劑科學(xué)家必須采用該成分以設(shè)計(jì)具有目標(biāo)釋放特性或其它所需特征的藥物制藥劑型。我們現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)了匹伐他汀鈣的新穎晶形，該新穎晶形在此記作形態(tài)A，B，C，D，E和F，以及匹伐他汀鈣的非晶態(tài)形態(tài)。
因此，本發(fā)明涉及匹伐他汀鈣鹽的多晶型物形態(tài)A，B，C，D，E和F以及非晶態(tài)形態(tài)(2∶1)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物在此記作形態(tài)A，它顯示特征X射線粉末衍射圖樣，其特征峰以表1中給出的d-值()和2θ表示(vs＝非常強(qiáng)烈的強(qiáng)度，s＝強(qiáng)烈的強(qiáng)度，m＝中等強(qiáng)度，w＝弱的強(qiáng)度，vw＝非常弱的強(qiáng)度)。
表1形態(tài)A的d-間距和2θ角
本發(fā)明的另一個(gè)目的是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物在此記作形態(tài)B，它顯示特征X射線粉末衍射圖樣，其特征峰以表2中給出的d-值()和2θ表示。
表2形態(tài)B的d-間距和2θ角
本發(fā)明的另-個(gè)目的是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物在此記作形態(tài)C，它顯示特征X射線粉末衍射圖樣，其特征峰以表3中給出的d-值()和2θ表示。
表3形態(tài)C的d-間距和2θ角
本發(fā)明的另一個(gè)目的是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物在此記作形態(tài)D，它顯示特征X射線粉末衍射圖樣，其特征峰以表4中給出的d-值()和2θ表示。
表4形態(tài)D的d-間距和2θ角
本發(fā)明的另一個(gè)目的是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物在此記作形態(tài)E，它顯示特征X射線粉末衍射圖樣，其特征峰以表5中給出的d-值()和2θ表示。
表5形態(tài)E的d-間距和2θ角
本發(fā)明的另一個(gè)目的是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物在此記作形態(tài)F，它顯示特征X射線粉末衍射圖樣，其特征峰以表6中給出的d-值()和2θ表示。
表6形態(tài)F的d-間距和2θ角
試驗(yàn)細(xì)節(jié)的小變化可引起X射線粉末衍射圖樣中特征峰的d-值和2θ的小偏差。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的非晶態(tài)形態(tài)，它顯示圖7所示的特征X射線粉末衍射圖樣。
粉末X射線衍射在Philips 1710型粉末X射線衍射儀上使用Cuk(α1)輻射(1.54060)進(jìn)行；采用±0.1-0.2°的試驗(yàn)誤差記錄2θ角。X射線粉末衍射圖樣的理論討論可見于″X射線衍射過程(X-raydiffraction procedures)″，H.P.Klug和L.E.Alexander，J.Wiley，紐約(1974)。
另外，本發(fā)明涉及匹伐他汀鈣的形態(tài)A，B，C，D，E和F及非晶態(tài)形態(tài)的制備方法。
形態(tài)A通?？梢酝ㄟ^匹伐他汀鈉與CaCl2在含水反應(yīng)介質(zhì)中的反應(yīng)制備。或者，本發(fā)明的形態(tài)A也可以從游離酸((3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸)或相應(yīng)內(nèi)酯與Ca(OH)2，有利地也在含水反應(yīng)介質(zhì)中原位獲得。含水反應(yīng)介質(zhì)通常包含至少80％b.w.水；優(yōu)選它是水或包含少量來自先前步驟的溶劑和/或反應(yīng)物的水。形態(tài)A可包含至多15％的水，優(yōu)選約3-12％，更優(yōu)選9-11％的水。
形態(tài)B通?？梢酝ㄟ^在包含水作為助溶劑的乙醇中懸浮形態(tài)A而制備。水的量優(yōu)選是約1-50％。
形態(tài)C通常可以通過在包含水作為助溶劑的異丙醇中懸浮形態(tài)A而制備。水的量優(yōu)選為約1-50％，特別為1-20％和更優(yōu)選約5％。形態(tài)C也可以從包含水作為助溶劑的異丙醇和酮溶劑的混合物制備。優(yōu)選，酮溶劑是丙酮，酮溶劑的量是約1-30％，更優(yōu)選約10％。水的量優(yōu)選為約1-20％，更優(yōu)選約5％。
形態(tài)D通?？梢酝ㄟ^在無水乙醇中懸浮形態(tài)A而制備。
形態(tài)E通?？梢酝ㄟ^在包含水作為助溶劑的1，4-二噁烷中懸浮形態(tài)A而制備。水的量優(yōu)選為約1-50％。
形態(tài)F通?？梢酝ㄟ^在包含水作為助溶劑的甲醇中懸浮形態(tài)A而制備。水的量優(yōu)選為約1-50％。
在上述方法中，可以將少量所需晶形的接種晶體加入到反應(yīng)混合物中。優(yōu)選少量是約1-20wt％，更優(yōu)選約5wt％。接種晶體可以在引發(fā)結(jié)晶的步驟之前或，適當(dāng)時(shí)在該步驟之后加入(例如冷卻，加入上述非溶劑等)。在引發(fā)結(jié)晶之前加入在技術(shù)上特別令人感興趣。
非晶態(tài)形態(tài)通?？梢韵蚱シニ♀}在有機(jī)溶劑中的濃溶液中加入非溶劑而制備。作為非溶劑可以采用例如庚烷或甲基叔丁基醚，而有機(jī)溶劑的例子是1，4-二噁烷、四氫呋喃和乙基甲基酮。優(yōu)選非溶劑和溶劑可混溶。非晶態(tài)形態(tài)也可以由匹伐他汀鈣水溶液的冷凍干燥而制備。
多晶型物形態(tài)A，B，C，D，E，F(xiàn)以及非晶態(tài)形態(tài)的制備通常在基本純的反應(yīng)體系中進(jìn)行，該反應(yīng)體系主要由優(yōu)選以基本結(jié)晶形態(tài)的規(guī)定離析物，和以上給出的溶劑和/或非溶劑組成。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是基本沒有殘余有機(jī)溶劑的匹伐他汀鈣晶形的制備方法。
特別地，本發(fā)明涉及通過將匹伐他汀鈣晶形曝露于具有確定相對(duì)空氣濕度的氣氛，而制備基本沒有殘余有機(jī)溶劑的匹伐他汀鈣晶形的方法。
更特別地，本發(fā)明涉及基本沒有殘余有機(jī)溶劑的任何匹伐他汀鈣晶形或非晶態(tài)形態(tài)的制備方法。這些物質(zhì)例如可以通過將晶形或非晶態(tài)形態(tài)曝露于相對(duì)空氣濕度為5-100％的氣氛中而制備。優(yōu)選地，這些物質(zhì)由如下方式制備曝露于具有確定相對(duì)空氣濕度的惰性氣流中以便用水交換殘余有機(jī)溶劑。通常，采用5-100％，特別地40-80％的相對(duì)空氣濕度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是包括有效量的匹伐他汀鈣結(jié)晶多晶型物形態(tài)A，B，C，D，E或F或非晶態(tài)形態(tài)和藥用載體的藥物組合物。
這些多晶型物可以作為單一組分或作為與其它晶形或非晶態(tài)形態(tài)的混合物使用。
關(guān)于匹伐他汀鈣的新穎多晶型物和非晶態(tài)形態(tài)，基于匹伐他汀鈣的總量計(jì)，優(yōu)選這些形態(tài)包含25-100wt％，特別是50-100wt％至少一種新穎形態(tài)。優(yōu)選地，匹伐他汀鈣的新穎多晶型物或非晶態(tài)形態(tài)的這一數(shù)量是75-100wt％，特別是90-100wt％。高度優(yōu)選95-100wt％。
本發(fā)明的組合物包括粉末、顆粒、聚集物和其它固體組合物，這些組合物包括至少一種新穎的形態(tài)。此外，在本發(fā)明考慮之列的組合物進(jìn)一步包括稀釋劑，如纖維素衍生的材料如粉末纖維素、微晶纖維素、微精細(xì)纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽及其它取代和未取代纖維素；淀粉；預(yù)膠凝淀粉；無機(jī)稀釋劑如碳酸鈣和二磷酸鈣及制藥工業(yè)已知的其它稀釋劑。還有其它合適的稀釋劑包括蠟、糖和糖醇如甘露糖醇和山梨糖醇、丙烯酸酯聚合物和共聚物、以及果膠、糊精和明膠。
在本發(fā)明考慮之列的另外賦形劑包括粘合劑，如阿拉伯膠、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉、葡萄糖及用于濕法和干法造粒以及直接壓片工藝的其它粘合劑。也可以在固體組合物中存在的賦形劑進(jìn)一步包括崩解劑如淀粉乙醇酸鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素等。此外，賦形劑可包括壓片潤滑劑如硬脂酸鎂和鈣及硬脂基富馬酸鈉；香味劑；增甜劑；防腐劑；藥用染料和助流劑如二氧化硅。
劑量包括適于口腔、面頰、直腸、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼給藥的劑量。盡管在任何給定的情況下最合適的途徑依賴于治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，本發(fā)明的最優(yōu)選途徑是口服。劑量可以方便地以單位劑型存在并由制藥領(lǐng)域公知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型，如片劑、粉劑、膠囊劑、栓劑、囊劑、糖錠劑和錠劑以及液體懸浮液和酏劑。盡管說明書不擬是限制性的，但本發(fā)明也不擬屬于匹伐他汀鈣的真溶液，由此損失區(qū)別于匹伐他汀鈣固體形態(tài)的性能。然而，使用新穎形態(tài)制備這種溶液在本發(fā)明的考慮之列。
膠囊劑量，當(dāng)然包含在膠囊中的固體組合物，該膠囊可以由明膠或其它常規(guī)包裹材料組成。片劑和粉劑可以是包衣的。片劑和粉劑可以由腸溶衣包衣。包腸溶衣的粉劑形態(tài)可具有包衣，該包衣包括鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、苯乙烯和馬來酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等材料，并且如果需要，它們可以與合適的增塑劑和/或增量劑一起使用。包衣的片劑可在片劑表面上具有包衣或可以是包括帶有腸溶衣的粉末或顆粒的片劑。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選單位劑量典型地包含0.5-100mg新穎匹伐他汀鈣形態(tài)或它們彼此或它們與其它形態(tài)匹伐他汀鈣的混合物。更通常，單位劑量的匹伐他汀鈣形態(tài)的結(jié)合重量是2.5mg-80mg，例如5、10、20或40mg。
如下實(shí)施例更詳細(xì)說明本發(fā)明。溫度以攝氏度給出。
實(shí)施例1形態(tài)A的制備將4.15gr的(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸叔丁酯(匹伐他汀叔丁酯)在52ml的甲基叔丁基醚和甲醇(10∶3)的混合物中懸浮。向此混合物中加入2.17ml 4M的NaOH水溶液，將獲得的黃色溶液在50℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，隨后加50ml水并再攪拌一小時(shí)。將水相分離，采用20ml甲基叔丁基醚萃取一次。在1小時(shí)內(nèi)向此水溶液中加入0.58gr的CaCl2在80ml水中的溶液。將獲得的懸浮液在室溫下攪拌約16小時(shí)。過濾懸浮液，將獲得的固體在40℃和50mbar下干燥約16小時(shí)。獲得的產(chǎn)物是形態(tài)A，它的特征為

圖1所示的X射線粉末衍射圖樣。獲得的形態(tài)A由與FT-IR光譜結(jié)合的熱重分析的進(jìn)一步表征揭示約10％的水含量。差示掃描量熱法揭示95℃的熔點(diǎn)。
實(shí)施例2形態(tài)B的制備將100mg匹伐他汀鈣形態(tài)A懸浮在2ml水中并在室溫下攪拌30min，隨后加入2ml乙醇并另外攪拌18小時(shí)。將懸浮液過濾和在空氣中干燥，得到36mg形態(tài)B。獲得的晶形B由圖2所示的X射線粉末衍射圖樣表征。獲得的形態(tài)B由與FT-IR光譜結(jié)合的熱重分析的進(jìn)一步表征揭示約10％的水含量。
實(shí)施例3形態(tài)C的制備將62mg匹伐他汀鈣形態(tài)A懸浮在2ml包含5％水的異丙醇中。將此懸浮液加熱到60℃，它導(dǎo)致形態(tài)A的幾乎完全溶解，再次冷卻到室溫。在此溫度下將懸浮液攪拌66小時(shí)。將獲得的懸浮液過濾，采用一些包含5％水的異丙醇洗滌一次，并在空氣中干燥。獲得的晶形C由圖3所示的X射線粉末衍射圖樣表征。獲得的形態(tài)C由與FT-IR光譜結(jié)合的熱重分析的進(jìn)一步表征揭示樣品包含約6.3％異丙醇和少量水。
實(shí)施例4形態(tài)C的制備將65mg匹伐他汀鈣形態(tài)A懸浮在0.9ml異丙醇、0.1ml丙酮和40μl水的混合物中。攪拌此懸浮液約1小時(shí)導(dǎo)致幾乎完全的溶解。采用4mg形態(tài)C(來自實(shí)施例3)接種并攪拌2小時(shí)導(dǎo)致濃懸浮液的形成。將此懸浮液采用相同數(shù)量的以上溶劑混合物稀釋并再攪拌40小時(shí)。過濾懸浮液，將獲得的固體在40℃下干燥約10min。由X射線粉末衍射的分析指示產(chǎn)物是由圖3所示的晶形C。
實(shí)施例5形態(tài)D的制備將60mg匹伐他汀鈣形態(tài)A懸浮在1ml無水乙醇中并在室溫下攪拌20小時(shí)。將獲得的懸浮液過濾并在空氣中干燥。獲得的晶形D由圖4所示的X射線粉末衍射圖樣表征。
實(shí)施例6形態(tài)E的制備將60mg匹伐他汀鈣形態(tài)A懸浮在1，4-二噁烷和水(1∶1)的混合物中，并在室溫下攪拌18小時(shí)。將獲得的懸浮液過濾和在空氣中干燥。獲得的晶形E由圖5所示的X射線粉末衍射圖樣表征。
實(shí)施例7形態(tài)F的制備將60mg匹伐他汀鈣形態(tài)A懸浮在3ml包含20％水的甲醇中，并在40℃下攪拌1小時(shí)。將獲得的懸浮液緩慢冷卻到室溫和繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將懸浮液再次加熱到40℃，攪拌30min，緩慢冷卻到室溫并另外攪拌15小時(shí)。過濾懸浮液和在空氣中干燥獲得的白色固體。獲得的晶形F由圖6所示的X射線粉末衍射圖樣表征。
實(shí)施例8非晶態(tài)形態(tài)的制備將62mg匹伐他汀鈣形態(tài)A溶于0.3ml 1，4-二噁烷中。向此攪拌的溶液中在室溫下緩慢加入2.3ml正庚烷，并再攪拌16小時(shí)。將獲得的懸浮液過濾并在空氣中干燥。獲得的固體是非晶態(tài)的，如由圖7(頂部)中給出的X射線衍射圖樣所示。
實(shí)施例9非晶態(tài)形態(tài)的制備將60mg匹伐他汀鈣形態(tài)A溶于1.5ml乙基甲基酮中。向此溶液中按每30sec 1ml的步幅加入總計(jì)21ml甲基叔丁基醚。將獲得的懸浮液在室溫下攪拌約16小時(shí)。過濾懸浮液和在空氣中干燥獲得的固體。對(duì)產(chǎn)物的X射線衍射研究顯示它是非晶態(tài)的，參見圖7(底部)。獲得的產(chǎn)物由與FT-IR光譜結(jié)合的熱重分析的進(jìn)一步表征揭示樣品包含約5.5％甲基叔丁基醚。差示掃描量熱法顯示樣品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約68℃。
附圖簡述圖1是形態(tài)A的特征X射線粉末衍射圖樣。
圖2是形態(tài)B的特征X射線粉末衍射圖樣。
圖3是形態(tài)C的兩個(gè)特征X射線粉末衍射圖樣。
圖4是形態(tài)D的特征X射線粉末衍射圖樣。
圖5是形態(tài)E的特征X射線粉末衍射圖樣。
圖6是形態(tài)F的特征X射線粉末衍射圖樣。
圖7是非晶態(tài)形態(tài)的兩個(gè)特征X射線粉末衍射圖樣。
權(quán)利要求
1.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物A，它顯示特征峰以如下2θ表達(dá)的特征X射線粉末衍射圖樣5.0(s)，6.8(s)，9.1(s)，10.0(w)，10.5(m)，11.0(m)，13.3(vw)，13.7(s)，14.0(w)，14.7(w)，15.9(vw)，16.9(w)，17.1(vw)，18.4(m)，19.1(w)，20.8(v s)，21.1(m)，21.6(m)，22.9(m)，23.7(m)，24.2(s)，25.2(w)，27.1(m)，29.6(vw)，30.2(w)，34.0(w)；其中(vs)表示非常強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(s)表示強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(m)表示中等強(qiáng)度；(w)表示弱的強(qiáng)度；(vw)表示非常弱的強(qiáng)度。
2.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物A，其具有基本如圖1所示的X射線粉末衍射圖樣。
3.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物B，它顯示特征峰以如下2θ表達(dá)的特征X射線粉末衍射圖樣4.6(w)，5.3(vs)，6.2(s)，7.7(s)，9.2(m)，9.6(m)，10.3(w)，11.3(m)，11.7(w)，12.6(vw)，13.0(w)，13.9(m)，14.7(vw)，14.9(w)，15.6(w)，16.3(m)，17.0(vw)，17.4(vw)，18.0(w)，18.7(m)，19.3(m)，20.0(s)，20.5(w)，20.8(m)，21.2(w，肩峰)，21.5(m)，22.4(m)，23.2(s)，23.8(m)，24.4(vw)，25.2(w，寬峰)，26.0(w)，26.4(vw)，27.0(w)，27.9(vw)，28.9(w)；其中(vs)表示非常強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(s)表示強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(m)表示中等強(qiáng)度；(w)表示弱的強(qiáng)度；(vw)表示非常弱的強(qiáng)度。
4.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物B，其具有基本如圖2所示的X射線粉末衍射圖樣。
5.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物C，它顯示特征峰以如下2θ表達(dá)的特征X射線粉末衍射圖樣4.1(m)，5.6(s)，7.8(m)，8.3(m)，10.3(m)，11.6(w)，17.5(w)，17.9(w)，18.7(m)，19.5(s)，20.6(m)，21.5(vw)，21.9(m)，23.1(m)，24.0(w)，24.8(w)；其中(s)表示強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(m)表示中等強(qiáng)度；(w)表示弱的強(qiáng)度；(vw)表示非常弱的強(qiáng)度。
6.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物C，其具有基本如圖3所示的X射線粉末衍射圖樣。
7.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物D，它顯示特征峰以如下2θ表達(dá)的特征X射線粉末衍射圖樣5.0(m)，6.5(m)，6.8(s)，8.7(m)，10.0(m)，10.2(m)，10.8(m)，13.1(w)，13.5(m)，14.3(s)，15.3(vw)，16.1(m)，16.8(w)，18.2(w)，18.5(m)，19.0(w)，19.9(m)，20.5(m)，21.0(vs)，21.7(s)，22.3(w)，23.4(m)，24.0(m)，25.6(w)，26.2(m)；其中(vs)表示非常強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(s)表示強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(m)表示中等強(qiáng)度；(w)表示弱的強(qiáng)度；(vw)表示非常弱的強(qiáng)度。
8.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物D，其具有基本如圖4所示的X射線粉末衍射圖樣。
9.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物E，它顯示特征峰以如下2θ表達(dá)的特征X射線粉末衍射圖樣4.4(vw)，5.0(s)，6.6(s)，6.8(s)，8.9(s)，10.0(m)，10.3(s)，10.8(m)，13.3(s)，13.6(m)，14.0(s)，15.2(vw)，15.9(w)，16.4(w)，16.9(vw)，17.8(vw)，18.3(m)，18.9(w)，20.2(vs)，20.4(m)，20.7(m)，20.9(m)，21.1(vs)，21.6(m)，21.7(m)，22.3(m)，23.5(m)，23.8(m)，24.1(w)，24.7(vw)，25.4(vw)，26.6(m)，30.2(w)，34.0(vw)；其中(v s)表示非常強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(s)表示強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(m)表示中等強(qiáng)度；(w)表示弱的強(qiáng)度；(vw)表示非常弱的強(qiáng)度。
10.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物E，其具有基本如圖5所示的X射線粉末衍射圖樣。
11.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物F，它顯示特征峰以如下2θ表達(dá)的特征X射線粉末衍射圖樣5.1(m)，5.6(w)，7.0(s)，8.8(m)，9.6(s)，10.2(w)，10.9(m)，11.3(w)，11.9(m)，12.5(m)，13.0(s)，13.7(m)，14.4(s)，14.7(m)，15.3(vw)，15.5(w)，16.8(m)，17.6(w)，18.3(m)，19.3(m)，19.7(m)，20.6(m)，21.2(vs)，21.8(s)，22.8(s)，23.1(w)，23.8(w，肩峰)，24.1(s)，24.8(s)，25.7(m)，26.2(vw)，26.6(m)，26.9(w)，28.4(w)，29.5(w)，29.8(vw)，30.9(m)；其中(vs)表示非常強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(s)表示強(qiáng)烈的強(qiáng)度；(m)表示中等強(qiáng)度；(w)表示弱的強(qiáng)度；(vw)表示非常弱的強(qiáng)度。
12.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶多晶型物F，其具有基本如圖6所示的X射線粉末衍射圖樣。
13.(3R，5S)-7-12-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的非晶態(tài)形態(tài)。
14.(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的非晶態(tài)形態(tài)，其具有基本如圖7所示的X射線粉末衍射圖樣。
15.制備權(quán)利要求1或2的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸鈉鹽與CaCl2在含水反應(yīng)介質(zhì)中的反應(yīng)，或游離酸(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸或相應(yīng)內(nèi)酯與Ca(OH)2的反應(yīng)。
16.制備權(quán)利要求3或4的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在包含水作為助溶劑的乙醇中懸浮權(quán)利要求1或2的結(jié)晶多晶型物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中水的量是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽懸浮液的1-50體積％。
18.制備權(quán)利要求5或6的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在包含水作為助溶劑的異丙醇中懸浮權(quán)利要求1或2的結(jié)晶多晶型物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中水的量是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽懸浮液的1-50體積％。
20.制備權(quán)利要求5或6的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在包含水作為助溶劑的異丙醇和酮溶劑的混合物中懸浮權(quán)利要求1或2的結(jié)晶多晶型物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中酮溶劑是丙酮。
22.權(quán)利要求20和21的方法，其中酮溶劑的量是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽懸浮液的1-30體積％。
23.權(quán)利要求20-22的方法，其中水的量是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽懸浮液的1-20體積％。
24.制備權(quán)利要求7或8的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在無水乙醇中懸浮權(quán)利要求1或2的結(jié)晶多晶型物。
25.制備權(quán)利要求9或10的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在包含水作為助溶劑的1，4-二噁烷中懸浮權(quán)利要求1或2的結(jié)晶多晶型物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中水的量是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽懸浮液的1-50體積％。
27.制備權(quán)利要求9或10的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在包含水作為助溶劑的甲醇中懸浮權(quán)利要求1或2的結(jié)晶多晶型物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中水的量是(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽懸浮液的1-50體積％。
29.權(quán)利要求15-28中任意一項(xiàng)的方法，其中將(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽通過過濾分離并在空氣或真空中干燥。
30.根據(jù)權(quán)利要求15-29中任意一項(xiàng)的方法，其中采用所需結(jié)晶多晶型物的晶體進(jìn)行接種。
31.制備權(quán)利要求13或14的非晶態(tài)形態(tài)的方法，其中將非溶劑加入到(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽在有機(jī)溶劑中的溶液中。
32.權(quán)利要求31的方法，其中非溶劑選自庚烷和甲基叔丁基醚。
33.權(quán)利要求31或32的方法，其中有機(jī)溶劑選自1，4-二噁烷、四氫呋喃和乙基甲基酮。
34.制備權(quán)利要求13或14的非晶態(tài)形態(tài)的方法，其中通過冷凍干燥法來干燥(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的水溶液。
35.制備基本沒有殘余有機(jī)溶劑的(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的任何晶形或非晶態(tài)形態(tài)的方法，它是通過將此晶形或非晶態(tài)形態(tài)曝露于相對(duì)空氣濕度為5-100％的氣氛中實(shí)施的。
36.制備基本沒有殘余有機(jī)溶劑的(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚酸半鈣鹽的任何晶形或非晶態(tài)形態(tài)的方法，它是通過在相對(duì)空氣濕度為5-100％的惰性氣流中平衡此晶形或非晶態(tài)形態(tài)實(shí)施的。
37.權(quán)利要求31和32的方法，其中相對(duì)空氣濕度是40-80％。
38.一種藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求1-12之一的結(jié)晶多晶型物形態(tài)或權(quán)利要求13或14的非晶態(tài)形態(tài)，和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及匹伐他汀半鈣鹽的新晶形，該新晶形以下稱為多晶型物形態(tài)A，B，C，D，E和F，以及非晶態(tài)形態(tài)。另外，本發(fā)明涉及這些晶形和非晶態(tài)形態(tài)的制備方法以及包括這些晶形或非晶態(tài)形態(tài)的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1747934SQ200480003952
公開日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月12日
發(fā)明者P·A·范德沙夫, F·布拉特, M·謝拉吉維茨, K·-U·舍寧 申請(qǐng)人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司